RU2758367C2 - Фармацевтические композиции, содержащие инсулин - Google Patents
Фармацевтические композиции, содержащие инсулин Download PDFInfo
- Publication number
- RU2758367C2 RU2758367C2 RU2019118696A RU2019118696A RU2758367C2 RU 2758367 C2 RU2758367 C2 RU 2758367C2 RU 2019118696 A RU2019118696 A RU 2019118696A RU 2019118696 A RU2019118696 A RU 2019118696A RU 2758367 C2 RU2758367 C2 RU 2758367C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- insulin
- pharmaceutical composition
- ethoxy
- phenol
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 130
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 79
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title description 43
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title description 43
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title description 43
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 124
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 101
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 56
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 28
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 195
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 abstract description 39
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 27
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 abstract description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 116
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 84
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 75
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 32
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 description 31
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 description 31
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 20
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 11
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 7
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 description 6
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 description 6
- 229940100066 Long-acting insulin Drugs 0.000 description 6
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N Insulin degludec Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 108010050259 insulin degludec Proteins 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000000978 circular dichroism spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 102000001049 Amyloid Human genes 0.000 description 3
- 108010094108 Amyloid Proteins 0.000 description 3
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 3
- -1 GLP-1 compound Chemical class 0.000 description 3
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 3
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 3
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000235 small-angle X-ray scattering Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013310 pig model Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001313846 Calypso Species 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 201000010390 abdominal obesity-metabolic syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229960004225 insulin degludec Drugs 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 235000021190 leftovers Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000011661 metabolic syndrome X Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001464 small-angle X-ray scattering data Methods 0.000 description 1
- 238000001370 static light scattering Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Manipulator (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции и её применению. Фармацевтическая композиция для лечения патологического состояния, связанного с диабетом, включает: производное инсулина, представляющего собой человеческий инсулин A14E, B16H, B25H, B29K((Nεэйкозандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил)), desB30; глицерин; фенол; м-крезол; ионы цинка; хлорид натрия, взятые в определенном количестве и имеющая значение pH 7,4. Применение фармацевтической композиции для лечения или облегчения заболевания, расстройства или состояния, выбранного из группы: связанного с диабетом 1 типа, диабетом 2 типа, нарушением толерантности к глюкозе, гипергликемией, дислипидемией, ожирением или метаболическим синдромом. Вышеописанное изобретение заключается в разработке нового состава с уникальной комбинацией вспомогательных веществ, который позволяет снизить степени образования олигомеров в месте инъекции. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 9 ил., 17 табл., 8 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций для лечения патологических состояний, связанных с диабетом. Более конкретно, настоящее изобретение предусматривает фармацевтические композиции, содержащие ацилированное производное длительного действия аналога инсулина человека, и медицинское применение таких композиций для терапии путем введения базального инсулина.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Первичная цель инсулинотерапии при лечении метаболических расстройств заключается в получении гликемии на устойчивом близком к нормальному уровне путем замены или дополнения секреции эндогенного инсулина физиологическим образом, насколько это возможно, в послеобеденное время, а также между приемами пищи и в течение ночи. Разделение потребностей в базальном и связанном с приемом пищи (болюсный) инсулином представляет собой систематический подход в отношении подкожной инсулинотерапии.
Наиболее значимые фармакологические характеристики любого указанного инсулина - начало действия, профиль максимального эффекта, продолжительность действия и т.д., - главным образом определяются кинетикой его всасывания из места подкожной инъекции в системный кровоток.
Нековалентная опосредованная цинком олигомеризация представляет собой хорошо описанное свойство инсулиновых продуктов. При физиологическом значении рН инсулин человека растворим, но обладает тенденцией к самосборке в четко определенные гексамеры (т.е. частицу из шести единиц инсулина) путем координации двух ионов цинка (Zn++) с участками связывания с высокой аффинностью (B10His). Также хорошо известно, что фенольные лиганды, особенно фенол, специфически связываются с гексамером инсулина и способствуют образованию R-состояния гексамера. После инъекции фенольные лиганды быстро диффундируют из места инъекции. В отсутствие фенола в месте инъекции конформапия и размер олигомера инсулина могут изменяться, также как и вязкость инсулинсодержащего раствора, что влияет на профиль пролонгированного действия.
В Jonassen et al, Pharm. Res. 2012 29 2104-2114 описан механизм продления действия инсулина деглудек, производного инсулина с цепью, апилированной двумя остатками жирной кислоты, для введения один раз в день, и описана корреляция между высокой концентрацией цинка и продлением действия. В WO 2009/115469 описаны различные производные инсулина длительного действия с цепями, апилированными двумя остатками жирной кислоты. В WO 2013/153000 описан состав тех производных инсулина длительного действия для подкожного введения, которые содержат высокий уровень цинка (не менее 3,5 Zn++/шесть молей производных инсулина). Они были сконструированы с целью получения пролонгированной продолжительности действия, соотносящейся с профилем введения один раз в неделю. Высокое содержание Zn++ в составах, описанных в WO 2009/115469, приводит к получению пролонгированного профиля PK.
В WO 2009/063072 раскрыты фармацевтические композиции для парентерального введения, содержащие производное базального инсулина (например, деглудек) и производное GLP-1 (например, лираглутид). Поскольку мономер лираглутида связывается с пинком с образованием дигептамера, в комбинированном составе необходим уровень цинка выше, чем в моносоставе с деглудеком, для достижения сравнимого профиля PK деглудека и достижения приемлемой физической стабильности.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соответствии с настоящим изобретением был разработан новый состав с производными инсулина длительного действия, который способен обеспечивать конформационное состояние и паттерн олигомеризации, в большей степени близко сходные с таковыми инсулина человека, т.е. гексамерами, особенно гексамерами R6.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую выбранное производное инсулина длительного действия в уникальной комбинации вспомогательных веществ, внимательно составленную с целью снижения степени образования олигомеров в месте инъекции, которая при этом все еще демонстрирует свойства PK/PD, подходящие для введения один раз в неделю.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию со сниженной вязкостью после инъекции и, соответственно, пониженной склонностью к причинению какого-либо дискомфорта после инъекции.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию с повышенной стабильностью.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию для применения в качестве лекарственного препарата для лечения метаболического расстройства.
Другие цели настоящего изобретения будут очевидны для специалиста в данной области, исходя из следующих подробного описания и примеров.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
В своем первом аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую производное инсулина, выбранное из группы, состоящей из
человеческого инсулина А14Е, В16Н, В25Н, B29K((Nεэйкозандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил)), desB30; (соединение 1);
человеческого инсулина А14Е, В16Н, В25Н, B29K(Nεгексадекандиоил-γGlu), desB30 (соединение 2);
человеческого инсулина А14Е, В16Н, В25Н, B29K(Nε-эйкозандиоил-γGlu), desB30 (соединение 3) и
человеческого инсулина А14Е, В25Н, desB27, B29K(Nε-октадекандиоил-γGlu), desB30 (соединение 4), и дополнительно содержащую от приблизительно 1 до приблизительно 2% (вес/вес) глицерина; от приблизительно 45 до приблизительно 75 мМ фенола; от приблизительно 0 до приблизительно 19 мМ м-крезола; от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5 моль ионов цинка на шесть молей указанного производного инсулина; не более приблизительно 75 мМ хлорида натрия; и характеризующуюся значением рН в диапазоне от 7,2 до 8,0.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтические композиции, дополнительно содержащие соединение, представляющее собой инсулинотропный GLP-1, и, в частности, соединение, представляющее собой инсулинотропный GLP-1, известное как семаглутид.
Семаглутид может быть описан с помощью структуры Aib8,Lys26(OEG-OEG-гамма-Glu-C18-дикислота),Arg34)GLP-1 H(7-37)-ОН, которая также может быть обозначена как (N-эпсилон26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8, Arg34]CLP-1-(7-37), схожее раскрытие в WO 2006/097537.
Настоящее изобретение может быть дополнительно охарактеризовано с помощью ссылки на один или более приведенных далее признаков или вариантов осуществления.
1. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, содержащая производное инсулина, которое представляет собой человеческий инсулин А14Е, В16Н, В25Н, B29K((Nεэйкозандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил)), desB30 (соединение 1).
2. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, содержащая производное инсулина, которое представляет собой человеческий инсулин А14Е, В16Н, В25Н, B29K(Nεгексадекандиоил-γGlu), desB30 (соединение 2).
3. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, содержащая производное инсулина, которое представляет собой человеческий инсулин А14Е, В16Н, В25Н, B29K(Nε-эйкозандиоил-γGlu), desB30 (соединение 3).
4. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, содержащая производное инсулина, которое представляет собой человеческий инсулин А14Е, В25Н, desB27, B29K(Nε-октадекандиоил-γGlu), desB30 (соединение 4).
5. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, где производное инсулина находится в диапазоне от приблизительно 3,5 до приблизительно 5,0 мМ.
6. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, где производное инсулина находится в диапазоне от приблизительно 4,0 до приблизительно 4,5 мМ.
7. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, где производное инсулина составляет приблизительно 4,2 мМ.
8. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая от приблизительно 1 до приблизительно 2% (вес/вес) глицерина.
9. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая от приблизительно 1,4 до приблизительно 1,8% (вес/вес) глицерина.
10. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая приблизительно 1,5% или 1,6% (вес/вес) глицерина.
11. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая от приблизительно 45 до приблизительно 75 мМ фенола.
12. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая от приблизительно 50 до приблизительно 70 мМ фенола.
13. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая от приблизительно 55 до приблизительно 65 мМ фенола.
14. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая приблизительно 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 или 70 мМ фенола.
15. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая от приблизительно 0 до приблизительно 19 мМ м-крезола.
16. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая 0 мМ, 1 мМ, 2 мМ, 3 мМ, 4 мМ м-крезола.
17. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая от приблизительно 0 до приблизительно 15 мМ м-крезола.
18. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая приблизительно 5 мМ, 6 мМ, 7 мМ, 8 мМ, 9 мМ, 10 мМ, 11 мМ, 12 мМ, 13 мМ, 14 мМ, 15 мМ, 16 мМ, 17 мМ, 18 мМ или 19 мМ м-крезола.
19. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5 моль ионов цинка на шесть молей производного инсулина.
20. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая от приблизительно 2,0 до приблизительно 2,4 моль ионов цинка на шесть молей производного инсулина.
21. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая приблизительно 2,0 или 2,1 моль ионов цинка на шесть молей производного инсулина.
22. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая приблизительно 2,2 или 2,3 моль ионов цинка на шесть молей производного инсулина.
23. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая приблизительно 2,4 или 2,5 моль ионов цинка на шесть молей производного инсулина.
24. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая менее приблизительно 75 мМ хлорида натрия.
25. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая от приблизительно 5 до приблизительно 50 мМ хлорида натрия.
26. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая от приблизительно 10 до приблизительно 25 мМ хлорида натрия.
27. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая от приблизительно 15 до приблизительно 25 мМ хлорида натрия.
28. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая приблизительно 20 мМ, 50 мМ или 75 мМ хлорида натрия.
29. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, которая характеризуется значением рН в диапазоне от 7,2 до 8,0.
30. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, которая характеризуется значением рН в диапазоне от 7,2 до 7,6.
31. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, которая характеризуется значением рН приблизительно 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8 или 7,9.
32. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая
от приблизительно 4,0 до приблизительно 4,5 мМ производного инсулина;
от приблизительно 1 до приблизительно 2% (вес/вес) глицерина;
от приблизительно 50 до приблизительно 70 мМ фенола;
от приблизительно 0 до приблизительно 15 мМ м-крезола;
от приблизительно 2,0 до приблизительно 2,5 моль ионов цинка на шесть молей производного инсулина;
менее приблизительно 50 мМ хлорида натрия и
которая характеризуется значением рН в диапазоне от 7,2 до 7,6.
33. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая
приблизительно 4,2 мМ производного инсулина;
приблизительно 1,5% (вес/вес) глицерина;
приблизительно 60 мМ фенола;
приблизительно 0 мМ м-крезола;
приблизительно 2,0 моль ионов цинка на шесть молей производного инсулина;
приблизительно 20 мМ хлорида натрия и
которая характеризуется значением рН приблизительно 7,4.
34. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая
приблизительно 4,2 мМ производного инсулина;
приблизительно 1,5% (вес/вес) глицерина;
приблизительно 60 мМ фенола; приблизительно 10 мМ м-крезола;
приблизительно 2,0 моль ионов цинка на шесть молей производного инсулина;
приблизительно 20 мМ хлорида натрия и
которая характеризуется значением рН приблизительно 7,4.
35. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая
приблизительно 4,2 мМ производного инсулина;
приблизительно 1,5% (вес/вес) глицерина;
приблизительно 60 мМ фенола;
приблизительно 0 мМ м-крезола;
приблизительно 2,2 моль ионов цинка на шесть молей производного инсулина;
приблизительно 20 мМ хлорида натрия и
которая характеризуется значением рН приблизительно 7,4.
36. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая
приблизительно 4,2 мМ производного инсулина;
приблизительно 1,5% (вес/вес) глицерина;
приблизительно 60 мМ фенола;
приблизительно 10 мМ м-крезола;
приблизительно 2,2 моль ионов цинка на шесть молей производного инсулина;
приблизительно 20 мМ хлорида натрия и
которая характеризуется значением рН приблизительно 7,4.
37. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая
приблизительно 4,2 мМ производного инсулина;
приблизительно 1,5% (вес/вес) глицерина;
приблизительно 60 мМ фенола;
приблизительно 0 мМ м-крезола;
приблизительно 2,4 моль ионов цинка на шесть молей производного инсулина;
приблизительно 20 мМ хлорида натрия и
которая характеризуется значением рН приблизительно 7,4.
38. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая
приблизительно 4,2 мМ производного инсулина;
приблизительно 1,5% (вес/вес) глицерина;
приблизительно 60 мМ фенола;
приблизительно 10 мМ м-крезола;
приблизительно 2,4 моль ионов цинка на шесть молей производного инсулина;
приблизительно 20 мМ хлорида натрия и
которая характеризуется значением рН приблизительно 7,4.
39. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая приблизительно 4,2 мМ производного инсулина; от приблизительно 1 до приблизительно 2% (вес/вес) глицерина; от приблизительно 45 до приблизительно 75 мМ фенола; от приблизительно 0 до приблизительно 15 мМ м-крезола; от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5 моль ионов цинка на шесть молей указанного производного инсулина; не более приблизительно 50 мМ хлорида натрия, и которая характеризуется значением рН в диапазоне от 7,2 до 8,0.
40. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая приблизительно 0 мМ м-крезола.
41. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая от приблизительно 5 до приблизительно 10 мМ м-крезола.
42. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая приблизительно 10 мМ м-крезола.
43. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, дополнительно содержащая семаглутид.
44. Фармацевтическая композиция, содержащая человеческий инсулин А14Е, В16Н, В25Н, B29K((Nεэйкозандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил)), desB30 (соединение 1) и семаглутид и дополнительно содержащая от приблизительно 1 до приблизительно 2% (вес/вес) глицерина; от приблизительно 45 до приблизительно 75 мМ фенола; 0-15 мМ м-крезола; от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5 моль ионов цинка на шесть молей указанного производного инсулина; не более приблизительно 25 мМ хлорида натрия, и которая характеризуется значением рН в диапазоне от 7,2 до 8,0.
45. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая от приблизительно 0,20 до приблизительно 0,70 мМ семаглутида.
46. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая от приблизительно 0,30 до приблизительно 0,70 мМ семаглутида.
47. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая от приблизительно 3,5 мМ до приблизительно 5,0 мМ человеческого инсулина А14Е, В16Н, В25Н, B29K((Nεэйкозандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил)), desB30 (соединение 1).
48. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая от приблизительно 0,30 до приблизительно 0,70 мМ семаглутида и от приблизительно 3,5 мМ до приблизительно 5,0 мМ человеческого инсулина А14Е, В16Н, В25Н, B29K((Nεэйкозандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил)), desB30 (соединение 1).
49. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая приблизительно 0,30 мМ семаглутида и от приблизительно 3,5 мМ до приблизительно 5,0 мМ человеческого инсулина А14Е, В16Н, В25Н, B29K((Nεэйкозандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил)), desB30 (соединение 1).
50. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая приблизительно 0,40 мМ семаглутида и 4,2 мМ человеческого инсулина А14Е, В16Н, В25Н, B29K((Nεэйкозандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил)), desB30 (соединение 1).
51. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая приблизительно 0,49 мМ или 0,50 мМ семаглутида и 4,2 мМ человеческого инсулина А14Е, В16Н, В25Н, B29K((Nεэйкозандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил)), desB30 (соединение 1).
52. 35. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления, содержащая приблизительно 0,60 мМ семаглутида и 4,2 мМ человеческого инсулина А14Е, В16Н, В25Н, B29K((Nεэйкозандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил)), desB30 (соединение 1).
53. Фармацевтическая (совместный состав) композиция, содержащая человеческий инсулин А14Е, В16Н, В25Н, B29K((Nεэйкозандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил)), desB30 (соединение 1) и семаглутид и дополнительно содержащая приблизительно 1,5% (вес/вес) глицерина; приблизительно 60 мМ фенола; приблизительно 0 мМ м-крезола; приблизительно 2,2 моль ионов цинка на шесть молей указанного производного инсулина; приблизительно 20 мМ хлорида натрия, и которая характеризуется значением рН приблизительно 7,4.
54. Фармацевтическая (совместный состав) композиция, содержащая человеческий инсулин А14Е, В16Н, В25Н, B29K((Nεэйкозандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил)), desB30 (соединение 1) и семаглутид и дополнительно содержащая приблизительно 1,5% (вес/вес) глицерина; приблизительно 60 мМ фенола; приблизительно 10 мМ м-крезола; приблизительно 2,2 моль ионов цинка на шесть молей указанного производного инсулина; приблизительно 20 мМ хлорида натрия, и которая характеризуется значением рН приблизительно 7,4.
55. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления для введения нуждающемуся в этом субъекту при интервалах с меньшей частотой, чем один раз в день (т.е. при интервалах более 24 часов), в течение периода времени, составляющего по меньшей мере 3 месяца, по меньшей мере 6 месяцев или по меньшей мере 1 год.
56. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления для введения нуждающемуся в этом субъекту с частотой в диапазоне от каждого 2го дня до каждого 11го дня, в среднем.
57. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления для введения нуждающемуся в этом субъекту с частотой в диапазоне от каждого 3го дня до каждого 10го дня, в среднем.
58. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления для введения нуждающемуся в этом субъекту с частотой в диапазоне от каждого 4го дня до каждого 9го дня, в среднем.
59. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления для введения нуждающемуся в этом субъекту с частотой в диапазоне от каждого 5го дня до каждого 8го дня, в среднем.
60. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления для введения нуждающемуся в этом субъекту с частотой в диапазоне от каждого 6го дня до каждого 7го дня, в среднем.
61. Фармацевтическая композиция согласно предыдущим вариантам осуществления для введения нуждающемуся в этом субъекту один раз в неделю, т.е. каждый 7ой день, в среднем, в течение периода времени, составляющего по меньшей мере 3 месяца, по меньшей мере 6 месяцев или по меньшей мере 1 год.
62. Способ получения инъекционной фармацевтической композиции включает приведенное далее.
(i) Получение раствора путем растворения человеческого инсулина А14Е, В16Н, В25Н, B29K((Nεэйкозандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил)), desB30 в воде.
(ii) Получение раствора путем растворения консервантов и средств, регулирующих изотоничность, в воде.
(iii) Получение раствора путем растворения ионов цинка в воде.
(iv) Смешивание раствора а) и раствора b).
(v) Добавление раствора с) к раствору а+b.
(vi) Растворение семаглутида в объединенном растворе а+b+с.
(vii) Регулирование рН смеси f) до необходимого значения рН с последующей стерильной фильтрацией.
Любая комбинация из двух или более вариантов осуществления, описанных в данном документе, рассматривается в рамках объема настоящего изобретения.
Биологическая активность
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтические композиции, применимые в качестве лекарственных препаратов для лечения метаболических заболеваний, расстройств или состояний и, в частности, заболеваний, расстройств или состояний, связанных с диабетом.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предназначена для применения в лечении или облегчении заболевания, расстройства или состояния, связанного с диабетом, диабетом 1 типа, диабетом 2 типа, нарушением толерантности к глюкозе, гипергликемией, дислипидемией, ожирением или метаболическим синдромом (метаболический синдром X, синдром резистентности к инсулину).
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предназначена для применения в лечении или облегчении заболевания, расстройства или состояния, связанного с диабетом и, в частности, диабетом 1 типа, диабетом 2 типа.
Фактическая доза зависит от природы и тяжести заболевания, подлежащего лечению, и находится в рамках компетенции врача, и может варьироваться путем титрования дозы в отношении конкретных обстоятельств по настоящему изобретению для получения необходимого терапевтического эффекта.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано с помощью ссылки на сопутствующие графические материалы, на которых представлено следующее.
На фиг. 1 показана олигомеризация моносоставов А, В и С на основе соединения 1 при смоделированных условиях в месте инъекции.
Фиг. 1А: выявляемый средний гидродинамический радиус (rH) [нм], измеренный с помощью DLS.
Фиг. 1В: выявляемая средняя молекулярная масса, измеренная с помощью CG-MALS.
Фиг. 1С: выявляемый средний коэффициент седиментации (S), измеренный с помощью AUC.
Белые столбцы: соединение 1, состав С с 2,2 Zn++ на шесть единиц инсулина (моль: моль).
Серые столбцы: соединение 1, состав В с 2,4 Zn++ на шесть единиц инсулина (моль: моль).
Черные столбцы: соединение 1, состав А, содержащий 4,5 Zn++ на шесть единиц инсулина (моль:моль).
На фиг. 2 показана олигомеризация моносоставов 01-06 на основе соединения 1 при смоделированных условиях в месте инъекции.
Фиг. 2А: выявляемый средний гидродинамический радиус (Rh, ср.) [нм], измеренный с помощью DLS.
Фиг. 2В: выявляемый средний коэффициент седиментации (S*), измеренный с помощью AUC.
На фиг. 3 показана выявляемая динамическая вязкость [сПа] (фиг. 3А и фиг. 3С) и удельная вязкость [η удел.] (фиг. 3В, фиг. 3D) различных подвергнутых замене буфера составов соединения 1 и буфера интерстициальной жидкости (ISF) в зависимости от температуры [°С].
Фиг. 3А и фиг. 3В: состав А; состав В; состав С; буфер ISF.
Фиг. 3С и фиг. 3D: состав 02; состав 03; состав 04; буфер ISF.
На фиг. 4 показано конформационное состояние соединения 1 в составах.
Фиг. 4А: CD-спектроскопия в близком к УФ спектре [Δε251 нм(М-1 см-1)], демонстрирующий конформапионные изменения (Т-состояние; смешанное TR-состояние; R-состояние) в зависимости от Zn++ на шесть единиц инсулина (моль:моль) для составов 01-06.
Фиг. 4В: CD-спектроскопия в близком к УФ спектре [Δε251 нм(М-1 см-1)], демонстрирующий конформапионные изменения (Т-состояние; смешанное TR-состояние; R-состояние) в зависимости от Zn++ на шесть единиц инсулина (моль:моль) для составов В1-В6, D1-D7 и составов с инсулином человека с различным уровнем цинка.
Незакрашенные круги: инсулин человека (600 нмоль/мл инсулина человека, 30 мМ фенола, 150 мМ NaCl, рН 7,4).
Черные квадраты: соединение 1, составленное с 25 мМ фенола, 25 мМ м-крезола и 20 мМ NaCl.
Серые круги: соединение 1, составленное с 60 мМ фенола, 10 мМ м-крезола и 20 мМ NaCl.
На фиг. 5 показано распределение олигомеров соединения 1 в составах с применением SEC.
На фиг. 5А показана нативная хроматограмма SEC составов 01, 02, 03, 04, 05 и 06.
На фиг. 5В показана нативная хроматограмма SEC составов А и В1-В6.
На фиг. 6 показаны данные SAXS-рассеяния [интенсивность (ед. погл.) относительно 
] соединения 1 и инсулина человека в составленном состоянии.
Фиг. 6А: кривые рассеяния состава А с соединением 1 показаны черным цветом и инсулина человека показаны серым цветом (соединение 1, 4,2 мМ, 4,5 Zn/гексамер; инсулин человека 0,6 мМ, 2,2 Zn/гексамер).
Фиг. 6В: кривые рассеяния состава С с соединением 1 показаны черным цветом и инсулина человека показаны серым цветом (соединение 1, 4,2 мМ, 2,2 Zn/гексамер; инсулин человека 0,6 мМ, 2,2 Zn/гексамер (R6-гексамер)).
На фиг.7 показана чистота соединения 1 в составах.
На фиг.7А показана чистота (% общего пептида) при хранении при 30°С [временная точка (месяц)] для состава А (черная линия), состава В (серая линий) и состава С (пунктирная линия) с соединением 1.
На фиг.7В показана чистота (% общего пептида) при хранении при 37°С [временная точка (недели)] для составов 01, 04, 05 и 06 с соединением 1.
Белые круги: состав 01, черные круги: состав 04, белые квадраты: состав 05, черные квадраты: состав 06.
На фиг. 8 показана чистота соединения 1 (% общего соединения 1) при хранении при 37°С [временная точка (недели)] в комбинированных составах с семаглутидом.
Белые круги: комбинированный состав I, черные круги: комбинированный состав II, белые треугольники: комбинированный состав III, черные треугольники: комбинированный состав IV, белые квадраты: комбинированный состав V, черные квадраты: комбинированный состав VI.
На фиг. 9 показана олигомеризация комбинированных составов в моделированных условиях в месте инъекции.
Фиг. 9А: выявляемый средний гидродинамический радиус (rH) [нм], измеренный с помощью DLS.
Фиг. 9 В: показан размер олигомеров комбинированных составов после замены буфера, наблюдаемый с помощью AUC (S*).
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано с помощью ссылки на следующие примеры, которые не предназначены каким-либо образом ограничивать объем настоящего изобретения, который заявлен.
Пример 1
Улучшенные биофизические свойства при смоделированных условиях в месте инъекции
Протокол
API составов представляет собой человеческий инсулин А14Е, В16Н, В25Н, B29K((Nεэйкозандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил)), desB30 (соединение 1), полученный, как описано, например, в WO 2009/115469, см. пример 33.
Олигомеризацию соединения 1 определяли при смоделированных условиях в месте инъекции. Смоделированные условия в месте инъекции получали путем уменьшения количества фенола и/или метакрезола соответственно и замены буфера на смоделированный буфер интерстициальной жидкости. Данная процедура фактически обеспечивала удаление всех фенольных лигандов, но сохраняла соотношение цинк/инсулин исходного состава.
Составы подвергали замене буфера на буфер интерстициальной жидкости (ISF) с помощью колонки PD-MidiTrap G-25 в соответствии с протоколом изготовителя.
Колонки уравновешивали с помощью целевого буфера путем промывания колонки достаточным объемом целевого буфер, и применяли состав в подходящем объеме, и элюировали с помощью целевого буфера. Буфер ISF состоял из 140 мМ NaCl, 4 мМ KCl, 1 мМ MgSO4, 2 мМ CaCl2, 10 мМ Hepes, рН 7,4.
Если не указано иное, процедура являлась следующей:
замена буфера при 22°С;
последующая инкубация при 37°С в течение 14-18 часов и
последующее измерение при 22°С (если не указано иное).
Как правило, измерения проводили через приблизительно 1 ч. после окончания инкубации при 37°С. Если это было невозможно, образцы хранили при 22°С до проведения измерения.
Если не указано иное, образцы измеряли неразбавленными. Следует отметить, что размер олигомеров, полученный в результате процедуры описанного уменьшения количества фенолов, является зависимым от способа, и в случае данного состава он может варьироваться в зависимости от факторов, таких как время, температура и партия колонки. Следовательно, необходимо, чтобы измерения для данного набора составов сравнивались в рамках одного и того же эксперимента, а не среди экспериментов. Следовательно, в случае одного и того же стандарта состав тестировали вместе с отличным составом по настоящему изобретению в различных экспериментах. Например, состав А по сравнению с составом В и С; состав 01 по сравнению с составами 02-06.
Выявляемый средний гидродинамический радиус (rH) измеряли с помощью динамического светорассеяния (DLS) с применением DynaPro PR™ (Wyatt technology, Санта-Барбара, Калифорния, США). Перед анализом образцы центрифугировали в течение 5 минут при 1200 об./мин. для удаления каких-либо частиц пыли в растворе. Измерения проводили при 25°С с применением 40 операций получения данных и при времени получения данных 2 сек.
Выявляемую среднюю молекулярную массу (кДа) измеряли с помощью многоуглового статического светорассеяния с градиентом состава (CG-MALS) с применением системы, состоящей из блока титратора Calypso II от Wyatt Technology Corporation (WTC), присоединенного к детектору светорассеяния DAWN8+ от WTC (эксплуатируемому при 664 нм) и рефрактометру Optilab T-rEX от WTC (эксплуатируемому при 660 нм), при 25°С. Образцы фильтровали через фильтр 0,45 мкм, а затем через фильтр 0,22 мкм перед проведением измерения.
Эксперименты в отношении скорости седиментации (SV) проводили с помощью аналитической ультрацентрифуги XL-I (BeckmanCoulter, Брея, Калифорния) в двухсекторных вкладышах 12-мм или 3-мм, покрытых сапфировыми окошками. Образцы центрифугировали при 40000 об./мин и 20°С до завершения седиментации и отслеживали с помощью интерференционной оптики прибора. Распределения коэффициента седиментации (SCD) рассчитывали с помощью SedFit, версия 11.8 (www.analyticalultracentrifiigation.com) с применением модели c(s) с сеткой из 100 s-значений в диапазоне, достаточном для описания всего седиментационного материала, исходя из rmsd и характера распределения остатков. Соотношение коэффициента трения f/fo принимали в качестве переменной, подлежащей оптимизации во время аппроксимации (Р Schuck, MA Perugini, NR Gonzales, GJ Howlett and D Schubert: Size-distribution analysis of proteins by analytical ultracentrifugation: strategies and application to model systems; (Biophys. J. 2002 82:1096). Средние значения коэффициента седиментации получали посредством интеграции полученных в результате с(s)-распределений.
Значения зависимой от температуры динамической вязкости измеряли с помощью вискозиметра шарикового типа Lovis2000 (Anton Paar, Грац, Австрия). Температуру понижали с 40°С до 4°С по 2°С за этап с обеспечением 5 минут для установления равновесия температуры между этапами. Плотность буфера одновременно измеряли с помощью денситометра DMA5000, также от Anton Paar.
Получали три моносостава, т.е. состав А, характерный для существующего уровня техники (см., например WO 2013/153000), и составы В, С, характерные для настоящего изобретения (60 мМ фенола/10 мМ м-крезола).
Получали еще шесть моносоставов, т.е. состав 01 (такой же, как состав А) и составы 02, 03, 04, 05 и 06, характерные для настоящего изобретения (таблица 1 В). Содержание цинка варьировало от 4,5 Zn++/шесть единиц инсулина до 2,4, 2,2 и 2,0 Zn++/шесть единиц инсулина. Кроме того, протестировали системы консервантов из либо 25/25 мМ фенола/м-крезола, либо 60/0 мМ фенола/м-крезола.
Повышенный размер олигомерову подвергнутых замене буфера моносоставов, содержащих 60 мМ фенола и 10 м-крезола (таблица 2А; фиг. 1А, 1В и 1С)
Повышенный размер олигомерову подвергнутых замене буфера моносоставов, содержащих 60 мМ фенола и 0 м-крезола (таблица 2 В; фиг. 2А и 2В)
Вывод
Содержание цинка понижали с 4,5 Zn++/шесть единиц инсулина в составе А до 2,4 и 2,2 Zn++/шесть единиц инсулина в составах В и С (с повышенным содержанием фенола и пониженным содержанием мета-крезола) соответственно. Данное понижение содержания цинка сопровождалось уменьшением размера олигомеров (см. фиг. 1А, 1В и 1С), определенным при смоделированных условиях в месте инъекции с помощью способа, описанного выше.
Результаты для составов 01-06 дополнительно подтверждают, что размер олигомеров уменьшается, если содержание Zn понижается с 4,5 Zn++/шесть единиц инсулина до 2,2±0,2 Zn++/шесть единиц инсулина. В случае 2,2±0,2 Zn++/шесть единиц инсулина размер олигомеров дополнительно уменьшается, если содержание фенола/крезола понижают с 25 мМ/25 мМ до 60 мМ/0 мМ. См. фиг. 2А и 2В.
Улучшенная вязкость у подвергнутых замене буфера моносоставов, содержащих 60 мМ фенола и 10 мМ м-крезола (см. таблицу 3А; фиг. 3А и 3В)
Улучшенная вязкость подвергнутых замене буфера моносоставов, содержащих 60 мМ фенола и 0 м-крезола (см. таблицу 3В; фиг. 3С и 3D)
Вывод
Данные эксперименты демонстрируют, что вязкость состава при смоделированных условиях в месте инъекции в соответствии с данным способом в высокой степени зависят от содержания цинка таким образом, что уменьшение соотношения цинка приводит к более низкой вязкости.
Пример 2
tmax и t1/2 выведения
tmax представляет собой период времени до достижения максимальной концентрации (максимальное содержание в плазме крови), и t1/2 представляет собой период полувыведения, в течение которого половина соединения удаляется из плазмы крови после введения.
Измененные биофизические свойства, описанные в примере 1, соответствуют PK-профилю с демонстрацией раннего наступления tmax у свиней (см. таблицу 3). Это указывает на то, что время нахождения соединения 1 в подкожном слое уменьшается при составлении в соответствии с настоящим изобретением, и в отличие от того же соединения, которое предусмотрено в составе в соответствии с уровнем техники.
Неожиданно, пониженный уровень цинка почти не оказывает влияния на продолжительность действия (т.е. не влияет на t1/2 выведения), что делает состав в соответствии с настоящим изобретением и состав согласно существующему уровню техники в одинаковой степени подходящими для введения один раз в неделю.
Вывод
Данные эксперименты демонстрируют, что время нахождения в подкожном слое (tmax) соединения 1 в значительной степени снижено в результате уменьшения содержания Zn++/гексамер. Наблюдение соответствует данным, представленным в примере 1, из которых видно уменьшение размера олигомеров, образовавшихся при смоделированных условиях в месте инъекции.
Таким образом, при составлении в соответствии с настоящим изобретением соединение 1 обеспечивает образование олигомеров меньшего размера в месте инъекции, что приводит к получению профиля PK/PD с более коротким временем нахождения в подкожном слое (сниженное tmax).
Но, неожиданно, несмотря на то, что время нахождения в подкожном слое (tmax) соединения 1 в значительной степени снижено, образования по настоящему изобретению сохраняют тот же период полувыведения (на t1/2 выведения не оказано влияния). Это означает, что составы по настоящему изобретению могут способствовать более быстрому достижению производными инсулина длительного действия максимальной концентрации в кровотоке с сохранением при этом все еще максимальной концентрации на протяжении более длительного периода.
Это неожиданное обнаружение также позволяет ограничивать образования больших олигомеров в месте инъекции с сохранением при этом длительной продолжительности действия, соответствующей профилю введения один раз в неделю. Образование больших олигомеров с высокой вязкостью в месте инъекции может вызывать дискомфорт после инъекции.
Пример 3
Улучшенное конформационное состояние в составе
В присутствии цинка инсулин человека существует в составе в виде гексамеров. Гексамеры инсулина человека могут принимать два различных конформационных состояния в зависимости от конформации мономеров. Восемь N-концевых аминокислотных остатков В-цепи мономера инсулина могут быть либо в растянутой конформации (Т-состояние), либо в α-спиральной конформации (R-состояние). В присутствии фенола и NaCl инсулин человека принимает R-конформацию, которая является предпочтительной конформацией в отношении физической и химической устойчивости (Dunn MF. Zinc-ligand interactions modulate assembly and stability of the insulin hexamer: A review. Biometals 2005; 18; 295-303).
Протокол
Конформапионные изменения гексамера инсулина отслеживали по характерной особенности, полученной с помощью CD-спектроскопии при 251 нм (
Gilge G, Cabuk Y and Wollmer A; Biol. Chem. Hoppe-Seyler 1990 371 669-673). Образцы измеряли с применением прибора Jasco 815 и с ходом луча 0,02 см. Отнимали фоновые титрования и полученную в результате Δε при 251 нм наносили на график относительно Zn/6 ед. инс.(моль/моль).
Конформационное состояние моносоставов, содержащих 60 мМ фенола/0 м-крезола
Конформационное состояние составов 01-06 показано в таблице 5А и на фигуре 4А.
На фиг. 4А показаны конформапионные изменения (Т-состояние; смешанное TR-состояние; R-состояние) в зависимости от Zn++ на шесть единиц инсулина (моль:моль) для составов 01-06.
Конформационное состояние моносоставов, содержащих 60 мМ фенола и 10 мМ м-крезола
Получали две серии составов. Все составы содержали 4,2 мМ соединения 1, 16 мг/мл (1,6%) глицерина, 20 мМ NaCl с рН 7,4. Составы серии В содержали 60 мМ фенола и 10 мМ м-крезола с уровнем цинка, варьирующем в пределах 1,5 (В1), 2,0 (В2), 2,3 (В3), 2,5 (В4), 3,0 (В5) и 4,0 (В6) на 6 единиц инсулина. Серия D содержала 25 мМ фенола и 25 мМ м-крезола с уровнем цинка, варьирующем в пределах 1,5, 2,0, 2,3, 2,5, 3,0, 4,0 и 4,5 на 6 единиц инсулина. Также получали серии составов инсулина человека с различным уровнем цинка. Конформационное состояние показано в таблице 5В и на фигуре 4В.
На фиг. 4В показаны конформапионные изменения (Т-состояние; смешанное TR-состояние; R-состояние) в зависимости от Zn++ на шесть единиц инсулина (моль:моль) для составов серии В и серии D и составов с инсулином человека.
Вывод
Из данных CD-спектроскопии в близком к УФ спектре видно, что конформация T/R соединения 1 зависела от концентрации цинка. Снижению содержания цинка сопутствовало изменение в конформационном состоянии соединения 1 в составе из смешанного T/R-состояния в R-состояние, которому также сопутствовал более высокий уровень гексамера, образованного в составах (см. пример 4 ниже). R-состояние и уровень гексамера дополнительно возрастали путем изменения соотношения фенол/мета-крезол с 25/25 мМ до 60/10 мМ (фиг. 4В).
Из данных составов 01-06 видно, что R-состояние соединения 1 в составах дополнительно обогащалось путем уменьшения содержания Zn с 4,5 до 2,2 Zn ± 0,2 Zn /6 частей соединения 1 и отказа от м-крезола (фиг. 4А).
Пример 4
Улучшенное распределение олигомеров в составе
Протокол
Эксклюзионная хроматография представляет собой чувствительный способ для количественного определения распределения нековалентных олигомеров составов с инсулином. SEC проводили с применением колонки ВЕН200, 1,7 мкм 4,6×150 мм с подвижным буфером, состоящим из 8,0 мМ фенола, 140 мМ NaCl, 10 мМ Трис-HCl, рН 7,4. Хроматографию проводили при 22°С с применением объема впрыска 2 мкл и потока, составляющего 0,3 мл/мин. В качестве стандартов молекулярной массы применяли альбумин, ковалентный гексамер инсулина и мономерный инсулин. Хроматограммы анализировали путем интеграции с представлением частиц больше гексамера (3,0-3,8 мин.), гексамера (3,8-4,3 мин.) и частиц меньше гексамера (4,3-5,5 мин.). Следует отметить, что точные границы интеграции в случае каждого набора данных будут немного варьироваться по причине вариаций в характеристиках колонки.
Данные малоуглового рентгеновского рассеяния (SAXS) собирали с применением прибора BioSAXS-2000, оснащенного проточной кюветой и детектором Dectris 100K с охватом q-диапазона 0,008-0,661 
. Измерения буфера вычитали из измерений образца для получения профилей рассеяния белка. Данные эталонного образца инсулина человека в гексамерном состоянии с R-конформапией собирали согласно той же процедуре из образца, составляющего 0,6 мМ инсулина человека, 3 Zn++/шесть единиц инсулина, 16 мМ фенола, 20 мМ NaCl и 7 мМ фосфатного буфера, рН 7,4.
Распределение олигомеров для составов, содержащих 60 мМ фенола и 0 м-крезола Была получена нативная хроматограмма SEC со сравнением составов 01, 02, 03, 04, 05 и 06 (см. таблицу 6 и фиг. 5А).
Распределение олигомеров для составов, содержащих 60 мМ фенола и 10 мМ м-крезола
Была получена нативная хроматограмма SEC со сравнением составов В1-В6 и состава А (см. таблицу 6 и фиг. 5В). Площадь под кривой являлась сходной у всех хроматограмм. Хроматограммы анализировали путем интеграции с представлением частиц больше гексамера (3,0-3,8 мин.), гексамера (3,8-4,3 мин.) и частиц меньше гексамера (4,3-5,5 мин.). Следует отметить, что точные границы интеграции в случае каждого набора данных будут немного варьироваться по причине вариаций в характеристиках колонки.
Вывод
Из данных SEC составов 01-06 (таблица 6, фиг. 5А) видно, что распределение олигомеров состава 01 с соединением 1 характеризуется широкими полосами без явно преобладающих частиц олигомеров. Распределение олигомеров соединения 1 в составах 03-06 является более узким по сравнению с составами 01 и 02. Время удерживания основного пика составов 03-06 соответствует гексамеру, и малый пик со временем удерживания 5 минут соответствует мономеру или димеру.
Из данных SEC составов В1-В6 и А (таблица 7, фиг. 5В) также видно, что при 2,0-2,5 цинка/6 единиц инсулина пик гексамера является насыщенным по сравнению с 4,0 или 4,5 Zn.
Следовательно, пик гексамера является насыщенным при низком содержании цинка (например, от 2,0 Zn до 2,5 Zn) по сравнению с высоким содержанием цинка (например, 4,0 или 4,5 Zn). Как при 4,5 Zn, так и при 2,2 Zn гексамер является насыщенным при 60 мМ/0 или 10 мМ фенола/м-крезола относительно 25/25 мМ фенола/м-крезола. При составлении в соответствии с настоящим изобретением содержание гексамера увеличивается, и олигомеризация становится более четко определенной.
Данные SAXS также подтверждают, что характер олигомеризации состава А с соединением 1 с 4,5 Zn++/гексамер не соответствует классическому гексамеру инсулина человека, при этом структура соединения 1 на основе гексамера является преобладающей в составе С (фиг. 6). При составлении в соответствии с настоящим изобретением (состав С) характер олигомеризации становится более четко определенным и соответствующим структуре на основе гексамера, сходной с инсулином человека.
Пример 5
Улучшенные химическая стабильность и физическая стабильность
Из экспериментальных результатов в данном примере видно, что как химическая стабильность, так и физическая стабильность соединения 1 в новых составах улучшена по сравнению с эталонным составом А. В частности, при высоком уровне фенола и низком уровне м-крезола и химическая стабильность, и физическая стабильность соединения 1 повышается, если снижается концентрация цинка.
Протокол
Чистоту определяли с помощью обращенно-фазовой ультравысокоэффективной жидкостной хроматографии (RP-UHPLC), где образцы анализировали с применением Acquity CSH Fluoro Phenyl, 
1,7 мкм, колонка 2,1×150 мм, градиентное элюирование с помощью ацетонитрила в мобильной фазе ацетонитрила и фосфорсодержащего буфера в воде с последующим УФ-обнаружением (215 нм) при скорости потока 0,30 мл/мин. с объемом впрыска образца 2-3 мкл. Чистоту оценивали как площадь основного пика, деленную на площадь всех пиков, х 100%.
Химическая стабильность состава с соединением 1 с 60 мМ фенола и 10 мМм-крезола
Стабильность, измеренная как % чистоты общего пептида с помощью RP-UHPLC, демонстрирует в значительной степени повышенную стабильность соединения 1 в составе В и составе С, которые содержали 60 мМ фенола и 10 мМ м-крезола, по сравнению с составом А с соединением 1, который содержал 25 мМ фенола и 25 мМ м-крезола. См. таблицу 8 и фиг. 7А.
Химическая стабильность составов с соединением 1 с 60 мМ фенола и 0 м-крезола
Стабильность составов, представленных в таблице 9, измеренная как % чистоты общего пептида с помощью RP-UHPLC, дополнительно подтверждает, что химическая стабильность соединения 1 повышается в зависимости от концентрации цинка в составах с относительно высоким уровнем фенола и низким уровнем м-крезола. Из результатов видна повышенная стабильность соединения 1, если содержание цинка понижалось с 4,5 Zn++/шесть единиц инсулина до 2,4, 2,2 и 2,0 Zn++/шесть единиц инсулина в составах с изменением в системе консервантов с 25/25 мМ фенола/м-крезола на 60 мМ фенола и 0 м-крезола. См. таблицу 9 и фиг. 7В.
Вывод
При составлении в соответствии с настоящим изобретением (см. составы В, С, 04, 05 и 06; таблицы 8 и 9 и фиг. 7А и фиг. 7В) химическая стабильность повышается по сравнению с уровнем техники (составы А и состав 01).
Физическая стабильность
Протокол
Составы с соединением 1 тестировали в 96-луночном микротитрационном планшете с 4 повторностями по 200 мкл. К 1,0 мл каждого состава добавляли ThT (тиофлавин Т) до 1 мкМ. Анализ с применением тиофлавина Т (ThT) в отношении склонности к образованию амилоидных фибрилл проводили в Thermo Fluoroskan, встряхивание при 960 об./мин., 37°С, в течение 45 часов. Испускание ThT сканировали до и после анализа. Период задержки перед началом испускания флуоресценции ThT представляет собой измерение физической стабильности. Периоды задержки определяли на основе кривых флуоресценции, усредненных для 4 повторностей. Более длительный период задержки свидетельствует о более высокой физической стабильности.
Следует отметить, что результаты с ThT, полученные в результате описанного протокола, могут варьироваться между экспериментами. Следовательно, необходимо, чтобы измерения для данного набора составов сравнивались в рамках одного и того же эксперимента, а не среди экспериментов. В данном примере один и тот же стандартный состав тестировали вместе с различными составами по настоящему изобретению в различных экспериментах. Например, состав А по сравнению с составом С; состав 01 по сравнению с составами 04-06.
Периоды задержки показаны в таблице 10 ниже. Состав А или состав 01 в качестве эталонного состава для сравнения.
Результаты показаны в таблице 10А и таблице 10В.
Физическая стабильность соединения 1 в составах с 60 мМ фенола и 10 м-крезола
Вывод
Периоды задержки, полученные при анализе с ThT, указывают на то, что физическая стабильность соединения 1 повышена в составах с низким уровнем цинка, высоким уровнем фенола и низким уровнем м-крезола. Из данных видно, что снижение содержания цинка с 4,5 Zn/6 ед. инс.до 2,2±0,2 Zn/6 ед. инс., и сопутствующее повышение содержания фенола с 25 мМ до 60 мМ, и снижение содержания м-крезола с 25 мМ до 10 мМ приводит к получению более длительного периода задержки и, таким образом, повышенной физической стабильности. При удалении м-крезола физическая стабильность соединения 1 дополнительно повышалась в составах с низким уровнем цинка (см. таблицу 10В).
Пример 6
Комбинированные составы и их химическая и физическая стабильность
Соединение 1 может быть совместно составлено вместе с аналогом GLP-1 семаглутидом для применения один раз в неделю для получения комбинации с фиксированным соотношением.
Получали следующие комбинированные составы 1-6 соединения 1 и семаглутида. Также получали моносостав соединения 1 в качестве эталонного моносостава 1. Прогнозируемые целевые значения показаны в таблице 11 ниже.
Концентрации соединения 1 и семаглутида в полученных составах измеряли с применением RP-HPLC и эталонных материалов. Эти концентрации указаны в таблице 12А и 12В ниже.
Таким образом, измеренные концентрации отклонялись на менее 3% от прогнозируемых целевых значений.
Также позже получали следующие комбинированные составы I-VI соединения 1 и семаглутида. Получали моносостав соединения 1 в качестве эталонного моносостава 2. Прогнозируемые целевые значения показаны в таблице 13 ниже.
Физическая стабильность
Протокол
Составы тестировали в 96-луночном микротитрационном планшете с 8 повторностями по 200 мкл. К 1,0 мл каждого состава добавляли ThT (тиофлавин Т) до 1 мкМ. Анализ с применением тиофлавина Т (ThT) в отношении склонности к образованию амилоидных фибрилл проводили в Thermo Fluoroskan, встряхивание при 960 об./мин, 37°С, в течение 45 часов. Испускание ThT сканировали до и после анализа. Период задержки перед началом испускания флуоресценции ThT (образование амилоидных фибрилл) представляет собой измерение физической стабильности. Периоды задержки определяли на основе кривых флуоресценции, усредненных для 8 повторностей. Периоды задержки тестировали дважды в случае комбинированных составов 1-4 и комбинированных составов 5 и 6 соответственно; и в случае каждого тестировали с моносоставом в качестве эталона, чтобы сделать результаты сравнимыми. Более длительный период задержки свидетельствует о более высокой физической стабильности.
Эталон, представляющий собой моносостав соединением 1, и комбинированные составы тестировали в анализе с применением 96-луночного микротитрационного планшета с тиофлавином Т (ThT) в отношении склонности к образованию амилоидных фибрилл.
Периоды задержки показаны в таблицах 14А, 14 В, 14С ниже.
Вывод
Анализ с применением ThT показал, что без повышения уровня цинка комбинированные составы соединения 1 и семаглутида не характеризовались нарушением физической стабильности соединения 1 по сравнению с таковой моносоставов с соединением 1. Действительно, периоды задержки комбинированных составов были намного продолжительнее, чем таковые моносостава с соединением 1, что демонстрирует то, совместное составление соединения 1 с семаглутидом фактически стабилизирует состав в отношении нежелательного образования амилоидных фибрилл. При сравнении с комбинированным составом другого производного инсулина длительного действия и производного GLP-1 (например, деглудека и лираглутида) это наблюдение является неожиданным и удивительным.
Из результатов из таблицы 14С видно, что понижение уровня м-крезола может обеспечивать дополнительное повышение физической стабильности комбинированного состава соединения 1 и семаглутида; и повышение уровня фенола также обеспечивает повышение физической стабильности комбинированного состава соединения 1 и семаглутида.
Из результатов из таблицы 14С также видно, что при совместном составлении соединения 1 с семаглутидом в составе в соответствии с настоящим изобретением физическая стабильность соединения 1 повышается по сравнению с применением состава из существующего уровня техники (состав I) в случае комбинированного состава соединения 1 и семаглутида. Химическая стабильность Протокол
Чистоту определяли с помощью обращенно-фазовой ультравысокоэффективной жидкостной хроматографии (RP-UHPLC), где образцы анализировали с применением Acquity CSH Fluoro Phenyl, 
1,7 мкм, колонка 2,1×150 мм, градиентное элюирование с помощью ацетонитрила в мобильной фазе ацетонитрила и фосфорсодержащего буфера в воде с последующим УФ-обнаружением (215 нм) при скорости потока 0,30 мл/мин. с объемом впрыска образца 2-3 мкл. Чистоту оценивали как площадь основного пика, деленную на площадь всех пиков, х 100%.
Стабильность составов, представленных в таблице 15, измеряли как % чистоты общего соединения 1 с помощью RP-UHPLC.
Результаты подтверждают повышенную химическую стабильность соединения 1 в комбинированных составах, если содержание цинка понижено с 4,5 Zn++/шесть единиц инсулина до 2,4, 2,2 и 2,0 Zn++/шесть единиц инсулина (таблица 15, фиг. 8). Изменение системы консерванты с 25/25 мМ фенола/м-крезола до 60 мМ фенола и 0 м-крезола приводит в результате к дополнительному улучшению химической стабильности соединения 1 в комбинированном составе.
Вывод
При совместном составлении соединения 1 с семаглутидом в составе в соответствии с настоящим изобретением химическая стабильность соединения 1 повышается по сравнению с применением состава из существующего уровня техники (состав I) в случае комбинированного состава соединения 1 и семаглутида.
Пример 7
PK-свойства совместных составов с семаглутидом на модели свиней LYD для определения PK-свойств Определяли характеристики эталонного моносостава с соединением 1, и комбинированного состава 1, и комбинированного состава 2 из составов, полученных в примере 6, на модели свиней LYD для определения PK-свойств. Важно, чтобы PK-параметры tmax и t1/2 соединения 1, а также среднее время нахождения (MRT) соединения 1 не изменялись в значительной степени после совместного составления с семаглутидом.
Проводили перекрестное исследование с использованием 16 животных (n=8 для каждого состава).
Показаны средние значения ± стандартное отклонение.
PK-параметры соединения 1 при совместном составлении с семаглутидом в комбинированный состав 1 и комбинированный состав 2 не изменялись в значительной степени по сравнению с соединением 1, вводимым в виде моносостава. Значения tmax были немного ниже у совместных составов, но со стандартным отклонением в отношении эталона с соединением 1 значения являются перекрывающимися. Значения t1/2 и MRT являлись очень сходными у соединения 1 в совместных составах по сравнению с эталонным моносоставом. В заключение, совместный состав с семаглутидом в значительной степени не оказывал влияния в отношении PK-свойств соединения 1.
Пример 8
Улучшенный размер олигомеров подвергнутых замене буфера совместных составов 60/0
Олигомеризацию комбинированных составов I-VI, имеющую место при смоделированных условиях в месте инъекции в отношении соединения 1 определяли в соответствии с протоколом, описанным в примере 1. Результаты показаны в таблице 17 и на фиг. 9А и фиг. 9В.
Вывод
Эти эксперименты демонстрируют, что размер олигомеров, образовавшихся при смоделированных условиях в месте инъекции, в высокой степени зависит от содержания цинка.
Средний размер олигомеров, образовавшихся при использовании комбинированных составов при смоделированных условиях в месте инъекции, в значительной степени уменьшен в составах с низким уровнем цинка (например, 2,4 и 2,2 Zn++/шесть единиц инсулина) по сравнению с составами с высоким уровнем цинка (например, 4,5 Zn++/шесть единиц инсулина). Повышение уровня фенола и понижение уровня м-крезола обеспечивает дополнительное уменьшение среднего размера олигомеров, образовавшихся при использовании комбинированных составов при смоделированных условиях в месте инъекции.
Claims (17)
1. Фармацевтическая композиция для лечения патологического состояния, связанного с диабетом, содержащая:
4,2 мМ производного инсулина, представляющего собой человеческий инсулин A14E, B16H, B25H, B29K((Nεэйкозандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино} этокси)этокси]ацетил)), desB30;
1,5% вес/вес глицерина;
60 мМ фенола;
0 или 10 мМ м-крезола;
2,2±0,2 моль ионов цинка на шесть молей указанного производного инсулина;
20 мМ хлорида натрия,
и имеющая значение pH 7,4.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая
4,2 мМ производного инсулина, представляющего собой человеческий инсулин A14E, B16H, B25H, B29K((Nεэйкозандиоил-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]ацетиламино} этокси)этокси]ацетил)), desB30;
1,5% вес/вес глицерина;
60 мМ фенола;
10 мМ м-крезола;
2,2 моль ионов цинка на шесть молей указанного производного инсулина;
20 мМ хлорида натрия;
и имеющая значение pH 7,4.
3. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1, 2 для лечения или облегчения заболевания, расстройства или состояния, выбранного из группы: связанного с диабетом 1 типа, диабетом 2 типа, нарушением толерантности к глюкозе, гипергликемией, дислипидемией, ожирением или метаболическим синдромом.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16204688.2 | 2016-12-16 | ||
| EP16204688 | 2016-12-16 | ||
| PCT/EP2017/083013 WO2018109162A1 (en) | 2016-12-16 | 2017-12-15 | Insulin containing pharmaceutical compositions |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2021118063A Division RU2832680C1 (ru) | 2016-12-16 | 2017-12-15 | Фармацевтические композиции, содержащие инсулин |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019118696A RU2019118696A (ru) | 2021-01-18 |
| RU2019118696A3 RU2019118696A3 (ru) | 2021-03-19 |
| RU2758367C2 true RU2758367C2 (ru) | 2021-10-28 |
Family
ID=57570394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019118696A RU2758367C2 (ru) | 2016-12-16 | 2017-12-15 | Фармацевтические композиции, содержащие инсулин |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US20180169190A1 (ru) |
| EP (2) | EP3821905B1 (ru) |
| JP (2) | JP6690062B2 (ru) |
| KR (2) | KR102374354B1 (ru) |
| CN (2) | CN115154591B (ru) |
| AU (2) | AU2017378102B2 (ru) |
| BR (1) | BR112019011761A2 (ru) |
| CA (1) | CA3046583A1 (ru) |
| CL (1) | CL2019001586A1 (ru) |
| CO (1) | CO2019006017A2 (ru) |
| DK (2) | DK3821905T3 (ru) |
| ES (2) | ES2930149T3 (ru) |
| HR (2) | HRP20211281T1 (ru) |
| HU (2) | HUE060149T2 (ru) |
| IL (2) | IL300839B2 (ru) |
| MA (1) | MA49116A (ru) |
| MX (2) | MX380480B (ru) |
| MY (2) | MY194504A (ru) |
| PE (2) | PE20191205A1 (ru) |
| PH (1) | PH12019501363A1 (ru) |
| PL (2) | PL3821905T3 (ru) |
| PT (1) | PT3554534T (ru) |
| RS (2) | RS62295B1 (ru) |
| RU (1) | RU2758367C2 (ru) |
| SA (2) | SA519401933B1 (ru) |
| SI (1) | SI3554534T1 (ru) |
| TW (2) | TWI700091B (ru) |
| WO (1) | WO2018109162A1 (ru) |
| ZA (3) | ZA201903425B (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5749155B2 (ja) | 2008-03-18 | 2015-07-15 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | プロテアーゼ安定化アシル化インスリンアナログ |
| WO2018109162A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Novo Nordisk A/S | Insulin containing pharmaceutical compositions |
| CA3122636A1 (en) | 2018-12-11 | 2020-06-18 | Sanofi | Insulin analogs having reduced insulin receptor binding affinity |
| CN112351994B (zh) * | 2019-04-11 | 2024-06-07 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种多受体激动剂及其医药用途 |
| IL293635A (en) | 2019-12-10 | 2022-08-01 | Sanofi Sa | A method of forming a conjugate of a sulfonamide and a polypeptide |
| CN118772259A (zh) * | 2019-12-30 | 2024-10-15 | 甘李药业股份有限公司 | 胰岛素衍生物 |
| KR20220119731A (ko) * | 2019-12-30 | 2022-08-30 | 간 앤 리 파마슈티칼스 컴퍼니, 리미티드 | 장기 지속형 glp-1 화합물 |
| JP7424918B2 (ja) * | 2020-06-18 | 2024-01-30 | 株式会社平和 | 遊技機 |
| JP2024522904A (ja) * | 2021-06-25 | 2024-06-21 | ガン アンド リー ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | アシル化インスリンを含む医薬組成物 |
| CN120518744A (zh) * | 2025-01-24 | 2025-08-22 | 齐鲁制药有限公司 | 一种胰岛素衍生物、其药物组合物及用途 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009115469A1 (en) * | 2008-03-18 | 2009-09-24 | Novo Nordisk A/S | Protease stabilized, acylated insulin analogues |
| WO2013153000A2 (en) * | 2012-04-11 | 2013-10-17 | Novo Nordisk A/S | Insulin formulations |
| WO2015052088A1 (en) * | 2013-10-07 | 2015-04-16 | Novo Nordisk A/S | Novel derivative of an insulin analogue |
| RU2598273C2 (ru) * | 2010-06-23 | 2016-09-20 | Ново Нордиск А/С | Производные инсулина, содержащие дополнительные дисульфидные связи |
Family Cites Families (220)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2832685A (en) | 1952-05-24 | 1958-04-29 | Crest Foods Co Inc | Solubilization of milk proteins |
| GB894095A (en) | 1960-02-08 | 1962-04-18 | Tanaka Shoichi | A therapeutic device for personal wear |
| US3528960A (en) | 1968-10-07 | 1970-09-15 | Lilly Co Eli | N-carboxyaroyl insulins |
| US3719655A (en) | 1969-12-05 | 1973-03-06 | Lilly Co Eli | Process for the crystallization of the ammonium and alkali metal salts in insulin |
| US3869437A (en) | 1970-05-08 | 1975-03-04 | Nat Res Dev | Mono-, di, and N{HD A1{B , N{HU B1{B , N{HU B29{B -tri-acylated insulin |
| US3950517A (en) | 1970-05-08 | 1976-04-13 | National Research Development Corporation | Insulin derivatives |
| US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
| US4033941A (en) | 1975-12-17 | 1977-07-05 | Eli Lilly And Company | Process for purifying glucagon |
| GB1492997A (en) | 1976-07-21 | 1977-11-23 | Nat Res Dev | Insulin derivatives |
| JPS6030650B2 (ja) | 1979-10-26 | 1985-07-17 | 日本油脂株式会社 | 座薬基剤組成物 |
| JPS5767548A (en) | 1980-10-14 | 1982-04-24 | Shionogi & Co Ltd | Insulin analog and its preparation |
| NL193099C (nl) | 1981-10-30 | 1998-11-03 | Novo Industri As | Gestabiliseerde insuline-oplossing. |
| US4839341A (en) | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
| DK347086D0 (da) | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
| PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| US4849227A (en) | 1986-03-21 | 1989-07-18 | Eurasiam Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| PH23446A (en) | 1986-10-20 | 1989-08-07 | Novo Industri As | Peptide preparations |
| US5266310A (en) | 1987-09-17 | 1993-11-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stabilization of therapeutically active proteins in pharmaceutical preparations |
| JPH01254699A (ja) | 1988-04-05 | 1989-10-11 | Kodama Kk | インスリン誘導体及びその用途 |
| DK257988D0 (da) | 1988-05-11 | 1988-05-11 | Novo Industri As | Nye peptider |
| JPH03506023A (ja) | 1988-07-20 | 1991-12-26 | ノボ ノルデイスク アクツイエセルスカプ | ポリペプチド |
| KR0148748B1 (ko) | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| US5225323A (en) | 1988-11-21 | 1993-07-06 | Baylor College Of Medicine | Human high-affinity neurotransmitter uptake system |
| WO1990007522A1 (en) | 1988-12-23 | 1990-07-12 | Novo Nordisk A/S | Human insulin analogues |
| US5716927A (en) | 1988-12-23 | 1998-02-10 | Novo Nordisk A/S | Insulin analogs having a modified B-chain |
| DE3844211A1 (de) | 1988-12-29 | 1990-07-05 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
| US5514646A (en) | 1989-02-09 | 1996-05-07 | Chance; Ronald E. | Insulin analogs modified at position 29 of the B chain |
| AU631868B2 (en) | 1989-04-20 | 1992-12-10 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York, The | Hepatospecific insulin analogues |
| CA1340994C (en) | 1989-09-21 | 2000-05-16 | Rudolf Edgar Dr. Falk | Treatment of conditions and disease |
| WO1991003935A1 (en) | 1989-09-22 | 1991-04-04 | Tsi-Mason Research Institute | Method and compositions for one-step cryopreservation of embryos |
| CA2027930C (en) | 1989-10-19 | 1998-06-30 | Tsuyoshi Miyazaki | Polymer complexes of a sugar response type |
| US5179189A (en) | 1990-01-19 | 1993-01-12 | Nova Pharmaceutical Corporation | Fatty acid terminated polyanhydrides |
| DK45590D0 (ru) | 1990-02-21 | 1990-02-21 | Novo Nordisk As | |
| DK155690D0 (da) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Novo Nordisk As | Nye peptider |
| DK158390D0 (da) | 1990-07-02 | 1990-07-02 | Novo Nordisk As | Nye peptider |
| AU8091091A (en) | 1990-07-26 | 1992-02-18 | University Of Iowa Research Foundation, The | Novel drug delivery systems for proteins and peptides using albumin as a carrier molecule |
| EP0548238A1 (en) | 1990-09-13 | 1993-06-30 | Smithkline Beecham Corporation | Non-aqueous liquid oral suspensions |
| DK10191D0 (da) | 1991-01-22 | 1991-01-22 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendte peptider |
| US5336782A (en) | 1991-04-24 | 1994-08-09 | Kuraray Co., Ltd. | Long chain carboxylic acid imide ester |
| EP0952855B1 (en) | 1991-07-03 | 2005-07-27 | Meditech Research Limited | Use of hyaluronan in gene therapy |
| DK0597007T3 (da) | 1991-07-26 | 1996-11-18 | Smithkline Beecham Corp | V/O mikroemulsioner |
| US5268453A (en) | 1991-08-08 | 1993-12-07 | Scios Inc. | Tissue-selective insulin analogs |
| US5206219A (en) | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
| CZ342492A3 (en) | 1991-11-26 | 1993-06-16 | Lilly Co Eli | Derivatives of tri-arginine insulin, process of their preparation and a pharmaceutical composition in which said derivatives are comprised |
| EP0547544B1 (de) | 1991-12-18 | 1997-03-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Gewinnung von insulinhaltigen Lösungen |
| WO1994008599A1 (en) | 1992-10-14 | 1994-04-28 | The Regents Of The University Of Colorado | Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery |
| WO1994008605A1 (en) | 1992-10-16 | 1994-04-28 | Smithkline Beecham Corporation | Therapeutic microemulsions |
| EP0671929A4 (en) | 1992-10-16 | 1996-09-25 | Smithkline Beecham Corp | COMPOSITIONS. |
| WO1994019003A1 (en) | 1993-02-17 | 1994-09-01 | Smithkline Beecham Corporation | Microemulsions comprising therapeutic peptides |
| JPH08507066A (ja) | 1993-02-17 | 1996-07-30 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 治療用ペプチド含有のミクロエマルジョン |
| NZ262634A (en) | 1993-02-23 | 1997-02-24 | Genentech Inc | Stabilizing polypeptides against degradation by organic solvents by admixing the peptide with trehalose or mannitol |
| US5359030A (en) | 1993-05-10 | 1994-10-25 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
| US5506203C1 (en) | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| IL110977A (en) | 1993-09-17 | 2000-06-29 | Novo Nordisk As | Human insulin derivative and pharmaceutical composition comprising it |
| US6869930B1 (en) | 1993-09-17 | 2005-03-22 | Novo Nordisk A/S | Acylated insulin |
| GB9323588D0 (en) | 1993-11-16 | 1994-01-05 | Cortecs Ltd | Hydrophobic preparation |
| CA2183577C (en) | 1994-03-07 | 2007-10-30 | John S. Patton | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
| US6500645B1 (en) | 1994-06-17 | 2002-12-31 | Novo Nordisk A/S | N-terminally extended proteins expressed in yeast |
| US5693609A (en) | 1994-11-17 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Acylated insulin analogs |
| US5646242A (en) | 1994-11-17 | 1997-07-08 | Eli Lilly And Company | Selective acylation of epsilon-amino groups |
| GB2296712B (en) | 1995-01-05 | 1999-02-24 | British Gas Plc | Absorbents for separating nitrogen from a feed gas |
| US6251856B1 (en) | 1995-03-17 | 2001-06-26 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivatives |
| CN1196061A (zh) | 1995-03-17 | 1998-10-14 | 诺沃挪第克公司 | 胰岛素衍生物 |
| US5824638A (en) | 1995-05-22 | 1998-10-20 | Shire Laboratories, Inc. | Oral insulin delivery |
| US20010041786A1 (en) | 1995-06-07 | 2001-11-15 | Mark L. Brader | Stabilized acylated insulin formulations |
| ATE252913T1 (de) | 1995-06-30 | 2003-11-15 | Novo Nordisk As | Vorbeugung einer krankheit mit diabetes charakter |
| US20030104981A1 (en) | 1995-11-03 | 2003-06-05 | Jelena Mandic | Human insulin analogues |
| US6451970B1 (en) | 1996-02-21 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Peptide derivatives |
| WO1998001473A1 (en) | 1996-07-05 | 1998-01-15 | Novo Nordisk A/S | Method for the production of precursors of insulin, precursors of insulin analogues, and insulin like peptides |
| AU3255297A (en) | 1996-07-11 | 1998-02-09 | Novo Nordisk A/S | Selective acylation method |
| US5981489A (en) | 1996-07-18 | 1999-11-09 | Alza Corporation | Non-aqueous protic peptide formulations |
| DE59711533D1 (de) | 1996-07-26 | 2004-05-27 | Aventis Pharma Gmbh | Insulinderivate mit erhöhter Zinkbindung |
| IL119029A0 (en) | 1996-08-07 | 1996-11-14 | Yeda Res & Dev | Long-acting drugs and pharamaceutical compositions comprising them |
| US6160541A (en) | 1997-01-21 | 2000-12-12 | Lear Automotive Dearborn Inc. | Power consumption control for a visual screen display by utilizing a total number of pixels to be energized in the image to determine an order of pixel energization in a manner that conserves power |
| CZ295207B6 (cs) | 1997-01-30 | 2005-06-15 | Novartis Ag | Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin A |
| US5898067A (en) | 1997-02-07 | 1999-04-27 | Novo Nordisk A/S | Crystallization of proteins |
| US6310038B1 (en) | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
| ZA984697B (en) | 1997-06-13 | 1999-12-01 | Lilly Co Eli | Stable insulin formulations. |
| US20020155994A1 (en) * | 1997-10-24 | 2002-10-24 | Svend Havelund | Aggregates of human insulin derivatives |
| ES2202899T3 (es) | 1997-10-24 | 2004-04-01 | Novo Nordisk A/S | Agregados de derivados de la insulina humana. |
| EA200000453A1 (ru) | 1997-10-24 | 2000-10-30 | Эли Лилли Энд Компани | Композиции нерастворимого инсулина |
| ZA989744B (en) | 1997-10-31 | 2000-04-26 | Lilly Co Eli | Method for administering acylated insulin. |
| AU1375199A (en) | 1997-11-12 | 1999-05-31 | Alza Corporation | Method for decreasing self-association of polypeptides |
| CO4970787A1 (es) | 1997-12-23 | 2000-11-07 | Lilly Co Eli | Composiciones insolubles de insulina y derivados de insulina que controlan la glucosa sanguinea |
| JP2002518408A (ja) | 1998-06-12 | 2002-06-25 | キングス・カレツジ・ロンドン | インスリン類似体 |
| GB9814172D0 (en) | 1998-06-30 | 1998-08-26 | Andaris Ltd | Formulation for inhalation |
| CA2341624C (en) | 1998-08-25 | 2008-12-02 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
| TW570805B (en) | 1998-09-01 | 2004-01-11 | Hoffmann La Roche | Water-soluble pharmaceutical composition in an ionic complex |
| US7030083B2 (en) | 1998-09-09 | 2006-04-18 | University Of Washington | Treatment of eclampsia and preeclampsia |
| DE69920767T2 (de) | 1998-10-16 | 2006-02-02 | Novo Nordisk A/S | Stabile konzentrierte Insulin Präparationen zur pulmonaren Verabreichung |
| US6660715B2 (en) | 1998-11-19 | 2003-12-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Nonaqueous solutions and suspensions of macromolecules for pulmonary delivery |
| US7425541B2 (en) | 1998-12-11 | 2008-09-16 | Medarex, Inc. | Enzyme-cleavable prodrug compounds |
| DK1146896T3 (da) * | 1999-01-26 | 2002-09-02 | Lilly Co Eli | Formuleringer, som indeholder monodisperse hexamere acylerede insulin-analoger |
| AU2879100A (en) | 1999-02-12 | 2000-08-29 | Miles A. Libbey Iii | Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents |
| US6267985B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| WO2000061178A1 (en) | 1999-04-13 | 2000-10-19 | Inhale Therapeutics Systems, Inc. | Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility |
| JP2002543092A (ja) | 1999-04-27 | 2002-12-17 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 肺投与用インスリン結晶 |
| WO2000069901A2 (en) | 1999-05-19 | 2000-11-23 | Xencor, Inc. | Proteins with insulin-like activity useful in the treatment of diabetes |
| US6746853B1 (en) | 1999-05-19 | 2004-06-08 | Xencor, Inc. | Proteins with insulin-like activity useful in the treatment of diabetes |
| US6309633B1 (en) | 1999-06-19 | 2001-10-30 | Nobex Corporation | Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same |
| WO2001000674A1 (en) | 1999-06-29 | 2001-01-04 | Eli Lilly And Company | Insulin crystals for pulmonary administration |
| IL150129A0 (en) | 1999-12-16 | 2002-12-01 | Lilly Co Eli | Polypeptide compositions with improved stability |
| AU2001220765A1 (en) | 2000-01-24 | 2001-07-31 | Medtronic Minimed, Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
| ATE328605T1 (de) | 2000-03-24 | 2006-06-15 | Genentech Inc | Verwendung von insulin zur behandlung von knorpelkrankheiten |
| JP2003535106A (ja) | 2000-06-02 | 2003-11-25 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | グルコース検知性インスリン誘導体からの、インスリンのグルコース依存性放出 |
| CN1141974C (zh) | 2000-06-07 | 2004-03-17 | 张昊 | 结肠定位释放的口服生物制剂 |
| KR100508695B1 (ko) | 2001-02-13 | 2005-08-17 | 한국과학기술연구원 | 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법 |
| US7060675B2 (en) | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
| US6867183B2 (en) | 2001-02-15 | 2005-03-15 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| AU2002248464A1 (en) | 2001-02-21 | 2002-09-12 | Medtronic Minimed, Inc. | Stabilized insulin formulations |
| CN1160122C (zh) | 2001-04-20 | 2004-08-04 | 清华大学 | 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法 |
| GEP20063917B (en) | 2001-05-21 | 2006-09-11 | Nektar Therapeutics | Pulmonary administration of chemically modified insulin |
| US6858580B2 (en) | 2001-06-04 | 2005-02-22 | Nobex Corporation | Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6828297B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| JP2004537580A (ja) | 2001-08-10 | 2004-12-16 | エピックス メディカル， インコーポレイテッド | 延長された循環半減期を有するポリペプチド結合体 |
| US7030082B2 (en) | 2001-09-07 | 2006-04-18 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith |
| JP4318546B2 (ja) | 2001-09-07 | 2009-08-26 | バイオコン・リミテッド | インスリンポリペプチド−オリゴマーコンジュゲートの合成方法、ならびにプロインスリンポリペプチド−オリゴマーコンジュゲートおよびその合成方法 |
| US7312192B2 (en) | 2001-09-07 | 2007-12-25 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US6770625B2 (en) | 2001-09-07 | 2004-08-03 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| JP2005526009A (ja) | 2001-12-02 | 2005-09-02 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規グルコース依存性インスリン |
| US7317000B2 (en) | 2001-12-02 | 2008-01-08 | Novo Nordisk A/S | Glucose-dependent insulins |
| JP2005515197A (ja) | 2001-12-03 | 2005-05-26 | ドー バイオファーマ インコーポレイテッド | 安定化された逆ミセル組成物およびその使用 |
| AU2002314790A1 (en) | 2001-12-05 | 2003-06-23 | Dow Global Technologies Inc. | Method for immobilizing a biologic in a polyurethane-hydrogel composition, a composition prepared from the method, and biomedical applications |
| WO2003053460A1 (en) | 2001-12-19 | 2003-07-03 | Eli Lilly And Company | Crystalline compositions for controlling blood glucose |
| SK2432004A3 (sk) | 2001-12-20 | 2005-04-01 | Eli Lilly And Company | Inzulínová zlúčenina s protrahovaným účinkom |
| UA46669C2 (ru) | 2001-12-29 | 2005-12-15 | Товариство З Обмеженою Відповідальністю "Мако" | Способ приготовления готовых лекарственных форм инсулинов пролонгированного действия |
| WO2003075950A1 (en) | 2002-03-13 | 2003-09-18 | Novo Nordisk A/S | Minimising body weight gain in insulin treatment |
| AU2003236201A1 (en) | 2002-05-07 | 2003-11-11 | Novo Nordisk A/S | Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin |
| WO2003094951A1 (en) | 2002-05-07 | 2003-11-20 | Novo Nordisk A/S | Soluble formulations comprising insulin aspart and insulin detemir |
| US7601688B2 (en) | 2002-06-13 | 2009-10-13 | Biocon Limited | Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus |
| CN1165549C (zh) | 2002-06-15 | 2004-09-08 | 江苏万邦生化医药股份有限公司 | 胰岛素的纯化方法 |
| WO2004026794A2 (en) | 2002-09-17 | 2004-04-01 | Merck & Co., Inc. | Removal of aldehyde impurity by reactive polystyrene resin |
| US20050065066A1 (en) * | 2002-12-20 | 2005-03-24 | Kaarsholm Niels Christian | Stabilised insulin compositions |
| US20060258561A1 (en) * | 2003-03-13 | 2006-11-16 | Novo Nordisk A/S | Novel NPH insulin preparations |
| US20040185068A1 (en) | 2003-03-18 | 2004-09-23 | Zhi-Jian Yu | Self-emulsifying compositions, methods of use and preparation |
| CN1812808B (zh) | 2003-06-03 | 2012-07-04 | 诺沃挪第克公司 | 稳定化的药物肽组合物 |
| WO2004105790A1 (en) | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Novo Nordisk A/S | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
| ATE405660T1 (de) | 2003-06-17 | 2008-09-15 | Sembiosys Genetics Inc | Verfahren zur insulinproduktion in pflanzen |
| US20050054818A1 (en) | 2003-07-02 | 2005-03-10 | Brader Mark Laurence | Crystalline compositions for controlling blood glucose |
| WO2005005477A2 (en) | 2003-07-11 | 2005-01-20 | Novo Nordisk A/S | Stabilised insulin compositions |
| US20060241019A1 (en) | 2003-07-25 | 2006-10-26 | Bridon Dominique P | Long lasting insulin derivatives and methods thereof |
| MXPA06001283A (es) | 2003-08-05 | 2006-04-11 | Novo Nordisk As | Derivados de insulina novedosos. |
| US20060198819A1 (en) | 2003-08-08 | 2006-09-07 | Novo Nordisk Healthcare A/G | Use of galactose oxidase for selective chemical conjugation of protractor molecules to proteins of therapeutic interest |
| US7635675B2 (en) | 2003-08-13 | 2009-12-22 | Biocon Limited | Micro-particle fatty acid salt solid dosage formulations for therapeutic agents |
| BR122019021416A2 (ru) | 2003-09-19 | 2019-12-21 | ||
| JP2007532096A (ja) | 2003-11-14 | 2007-11-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | アシル化されたインスリンの製造方法 |
| US20050118206A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Luk Andrew S. | Surfactant-based gel as an injectable, sustained drug delivery vehicle |
| CN102784386A (zh) | 2003-11-20 | 2012-11-21 | 诺沃挪第克公司 | 对于生产和用于注射装置中是最佳的含有丙二醇的肽制剂 |
| WO2005058961A2 (en) | 2003-12-12 | 2005-06-30 | Amgen Inc. | Antibodies specific for human galanin, and uses thereof |
| DE10358387A1 (de) | 2003-12-13 | 2005-07-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulver enthaltend niedermolekulares Dextran und Verfahren zu deren Herstellung |
| EP1734938B1 (en) | 2004-03-26 | 2012-06-20 | Universita' Degli Studi Di Parma | Insulin highly respirable microparticles |
| EP1742663A2 (en) | 2004-04-15 | 2007-01-17 | Chiasma, Ltd. | Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier |
| WO2005115441A2 (en) | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of parathyroid hormone |
| WO2006005683A1 (en) | 2004-07-09 | 2006-01-19 | Novo Nordisk A/S | Phamaceutical preparations comprising insulin |
| EP2626368B1 (en) | 2004-07-19 | 2016-12-21 | Biocon Limited | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
| JP2008513356A (ja) | 2004-08-09 | 2008-05-01 | アリオス バイオファーマ インク． | 合成高度糖鎖付加プロテアーゼ耐性ポリペプチド変異体、それを使用する経口製剤および方法 |
| DK1791542T3 (en) | 2004-08-23 | 2015-06-15 | Mannkind Corp | Diketopiperazinsalte for pharmaceutical delivery |
| WO2006035416A2 (en) | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Sigmoid Biotechnologies Limited | Minicapsule formulations |
| US8263551B2 (en) * | 2004-11-22 | 2012-09-11 | Novo Nordisk A/S | Soluble, stable insulin-containing formulations with a protamine salt |
| CA2587601C (en) | 2004-12-03 | 2017-11-07 | Rhode Island Hospital | Diagnosis and treatment of alzheimer's disease |
| WO2006079641A2 (en) | 2005-01-27 | 2006-08-03 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivatives conjugated with structurally well defined branched polymers |
| JP5410020B2 (ja) | 2005-02-02 | 2014-02-05 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | インスリン誘導体 |
| ES2428510T3 (es) | 2005-02-02 | 2013-11-08 | Novo Nordisk A/S | Derivados de insulina |
| US20090123563A1 (en) | 2005-02-07 | 2009-05-14 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical Preparations Comprising Insulin, Zinc Ions and Zinc-Binding Ligand |
| EP2242489A1 (en) | 2005-02-15 | 2010-10-27 | Jallal Messadek | Combination therapeutic compositions and method of use |
| TWI372629B (en) | 2005-03-18 | 2012-09-21 | Novo Nordisk As | Acylated glp-1 compounds |
| WO2006097521A1 (en) | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Novo Nordisk A/S | Pegylated single-chain insulin |
| WO2006103657A2 (en) | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | A solid composition for intra-oral delivery of insulin |
| ATE509634T1 (de) | 2005-04-08 | 2011-06-15 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Pharmazeutische formulierungen mit incretin- peptid und aprotisch-polarem lösungsmittel |
| WO2006125763A1 (en) | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Novo Nordisk A/S | Stabilized polypeptide formulations |
| WO2007006320A1 (en) | 2005-07-12 | 2007-01-18 | Sherine Hassan Abbas Helmy | Drinkable oral insulin liquid and capsules |
| WO2007041481A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Biodel, Inc. | Rapid acting and prolonged acting insulin preparations |
| JP4710533B2 (ja) | 2005-10-07 | 2011-06-29 | 株式会社豊田自動織機 | 牽引車両のドローバー装置 |
| AU2006304757A1 (en) | 2005-10-20 | 2007-04-26 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Intranasal administration of rapid acting insulin |
| PT1969004E (pt) | 2005-12-28 | 2011-11-25 | Novo Nordisk As | Composições que compreendem uma insulina acilada e zinco e método para criar tais composições |
| US8343914B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-01-01 | Case Western Reserve University | Fibrillation resistant proteins |
| JP2009527526A (ja) | 2006-02-21 | 2009-07-30 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | 単鎖インスリンのアナログとその製薬的製剤 |
| ATE482977T1 (de) | 2006-02-27 | 2010-10-15 | Novo Nordisk As | Insulinderivate |
| EP1996709A2 (en) | 2006-03-13 | 2008-12-03 | Novo Nordisk A/S | Acylated single chain insulin |
| JP2009530242A (ja) | 2006-03-13 | 2009-08-27 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | アシル化単鎖インスリン |
| EP2024390B1 (en) | 2006-05-09 | 2015-08-19 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivative |
| ES2548393T3 (es) | 2006-05-09 | 2015-10-16 | Novo Nordisk A/S | Derivado de insulina |
| JP5550338B2 (ja) | 2006-07-31 | 2014-07-16 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | ペグ化持続型インスリン |
| EP2404934A1 (en) | 2006-09-22 | 2012-01-11 | Novo Nordisk A/S | Protease resistant insulin analogues |
| ES2554773T3 (es) | 2006-10-04 | 2015-12-23 | Case Western Reserve University | Insulina y análogos de la insulina resistentes a la fibrilación |
| WO2008132224A2 (en) | 2007-04-30 | 2008-11-06 | Novo Nordisk A/S | Method for drying a protein composition, a dried protein composition and a pharmaceutical composition comprising the dried protein |
| JP2010525033A (ja) * | 2007-04-30 | 2010-07-22 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | 高濃縮のインスリン溶液及び組成物 |
| US20110144010A1 (en) | 2007-06-01 | 2011-06-16 | Novo Nordisk A/S | Spontaneously Dispersible Preconcentrates Including a Peptide Drug in a Solid or Semisolid Carrier |
| AU2008257505B2 (en) | 2007-06-01 | 2013-05-16 | Novo Nordisk A/S | Stable non-aqueous pharmaceutical compositions |
| US9034818B2 (en) | 2007-06-13 | 2015-05-19 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulations comprising an insulin derivative |
| US20100216691A1 (en) | 2007-07-16 | 2010-08-26 | Novo Nordisk A/S | Protease Stabilized, Pegylated Insulin Analogues |
| US8575096B2 (en) | 2007-08-13 | 2013-11-05 | Novo Nordisk A/S | Rapid acting insulin analogues |
| ES2526924T3 (es) | 2007-08-15 | 2015-01-16 | Novo Nordisk A/S | Insulinas con una fracción acilo que comprende unidades repetitivas de aminoácidos que contienen alquilenglicol |
| WO2009022013A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Novo Nordisk A/S | Insulin analogues with an acyl and aklylene glycol moiety |
| US20090087484A1 (en) | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Alza Corporation | Formulation and dosage form for increasing oral bioavailability of hydrophilic macromolecules |
| EP2597103B1 (en) * | 2007-11-16 | 2016-11-02 | Novo Nordisk A/S | Stable pharmaceutical compositions comprising liraglutide and degludec |
| US9260502B2 (en) | 2008-03-14 | 2016-02-16 | Novo Nordisk A/S | Protease-stabilized insulin analogues |
| US8993516B2 (en) | 2008-04-14 | 2015-03-31 | Case Western Reserve University | Meal-time insulin analogues of enhanced stability |
| TWI451876B (zh) | 2008-06-13 | 2014-09-11 | Lilly Co Eli | 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物 |
| EP2352513B1 (en) | 2008-10-30 | 2016-09-14 | Novo Nordisk A/S | Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency |
| WO2010060667A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical compositions suitable for oral administration of derivatized insulin peptides |
| EP2376531A1 (en) | 2008-12-09 | 2011-10-19 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin analogues |
| JP2012517977A (ja) * | 2009-02-13 | 2012-08-09 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｄｐｐ−４阻害剤（リナグリプチン）を任意で他の抗糖尿病薬と組み合わせて含む抗糖尿病薬 |
| WO2011033019A1 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Novo Nordisk A/S | Stable non-aqueous liquid pharmaceutical compositions comprising an insulin |
| WO2011051486A2 (en) | 2009-11-02 | 2011-05-05 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical solution of non covalently bound albumin and acylated insulin |
| KR20120117013A (ko) | 2010-01-12 | 2012-10-23 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 인슐린 펩티드의 경구 투여를 위한 약학적 조성물 |
| WO2011161124A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Novo Nordisk A/S | Insulin analogues containing additional disulfide bonds |
| JP2013540771A (ja) | 2010-10-15 | 2013-11-07 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 新規ｎ末端修飾インスリン誘導体 |
| US20130331320A1 (en) * | 2010-12-14 | 2013-12-12 | Novo Nordisk A/S | Fast-acting insulin in combination with long-acting insulin |
| CN103596584B (zh) | 2011-06-15 | 2016-12-14 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 多取代的胰岛素 |
| WO2014009316A1 (en) | 2012-07-09 | 2014-01-16 | Novo Nordisk A/S | Novel use of insulin derivatives |
| WO2014177623A1 (en) | 2013-04-30 | 2014-11-06 | Novo Nordisk A/S | Novel administration regime |
| CN105324126A (zh) * | 2013-06-21 | 2016-02-10 | 诺和诺德股份有限公司 | Glp-1受体激动剂在用胰岛素治疗的和/或患有1型糖尿病的患者中的新用途 |
| CN104587455A (zh) * | 2013-10-31 | 2015-05-06 | 江苏万邦生化医药股份有限公司 | 一种胰岛素制剂 |
| FR3013049B1 (fr) | 2013-11-14 | 2015-11-13 | You-Ping Chan | Analogue de l'insuline glargine |
| KR20160104726A (ko) * | 2014-01-09 | 2016-09-05 | 사노피 | 인슐린 유사체 및/또는 인슐린 유도체의 안정화된 무글리세롤 약제학적 제형 |
| EP3113791B1 (en) | 2014-03-07 | 2018-12-26 | Jørgensen, Klavs Holger | Novel fast acting insulin preparations |
| JO3624B1 (ar) | 2014-05-08 | 2020-08-27 | Lilly Co Eli | تركيبات إنسولين سريعة المفعول |
| TW201630622A (zh) | 2014-12-16 | 2016-09-01 | 美國禮來大藥廠 | 速效胰島素組合物 |
| WO2018109162A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Novo Nordisk A/S | Insulin containing pharmaceutical compositions |
-
2017
- 2017-12-15 WO PCT/EP2017/083013 patent/WO2018109162A1/en not_active Ceased
- 2017-12-15 MA MA049116A patent/MA49116A/fr unknown
- 2017-12-15 PL PL20208962.9T patent/PL3821905T3/pl unknown
- 2017-12-15 CN CN202210905188.9A patent/CN115154591B/zh active Active
- 2017-12-15 ES ES20208962T patent/ES2930149T3/es active Active
- 2017-12-15 SI SI201730873T patent/SI3554534T1/sl unknown
- 2017-12-15 ES ES17832941T patent/ES2886837T3/es active Active
- 2017-12-15 RS RS20211060A patent/RS62295B1/sr unknown
- 2017-12-15 PT PT178329413T patent/PT3554534T/pt unknown
- 2017-12-15 TW TW106144072A patent/TWI700091B/zh active
- 2017-12-15 DK DK20208962.9T patent/DK3821905T3/da active
- 2017-12-15 BR BR112019011761-0A patent/BR112019011761A2/pt unknown
- 2017-12-15 KR KR1020197016684A patent/KR102374354B1/ko active Active
- 2017-12-15 TW TW108137665A patent/TWI700092B/zh active
- 2017-12-15 HR HRP20211281TT patent/HRP20211281T1/hr unknown
- 2017-12-15 EP EP20208962.9A patent/EP3821905B1/en active Active
- 2017-12-15 IL IL300839A patent/IL300839B2/en unknown
- 2017-12-15 HU HUE20208962A patent/HUE060149T2/hu unknown
- 2017-12-15 DK DK17832941.3T patent/DK3554534T3/da active
- 2017-12-15 MX MX2019006463A patent/MX380480B/es unknown
- 2017-12-15 EP EP17832941.3A patent/EP3554534B1/en active Active
- 2017-12-15 KR KR1020217021581A patent/KR102580007B1/ko active Active
- 2017-12-15 RU RU2019118696A patent/RU2758367C2/ru active
- 2017-12-15 MY MYPI2019003286A patent/MY194504A/en unknown
- 2017-12-15 PE PE2019001239A patent/PE20191205A1/es unknown
- 2017-12-15 CN CN201780077665.4A patent/CN110087674B/zh active Active
- 2017-12-15 CA CA3046583A patent/CA3046583A1/en active Pending
- 2017-12-15 HR HRP20221324TT patent/HRP20221324T1/hr unknown
- 2017-12-15 MY MYPI2021007468A patent/MY200748A/en unknown
- 2017-12-15 PE PE2020002022A patent/PE20210857A1/es unknown
- 2017-12-15 JP JP2019531948A patent/JP6690062B2/ja active Active
- 2017-12-15 PL PL17832941T patent/PL3554534T3/pl unknown
- 2017-12-15 HU HUE17832941A patent/HUE055231T2/hu unknown
- 2017-12-15 AU AU2017378102A patent/AU2017378102B2/en active Active
- 2017-12-15 US US15/843,016 patent/US20180169190A1/en not_active Abandoned
- 2017-12-15 IL IL267224A patent/IL267224B2/en unknown
- 2017-12-15 RS RS20221009A patent/RS63773B1/sr unknown
-
2018
- 2018-06-29 US US16/023,328 patent/US10265385B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-20 US US16/280,603 patent/US10596231B2/en active Active
- 2019-05-29 ZA ZA2019/03425A patent/ZA201903425B/en unknown
- 2019-06-03 MX MX2021002083A patent/MX2021002083A/es unknown
- 2019-06-05 SA SA519401933A patent/SA519401933B1/ar unknown
- 2019-06-05 SA SA520420276A patent/SA520420276B1/ar unknown
- 2019-06-10 CL CL2019001586A patent/CL2019001586A1/es unknown
- 2019-06-10 CO CO2019006017A patent/CO2019006017A2/es unknown
- 2019-06-14 PH PH12019501363A patent/PH12019501363A1/en unknown
-
2020
- 2020-04-07 JP JP2020068954A patent/JP6788139B2/ja active Active
- 2020-08-04 US US16/984,990 patent/US20200384088A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-03-11 US US17/692,238 patent/US20220202909A1/en not_active Abandoned
- 2022-08-19 AU AU2022218612A patent/AU2022218612B2/en active Active
-
2024
- 2024-08-28 ZA ZA2024/06618A patent/ZA202406618B/en unknown
- 2024-08-28 ZA ZA2024/06617A patent/ZA202406617B/en unknown
- 2024-09-04 US US18/823,969 patent/US20240424064A1/en active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009115469A1 (en) * | 2008-03-18 | 2009-09-24 | Novo Nordisk A/S | Protease stabilized, acylated insulin analogues |
| RU2598273C2 (ru) * | 2010-06-23 | 2016-09-20 | Ново Нордиск А/С | Производные инсулина, содержащие дополнительные дисульфидные связи |
| WO2013153000A2 (en) * | 2012-04-11 | 2013-10-17 | Novo Nordisk A/S | Insulin formulations |
| WO2015052088A1 (en) * | 2013-10-07 | 2015-04-16 | Novo Nordisk A/S | Novel derivative of an insulin analogue |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2758367C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие инсулин | |
| MX2011012764A (es) | Preparacion que comprende insulina, nicotinamida y un aminoacido. | |
| KR20150002777A (ko) | 인슐린 제제 | |
| RU2832680C1 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие инсулин | |
| HK40043780A (en) | Insulin containing pharmaceutical compositions | |
| HK40043780B (en) | Insulin containing pharmaceutical compositions | |
| HK40008567B (en) | Insulin containing pharmaceutical compositions | |
| HK40008567A (en) | Insulin containing pharmaceutical compositions |