RU2611998C1 - Липосомный состав для купирования воспалительных заболеваний суставов - Google Patents
Липосомный состав для купирования воспалительных заболеваний суставов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2611998C1 RU2611998C1 RU2016108541A RU2016108541A RU2611998C1 RU 2611998 C1 RU2611998 C1 RU 2611998C1 RU 2016108541 A RU2016108541 A RU 2016108541A RU 2016108541 A RU2016108541 A RU 2016108541A RU 2611998 C1 RU2611998 C1 RU 2611998C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- inflammatory
- liposomes
- temperature
- relief
- effect
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 title claims abstract 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title abstract description 43
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 24
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims abstract description 19
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- APGDTXUMTIZLCJ-CGVGKPPMSA-N prednisolone succinate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 APGDTXUMTIZLCJ-CGVGKPPMSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229950004597 prednisolone succinate Drugs 0.000 claims abstract description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 claims abstract 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 11
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 10
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- 102220624754 Atrial natriuretic peptide receptor 1_A51K_mutation Human genes 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960000194 kebuzone Drugs 0.000 description 1
- LGYTZKPVOAIUKX-UHFFFAOYSA-N kebuzone Chemical compound O=C1C(CCC(=O)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 LGYTZKPVOAIUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000012806 monitoring device Methods 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- -1 nanoliposomes Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой липосомный состав для купирования воспалительных заболеваний суставов, содержащий дипальмитоилфосфатидилхолин, холестерин, гидрокортизон-ацетат, преднизолона гемисукцинат и физиологический раствор, причем компоненты состава находятся в определенном соотношении, в г. Изобретение обеспечивает высокое противовоспалительное действие и быстрое наступление положительного эффекта. 2 пр.
Description
Изобретение относится к фармацевтическим средствам и может найти применение при лечении локальных воспалительных заболеваний, таких как обострение ревматоидного артрита, синовиит, тендовагинит, артроз.
В настоящее время для лечения локальных острых асептических воспалений наиболее широко используют нестероидные и стероидные противовоспалительные лекарственные препараты, препараты, модифицирующие антиревматоидные лекарственные средства, антибиотики, а также антагонисты цитокинов, такие как Фактор некроза опухолей, Итерлейкин-1, играющие существенную роль в патогенезе воспалительного процесса в суставе и разрушении хряща, покрывающего трущиеся внутрисуставные поверхности.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) наиболее часто используют для лечения остеоартритов, ревматоидного артрита (РА) и мышечных болей. Они дают только симптоматический эффект, но не изменяют течение заболевания. Однако использование НПВП ограничивается высоким риском осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Эти осложнения вариабельны от желудочно-кишечного дискомфорта до жизни угрожающей пептидной язвы. Реже НПВП вызывают почечную и сердечно-сосудистую недостаточность, гипертензию, нарушения электролитного баланса, инфаркт миокарда и инсульт.
Глюкокортикоиды (ГК), такие как преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон, триамцинолон и дексаметазон используют для купирования воспаления при РА и при других аутоиммунных заболеваниях. ГК характеризуются множественными механизмами действия: подавление накопления макрофагов, уменьшение проницаемости капилляров и др. Несмотря на то, что они являются наиболее мощными противовоспалительными соединениями, с быстрым началом действия, все они характеризуются тяжелыми побочными эффектами, включая атрофию кожи, остеопороз, мышечную атрофию, развитие катаракты и глаукомы, пептической язвы, манифестацию латентного диабета и даже преждевременную смерть. Для снижения этих серьезных осложнений используют внутрисуставное введение ГК, но и такой путь введения обладает системным эффектом, хотя и меньшим в сравнении с пероральным или парентеральным введением.
Препараты, модифицирующие антиревматоидные лекарственные средства (ПМАРЛ) - это синтетические препараты, первым среди них был метотрексат, который позволил улучшить результаты лечения РА. Он проявляет быстрый эффект, хорошо переносится больными, кроме того, характеризуется низкой стоимостью. Однако использование ПМАРЛ сопровождается многими побочными эффектами, в том числе дисбактериозом, дисфункцией печени, почек, ЖКТ и миелосупрессией.
В патогенезе обострений РА большую роль играет гиперпродукция цитокинов в суставной полости. Цитокины индуцируют деструкцию хряща на суставной поверхности. Поэтому в последнее время для лечения РА используют ингибиторы цитокинов, среди которых рассматривают этанерсепт (etanercept), инфликсмаб (infliximab), и другие. Используют и антагонист интерлейкина-6 - токилизумаб (tocilizumab). В целом можно утверждать, что использование перечисленных выше препаратов при пероральном и парентеральном применении требует больших доз, длительного применения и нередко сопровождается тяжелыми осложнениями, связанными с системными эффектами этих лекарственных соединений.
Одним из подходов, и на наш взгляд главным, к созданию лекарственных форм с новыми свойствами является инкапсулирование НПВП и ГК в микрокапсулы (липосомы, нанолипосомы, микросферы, наноэмульсии, наночастицы). Инкапсулирование предполагает две важные составляющие: существенное снижение системного эффекта этих препаратов за счет нахождения в месте введения (внутрисуставно) в виде депо и возможность снижения дозы за счет достижения высокой локальной концентрации вводимого в микрокапсулах вещества. Кроме того, эффект депонирования инкапсулированного соединения сочетается с медленным высвобождением действующего начала и соответствующей пролонгацией действия.
Липосомы представляют собой микрокапсулы из природных фосфолипидов, из которых формируются клеточные мембраны про- и эукариот, в том числе млекопитающих. В связи с этим одно из важнейших преимуществ липосом заключается в том, что их материал подвергается расщеплению или реутилизации по обычным циклам обмена и не накапливается в организме. Фосфолипиды используют в различных комбинациях с дополнением различных природных или синтетических соединений. В зависимости от технологии получения липосомы варьируют по величине (от 0,02 мкм до 2-3 мкм) и структуре. Они могут быть многослойными (мультиламеллярными), малыми униламеллярными величиной вплоть до 0,02 мкм и большими (0,2-3,0 мкм) - олигослойными. В мультиламеллярных липосомах, получаемых способом эмульгирования сухой липидной пленки водным раствором, содержащим инкапсулируемое водорастворимое соединение, захват вещества в водную фазу мал (до 2-3%), так как водное пространство между липидными слоями составляет от 24 до 140 ангстрем в зависимости от фосфолипидного состава. В больших олигослойных липосомах, получаемых, например, методом обращения фаз, водное пространство достаточно велико (0,2-2,8 мкм) и захват вещества в них может достигать 50-60%.
Имеется достаточно большое число экспериментальных исследований по оценке эффективности внутривенного и внутрисуставного введения липосомных форм НПВП, содержащих индометацин, кетанол, диклофенак и гидрокортизон (ГН).
Во всех случаях публикации касались исследований индуцированного у мышей или кроликов асептического артрита.
Наиболее перспективными для целей пролонгирования противовоспалительного эффекта и снижения дозы НПВП и ГК нам представляются температурно-чувствительные липосомы, так как они могут представлять собой депо, активирующееся многократно, циклически в зависимости от температуры в суставе или зоне воспаления (периартрально). Настоящее изобретение касается исследования эффективности именно температурно-чувствительных липосомных форм противовоспалительных средств с целью использования их для внутрисуставного введения.
В ряде случаев такие липосомы конструируют из смесей фосфолипидов, характеризующихся различной температурой фазовых переходов. Например, липосомы из дипальмитоилфосфатидилхолина (ДПФХ), характеризующегося температурой фазового перехода Тс=41,5°С, смеси ДПФХ и димиристоилфосфатидилхолина (Тс=12°С)-28°-34°С, а ДПФХ и дистеароилфосфатидилхолина (Тс=58°С)-44°С-56°С. Однако фосфолипиды (фосфоглицериды - ДМФХ и ДСФХ) достаточно дороги.
Известны экспериментальные исследования по изучению противовоспалительного эффекта НПВП и ГК в липосомах из различных смесей липидов, таких как дипальмитоилфосфатидилхолин (ДППС) и фосфатидная кислота (ФК), дистеароилфосфатидилхолин (ДСФХ) и ФК, димиристоилфосфатидилхолин (ДМФХ), ДСФХ и ФК.
При использовании температурно-чувствительных липосом, содержащих НПВП или ГК, реализуется циклически изменяющаяся структура липосом с жидкокристаллического на твердокристаллическое состояние при переходе через температуру фазового перехода (Тс). В зоне такого перехода мембрана липосом нестабильна, эффективно взаимодействует с клетками воспаления (моноцитами, нейтрофилами), а находящееся в мембране липосом противовоспалительное соединение подавляет активность этих клеток. При подавлении воспалительной реакции температура в суставе (или зоне воспаления) падает, например, до 36°С, и липосомы переходят в твердокристаллическое состояние, и в этом состоянии НПВП или ГК не активны. Новый подъем температуры переводит температурно-чувствительные липосомы в метастабильное состояние и действующее начало вновь оказывает противовоспалительный эффект. Несколько таких циклов приводят к полному купированию обострения ревматоидного артрита.
Ранее нами был изучен препарат термочувствительных липосом, состоящий из ДПФХ и холестерина в молярном отношении 1:0,2-1:0,25, содержащий в мембране липосом гидрокортизон-ацетат (ГН-ац) для лечения ревматоидного артрита [Розенберг О.А., Патент РФ №2078564, A51K /127], взятый нами в качестве прототипа.
Препарат на модели асептического артрита у кроликов показал возможность пролонгирования экспериментального артрита коленного сустава на 5 суток в сравнении со свободным ГН-ац, причем в дозе, в 10 раз меньшей, чем обычно применяющаяся форма гидрокортизон-ацетата, дающая кратковременный противовоспалительный эффект на этой же модели.
Этот препарат имеет следующий состав в г:
| ДПФХ | 1,6-2,0 |
| Холестерин | 0,2-0,25 |
| Гидрокортизон-ацетат | 1,8-2,2 |
| Физиологический раствор | до 100 мл |
В пилотных ограниченных клинических испытаниях у 20 больных было показано, что этот препарат позволяет путем однократной внутрисуставной инъекции купировать симптомы обострения ревматоидного артрита, причем доза ГН-ац составляла одну пятую от обычно применяемой дозы его в свободном виде.
Однако такой препарат, как оказалось, имел один серьезный недостаток: медленное начало его действия. Снижение температуры над суставом кролика с индуцированным асептическим артритом наступало только на вторые сутки после инъекции препарата в сустав (то же самое наблюдалось и у больных людей), что снижало его эффективность.
Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении эффективности липосомного препарата за счет дополнительного введения в водную фазу липосом преднизолона гемисукцината и увеличения содержания липидов в объеме эмульсии.
Этот результат достигается тем, что известный липосомный препарат для купирования асептического воспаления, содержащий ДПФХ, холестерин и гидрокортизон-ацетат, согласно изобретению дополнительно содержит преднизолона гемисукцинат при следующем соотношении ингредиентов, г:
| ДПФХ | 2,40-3,75 |
| Холестерин | 0,3-0,375 |
| Гидрокортизон-ацетат | 1,2-1,8 |
| Преднизолона гемисукцинат | 1,5-2,0 |
| Физиологический раствор | до 100,0 мл |
Занимаясь профессионально в течение многих лет изучением свойств липосомных препаратов и имея опыт создания липосом различного состава с получением при этом положительных свойств их, мы попробовали сконструировать липосомы с введением в их состав дополнительного противовоспалительного препарата, причем введением его в водную фазу.
В качестве такого препарата мы выбрали гидрофильное противовоспалительное соединение - преднизолона гемисукцинат, который, как показали наши экспериментальные наблюдения, проявлял противовоспалительный эффект уже через 6 часов после внутрисуставного введения. Такой ускоренный противовоспалительный эффект связан, на наш взгляд, с тем, что липосомы сразу при попадании в полость сустава взаимодействуют с клетками иммунологического ряда (лейкоцитами, моноцитами), что могло привести к увеличению проницаемости мембраны липосом и выходу преднизолона гемисукцината в полость сустава, с чем, по-видимому, и связан быстро наступающий противовоспалительный эффект. Этот феномен нам удалось зафиксировать с помощью тепловизора. Температура над суставом начала снижаться уже через 6-8 часов после введения препарата в сустав.
Поскольку соотношение ДПФХ и холестерина 1:0,2 молярное в готовом препарате обеспечивает циклическое изменение свойств мембраны липосом, при изменении температуры в суставе (или периартикулярно) с повышенной, 39-40°С, на нормальную - 37-38°С для кролика, в этот момент температурно-чувствительные липосомы переходят в твердокристаллическое состояние. Мембранная составляющая противовоспалительного препарата (гидрокортизон-ацетат) при этом, на наш взгляд, не взаимодействует с клетками и потому не влияет на изменение температуры. В то же время гидрофильное (водорастворимое) соединение - преднизолона гемисукцинат, по-видимому, продолжает вытекать из липосом по градиенту концентрации, подавляя активность нейтрофилов и замедляя активацию воспаления. Когда температура в суставе все же достигает температуры выше 37-38°С и мембрана липосом вновь перейдет в метастабильное состояние, гидрофобное противовоспалительное соединение (гидрокортизон-ацетат) тоже начинает подавлять активность нейтрофилов и температура вновь падает. А содержащийся в липосомах преднизолона гемисукцинат продолжает вытекать и дополнительно подавлять воспаление.
Используемое высокое содержание липидов в эмульсии, а именно ДПФХ (2,40-3,75 г) и холестерина (0,3-0,375 г), в предлагаемом нами липосомном составе обеспечивает максимально возможное количество липосом (везикул) в вводимом в сустав объеме эмульсии, что определяет высокий депонирующий эффект инкапсулированного преднизолона гемисукцината в нем, обеспечивая постепенное выделение его в полость сустава и придавая липосомному составу дополнительный пролонгированный противовоспалительный эффект.
Получение и противовоспалительный эффект предлагаемого липосомного состава поясняется примерами.
Пример 1.
Содержание ингредиентов следующее, г:
| ДПФХ | 2,40 |
| Холестерин | 0,3 |
| Гидрокортизон-ацетат | 1,2 |
| Преднизолона гемисукцинат | 1,0 |
| Физиологический раствор | до 100,0 мл |
В круглодонную колбу вносили 2,4 г ДППС, 0,3 г дважды перекристаллизованного холестерина и 1,2 г гидрокортизон-ацетата в хлороформе. Хлороформ удаляли на ротационном испарителе. Далее помещали колбу в эксикатор и выдерживали под вакуумом при остаточном давлении 0,5 мм рт.ст. в течение 2 ч для удаления следов органических растворителей. Затем растворяли липиды пленки, содержащие гидрофобный гидрокортизон-ацетат, в 150 мл свежеперегнанного диэтилового эфира, переносили в колбу на 0,5 литра (шлиф №14), вносили 1,0 г преднизолона гемисукцината в 100 мл физиологического раствора, обрабатывали систему ультразвуком на приборе УЗДН-1 с мощностью 22 кГц в течение 15 секунд при температуре +4°С под защитой нейтрального газа аргона (ХЧ). Процедуру повторяли 4 раза (суммарная обработка ультразвуком - 1 минута). Полученную обратную эмульсию (вода в масле) переводили в прямую путем удаления органического растворителя (диэтилового эфира) на ротационном испарителе. Расфасовывали полученную эмульсию по 2 мл во флаконе и укупоривали в атмосфере аргона резиновыми пробками и завальцовывали алюминиевыми колпачками. Срок хранения составил 1 год при 4°С.
Воспалительную реакцию в суставе регистрировали с помощью тепловизора ТВ-03 "Кольцо" с черно-белым изображением видеоконтрольного устройства, с температурной разрешающей способностью 0,2°С, с диапазоном возможного улавливания температуры от 20 до 200°С и выносным эталоном +32°С.
Препарат вводили кролику внутрисуставно в коленный сустав в объеме 0,4 мл на высоте асептического воспаления через трое суток после индукции артрита смесью поли-D-лизина и гиалуроновой кислоты. Температура над областью сустава на высоте воспаления составляла 39,5°С. Через 6 часов после введения препарата температура упала до 37,5°С и держалась на этом уровне в течение 10 суток (до 13 суток от начала введения препарата) с подъемами до 38°С на 6, 8 и 11 сутки.
Пример 2.
Состав липосом, г:
| ДПФХ | 3,75 |
| Холестерин | 0,375 |
| Гидрокортизон-ацетат | 1,8 |
| Преднизолона гемисукцинат | 2,0 |
| Физиологический раствор | до 100,0 мл |
Получение состава проводилось аналогично примеру 1. Полученные результаты испытания его на кроликах аналогичны.
Таким образом, созданный нами липосомный состав обладает высоким противовоспалительным действием и по сравнению с прототипом имеет ряд преимуществ, основным из которых является быстрое (через 6 часов от начала введения в сустав) наступление противовоспалительного эффекта и пролонгирование его до 10 суток, что дает нам уверенность на получение таких результатов и при проведении клинических испытаний. Липосомный препарат по прототипу (также на кроликах) начинал действовать лишь на вторые сутки и противовоспалительный эффект удерживался в течение 6 суток. Это свидетельствует о значительных преимуществах предлагаемого нами нового препарата.
Предлагаемый липосомный состав в настоящее время проходит широкие доклинические исследования эффективности и безопасности и готовится документация для подачи ее в Росздрав для получения разрешения на проведение клинических испытаний.
Препарат разработан в лаборатории медицинской биотехнологии РНЦ РХТ, к настоящему времени прошел экспериментальное изучение его свойств в сравнении с прототипом и выявил значительное повышение противовоспалительного действия с быстрым наступлением положительного эффекта.
Claims (2)
- Липосомный состав для купирования воспалительных заболеваний суставов, состоящий из дипальмитоилфосфатидилхолина (ДПФХ), холестерина, гидрокортизон-ацетата, преднизолона гемисукцината и физиологического раствора при следующем соотношении ингредиентов, г:
-
ДПФХ 2,40-3,75 Холестерин 0,3-0,375 Гидрокортизон-ацетат 1,2-1,8 Преднизолона гемисукцинат 1,5-2,0 Физиологический раствор до 100,0 мл
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016108541A RU2611998C1 (ru) | 2016-03-09 | 2016-03-09 | Липосомный состав для купирования воспалительных заболеваний суставов |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016108541A RU2611998C1 (ru) | 2016-03-09 | 2016-03-09 | Липосомный состав для купирования воспалительных заболеваний суставов |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2611998C1 true RU2611998C1 (ru) | 2017-03-01 |
Family
ID=58459249
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016108541A RU2611998C1 (ru) | 2016-03-09 | 2016-03-09 | Липосомный состав для купирования воспалительных заболеваний суставов |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2611998C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112972387A (zh) * | 2021-03-12 | 2021-06-18 | 广州新济药业科技有限公司 | 一种溶致液晶前体及其制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2078564C1 (ru) * | 1996-01-30 | 1997-05-10 | Олег Александрович Розенберг | Липосомный состав для купирования асептического воспаления |
| WO2005063213A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-14 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Rigid liposomal cochleate and methods of use and manufacture |
| EP2638896A1 (en) * | 2012-03-14 | 2013-09-18 | Bioneer A/S | Cationic liposomal drug delivery system for specific targeting of human cd14+ monocytes in whole blood |
-
2016
- 2016-03-09 RU RU2016108541A patent/RU2611998C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2078564C1 (ru) * | 1996-01-30 | 1997-05-10 | Олег Александрович Розенберг | Липосомный состав для купирования асептического воспаления |
| WO2005063213A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-14 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Rigid liposomal cochleate and methods of use and manufacture |
| EP2638896A1 (en) * | 2012-03-14 | 2013-09-18 | Bioneer A/S | Cationic liposomal drug delivery system for specific targeting of human cd14+ monocytes in whole blood |
| WO2013135800A1 (en) * | 2012-03-14 | 2013-09-19 | Bioneer A/S | Cationic liposomal drug delivery system for specific targeting of human cd14+ monocytes in whole blood |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112972387A (zh) * | 2021-03-12 | 2021-06-18 | 广州新济药业科技有限公司 | 一种溶致液晶前体及其制备方法和应用 |
| CN112972387B (zh) * | 2021-03-12 | 2022-12-13 | 广州新济药业科技有限公司 | 一种溶致液晶前体及其制备方法和应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5965156A (en) | Amphotericin B liposome preparation | |
| Kuo et al. | Optimized liposomes with transactivator of transcription peptide and anti-apoptotic drugs to target hippocampal neurons and prevent tau-hyperphosphorylated neurodegeneration | |
| EP0287198B1 (en) | Mixtures of polar and neutral lipids for protecting the gastronointestinal tract | |
| Fathi-Azarbayjani et al. | Lipid vesicles for the skin delivery of diclofenac: cerosomes vs. other lipid suspensions | |
| WO2011159635A1 (en) | Lysophosphatidic acid receptor antagonist for the treatment of dermal conditions | |
| JP2014531460A (ja) | 胃腸管に沿った医薬の標的化放出のためのｐＨ依存性担体、それによる組成物、ならびにこれらの製造および使用 | |
| JP2021054853A (ja) | 組合せｈｉｖ治療薬 | |
| CA2828971A1 (en) | Liposome formulation comprising an anti-tumour active substance, method for its preparation and pharmaceutical compositions comprising it | |
| Dandekar et al. | Intravenous infusion of xenon-containing liposomes generates rapid antidepressant-like effects | |
| Younes et al. | Augmented local skin accumulation efficiency of sertaconazole nitrate via glycerosomal hydrogel: Formulation, statistical optimization, ex vivo performance and in vivo penetration | |
| KR100658436B1 (ko) | 아데노실코발라민 함유 피부질환 치료용 외용제 조성물 | |
| RU2611998C1 (ru) | Липосомный состав для купирования воспалительных заболеваний суставов | |
| US20060008517A1 (en) | Treatment of age-related memory impairment | |
| PT726763E (pt) | Metodos de tratamento utilizando formulacoes lipossomicas unilamelares de metabolitos de acido araquidonico | |
| Sreelaya et al. | A Mini-review Based on Multivesicular Liposomes: Composition, Design, Preparation, Characteristics, and Therapeutic Importance as DEPOFOAM® Technology | |
| CN114652683B (zh) | 一种Mdivi-1纳米长循环脂质体及其制备方法和应用 | |
| CA3189192A1 (en) | Immunomodulation formulations and related methods | |
| JPH03176425A (ja) | 脂肪乳剤 | |
| RU2133122C1 (ru) | Композиция, обладающая свойствами репарировать биологические мембраны | |
| CA2508166A1 (en) | Compositions and methods related to lipid:emodin formulations | |
| BRPI0619565A2 (pt) | composições lipossÈmicas | |
| KR20130113494A (ko) | 달세트라피브의 리포좀 제제 | |
| US20250025479A1 (en) | Transpore delivery of steroids and large molecules | |
| US20040175417A1 (en) | Amphotericin B liposome preparation | |
| CN1650846A (zh) | 榄香烯脂质体及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190310 |