RU2611998C1 - Liposome composition for inflammatory joint diseases relief - Google Patents
Liposome composition for inflammatory joint diseases relief Download PDFInfo
- Publication number
- RU2611998C1 RU2611998C1 RU2016108541A RU2016108541A RU2611998C1 RU 2611998 C1 RU2611998 C1 RU 2611998C1 RU 2016108541 A RU2016108541 A RU 2016108541A RU 2016108541 A RU2016108541 A RU 2016108541A RU 2611998 C1 RU2611998 C1 RU 2611998C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- inflammatory
- liposomes
- temperature
- relief
- effect
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 title claims abstract 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title abstract description 43
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 24
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims abstract description 19
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- APGDTXUMTIZLCJ-CGVGKPPMSA-N prednisolone succinate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 APGDTXUMTIZLCJ-CGVGKPPMSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229950004597 prednisolone succinate Drugs 0.000 claims abstract description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 claims abstract 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 11
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 10
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- 102220624754 Atrial natriuretic peptide receptor 1_A51K_mutation Human genes 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960000194 kebuzone Drugs 0.000 description 1
- LGYTZKPVOAIUKX-UHFFFAOYSA-N kebuzone Chemical compound O=C1C(CCC(=O)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 LGYTZKPVOAIUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000012806 monitoring device Methods 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- -1 nanoliposomes Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к фармацевтическим средствам и может найти применение при лечении локальных воспалительных заболеваний, таких как обострение ревматоидного артрита, синовиит, тендовагинит, артроз.The invention relates to pharmaceuticals and may find application in the treatment of local inflammatory diseases, such as exacerbation of rheumatoid arthritis, synovitis, tendovaginitis, arthrosis.
В настоящее время для лечения локальных острых асептических воспалений наиболее широко используют нестероидные и стероидные противовоспалительные лекарственные препараты, препараты, модифицирующие антиревматоидные лекарственные средства, антибиотики, а также антагонисты цитокинов, такие как Фактор некроза опухолей, Итерлейкин-1, играющие существенную роль в патогенезе воспалительного процесса в суставе и разрушении хряща, покрывающего трущиеся внутрисуставные поверхности.Currently, nonsteroidal and steroidal anti-inflammatory drugs, drugs that modify antirheumatoid drugs, antibiotics, as well as cytokine antagonists such as Tumor Necrosis Factor, Itleukin-1, which play a significant role in the pathogenesis of the inflammatory process, are most widely used to treat local acute aseptic inflammations. in the joint and the destruction of the cartilage covering the rubbing intraarticular surfaces.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) наиболее часто используют для лечения остеоартритов, ревматоидного артрита (РА) и мышечных болей. Они дают только симптоматический эффект, но не изменяют течение заболевания. Однако использование НПВП ограничивается высоким риском осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Эти осложнения вариабельны от желудочно-кишечного дискомфорта до жизни угрожающей пептидной язвы. Реже НПВП вызывают почечную и сердечно-сосудистую недостаточность, гипертензию, нарушения электролитного баланса, инфаркт миокарда и инсульт.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are most commonly used to treat osteoarthritis, rheumatoid arthritis (RA), and muscle pain. They give only a symptomatic effect, but do not change the course of the disease. However, the use of NSAIDs is limited to a high risk of complications from the gastrointestinal tract (GIT). These complications range from gastrointestinal discomfort to life-threatening peptide ulcers. Less commonly, NSAIDs cause kidney and cardiovascular failure, hypertension, electrolyte imbalance, myocardial infarction, and stroke.
Глюкокортикоиды (ГК), такие как преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон, триамцинолон и дексаметазон используют для купирования воспаления при РА и при других аутоиммунных заболеваниях. ГК характеризуются множественными механизмами действия: подавление накопления макрофагов, уменьшение проницаемости капилляров и др. Несмотря на то, что они являются наиболее мощными противовоспалительными соединениями, с быстрым началом действия, все они характеризуются тяжелыми побочными эффектами, включая атрофию кожи, остеопороз, мышечную атрофию, развитие катаракты и глаукомы, пептической язвы, манифестацию латентного диабета и даже преждевременную смерть. Для снижения этих серьезных осложнений используют внутрисуставное введение ГК, но и такой путь введения обладает системным эффектом, хотя и меньшим в сравнении с пероральным или парентеральным введением.Glucocorticoids (HA), such as prednisone, methylprednisolone, hydrocortisone, triamcinolone and dexamethasone are used to relieve inflammation in RA and other autoimmune diseases. GCs are characterized by multiple mechanisms of action: suppression of macrophage accumulation, decrease in capillary permeability, etc. Despite the fact that they are the most powerful anti-inflammatory compounds with a fast onset of action, they are all characterized by severe side effects, including skin atrophy, osteoporosis, muscle atrophy, development cataracts and glaucoma, peptic ulcers, manifestation of latent diabetes and even premature death. To reduce these serious complications, intraarticular administration of HA is used, but this route of administration has a systemic effect, although less than in comparison with oral or parenteral administration.
Препараты, модифицирующие антиревматоидные лекарственные средства (ПМАРЛ) - это синтетические препараты, первым среди них был метотрексат, который позволил улучшить результаты лечения РА. Он проявляет быстрый эффект, хорошо переносится больными, кроме того, характеризуется низкой стоимостью. Однако использование ПМАРЛ сопровождается многими побочными эффектами, в том числе дисбактериозом, дисфункцией печени, почек, ЖКТ и миелосупрессией.Antirheumatoid drug modifying drugs (PMARL) are synthetic drugs, the first among them was methotrexate, which allowed to improve the results of treatment of RA. It shows a quick effect, is well tolerated by patients, in addition, it is characterized by low cost. However, the use of PMARL is accompanied by many side effects, including dysbiosis, liver, kidney, gastrointestinal, and myelosuppression.
В патогенезе обострений РА большую роль играет гиперпродукция цитокинов в суставной полости. Цитокины индуцируют деструкцию хряща на суставной поверхности. Поэтому в последнее время для лечения РА используют ингибиторы цитокинов, среди которых рассматривают этанерсепт (etanercept), инфликсмаб (infliximab), и другие. Используют и антагонист интерлейкина-6 - токилизумаб (tocilizumab). В целом можно утверждать, что использование перечисленных выше препаратов при пероральном и парентеральном применении требует больших доз, длительного применения и нередко сопровождается тяжелыми осложнениями, связанными с системными эффектами этих лекарственных соединений.In the pathogenesis of exacerbations of RA, the overproduction of cytokines in the joint cavity plays an important role. Cytokines induce cartilage destruction on the articular surface. Therefore, recently, cytokine inhibitors have been used to treat RA, among which etanercept (etanercept), inflixmab (infliximab), and others are considered. An antagonist of interleukin-6, tokylizumab (tocilizumab), is also used. In general, it can be argued that the use of the above drugs for oral and parenteral use requires large doses, prolonged use and is often accompanied by severe complications associated with the systemic effects of these drug compounds.
Одним из подходов, и на наш взгляд главным, к созданию лекарственных форм с новыми свойствами является инкапсулирование НПВП и ГК в микрокапсулы (липосомы, нанолипосомы, микросферы, наноэмульсии, наночастицы). Инкапсулирование предполагает две важные составляющие: существенное снижение системного эффекта этих препаратов за счет нахождения в месте введения (внутрисуставно) в виде депо и возможность снижения дозы за счет достижения высокой локальной концентрации вводимого в микрокапсулах вещества. Кроме того, эффект депонирования инкапсулированного соединения сочетается с медленным высвобождением действующего начала и соответствующей пролонгацией действия.One of the approaches, and in our opinion the main one, to the creation of dosage forms with new properties is the encapsulation of NSAIDs and HA in microcapsules (liposomes, nanoliposomes, microspheres, nanoemulsions, nanoparticles). Encapsulation involves two important components: a significant decrease in the systemic effect of these drugs due to being at the injection site (intraarticular) in the form of a depot and the possibility of reducing the dose by achieving a high local concentration of the substance introduced into the microcapsules. In addition, the effect of depositing the encapsulated compound is combined with a slow release of the active principle and a corresponding prolongation of action.
Липосомы представляют собой микрокапсулы из природных фосфолипидов, из которых формируются клеточные мембраны про- и эукариот, в том числе млекопитающих. В связи с этим одно из важнейших преимуществ липосом заключается в том, что их материал подвергается расщеплению или реутилизации по обычным циклам обмена и не накапливается в организме. Фосфолипиды используют в различных комбинациях с дополнением различных природных или синтетических соединений. В зависимости от технологии получения липосомы варьируют по величине (от 0,02 мкм до 2-3 мкм) и структуре. Они могут быть многослойными (мультиламеллярными), малыми униламеллярными величиной вплоть до 0,02 мкм и большими (0,2-3,0 мкм) - олигослойными. В мультиламеллярных липосомах, получаемых способом эмульгирования сухой липидной пленки водным раствором, содержащим инкапсулируемое водорастворимое соединение, захват вещества в водную фазу мал (до 2-3%), так как водное пространство между липидными слоями составляет от 24 до 140 ангстрем в зависимости от фосфолипидного состава. В больших олигослойных липосомах, получаемых, например, методом обращения фаз, водное пространство достаточно велико (0,2-2,8 мкм) и захват вещества в них может достигать 50-60%.Liposomes are microcapsules from natural phospholipids, from which the cell membranes of pro- and eukaryotes, including mammals, are formed. In this regard, one of the most important advantages of liposomes is that their material undergoes cleavage or re-utilization according to normal metabolic cycles and does not accumulate in the body. Phospholipids are used in various combinations with the addition of various natural or synthetic compounds. Depending on the technology for producing liposomes, they vary in size (from 0.02 μm to 2-3 μm) and structure. They can be multilayer (multilamellar), small unilamellar in size up to 0.02 microns and large (0.2-3.0 microns) - oligolayer. In multilamellar liposomes obtained by emulsifying a dry lipid film with an aqueous solution containing an encapsulated water-soluble compound, the capture of the substance into the aqueous phase is small (up to 2-3%), since the water space between the lipid layers is from 24 to 140 angstroms depending on the phospholipid composition . In large oligolayer liposomes obtained, for example, by phase reversal, the water space is quite large (0.2-2.8 microns) and the capture of matter in them can reach 50-60%.
Имеется достаточно большое число экспериментальных исследований по оценке эффективности внутривенного и внутрисуставного введения липосомных форм НПВП, содержащих индометацин, кетанол, диклофенак и гидрокортизон (ГН).There is a fairly large number of experimental studies evaluating the effectiveness of intravenous and intraarticular administration of liposome forms of NSAIDs containing indomethacin, ketanol, diclofenac and hydrocortisone (GN).
Во всех случаях публикации касались исследований индуцированного у мышей или кроликов асептического артрита.In all cases, publications dealt with studies of aseptic arthritis induced in mice or rabbits.
Наиболее перспективными для целей пролонгирования противовоспалительного эффекта и снижения дозы НПВП и ГК нам представляются температурно-чувствительные липосомы, так как они могут представлять собой депо, активирующееся многократно, циклически в зависимости от температуры в суставе или зоне воспаления (периартрально). Настоящее изобретение касается исследования эффективности именно температурно-чувствительных липосомных форм противовоспалительных средств с целью использования их для внутрисуставного введения.The most promising for the purpose of prolonging the anti-inflammatory effect and lowering the dose of NSAIDs and HA are temperature-sensitive liposomes, since they can be a depot that is activated repeatedly, cyclically depending on the temperature in the joint or area of inflammation (peri-arthral). The present invention relates to the study of the effectiveness of temperature-sensitive liposome forms of anti-inflammatory drugs in order to use them for intraarticular administration.
В ряде случаев такие липосомы конструируют из смесей фосфолипидов, характеризующихся различной температурой фазовых переходов. Например, липосомы из дипальмитоилфосфатидилхолина (ДПФХ), характеризующегося температурой фазового перехода Тс=41,5°С, смеси ДПФХ и димиристоилфосфатидилхолина (Тс=12°С)-28°-34°С, а ДПФХ и дистеароилфосфатидилхолина (Тс=58°С)-44°С-56°С. Однако фосфолипиды (фосфоглицериды - ДМФХ и ДСФХ) достаточно дороги.In some cases, such liposomes are constructed from mixtures of phospholipids characterized by different phase transition temperatures. For example, liposomes from dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), characterized by a phase transition temperature Tc = 41.5 ° C, a mixture of DPPC and dimyristoylphosphatidylcholine (Tc = 12 ° C) -28 ° -34 ° C, and DPPC and distearoylphosphatidylcholine = 58 ° ( ) -44 ° С-56 ° С. However, phospholipids (phosphoglycerides - DMPC and DPPC) are quite expensive.
Известны экспериментальные исследования по изучению противовоспалительного эффекта НПВП и ГК в липосомах из различных смесей липидов, таких как дипальмитоилфосфатидилхолин (ДППС) и фосфатидная кислота (ФК), дистеароилфосфатидилхолин (ДСФХ) и ФК, димиристоилфосфатидилхолин (ДМФХ), ДСФХ и ФК.Experimental studies are known to study the anti-inflammatory effect of NSAIDs and HA in liposomes from various lipid mixtures, such as dipalmitoylphosphatidylcholine (DPS) and phosphatidic acid (FC), distearoylphosphatidylcholine (DPCH), and FC, dimyristoylphosphine dichloride.
При использовании температурно-чувствительных липосом, содержащих НПВП или ГК, реализуется циклически изменяющаяся структура липосом с жидкокристаллического на твердокристаллическое состояние при переходе через температуру фазового перехода (Тс). В зоне такого перехода мембрана липосом нестабильна, эффективно взаимодействует с клетками воспаления (моноцитами, нейтрофилами), а находящееся в мембране липосом противовоспалительное соединение подавляет активность этих клеток. При подавлении воспалительной реакции температура в суставе (или зоне воспаления) падает, например, до 36°С, и липосомы переходят в твердокристаллическое состояние, и в этом состоянии НПВП или ГК не активны. Новый подъем температуры переводит температурно-чувствительные липосомы в метастабильное состояние и действующее начало вновь оказывает противовоспалительный эффект. Несколько таких циклов приводят к полному купированию обострения ревматоидного артрита.When using temperature-sensitive liposomes containing NSAIDs or HA, a cyclically changing structure of liposomes is realized from liquid-crystalline to solid-crystalline state upon transition through the phase transition temperature (Tc). In the zone of such a transition, the liposome membrane is unstable, effectively interacts with inflammatory cells (monocytes, neutrophils), and the anti-inflammatory compound located in the liposome membrane inhibits the activity of these cells. When the inflammatory reaction is suppressed, the temperature in the joint (or the inflammation zone) drops, for example, to 36 ° C, and liposomes turn into a crystalline state, and in this state NSAIDs or HA are not active. A new rise in temperature transfers temperature-sensitive liposomes to a metastable state and the active principle again has an anti-inflammatory effect. Several such cycles lead to a complete relief of exacerbation of rheumatoid arthritis.
Ранее нами был изучен препарат термочувствительных липосом, состоящий из ДПФХ и холестерина в молярном отношении 1:0,2-1:0,25, содержащий в мембране липосом гидрокортизон-ацетат (ГН-ац) для лечения ревматоидного артрита [Розенберг О.А., Патент РФ №2078564, A51K /127], взятый нами в качестве прототипа.We previously studied a thermosensitive liposome preparation, consisting of DPPC and cholesterol in a molar ratio of 1: 0.2-1: 0.25, containing hydrocortisone acetate (GN-ac) in the liposome membrane for the treatment of rheumatoid arthritis [Rosenberg O.A. , RF Patent No. 2078564, A51K / 127], taken by us as a prototype.
Препарат на модели асептического артрита у кроликов показал возможность пролонгирования экспериментального артрита коленного сустава на 5 суток в сравнении со свободным ГН-ац, причем в дозе, в 10 раз меньшей, чем обычно применяющаяся форма гидрокортизон-ацетата, дающая кратковременный противовоспалительный эффект на этой же модели.The drug on the model of aseptic arthritis in rabbits showed the possibility of prolonging experimental knee arthritis for 5 days in comparison with free GN-ac, and at a dose 10 times lower than the commonly used form of hydrocortisone acetate, which gives a short-term anti-inflammatory effect in the same model .
Этот препарат имеет следующий состав в г:This drug has the following composition in g:
В пилотных ограниченных клинических испытаниях у 20 больных было показано, что этот препарат позволяет путем однократной внутрисуставной инъекции купировать симптомы обострения ревматоидного артрита, причем доза ГН-ац составляла одну пятую от обычно применяемой дозы его в свободном виде.In pilot limited clinical trials in 20 patients, it was shown that this drug allows one-time intraarticular injection to stop the symptoms of exacerbation of rheumatoid arthritis, and the dose of GN-ac was one fifth of the commonly used dose in its free form.
Однако такой препарат, как оказалось, имел один серьезный недостаток: медленное начало его действия. Снижение температуры над суставом кролика с индуцированным асептическим артритом наступало только на вторые сутки после инъекции препарата в сустав (то же самое наблюдалось и у больных людей), что снижало его эффективность.However, such a drug, as it turned out, had one serious drawback: the slow onset of its action. A decrease in temperature over the rabbit joint with induced aseptic arthritis occurred only on the second day after injection of the drug into the joint (the same was observed in sick people), which reduced its effectiveness.
Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении эффективности липосомного препарата за счет дополнительного введения в водную фазу липосом преднизолона гемисукцината и увеличения содержания липидов в объеме эмульсии.The technical result of the present invention is to increase the effectiveness of the liposome preparation due to the additional introduction into the aqueous phase of the liposomes of prednisolone hemisuccinate and increase the lipid content in the volume of the emulsion.
Этот результат достигается тем, что известный липосомный препарат для купирования асептического воспаления, содержащий ДПФХ, холестерин и гидрокортизон-ацетат, согласно изобретению дополнительно содержит преднизолона гемисукцинат при следующем соотношении ингредиентов, г:This result is achieved by the fact that the known liposome preparation for stopping aseptic inflammation, containing DPPC, cholesterol and hydrocortisone acetate, according to the invention additionally contains prednisolone hemisuccinate in the following ratio of ingredients, g:
Занимаясь профессионально в течение многих лет изучением свойств липосомных препаратов и имея опыт создания липосом различного состава с получением при этом положительных свойств их, мы попробовали сконструировать липосомы с введением в их состав дополнительного противовоспалительного препарата, причем введением его в водную фазу.Having been professionally studying the properties of liposome preparations for many years and having experience in creating liposomes of various compositions with obtaining their positive properties, we tried to construct liposomes with the introduction of an additional anti-inflammatory drug, and its introduction into the aqueous phase.
В качестве такого препарата мы выбрали гидрофильное противовоспалительное соединение - преднизолона гемисукцинат, который, как показали наши экспериментальные наблюдения, проявлял противовоспалительный эффект уже через 6 часов после внутрисуставного введения. Такой ускоренный противовоспалительный эффект связан, на наш взгляд, с тем, что липосомы сразу при попадании в полость сустава взаимодействуют с клетками иммунологического ряда (лейкоцитами, моноцитами), что могло привести к увеличению проницаемости мембраны липосом и выходу преднизолона гемисукцината в полость сустава, с чем, по-видимому, и связан быстро наступающий противовоспалительный эффект. Этот феномен нам удалось зафиксировать с помощью тепловизора. Температура над суставом начала снижаться уже через 6-8 часов после введения препарата в сустав.As such a drug, we chose a hydrophilic anti-inflammatory compound - prednisone hemisuccinate, which, as shown by our experimental observations, showed an anti-inflammatory effect within 6 hours after intraarticular injection. Such an accelerated anti-inflammatory effect is associated, in our opinion, with the fact that liposomes immediately after entering the joint cavity interact with immunological cells (leukocytes, monocytes), which could lead to an increase in the permeability of the liposome membrane and the release of prednisolone hemisuccinate into the joint cavity, with which , apparently, is associated with a rapidly onset anti-inflammatory effect. We managed to fix this phenomenon with the help of a thermal imager. The temperature above the joint began to decrease already 6-8 hours after the drug was injected into the joint.
Поскольку соотношение ДПФХ и холестерина 1:0,2 молярное в готовом препарате обеспечивает циклическое изменение свойств мембраны липосом, при изменении температуры в суставе (или периартикулярно) с повышенной, 39-40°С, на нормальную - 37-38°С для кролика, в этот момент температурно-чувствительные липосомы переходят в твердокристаллическое состояние. Мембранная составляющая противовоспалительного препарата (гидрокортизон-ацетат) при этом, на наш взгляд, не взаимодействует с клетками и потому не влияет на изменение температуры. В то же время гидрофильное (водорастворимое) соединение - преднизолона гемисукцинат, по-видимому, продолжает вытекать из липосом по градиенту концентрации, подавляя активность нейтрофилов и замедляя активацию воспаления. Когда температура в суставе все же достигает температуры выше 37-38°С и мембрана липосом вновь перейдет в метастабильное состояние, гидрофобное противовоспалительное соединение (гидрокортизон-ацетат) тоже начинает подавлять активность нейтрофилов и температура вновь падает. А содержащийся в липосомах преднизолона гемисукцинат продолжает вытекать и дополнительно подавлять воспаление.Since the ratio of DPPC and cholesterol 1: 0.2 molar in the finished product provides a cyclic change in the properties of the liposome membrane, with a change in temperature in the joint (or periarticular) from elevated, 39-40 ° C, to normal - 37-38 ° C for the rabbit, at this moment, temperature-sensitive liposomes become solid crystalline. In our opinion, the membrane component of the anti-inflammatory drug (hydrocortisone acetate) does not interact with cells and therefore does not affect the temperature change. At the same time, the hydrophilic (water-soluble) compound, prednisone hemisuccinate, apparently continues to flow out of liposomes along a concentration gradient, suppressing the activity of neutrophils and slowing down the activation of inflammation. When the temperature in the joint nevertheless reaches a temperature above 37-38 ° C and the liposome membrane returns to a metastable state, the hydrophobic anti-inflammatory compound (hydrocortisone acetate) also begins to suppress the activity of neutrophils and the temperature drops again. And the hemisuccinate contained in the prednisolone liposomes continues to leak and further suppress inflammation.
Используемое высокое содержание липидов в эмульсии, а именно ДПФХ (2,40-3,75 г) и холестерина (0,3-0,375 г), в предлагаемом нами липосомном составе обеспечивает максимально возможное количество липосом (везикул) в вводимом в сустав объеме эмульсии, что определяет высокий депонирующий эффект инкапсулированного преднизолона гемисукцината в нем, обеспечивая постепенное выделение его в полость сустава и придавая липосомному составу дополнительный пролонгированный противовоспалительный эффект.The high lipid content used in the emulsion, namely DPPC (2.40-3.75 g) and cholesterol (0.3-0.375 g), in our liposome composition provides the maximum possible number of liposomes (vesicles) in the volume of emulsion introduced into the joint , which determines the high deposition effect of encapsulated prednisolone hemisuccinate in it, providing its gradual release into the joint cavity and giving the liposome composition an additional prolonged anti-inflammatory effect.
Получение и противовоспалительный эффект предлагаемого липосомного состава поясняется примерами.Obtaining and anti-inflammatory effect of the proposed liposome composition is illustrated by examples.
Пример 1.Example 1
Содержание ингредиентов следующее, г:The content of the ingredients is as follows, g:
В круглодонную колбу вносили 2,4 г ДППС, 0,3 г дважды перекристаллизованного холестерина и 1,2 г гидрокортизон-ацетата в хлороформе. Хлороформ удаляли на ротационном испарителе. Далее помещали колбу в эксикатор и выдерживали под вакуумом при остаточном давлении 0,5 мм рт.ст. в течение 2 ч для удаления следов органических растворителей. Затем растворяли липиды пленки, содержащие гидрофобный гидрокортизон-ацетат, в 150 мл свежеперегнанного диэтилового эфира, переносили в колбу на 0,5 литра (шлиф №14), вносили 1,0 г преднизолона гемисукцината в 100 мл физиологического раствора, обрабатывали систему ультразвуком на приборе УЗДН-1 с мощностью 22 кГц в течение 15 секунд при температуре +4°С под защитой нейтрального газа аргона (ХЧ). Процедуру повторяли 4 раза (суммарная обработка ультразвуком - 1 минута). Полученную обратную эмульсию (вода в масле) переводили в прямую путем удаления органического растворителя (диэтилового эфира) на ротационном испарителе. Расфасовывали полученную эмульсию по 2 мл во флаконе и укупоривали в атмосфере аргона резиновыми пробками и завальцовывали алюминиевыми колпачками. Срок хранения составил 1 год при 4°С.2.4 g of DPSA, 0.3 g of twice recrystallized cholesterol and 1.2 g of hydrocortisone acetate in chloroform were added to a round-bottom flask. Chloroform was removed on a rotary evaporator. Next, the flask was placed in a desiccator and kept under vacuum at a residual pressure of 0.5 mm Hg. within 2 hours to remove traces of organic solvents. Then, the lipids of the film containing hydrophobic hydrocortisone acetate were dissolved in 150 ml of freshly distilled diethyl ether, transferred to a 0.5 liter flask (thin section No. 14), 1.0 g of hemisuccinate prednisolone was added to 100 ml of physiological saline, the system was treated with ultrasound on a device UZDN-1 with a power of 22 kHz for 15 seconds at a temperature of + 4 ° C under the protection of neutral argon gas (CG). The procedure was repeated 4 times (total sonication - 1 minute). The resulting inverse emulsion (water in oil) was converted directly by removing the organic solvent (diethyl ether) on a rotary evaporator. The resulting emulsion was packaged in 2 ml vials and corked in an argon atmosphere with rubber stoppers and rolled with aluminum caps. Shelf life was 1 year at 4 ° C.
Воспалительную реакцию в суставе регистрировали с помощью тепловизора ТВ-03 "Кольцо" с черно-белым изображением видеоконтрольного устройства, с температурной разрешающей способностью 0,2°С, с диапазоном возможного улавливания температуры от 20 до 200°С и выносным эталоном +32°С.An inflammatory reaction in the joint was recorded using a TV-03 “Ring” thermal imager with a black and white image of a video monitoring device, with a temperature resolution of 0.2 ° C, with a range of possible capture of temperature from 20 to 200 ° C and an external standard of + 32 ° C .
Препарат вводили кролику внутрисуставно в коленный сустав в объеме 0,4 мл на высоте асептического воспаления через трое суток после индукции артрита смесью поли-D-лизина и гиалуроновой кислоты. Температура над областью сустава на высоте воспаления составляла 39,5°С. Через 6 часов после введения препарата температура упала до 37,5°С и держалась на этом уровне в течение 10 суток (до 13 суток от начала введения препарата) с подъемами до 38°С на 6, 8 и 11 сутки.The drug was injected into the rabbit intraarticularly into the knee joint in a volume of 0.4 ml at the height of aseptic inflammation three days after the induction of arthritis with a mixture of poly-D-lysine and hyaluronic acid. The temperature over the joint at the height of inflammation was 39.5 ° C. 6 hours after drug administration, the temperature dropped to 37.5 ° C and remained at that level for 10 days (up to 13 days from the start of drug administration) with rises to 38 ° C on days 6, 8 and 11.
Пример 2.Example 2
Состав липосом, г:The composition of liposomes, g:
Получение состава проводилось аналогично примеру 1. Полученные результаты испытания его на кроликах аналогичны.The composition was obtained analogously to example 1. The obtained results of testing it on rabbits are similar.
Таким образом, созданный нами липосомный состав обладает высоким противовоспалительным действием и по сравнению с прототипом имеет ряд преимуществ, основным из которых является быстрое (через 6 часов от начала введения в сустав) наступление противовоспалительного эффекта и пролонгирование его до 10 суток, что дает нам уверенность на получение таких результатов и при проведении клинических испытаний. Липосомный препарат по прототипу (также на кроликах) начинал действовать лишь на вторые сутки и противовоспалительный эффект удерживался в течение 6 суток. Это свидетельствует о значительных преимуществах предлагаемого нами нового препарата.Thus, the liposome composition created by us has a high anti-inflammatory effect and has several advantages compared to the prototype, the main of which is the rapid (after 6 hours from the start of the introduction into the joint) anti-inflammatory effect and its prolongation to 10 days, which gives us confidence obtaining such results during clinical trials. The prototype liposome preparation (also on rabbits) began to act only on the second day and the anti-inflammatory effect was retained for 6 days. This indicates the significant advantages of our new drug.
Предлагаемый липосомный состав в настоящее время проходит широкие доклинические исследования эффективности и безопасности и готовится документация для подачи ее в Росздрав для получения разрешения на проведение клинических испытаний.The proposed liposome composition is currently undergoing extensive preclinical studies of efficacy and safety and documentation is being prepared for submission to Roszdrav for obtaining permission to conduct clinical trials.
Препарат разработан в лаборатории медицинской биотехнологии РНЦ РХТ, к настоящему времени прошел экспериментальное изучение его свойств в сравнении с прототипом и выявил значительное повышение противовоспалительного действия с быстрым наступлением положительного эффекта.The drug was developed in the laboratory of medical biotechnology of the Russian Science Center RCH, so far it has been experimentally studied its properties in comparison with the prototype and has revealed a significant increase in anti-inflammatory effects with a rapid onset of positive effect.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016108541A RU2611998C1 (en) | 2016-03-09 | 2016-03-09 | Liposome composition for inflammatory joint diseases relief |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016108541A RU2611998C1 (en) | 2016-03-09 | 2016-03-09 | Liposome composition for inflammatory joint diseases relief |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2611998C1 true RU2611998C1 (en) | 2017-03-01 |
Family
ID=58459249
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016108541A RU2611998C1 (en) | 2016-03-09 | 2016-03-09 | Liposome composition for inflammatory joint diseases relief |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2611998C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112972387A (en) * | 2021-03-12 | 2021-06-18 | 广州新济药业科技有限公司 | Lyotropic liquid crystal precursor and preparation method and application thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2078564C1 (en) * | 1996-01-30 | 1997-05-10 | Олег Александрович Розенберг | Liposome composition for aseptic inflammation arresting |
| WO2005063213A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-14 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Rigid liposomal cochleate and methods of use and manufacture |
| EP2638896A1 (en) * | 2012-03-14 | 2013-09-18 | Bioneer A/S | Cationic liposomal drug delivery system for specific targeting of human cd14+ monocytes in whole blood |
-
2016
- 2016-03-09 RU RU2016108541A patent/RU2611998C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2078564C1 (en) * | 1996-01-30 | 1997-05-10 | Олег Александрович Розенберг | Liposome composition for aseptic inflammation arresting |
| WO2005063213A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-14 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Rigid liposomal cochleate and methods of use and manufacture |
| EP2638896A1 (en) * | 2012-03-14 | 2013-09-18 | Bioneer A/S | Cationic liposomal drug delivery system for specific targeting of human cd14+ monocytes in whole blood |
| WO2013135800A1 (en) * | 2012-03-14 | 2013-09-19 | Bioneer A/S | Cationic liposomal drug delivery system for specific targeting of human cd14+ monocytes in whole blood |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112972387A (en) * | 2021-03-12 | 2021-06-18 | 广州新济药业科技有限公司 | Lyotropic liquid crystal precursor and preparation method and application thereof |
| CN112972387B (en) * | 2021-03-12 | 2022-12-13 | 广州新济药业科技有限公司 | Lyotropic liquid crystal precursor and preparation method and application thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5965156A (en) | Amphotericin B liposome preparation | |
| Kuo et al. | Optimized liposomes with transactivator of transcription peptide and anti-apoptotic drugs to target hippocampal neurons and prevent tau-hyperphosphorylated neurodegeneration | |
| EP0287198B1 (en) | Mixtures of polar and neutral lipids for protecting the gastronointestinal tract | |
| Fathi-Azarbayjani et al. | Lipid vesicles for the skin delivery of diclofenac: cerosomes vs. other lipid suspensions | |
| WO2011159635A1 (en) | Lysophosphatidic acid receptor antagonist for the treatment of dermal conditions | |
| JP2014531460A (en) | PH-dependent carriers for targeted release of drugs along the gastrointestinal tract, compositions thereby, and their manufacture and use | |
| JP2021054853A (en) | Combination hiv therapeutics | |
| CA2828971A1 (en) | Liposome formulation comprising an anti-tumour active substance, method for its preparation and pharmaceutical compositions comprising it | |
| Dandekar et al. | Intravenous infusion of xenon-containing liposomes generates rapid antidepressant-like effects | |
| Younes et al. | Augmented local skin accumulation efficiency of sertaconazole nitrate via glycerosomal hydrogel: Formulation, statistical optimization, ex vivo performance and in vivo penetration | |
| KR100658436B1 (en) | External preparation composition for treatment of adenosyl cobalamin-containing skin disease | |
| RU2611998C1 (en) | Liposome composition for inflammatory joint diseases relief | |
| US20060008517A1 (en) | Treatment of age-related memory impairment | |
| PT726763E (en) | METHODS OF TREATMENT USING UNILAMELLARY LIPOSOMIC FORMULATIONS OF METABOLITES OF ARAQUIDONIC ACID | |
| Sreelaya et al. | A Mini-review Based on Multivesicular Liposomes: Composition, Design, Preparation, Characteristics, and Therapeutic Importance as DEPOFOAM® Technology | |
| CN114652683B (en) | Mdivi-1 nanometer long circulating liposome and preparation method and application thereof | |
| CA3189192A1 (en) | Immunomodulation formulations and related methods | |
| JPH03176425A (en) | Fat emulsion | |
| RU2133122C1 (en) | Composition exhibiting property for biological membrane repairing | |
| CA2508166A1 (en) | Compositions and methods related to lipid:emodin formulations | |
| BRPI0619565A2 (en) | liposome compositions | |
| KR20130113494A (en) | Liposomal formulation of dalcetrapib | |
| US20250025479A1 (en) | Transpore delivery of steroids and large molecules | |
| US20040175417A1 (en) | Amphotericin B liposome preparation | |
| CN1650846A (en) | Elemene liposome and preparation method thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190310 |