RU2672057C2

RU2672057C2 - Ингибитор хориоретинальных нарушений

Info

Publication number: RU2672057C2
Application number: RU2015154741A
Authority: RU
Inventors: Казухиро КИМУРА
Original assignee: Ямагути Юниверсити
Priority date: 2013-05-22
Filing date: 2014-05-21
Publication date: 2018-11-09
Also published as: JPWO2014188716A1; JP2018115221A; CN105377258A; CY1121036T1; ES2694831T3; KR20160013075A; AU2014269762B2; AU2014269762A1; DK3000466T3; BR112015029114A2; WO2014188716A1; LT3000466T; US12357613B2; RS58045B1; CA2913005A1; HRP20181876T1; CN105377258B; EP3446690A1; MX362239B; NZ715245A

Abstract

Группа изобретений относится к лекарственным средствам против хориоретинальных нарушений. Способ предотвращения или лечения хориоретинального нарушения, в частности способ предотвращения или уменьшения формирования рубца на сетчатке и/или сосудистой оболочке глаза у субъекта, предусматривает введение указанному субъекту паловаротена ((E)-4-(2-{3-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафта-лин-2-ил}винил)бензойной кислоты) в количестве, эффективном для лечения. Группа изобретений обеспечивает эффективное лечение хориоретинальных нарушений посредством ингибирования атрофии коллагена клеток пигментного эпителия сетчатки, фибробластов, глиальных клеток. 2 н. и 24 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

[0001]

Настоящее изобретение относится к ингибитору хориоретинального нарушения, включающему (E)-4-(2-{3-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-ил}винил)бензойную кислоту, ее сложный эфир или соль в качестве действующего вещества.

Уровень техники

[0002]

В Японии, где общество представлено стареющим населением, пропорция витреоретинальных заболеваний, таких как диабетическая ретинопатия, отслоение сетчатки и возрастная макулодистрофия, как ожидают, продолжит увеличиваться в качестве причины слепоты. Прогноз таких заболеваний, которые приводили к слепоте ранее, улучшается с развитием витреоретинальной операции и введением биофармацевтических средств, таких как интраокулярные анти-VEGF инъекции. Однако, за исключением начальных симптомов, прогноз зрительной функции в тяжелых случаях, когда симптомы оставались без терапии в течение длительного времени или проявлялись повторно, все еще остается неблагоприятным. Даже если ретинопексия выполнена хирургическим методом, или можно считать, что внутриглазная неоваскуляризация устранена фармацевтическим средством, функции зрительного рецептора могут снизиться, если клетки сетчатки уже подверглись необратимому вторичному повреждению. Глаза представляют собой такие органы, для которых излечивание повреждения было бы полностью бессмысленным, если утеряны функции зрительных рецепторов. Таким образом, для сохранения нормальных функций сетчатки важно, каким образом можно контролировать глазное воспаление и последующую вторичную реакцию с наименьшей величиной повреждения.

[0003]

Наряду с ослаблением прогрессии глазного воспаления, хориоретинальный фиброзный рубец часто формируется в эпиретинальной, интраретинальной или субретинальной ткани и, в некоторых случаях, приводит к нарушению функций фоторецепторных клеток. Коллаген, который является одним из компонентов стромы и клеток пигментного эпителия сетчатки, в особенности коллаген 1 типа, известен как типичный клеточный компонент, составляющий хориоретинальный фиброзный рубец. Хориоретинальная дисфункция встречается вследствие формирования и атрофии хориоретинального фиброзного рубца. В этом отношении, при хориоретинальном нарушении считается эффективным замедление атрофии коллагена, в особенности коллагена 1 типа, клеток пигментного эпителия сетчатки или подобных, чтобы предотвратить деформацию или разрушение структуры ткани.

[0004]

До настоящего времени, лекарственное средство для профилактики и/или лечения диабетической ретинопатии или возрастной макулодистрофии, содержащее агонист рецепторов ретиноевой кислоты (в дальнейшем также называемый "RAR"), полностью транс-ретиноевую кислоту или 4-[(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафталинил)карбамоил]бензойную кислоту, в качестве действующего вещества (например, см Патентную литературу 1). Впрочем, так как у такого действующего вещества нет селективности в отношении подтипов RAR, RARα и RARβ, вклад каждого подтипа RAR в улучшение функции сетчатки неизвестен. Между тем, RAR участвует в различных функциях, таких как рост, морфогенез и дифференцировка во многих клетках, таких как воспалительные клетки, иммунные клетки и структурные клетки. Кроме того, подтверждено, что имеется различие в распределении подтипов RAR в зависимости от ткани или органа млекопитающего. Некоторые из эффектов RAR являются нежелательными, например, повышение триглицеридов из-за RARα. Таким образом, специфичность или селективность по отношению к подтипам у соединений с активностью агониста RAR, как ожидают, приведут к уменьшению риска развития побочных эффектов. По указанным выше причинам существует потребность в агонистах RAR, которые обладают сильным действием при ингибировании хориоретинального нарушения и высокой безопасностью на основе селективности в отношении подтипов.

[0005]

(E)-4-(2-{3-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}винил)бензойная кислота раскрыта как применимая в качестве селективного агониста RARγ против эмфиземы легких, рака и дерматоза (например, см. Патентную литературу 2) и против неврологической боли (например, см. Патентную литературу 3). С другой стороны не существует никакого исследования, в котором исследовали фармакологический эффект (E)-4-(2-{3-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}винил)бензойной кислоты, ее сложного эфира или ее соли в отношении хориоретинальных нарушений, в особенности формирования и атрофии хориоретинального рубца, или документа, в котором предложен такой эффект.

Список цитируемых источников

Патентная литература

[0006]

[PTL 1] Внутренняя публикация Международной публикации PCT 2007/037188

[PTL 2] Международная публикация WO 2002/028810

[PTL 3] Международная публикация WO 2008/057930

Сущность изобретения

Техническая задача

[0007]

Задача настоящего изобретения состоит в предоставлении ингибитора хориоретинального нарушения, в особенности ингибитора формирования и атрофии хориоретинального рубца в эпиретинальной, интраретинальной или субретинальной ткани.

Решение задачи

[0008]

Поиск лекарственного средства, которое эффективно против глазных болезней, в особенности хориоретинального нарушения при витреоретинальных болезнях, является проблемой, которая важна и представляет интерес в области офтальмологии. В результате тщательного исследования по поиску лекарственного средства, которое эффективно при ингибировании хориоретинального нарушения, в особенности формировании и атрофии хориоретинального рубца, авторы изобретения обнаружили, что селективный агонист RARγ, (E)-4-(2-{3-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}винил)-бензойная кислота, проявляет превосходный эффект, состоящий в улучшении при замедлении формирования и атрофии хориоретинального рубца согласно фармакологическим тестам с использованием мышиных клеток пигментного эпителия сетчатки, где вышеописанная бензойная кислота демонстрировала эффект замедления атрофии коллагена и эффект замедления формирования и атрофии субретинальных рубцов у мышей, что обеспечило осуществление настоящего изобретения.

[0009]

В частности, настоящее изобретение направлено на [1] ингибитор хориоретинального нарушения, включающий (E)-4-(2-{3-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-ил}винил)бензойную кислоту, ее сложный эфир или ее соль в качестве действующего вещества, [2] ингибитор хориоретинального нарушения согласно вышеописанному [1], где (E)-4-(2-{3-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}винил)-бензойная кислота, ее сложный эфир или ее соль являются (E)-4-(2-{3-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}винил)-бензойной кислотой или ее солью, [3] ингибитор хориоретинального нарушения согласно вышеописанным [1] или [2], где хориоретинальным нарушением является формирование или атрофия хориоретинального рубца в эпиретинальной, интраретинальной или субретинальной ткани, [4] ингибитор хориоретинального нарушения согласно любому из вышеописанных [1]-[3], где формой введения является инстилляционное введение или пероральное введение, и [5] ингибитор хориоретинального нарушения согласно любому из вышеописанных [1]-[4], где лекарственной формой являются капли, глазная мазь, инъекция, таблетка, гранула, микрогранула, порошок или капсула.

Полезные эффекты изобретения

[0010]

(Е)-4-(2-{3-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-5,5,8,8-тетраметил-5,б,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}винил)бензойная кислота, ее сложный эфир или ее соль, которая является действующим веществом ингибитора хориоретинального нарушения настоящего изобретения, применимого в качестве ингибитора хориоретинальных нарушений, в особенности в качестве ингибитора формирования и атрофии хориоретинального рубца, посредством ингибирования атрофии коллагена клетки пигментного эпителия сетчатки, фибробласта, глиальной клетки или подобного.

Краткое описание фигур

[ООН]

[Фигура 1] Фигура 1 представляет собой график, на котором показано отношение между концентрацией (мкМ) (Е)-4-(2-{З-[ (1Н-пиразол-1-ил)метил]-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-ил}винил)бензойной кислоты (в дальнейшем также называемой "бензойная кислота согласно изобретению") и атрофией коллагена (диаметр (мм) геля коллагена в чашке) при использовании мышиных клеток пигментного эпителия сетчатки, где "*" обозначает наличие статистически значимого различия (р<0,05).

[Фигура 2] Фигура 2 представляет собой график, на котором показаны результаты изучения эффекта ингибирования формирования субретинального рубца при введении бензойной кислоты согласно изобретению в модели образования субретинального рубца на мышах. На Фигуре 2А показаны результаты субретинального исследования через 7 дней после инъекции 50 мкг бензойной кислоты настоящего изобретения и макрофагов. На Фигуре 2В показаны результаты измерения области субретинального рубца через 7 дней после инъекции при введении 1 мкг, 5 мкг или 50 мкг бензойной кислоты согласно изобретению и макрофагов, где "*" обозначает наличие статистически значимого различия (р<0,05).

Описание вариантов осуществления

[0012]

Ингибитор хориоретинального нарушения настоящего изобретения отдельно не ограничен и может быть любым ингибитором, содержащим бензойную кислоту согласно изобретению, представленную следующей формулой (I), ее сложный эфир или ее соль в качестве действующего вещества. Впрочем, бензойная кислота согласно изобретению или ее соль предпочтительны в качестве действующего вещества. Кроме того, другие варианты осуществления настоящего изобретения включают: способ лечения хориоретинального нарушения, характеризуемый введением бензойной кислоты согласно изобретению, ее сложного эфира или ее соли субъекту; бензойную кислоту согласно изобретению, ее сложный эфир или ее соль для применения в качестве ингибитора хориоретинального нарушения; и применение бензойной кислоты согласно изобретению, ее сложного эфира или ее соли в получении ингибитора хориоретинального нарушения.

[0013]

[Химическое соединение 1]

[0014]

В настоящем изобретении хориоретинальное нарушение относится к состоянию, при котором происходит повреждение фоторецепторной клетки, ганглионарной клетки, клетки пигментного эпителия сетчатки или ткани, состоящей из каждой из вышеописанных клеток в сетчатке или сосудистой оболочке глаза, приводящее, в конечном счете, к некрозу клеток или повреждению ткани, которое вызывает нарушение зрительной функции, такой как зрение или поле зрения. Примером хориоретинального нарушения соответственно является формирование и атрофия хориоретинального рубца и витреоретинальные заболевания, такие как диабетическая ретинопатия, возрастная макулодистрофия, отслоение сетчатки, пролиферативная витреоретинопатия, увеит, глазная инфекция, ретинопатия недоношенных, неоваскулярная макулопатия и ретинохориоидит. Конкретным примером хориоретинального нарушения соответственно является формирование и атрофия хориоретинального рубца.

[0015]

В настоящем изобретении хориоретинальный рубец является волокнистой соединительной тканью, которая присутствует на участке эпиретинального, интраретинального или субретинального повреждения с облегчением или прогрессией глазного воспаления, предпочтительно волокнистой соединительной тканью, которая присутствует на участке субретинального повреждения и является главным образом тканью, состоящей из клетки пигментного эпителия сетчатки, фибробласта, глиальной клетки или подобных, с внеклеточным матриксом, включающим коллаген. Кроме того, описанный выше "эпиретинальный" относится к расположению на поверхности сетчатки, "субретинальный" относится к расположению между сетчаткой и сосудистой оболочкой глаза, в сосудистой оболочке глаза и под сосудистой оболочкой глаза. Далее, формирование хориоретинального рубца относится к формированию волокнистой соединительной ткани в участке эпиретинального, интраретинального или субретинального повреждения с облегчением или прогрессией глазного воспаления. Атрофия хориоретинального рубца относится к атрофии, вызванной натяжением ткани сформированного хориоретинального рубца по его периферии при заживлении. Такое формирование и атрофия хориоретинального рубца проходят последовательно. Можно предотвратить деформацию периферической ткани и области желтого пятна хориоретинального рубца, вызывающую нарушение хориоретинальной функции, с помощью ингибирования формирования и атрофии хориоретинального рубца.

[0016]

Бензойная кислота согласно изобретению, ее сложный эфир или ее соль, которые являются действующим веществом терапевтического средства против хориоретинального нарушения согласно настоящему изобретению, может быть получена согласно способу, описанному в Патентной литературе 2, описанной выше, или приобретена как коммерчески доступный продукт. Примеры таких коммерчески доступных продуктов включают торговое наименование паловаротен, который производит Shanghai Haoyuan Chemexpress.

[0017]

Сложные эфиры в бензойной кислоте согласно изобретению, ее сложном эфире или ее соли, которая является действующим веществом терапевтического средства против хориоретинального нарушения согласно настоящему изобретению, отдельно не ограничены и могут быть любым сложным эфиром, превращаемым в бензойную кислоту согласно изобретению в реакции с ферментом или подобным при физиологических условиях in vivo. Примеры таких сложных эфиров включают: сложные эфиры, получаемые в реакции с первичным спиртом, таким как метанол, этанол, пропанол, гексанол, додеканалем или подобным; сложные эфиры, получаемые в реакции с вторичным спиртом, таким как изопропанол, втор-бутанол, 1-этилпропанол или подобные; сложные эфиры, получаемые в реакции с третичным спиртом, таким как трет-бутанол, 1-метил-1-этилпропанол или подобные; и сложные эфиры, получаемые в реакции с аминоспиртом, таким как 2-аминоэтанол или подобные.

[0018]

Вышеописанные сложные эфиры могут быть получены известным способом из бензойной кислоты согласно изобретению или промежуточного соединения во время ее синтеза.

[0019]

Соли в бензойной кислоте согласно изобретению, ее сложном эфире или ее соли, которые являются действующим веществом ингибитора хориоретинального нарушения настоящего изобретения, отдельно не ограничены и могут быть любыми фармацевтически приемлемыми солями. Такие соли включают (1) в виде соли присоединения кислоты, соли неорганических кислот, такие как соль хлороводородной кислоты, соль бромоводородной кислоты, соль иодоводородной кислоты, соль азотной кислоты, соль серной кислоты, соль фосфорной кислоты и т.п.; и соли органических кислот, такие как соль уксусной кислоты, соль трифторуксусной кислоты, соль бензойной кислоты, соль щавелевой кислоты, соль малоновой кислоты, соль янтарной кислоты, соль малеиновой кислоты, соль фумаровой кислоты, соль винной кислоты, соль лимонной кислоты, соль метансульфоновой кислоты, соль этансульфоновой кислоты, соль трифторметансульфоновой кислоты, соль бензолсульфоновой кислоты, соль п-толуолсульфоновой кислоты, соль глутаминовой кислоты, соль аспарагиновой кислоты и т.п. и (2) в виде основной соли, соли металлов, такие как натриевую соль, калиевую соль, кальциевую соль, магниевую соль и т.п.; неорганические соли, такие как соль аммония и т.п.; и соли органических аминов, такие как соль триэтиламина, соль гуанидина и т.п.

[0020]

Ингибитор хориоретинального нарушения согласно настоящему изобретению может быть введен перорально или парентерально (внутривенное введение, внутримышечное введение, внутрибрюшинное введение, чрескожное введение, эндотрахеальное введение, внутрикожное введение или подкожное введение) в форме мази (предпочтительно глазной мази), инъекции, таблетки, гранулы, микрогранулы, порошка, капсулы, препарата для ингаляции, сиропа, пилюли, жидкой композиции, суспензии, эмульсии, чрескожно адсорбируемого средства, суппозитория или лосьона, изготовленных путем смешивания в подходящей фармакологически приемлемой добавке. Такие композиции производят известным способом при использовании добавки, такой как вспомогательное вещество, смазывающее вещество, связующее вещество, разрыхлитель, эмульгатор, стабилизатор, вкусоароматическое вещество или разбавитель.

[0021]

Примеры вспомогательных веществ включают органические вспомогательные вещества и неорганические вспомогательные вещества. Примеры органических вспомогательных веществ включают: производные сахаров, такие как лактозу, сахарозу, глюкозу, маннит, сорбит и т.п.; производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал, декстрин и т.п.; производные целлюлозы, такие как кристаллическую целлюлозу и т.п.; гуммиарабик; декстран; пуллулан и т.п. Примеры неорганических вспомогательных веществ включают: легкую безводную кремниевую кислоту; и соли серной кислоты, такие как сульфат кальция и т.п.

[0022]

Примеры смазывающих веществ включают: стеариновую кислоту; соли стеариновой кислоты с металлами, такие как стеарат кальция, стеарат магния и т.п.; тальк; коллоидный диоксид кремния; воск, такой как пчелиный воск, спермацет и т.п.; борную кислоту; адипиновую кислоту; соли серной кислоты, такие как сульфат натрия и т.п.; гликоль; фумаровую кислоту; бензоат натрия; D,L-лейцин, лаурилсульфат натрия; кремниевые кислоты, такие как диоксид кремния и гидрат кремниевой кислоты; и производные крахмала и т.п. для описанных выше вспомогательных веществ.

[0023]

Примеры связующих веществ включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, макрогол и соединения, описанные выше для вспомогательных веществ.

[0024]

Примеры разрыхлителей включают: производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, карбоксиметилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу и внутренне сшитую кальций карбоксиметилцеллюлозу и т.п.; сшитый поливинилпирролидон; а также химически модифицированные производные крахмала или целлюлозы или подобные, такие как карбоксиметилкрахмал и натрий карбоксиметилкрахмал и т.п.

[0025]

Примеры эмульгаторов включают: бентонит, такой как бентонит и вигум и т.п.; анионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и т.п.; катионные поверхностно-активные вещества, такие как хлорид бензалкония и т.п.; и неионогенные поверхностно-активные вещества и т.п., такие как полиоксиэтилен алкиловый эфир, полиоксиэтилен сорбитановый сложный эфир жирной кислоты и сложный эфир жирной кислоты с сахарозой и т.п.

[0026]

Примеры стабилизаторов включают: сложные эфиры параоксибензойной кислоты, такие как метилпарабен, пропилпарабен и т.п.; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт и т.п.; хлорид бензалкония; фенолы, такие как фенол и крезол и т.п.; тимеросал; уксусный ангидрид и сорбиновую кислоту.

[0027]

Примеры вкусоароматических веществ включают: подсластители, такие как сахаринат натрия и аспартам и т.п.; подкислители, такие как лимонную кислоту, яблочную кислоту и винную кислоту и т.п.; и ароматизаторы, такие как ментол, лимонный экстракт и апельсиновый экстракт и т.п.

[0028]

Разбавители обычно является соединениями, используемыми в качестве разбавителя. Их примеры включают лактозу, маннит, глюкозу, сахарозу, сульфат кальция, гидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, крахмал, поливинилпирролидон, их смеси и т.п.

[0029]

Для производства мазей (предпочтительно глазных мазей) может использоваться стандартно используемая основа, такая как белый вазелин или вазелиновое масло или подобное.

[0030]

Ингибитор хориоретинального нарушения согласно настоящему изобретению включает ингибиторы в форме капель в дополнение к описанным выше лекарственным формам. Описанные выше капли могут быть введены инстилляционно. Средство может быть включено в лекарственную форму известным способом, путем соответственно смешивания изотонизирующего вещества, буфера, регулятора pH, солюбилизатора, загустителя, стабилизатора, консерванта (антисептика) или подобного в качестве добавки. Кроме того, также можно получить стабильные капли при добавлении регулятора pH, загустителя, дисперсанта или подобного с получением суспензии лекарственного средства.

[0031]

Примеры изотонизирующих веществ включают глицерин, пропиленгликоль, хлорид натрия, хлорид калия, сорбит, маннит и т.п.

[0032]

Примеры буферов включают фосфорную кислоту, фосфат, лимонную кислоту, уксусную кислоту, ε-аминокапроновую кислоту и т.п.

[0033]

Примеры регуляторов pH включают соляную кислоту, лимонную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, гидроксид натрия, гидроксид калия, борную кислоту, тетраборат натрия, гидрофосфат динатрия, дигидрофосфат натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия и т.п.

[0034]

Примеры солюбилизаторов включают полисорбат 80, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 60, макрогол 4000 и т.п.

[0035]

Примеры загустителей и дисперсантов включают: полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и т.п.; поливиниловые спирты; поливинилпирролидон и т.п. Кроме того, примеры стабилизаторов включают этилендиаминтетрауксусную кислоту, этилендиаминтетраацетат натрия и т.п.

[0036]

Примеры консервантов (антисептиков) включают стандартно используемую сорбиновую кислоту, сорбат калия, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, хлорбутанол и т.п. Также можно использовать указанные консерванты в комбинации.

[0037]

Капли могут иметь pH в любом диапазоне, приемлемом для глазной композиции, но предпочтительно pH установлен при 4,0-8,5.

[0038]

Дозировка ингибитора хориоретинального нарушения настоящего изобретения может быть соответственно изменена в зависимости от лекарственной формы, тяжести симптомов у пациента, которому вводят средство, возраста, веса, решения врача или подобного. В случае средств для перорального применения обычно могут вводить 0,01-5000 мг, предпочтительно 0,1-2500 мг, и более предпочтительно 0,5-1000 мг в сутки для взрослого, в одной или нескольких дозах. В случае капель можно вводить капли с эффективной концентрацией вещества 0,000001-10% (в/об), предпочтительно 0,00001-3% (в/об) и более предпочтительно 0,0001-1% (в/об), в одной или нескольких суточных дозах. В случае глазных мазей можно вводить мази с эффективной концентрацией вещества 0,00001-10% (в/в), предпочтительно 0,0001-3% (в/в) и более предпочтительно 0,001-1% (в/в), в одной или нескольких суточных дозах.

[0039]

Далее настоящее изобретение проиллюстрировано более подробно посредством предоставления Примеров (Тестовых примеров и Примеров лекарственной формы). Однако объем настоящего изобретения не ограничивается этим.

Пример 1

[0040]

(Тест на ингибирование атрофии трехмерного коллагенового геля в мышиных клетках пигментного эпителия сетчатки),

Мышиные клетки пигментного эпителия сетчатки использовали для оценки ингибирующего действия тестируемого соединения на атрофию трехмерного коллагенового геля согласно способу Nishida et al. (Investigative Ophthalmology & Visual Science 42:1247-1253 (2001)). Субретинальную клетку пластинчатого пигментного эпителия, включающую клетку пигментного эпителия сетчатки из глазного яблока мыши, собирали и выращивали в первичной культуре. Культивируемую клетку снимали и собирали с предметного стекла с культурой при использовании Трипсина-ЭДТА 0,05%. После двухкратной промывки в бессывороточной среде (MEM: номер продукта 11095; Gibco), бессывороточную среду добавляли с получением суспензии клеток. Коллаген 1 типа (3 мг/мл: номер продукта 637-00653; Nitta Gelatin Inc.), 10× MEM, буфер для восстановления (номер продукта 635-00791; Nitta Gelatin Inc.), суспензию клеток (1,1×10⁷ клеток/мл в MEM) и воду смешивали на льду в объемном соотношении 7:1:1:0,2:1,8. Чашку для культивирования, покрытую 1% BSA, инокулировали смесью (0,5 мл), после чего инкубировали в течение одного часа при 37°C, получив коллагеновый гель. Затем 0,5 мл каждой бессывороточной среды, в которую добавляли 1 нг/мл TGF-β2 (R&D) и 0, 0,01, 0,1 или 1 мкM бензойной кислоты согласно изобретению, наносили на коллагеновые гели и инкубировали при 37°C. Через 24 часа измеряли диаметр гелей. В качестве контроля добавляли только 0,5 мл бессывороточной среды и инкубировали аналогичным образом. Результаты показаны на Фигуре 1.

[0041]

(Результаты)

На Фигуре 1 можно видеть, что бензойная кислота согласно изобретению может ингибировать атрофию коллагена, вызванную TGF, при использовании мышиных клеток пигментного эпителия сетчатки. Это демонстрирует, что бензойная кислота согласно изобретению способствует восстановлению коллагена и эффективна при ингибировании хориоретинального нарушения, и обладает эффектом ингибирования ремоделирования ткани, которое происходит при воспалении, кровотечении, инфекции, хирургической операции или повреждении глазной ткани, то есть фибрилляции ткани сетчатки, формировании хориоретинального рубца и атрофии.

Пример 2

[0042]

(Тест на ингибирование формирования субретинального рубца у мышей)

Модель субретинального рубца на мышах была создана с целью исследования, обладает ли бензойная кислота согласно изобретению эффектом ингибирования формирования субретинального рубца. Модель субретинального рубца на мышах была получена способом, показанным ниже, согласно способу Young-joon et al. (Investigative Ophthalmology & Visual Science, 52, 6089-6095(2001)).

[0043]

(Создание модели субретинального рубца на мышах)

Сначала лазером облучали (0,05 секунды, 200 мВт, 532 нм) один участок на заднем полюсе глазного дна мыши C57BL/6 (приобретенной у SLC) для разрушения мембраны Бруха, что вызывало инфильтрацию воспалительных клеток из сосудистой оболочки, а также образование воздушных пузырьков субретинально.

[0044]

Затем иглу 33G вводили из pars plana. Субретинально вводили 0,5 мкл 4×10⁷ мл индуцированного тиогликолятом перитонеального макрофага и 1 мкг, 5 мкг или 50 мкг бензойной кислоты изобретения. Для контроля бензойную кислоту согласно изобретению не вводили (0 мкг).

[0045]

Субретинальную область наблюдали и измеряли область субретинального рубца через 7 дней после инъекции макрофага и бензойной кислоты согласно изобретению, как описано выше. Результаты показаны на Фигуре 2.

[0046]

(Результаты)

Как показано на Фигуре 2A, формирование рубца было ингибировано при введении 50 мкг бензойной кислоты согласно изобретению по сравнению с контролем. Далее, как показано на Фигуре 2B, область рубца (область фибрилляции) сужалась при увеличении вводимого количества бензойной кислоты согласно изобретению. Таким образом, было показано, что формирование и атрофия субретинальных рубцов могут быть ингибированы бензойной кислотой согласно изобретению.

Пример 3

[0047]

[Пример лекарственной формы]

(Пример лекарственной формы 1) Капли

В 100 мл

Бензойная кислота согласно изобретению 100 мг

Хлорид натрия 800 мг

Полисорбат 80 достаточное количество

Гидрофосфат динатрия достаточное количество

Дигидрофосфат натрия достаточное количество

Стерильный очищенная вода достаточное количество

Бензойную кислоту согласно изобретению и другие компоненты, описанные выше, добавляли в стерильную очищенную воду. Раствор тщательно перемешивали с получением капель. Можно изготавливать капли с концентрацией 0,05% (в/об), 0,3% (в/об), 0,5% (в/об) или 1% (в/об), изменяя добавляемое количество бензойной кислоты согласно изобретению или подобного.

[0048]

(Пример лекарственной формы 2) Глазная мазь

В 100 г

Бензойная кислота согласно изобретению 0,3 г

Вазелиновое масло 10,0 г

Белый вазелин достаточное количество

Бензойную кислоту согласно изобретению добавляли к гомогенно расплавленному белому вазелину и вазелиновому маслу. Смесь тщательно перемешивали и затем постепенно охлаждали с получением глазной мази. Можно изготавливать глазную мазь с концентрацией 0,05% (в/в), 0,1% (в/в), 0,5% (в/в) или 1% (в/в), изменяя добавляемое количество бензойной кислоты согласно изобретению или подобного.

[0049]

(Пример лекарственной формы 3) Таблетка

В 100 мг

Бензойная кислота согласно изобретению 1 мг

Лактоза 66,4 мг

Кукурузный крахмал 20 мг

Кальций карбоксиметилцеллюлоза 6 мг

Гидроксипропилцеллюлоза 6 мг

Стеарат магния 0,6 мг

Бензойную кислоту согласно изобретению, кукурузный крахмал и лактозу смешивали в смесителе. К смеси добавляли кальций карбоксиметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу для грануляции. Величину полученных гранул доводили после сушки. К смеси добавляли стеарат магния и смешивали с доведенными по величине гранулами, после чего смесь таблетировали в таблетирующей машине. Также можно изготавливать таблетки с содержанием 0,1 мг, 10 мг или 50 мг в 100 мг, изменяя добавляемое количество бензойной кислоты согласно изобретению или подобного.

Промышленная применимость

[0050]

(E)-4-(2-{3-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}винил)бензойная кислота, ее сложный эфир или ее соль, которые являются действующим веществом ингибитора хориоретинального нарушения согласно настоящему изобретению, могут применяться в качестве ингибитора хориоретинальных нарушений, в особенности в качестве ингибитора формирования и атрофии хориоретинального рубца, посредством сильного ингибирования сморщивания коллагена в клетке пигментного эпителия сетчатки, фибробласте, глиальной клетке и т.п. в хориоретинальном слое.

Claims

1. Способ предотвращения или лечения хориоретинального нарушения у субъекта, включающий введение указанному субъекту паловаротена ((E)-4-(2-{3-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}винил)бензойной кислоты) в количестве, эффективном для предотвращения или лечения хориоретинального нарушения.

2. Способ по п.1, где способ включает предотвращение или уменьшение формирования рубца при хориоретинальном нарушении.

3. Способ по п. 2, где рубец представляет собой соединительную ткань в эпиретинальной, интраретинальной и/или субретинальной области.

4. Способ по п. 2 или 3, где рубец включает ткань пигментного эпителия сетчатки, ткань фибробласта, глиальную ткань, фоторецепторные клетки и/или ганглионарные клетки.

5. Способ по п.1, где способ включает предотвращение или уменьшение повреждения ткани сетчатки и/или сосудистой оболочки глаза при хориоретинальном нарушении.

6. Способ по п.1, где способ включает супрессию атрофии коллагена и/или сморщивания коллагена при хориоретинальном нарушении.

7. Способ по п. 6, где атрофия коллагена и/или сморщивание коллагена происходят в эпиретинальной, интраретинальной и/или субретинальной области.

8. Способ по п. 6 или 7, где атрофия коллагена и/или сморщивание коллагена происходят в ткани пигментного эпителия сетчатки, ткани фибробласта и/или глиальной ткани, фоторецепторных клетках и/или ганглионарных клетках.

9. Способ по п. 1, где указанным хориоретинальным нарушением является витреоретинальное заболевание.

10. Способ по п. 9, где указанным витреоретинальным заболеванием является диабетическая ретинопатия, возрастная макулодистрофия, отслоение сетчатки, пролиферативная витреоретинопатия, увеит, глазная инфекция, ретинопатия недоношенных, неоваскулярная макулопатия и ретинохориоидит.

11. Способ предотвращения или уменьшения формирования рубца на сетчатке и/или сосудистой оболочке глаза субъекта, включающий введение указанному субъекту паловаротена ((E)-4-(2-{3-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}винил)бензойной кислоты) в количестве, эффективном для предотвращения или уменьшения формирования рубца.

12. Способ по п. 11, где указанное формирование рубца на сетчатке и/или сосудистой оболочке глаза вызвано воспалением, кровотечением, инфекцией или хирургической операцией в глазной ткани.

13. Способ по п. 11 или 12, где указанное формирование рубца на сетчатке и/или сосудистой оболочке глаза вызвано хирургической операцией.

14. Способ по п. 1 или 11, где указанное введение включает введение перорально, внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно, чрескожно, эндотрахеально, внутрикожно, подкожно или инстилляцией.

15. Способ по п. 1 или 11, где указанный паловаротен представлен в форме мази, инъекции, гранулы, микрогранулы, порошка, сиропа, жидкой композиции, суспензии, эмульсии, чрескожно адсорбируемого средства или капель.

16. Способ по п. 15, где указанная мазь является глазной мазью.

17. Способ по п. 16, где концентрация указанного паловаротена в глазной мази составляет 0,05% (в/в), 0,1% (в/в), 0,5% (в/в) или 1% (в/в).

18. Способ по п. 16, где концентрация указанного паловаротена в глазной мази составляет от 0,05 до 3% (в/в).

19. Способ по п. 14, где указанное введение является введением инстилляцией.

20. Способ по п. 15, где указанный паловаротен представлен в форме жидкой композиции.

21. Способ по п. 20, где концентрация указанного паловаротена в жидкой композиции составляет 0,05% (в/об), 0,3% (в/об), 0,5% (в/об) или 1% (в/об).

22. Способ по п. 20, где концентрация указанного паловаротена в жидкой композиции составляет от 0,05 до 3% (в/об).

23. Способ по п. 1 или 11, где указанный паловаротен вводят указанному субъекту в одной или более суточных дозах.

24. Способ по п.16 или 20, где глазная мазь или жидкая композиция содержит солюбилизатор.

25. Способ по п. 24, где солюбилизатор выбирают из полисорбата 80, полиоксиэтилен гидрогенизированного касторового масла 60 и макрогола 4000.

26. Способ по п. 25, где солюбилизатор представляет собой полисорбат 80.