[go: up one dir, main page]

WO2009110526A1 - ３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオールを有効成分として含有する視神経障害の予防又は治療剤 - Google Patents

３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオールを有効成分として含有する視神経障害の予防又は治療剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2009110526A1
WO2009110526A1 PCT/JP2009/054122 JP2009054122W WO2009110526A1 WO 2009110526 A1 WO2009110526 A1 WO 2009110526A1 JP 2009054122 W JP2009054122 W JP 2009054122W WO 2009110526 A1 WO2009110526 A1 WO 2009110526A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ester
propenyl
biphenyl
diol
optic neuropathy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2009/054122
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
正顕 笹岡
寿之 清家
正明 景山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Publication of WO2009110526A1 publication Critical patent/WO2009110526A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/205—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings
    • C07C39/21—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings with at least one hydroxy group on a non-condensed ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • optic neuropathy containing as an active ingredient at least one of 3 ', 5-di-2-propenyl- (1,1'-biphenyl) -2,4'-diol, an ester thereof or a salt thereof
  • the present invention relates to an agent, a retinal neuronal cell death inhibitor, or a neurofilament light chain expression level recovery agent.
  • the retina consists of 10 layers: inner boundary membrane, nerve fiber layer, ganglion cell layer, inner reticular layer, inner granular layer, outer reticular layer, outer granular layer, outer boundary membrane, photoreceptor layer and retinal pigment epithelial layer
  • the tissue is 0.1 to 0.5 mm in size, and includes retinal neurons such as photoreceptor cells, bipolar cells, ganglion cells, horizontal cells and amacrine cells.
  • Retinal neurons play an important role in the reception and transmission of visual information, such as converting light stimuli into electrical signals and transmitting them to the brain.
  • visual information entered from the eyes is converted into an electrical signal by the photoreceptor cell and transmitted to the ganglion cell after passing through the horizontal cell, the bipolar cell and / or the amacrine cell.
  • the electrical signal is then transmitted to the brain via the optic nerve, which is a bundle of optic nerve fibers containing ganglion cell axons.
  • optic nerve damage There are various possible causes of optic nerve damage, but the main causes include 1) increased intraocular pressure, 2) retinal blood flow circulatory disorder / retinal ischemia, 3) increased excitatory amino acids, etc. It is thought that the optic nerve is impaired by the activation of the accompanying glutamate signal cascade, axonal damage of retinal ganglion cells, and subsequent apoptosis of retinal neurons.
  • N-methyl-D-aspartate an agent that suppresses apoptosis of retinal neurons and protects the retinal neurons, that is, a glutamate neurotoxicity inhibitor, N-methyl-D-aspartate (hereinafter referred to as “N-methyl-D-aspartate”)
  • Drugs such as receptor blockers and nitric oxide synthesis inhibitors are thought to be useful as preventive or therapeutic agents for optic neuropathy and associated eye diseases, and various studies have been made. Yes.
  • Patent Document 1 discloses a retinal nerve cell protective agent containing nipradilol, which is one of ⁇ -blockers, as an active ingredient.
  • Patent Document 2 discloses optic ganglion cell protection containing an interleukin-1 receptor antagonist protein as an active ingredient.
  • Patent Document 3 discloses an optic ganglion cell protective agent containing an ⁇ 1 receptor blocker such as bunazosin as an active ingredient, and
  • Patent Document 4 discloses retinal nerve cell protection containing a fluorinated prostaglandin F2 ⁇ derivative as an active ingredient.
  • Patent Document 5 discloses a retinal nerve cell protective agent containing an indazole derivative as an active ingredient.
  • Representative eye diseases with optic neuropathy include glaucoma, glaucomatous visual field stenosis, glaucomatous optic nerve atrophy, glaucomatous optic neuropathy, central retinal artery occlusion, branch retinal artery occlusion, central retinal vein occlusion, retina Venous branch occlusion, diabetic retinopathy, macular degeneration (age-related macular degeneration such as dry age-related macular degeneration), retinitis pigmentosa, retinopathy of prematurity, retinal detachment, retinal pigment Examples include glaucomatous diseases such as epithelial detachment, label disease, and ischemic optic neuropathy, retinal diseases, and ischemic disorders.
  • non-patent document 1 As its pharmacological action, non-patent document 1, non-patent document 2 or non-patent document 3 show persistent central inhibitory action such as sedation, movement inhibitory action, central muscle relaxation action, spinal cord reflex inhibition, etc.
  • Non-patent document 4 or non-patent document 5 discloses an anti-gastric ulcer effect in non-patent document 6, anti-bacterial activity against gram-positive bacteria disclosed in non-patent document 7, and cranial nerve cell protective effect disclosed in non-patent document 8. .
  • Patent Document 6 discloses an angiogenesis inhibitory action of a honokiol type compound
  • Patent Document 7 discloses a cell growth inhibitory action.
  • Non-Patent Document 9 discloses that magnolol (one component contained in the herbal medicine), which is a structural isomer of honokiol, has an action of lowering intraocular pressure.
  • Finding is a very interesting task.
  • NMDA-induced rats In order to find a compound useful as a prophylactic or therapeutic agent for optic neuropathy, an inhibitor of retinal neuronal cell death, or a recovery agent for the expression level of neurofilament light chain, the present inventors have identified NMDA-induced rats. The effect on the retinopathy model was examined. As a result, 3 ′, 5-di-2-propenyl- (1,1′-biphenyl) -2,4′-diol, an ester thereof or a salt thereof was obtained as follows: Significantly suppresses the decrease in the number of cells in the retinal nerve cell layer upon oral administration in an NMDA-induced rat retinal disorder model, 2.
  • the “ester” means a compound in which one or both of the two hydroxy groups in the general formula (1) are esterified, and there is no particular limitation as long as the hydroxy group site is esterified.
  • the hydroxy group a lower alkyl carboxylic acid which may have a substituent
  • a lower alkyl sulfinic acid which may have a substituent
  • a lower alkyl which may have a substituent
  • An ester formed from a hydroxy group and an optionally substituted lower alkyl carboxylic acid is preferred.
  • the “salt thereof” means a pharmaceutically acceptable salt of “3 ′, 5-di-2-propenyl- [1,1′-biphenyl] -2,4′-diol or ester thereof”. However, there is no particular limitation as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salt formed with alkali metals, such as lithium, sodium, and potassium, is preferable.
  • the present compound preferably one of those compounds, as an active ingredient, or
  • the agent for recovering the expression level of a neurofilament light chain is the present invention.
  • optical neuropathy in the present invention means an optic neuropathy and / or an eye disease accompanied by an optic neuropathy.
  • the “eye disease with optic neuropathy” is not particularly limited as long as it is an eye disease with optic neuropathy, but examples include glaucomatous diseases, retinal diseases, ischemic disorders, and the like. , Glaucomatous visual field stenosis, glaucomatous optic nerve atrophy, glaucomatous optic neuropathy, central retinal artery occlusion, branch retinal artery occlusion, central retinal vein occlusion, branch retinal vein occlusion, diabetic retinopathy, macular degeneration ( Age-related macular degeneration such as dry age-related macular degeneration, wet age-related macular degeneration), retinitis pigmentosa, retinopathy of prematurity, retinal detachment, retinal pigment epithelial detachment, label disease, ischemic optic neuropathy .
  • Glaucomatous visual field stenosis glaucomatous optic nerve atrophy
  • glaucomatous optic neuropathy central retinal artery
  • “Glaucomatous optic neuropathy” in the present invention is not particularly limited as long as it is an optic neuropathy caused by glaucoma. Specifically, it means glaucoma and / or an eye disease associated with glaucoma, more specifically. Glaucoma and glaucomatous visual field stenosis, glaucomatous optic nerve atrophy, glaucomatous eye diseases such as glaucomatous optic neuropathy.
  • the “retinal nerve cell” in the present invention means a nerve cell involved in transmission of a visual signal to the brain, and specifically means a photoreceptor cell, a horizontal cell, a bipolar cell, an optic ganglion cell, an amacrine cell, and the like.
  • Retinal nerve cell death in the present invention means apoptosis and / or necrosis of retinal neurons.
  • neurofilament light chain expression level recovery agent in the present invention means an agent that suppresses and / or increases the decrease in the expression level of the neurofilament light chain in the retina.
  • This neurofilament light chain is one of the main components of the optic nerve axon and is an important component for maintaining the morphology of the optic nerve axon.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • lower alkyl refers to straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl groups and the like.
  • lower alkoxy refers to a hydroxy hydrogen atom substituted with lower alkyl. Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, n-pentoxy, n-hexyloxy, isopropoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, isopentoxy group and the like.
  • aryl refers to aryl having 6 to 10 carbon atoms. Specific examples include phenyl and naphthyl.
  • aryloxy refers to a hydroxy hydrogen atom substituted with aryl. Specific examples include phenyloxy and naphthyloxy.
  • lower alkyl which may have a substituent refers to an alkyl having one or more substituents selected from the group consisting of halogen, lower alkoxy, aryl and aryloxy.
  • aryl optionally having substituent (s) refers to aryl having one or more substituents selected from the group consisting of halogen, lower alkyl, lower alkoxy, aryl and aryloxy.
  • the “plurality” in the present invention may be the same or different, and the number is preferably 2 or 3, particularly preferably 2.
  • This compound may take the form of a hydrate or a solvate.
  • the crystalline polymorph is also included in the scope of the present invention.
  • the compound can be administered either orally or parenterally.
  • dosage forms include oral administration, topical ocular administration (instillation administration, intraconjunctival sac administration, intravitreal administration, subconjunctival administration, subtenon administration, etc.), intravenous administration, transdermal administration, etc.
  • a pharmaceutically acceptable additive can be appropriately selected and used, and can be formulated into a dosage form suitable for the administration form.
  • Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders and the like in the case of oral preparations, and examples of parenterals include injections, eye drops, eye ointments, patches, gels, inserts and the like. Can be mentioned.
  • excipients such as lactose, glucose, D-mannitol, anhydrous calcium hydrogen phosphate, starch, sucrose; carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, cloth Disintegrants such as carmellose sodium, crospovidone, starch, partially pregelatinized starch, low substituted hydroxypropylcellulose; binders such as hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, starch, partially pregelatinized starch, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol ; Lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, talc, hydrous silicon dioxide, hydrogenated oil; refined sucrose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methyl Cellulose, ethyl cellulose, coating agents such as polyvinyl pyrrolidone; citric acid, aspartame, ascorbic acid
  • Injections are: isotonic agents such as sodium chloride; solvents or solubilizers such as soybean oil and macrogol; buffering agents such as sodium phosphate; surface activity such as polysorbate 80 Agents: Thickeners such as carmellose sodium and methylcellulose, etc., soothing agents such as benzyl alcohol, etc. can be appropriately selected and used as necessary, and their pH is acceptable for injections. If it is within the range, there is no particular problem, and a pH range of 4 to 8 is desirable.
  • Eye drops are castor oil, glycerol, alcohol, solvents or solubilizers such as ether compounds of polyglycerol and alcohol, isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin; phosphoric acid Buffers such as salts and carbonates; surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil; stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate; benzalco chloride
  • a dispersing agent such as a water-soluble polymer, a tonicity agent such as sodium chloride and concentrated glycerin
  • a buffering agent such as phosphate and carbonate
  • surfactants such as polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60; sodium citrate, ede Stabilizers such as sodium acid; pre
  • the eye ointment can be formulated using a commonly used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
  • the intercalator can be formulated using biodegradable polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid, etc., if necessary, excipients, binders, stable An agent, a pH adjuster, and the like can be appropriately selected and used as necessary.
  • biodegradable polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid, etc., if necessary, excipients, binders, stable
  • An agent, a pH adjuster, and the like can be appropriately selected and used as necessary.
  • the intraocular implant preparation is prepared using a biodegradable polymer such as polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid / glycolic acid copolymer, lactic acid-caprolactone copolymer, polyanhydride, polyorthoester, polyepsilon caprolactone, etc. If necessary, excipients, binders, stabilizers, pH adjusters and the like can be appropriately selected and used as necessary. It can also be formulated using non-biodegradable polymers such as ethylene vinyl acetate copolymer, and if necessary, excipients, binders, stabilizers, etc. are appropriately selected as necessary. Can be used.
  • a biodegradable polymer such as polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid / glycolic acid copolymer, lactic acid-caprolactone copolymer, polyanhydride, polyorthoester, polyepsilon caprolactone, etc.
  • the dosage of the present compound can be appropriately selected depending on the dosage form, patient symptoms, age, body weight and the like.
  • 0.01 to 5000 mg, preferably 0.1 to 2500 mg, particularly preferably 0.5 to 1000 mg can be administered in 1 to several times per day.
  • 0.00001 to 2000 mg, preferably 0.0001 to 1500 mg, particularly preferably 0.001 to 500 mg can be administered in 1 to several times per day.
  • 0.00001 to 10% (w / v), preferably 0.0001 to 5% (w / v), particularly preferably 0.001 to 1% is applied once to several times a day. can do.
  • one containing 0.0001 to 2000 mg can be applied.
  • an insertion agent or a preparation for intraocular implant one containing 0.0001 to 2000 mg can be inserted or implanted.
  • this compound significantly suppressed the decrease in the number of cells in the retinal nerve cell layer in the oral administration test in the NMDA-induced rat retinal disorder model. Moreover, in the intravitreal administration test in the same model, the decrease in the expression level of the neurofilament light chain in the retina was recovered.
  • the present compound is useful as an agent for preventing or treating optic neuropathy, an inhibitor of retinal neuronal cell death, or a recovery agent for the expression level of neurofilament light chain, and more particularly a prophylactic or therapeutic agent for glaucomatous optic neuropathy.
  • it is useful as a preventive or therapeutic agent for glaucomatous eye diseases such as glaucoma, glaucomatous visual field stenosis, glaucomatous optic nerve atrophy, glaucomatous optic neuropathy and the like.
  • Rat (Method for producing NMDA-induced rat retinal injury model) Rat [Slc: SD, male, about 7 weeks old] 100% (V / V) oxygen 0.5 L / min and 100% (V / V) nitrous oxide 1.5 L / min mixed gas 2 L / min Gas or air vaporized with 3% (V / V) halothane Inhalation of 3-4% (V / V) isoflurane gas at 1 to 1.5 L / min and general anesthesia, 1% ( Maintenance anesthesia was performed under conditions of (V / V) halocene or 2-3% (V / V) isoflurane.
  • NMDA manufactured by Sigma, [catalog number: M3262]
  • DMSO-containing PBS 10% (V / V) dimethyl sulfoxide-containing phosphate buffer
  • Rats 7 days after intravitreal administration of the NMDA solution were intraperitoneally administered with a 100 mg / kg pentobarbital sodium injection solution, and the eyes were removed.
  • the fixed eyeball was embedded in paraffin, and then sliced to prepare a retinal section (3 ⁇ m thickness), which was stained with hematoxylin-eosin. Eight retinal sections were prepared at 45 ⁇ m intervals so that the optic papilla could enter each eye.
  • NMDA intravitreal administration + base oral administration group NMDA solution 5 ⁇ L (10 nmol as NMDA) dissolved in PBS containing 10% (V / V) DMSO was administered into the vitreous body.
  • a 1% (W / V) aqueous solution of methylcellulose was orally administered once a day at a dose of 10 mL / kg for 7 days from the NMDA intravitreal administration date to 6 days later.
  • a 1% (W / V) aqueous solution of methylcellulose was orally administered 30 to 60 minutes before intravitreal administration of NMDA.
  • NMDA intravitreal administration + test compound oral administration group NMDA solution 5 ⁇ L (10 nmol as NMDA) dissolved in PBS containing 10% (V / V) DMSO was administered into the vitreous body.
  • the test compound suspended in 1% (W / V) methylcellulose solution was administered at a dose of 10 mg / kg for 7 days from the day of intravitreal administration of NMDA for 7 days at a dose of 10 mL / kg per day.
  • Oral administration was repeated twice.
  • a test compound suspended in a 1% (W / V) methylcellulose solution was orally administered at a dose of 10 mg / kg 30 to 60 minutes before NMDA administration.
  • Test results As an example of the test compound, the test results when 3 ′, 5-di-2-propenyl- (1,1′-biphenyl) -2,4′-diol (hereinafter also referred to as “honokiol”) was used. Table 1 shows. As is apparent from Table 1, honokiol significantly suppressed the decrease in the number of cells in the ganglion cell layer in the retina, which occurred in the NMDA-induced rat retinal injury model.
  • the present compound containing honokiol has the effect of preventing or treating optic neuropathy and the effect of suppressing retinal nerve cell death in systemic exposure dosage forms such as oral administration. In particular, it has the effect of preventing or treating glaucomatous optic neuropathy.
  • NMDA-induced rat retinal injury model quantitative polymerase chain reaction (hereinafter also referred to as PCR) evaluation by intravitreal administration of test compound)
  • evaluation method by quantitative PCR the amount of expression in the retinal tissue of a neurofilament light chain (hereinafter also referred to as “NFL”), which is a main component of the optic nerve axon and important for maintaining the shape of the axon, As an index, the effectiveness of the test compound was evaluated.
  • PCR quantitative polymerase chain reaction
  • QuantTect Multiplex PCR Master Mix synthesized cDNA, NFL primer / probe according to the instructions attached to QuantTect Multiplex PCR Kit (1000) (manufactured by QIAGEN, [Cat. No. 204545]) (manufactured by Sigma [custom made])
  • a primer probe of glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase hereinafter also referred to as “GAPDH” (AppliedBiosystems, [Catalog No .: 4352338E]
  • AppliedBiosystems [Cat #: 7500- 03]
  • the expression level of NFL was calculated by correcting the expression level of NFL with the expression level of GAPDH, which is a housekeeping gene, according to Equation 1. Thereafter, according to Formula 2, the group administered with 10% (V / V) DMSO-containing PBS intravitreal was set to 100%, and the group administered with 10 nmol NMDA intravitreal was set to 0%. NFL recovery rate (%) was calculated. The number of cases in each group is 2 to 3 (4 to 6 eyes).
  • the NFL primer / probe sequences used in the present invention are as follows.
  • NMDA intravitreal administration group NMDA solution 5 ⁇ L (10 nmol as NMDA) dissolved in PBS containing 10% (V / V) DMSO was administered into the vitreous body.
  • Table 3 shows test results when honokiol and its structural isomer, magnolol (which is basically known to have the same action as honokiol), are used as an example of the test compound.
  • honokiol restores the decrease in the expression level of NFL that occurs in the NMDA-induced rat retinal injury model
  • honokiol a structural isomer of honokiol
  • the present compound containing honokiol has a prophylactic or therapeutic effect on optic neuropathy even in the form of local administration, and also has a recovery effect on the expression level of NFL.
  • a tablet of the above formulation can be coated with 3 mg of a coating agent (for example, a coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, talc, titanium oxide, silicone resin) to obtain the intended tablet.
  • a coating agent for example, a coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, talc, titanium oxide, silicone resin
  • a desired tablet can also be obtained by changing suitably the kind and / or quantity of this compound and an additive.
  • Aqueous injection (in 100 ml) 100 mg of this compound Sodium chloride 750mg Macrogol 400 1000mg Sodium hydroxide Appropriate amount Hydrochloric acid Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount A desired aqueous injection can be obtained by appropriately changing the type and / or amount of the present compound and additives.
  • the present compound is useful as a preventive or therapeutic agent for optic neuropathy, an inhibitor of retinal neuronal cell death, or a recovery agent for the expression level of neurofilament light chain, and in particular, a prophylactic or therapeutic agent for glaucomatous optic neuropathy, more specifically It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for glaucomatous eye diseases such as glaucoma, glaucomatous visual field stenosis, glaucomatous optic nerve atrophy, glaucomatous optic neuropathy.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

【課題】視神経障害の予防又は治療剤、網膜神経細胞死の抑制剤又はニューロフィラメント軽鎖の発現量回復剤として有用な化合物を見出すことは興味深い課題であり、特に経口投与により該薬理効果を発現する化合物を見出すことは非常に興味深い課題である。 【解決手段】３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオール、そのエステル又はそれらの塩は、ＮＭＤＡ誘発ラット網膜障害モデルにおける経口投与において、その網膜神経細胞層中の細胞数の減少を有意に抑制し、また、同モデルにおける硝子体内投与において、網膜中のニューロフィラメント軽鎖の発現量の減少を回復させる。よって、視神経障害の予防又は治療剤、網膜神経細胞死の抑制剤又はニューロフィラメント軽鎖の発現量回復剤として有用である。

Description

３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオールを有効成分として含有する視神経障害の予防又は治療剤
３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオール、そのエステル又はそれらの塩の少なくとも一つを有効成分として含有する、視神経障害の予防又は治療剤、網膜神経細胞死の抑制剤又はニューロフィラメント軽鎖の発現量回復剤に関する。
網膜は内境界膜、神経線維層、神経節細胞層、内網状層、内顆粒層、外網状層、外顆粒層、外境界膜、視細胞層および網膜色素上皮層の１０層から成る、厚さ０．１～０．５ｍｍの組織であり、その中には視細胞、双極細胞、神経節細胞、水平細胞およびアマクリン細胞という網膜神経細胞が存在する。
網膜神経細胞は光刺激を電気信号に変換して、脳へ伝達するといった視覚情報の受容と伝達において重要な役割を果たしている。
その伝達メカニズムについて詳述すると、目から入った視覚情報は視細胞により電気信号化されて、水平細胞、双極細胞および／又はアマクリン細胞を経由した後に神経節細胞に伝達される。次いで、その電気信号は神経節細胞の軸索を含む視神経線維の束である視神経を経由して脳に伝達される。
ところで、視神経が種々の原因により障害を受けると視神経の恒常性が維持できなくなり、視覚情報の脳への伝達が妨げられて、失明、視野狭窄等の視野障害を生じる。
視神経を障害する原因は種々考えられるが、主な原因としては、１）眼圧上昇、２）網膜血流循環障害・網膜虚血、３）興奮性アミノ酸上昇等が挙げられ、それらの病態に伴うグルタミン酸シグナルカスケードの活性化や網膜神経節細胞の軸索障害とそれらにつづく網膜神経細胞のアポトーシスにより、視神経が障害されるものと考えられている。　
従って、グルタミン酸シグナルカスケードの一部を遮断することで、網膜神経細胞のアポトーシスを抑制して、網膜神経細胞を保護する薬剤、すなわち、グルタミン酸神経毒性抑制薬、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（以下、「ＮＭＤＡ」ともいう）受容体遮断薬、一酸化窒素合成阻害薬等の薬物が視神経障害およびそれに伴う眼疾患の予防又は治療剤として有用であると考えられ、現在、種々の検討がなされている。
例えば、特許文献１にはβ遮断薬の一つであるニプラジロールを有効成分として含む網膜神経細胞保護剤が、特許文献２にはインターロイキン－１受容体アンタゴニストタンパクを有効成分として含む視神経節細胞保護剤が、特許文献３にはブナゾシン等のα1受容体遮断薬を有効成分として含む視神経節細胞保護剤が、特許文献４には含フッ素プロスタグランジンＦ２α誘導体を有効成分とする網膜神経細胞保護剤が、特許文献５にはインダゾール誘導体を有効成分として含む網膜神経細胞保護剤が開示されている。
また、視神経障害を伴う代表的な眼疾患として、緑内障、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、緑内障性視神経症、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、糖尿病性網膜症、黄斑変性（萎縮型加齢黄斑変性、滲出型加齢黄斑変性等の加齢黄斑変性）、網膜色素変性症、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、レーベル病、虚血性視神経症等の緑内障性疾患、網膜疾患、虚血性障害等が挙げられる。
一方、３’，５－ジ－２－プロペニル－［１，１’－ビフェニル］－２，４’－ジオールは、生薬の厚朴［モクレン科ホオノキ（Magnolia obovata）等の樹皮］に含有される成分であり、一般的にホノキオールとして知られている。その薬理作用としては、鎮静作用、運動抑制作用、中枢性筋弛緩作用、脊髄反射抑制等の持続性の中枢抑制作用が非特許文献１、非特許文献２又は非特許文献３に、カルシウム流入阻害作用が非特許文献４又は非特許文献５に、抗胃潰瘍作用が非特許文献６に、グラム陽性菌に対する抗菌作用が非特許文献７に、脳神経細胞保護作用が非特許文献８に開示されている。
また、ホノキオールタイプ化合物の血管新生抑制作用が特許文献６に、細胞増殖抑制作用が特許文献７に開示されている。
さらに、ホノキオールの構造異性体であるマグノロール（生薬の厚朴に含有される一成分）が眼圧下降作用を有することが非特許文献９に開示されている。
しかしながら、いずれの文献にも３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオール、そのエステル体又はそれらの塩の視神経障害の予防又は治療効果に係る具体的な
記載はなされていない。
国際公開2001／056606号パンフレット 国際公開2003／004058号パンフレット 特開昭59-1418号公報 国際公開2006／106915号パンフレット 国際公開2006／112313号パンフレット Japan J. Pharmacol.,25,605(1975) Planta Med.,49,103(1983) J.Pharm.Dyn.,6,184(1983) 日本薬理学界誌,106,888(1986) Life Sci.,47,1153(1990) 和漢医薬誌,4,100(1987) 生薬誌,36,222(1982) Bioorg.Med.Chem.Lett.,12,1163(2002) 国際公開2002／076393号パンフレット 国際公開2006／107451号パンフレット Chinese Pharm.J.,58,115(2006)
視神経障害の予防又は治療剤、網膜神経細胞死の抑制剤又はニューロフィラメント軽鎖の発現量回復剤として有用な化合物を見出すことは興味深い課題であり、特に経口投与により該薬理効果を発現する化合物を見出すことは非常に興味深い課題である。
そこで、本発明者等は視神経障害の予防又は治療剤、網膜神経細胞死の抑制剤又はニューロフィラメント軽鎖の発現量回復剤として有用な化合物を見出すべく、膨大な数の化合物について、ＮＭＤＡ誘発ラット網膜障害モデルに対する効果を検討した。その結果、３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオール、そのエステル又はそれらの塩が、１．ＮＭＤＡ誘発ラット網膜障害モデルにおける経口投与において、その網膜神経細胞層中の細胞数の減少を有意に抑制すること、
２．ＮＭＤＡ誘発ラット網膜障害モデルにおける硝子体内投与において、網膜中のニューロフィラメント軽鎖（視神経軸索の主構成成分の一つであり、視神経軸索の形態維持に重要な成分）の発現量の減少を回復させること、
を見出し、本発明を完成させた。
本発明において、「３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオール」とは、以下の一般式（１）で示される化合物を意味し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
「そのエステル」とは、一般式（１）における２つのヒドロキシ基の一方又はその両方がエステル化された化合物を意味し、そのヒドロキシ基部位がエステル化された化合物であれば特に制限はない。尚、エステルを形成する場合には、該ヒドロキシ基と、置換基を有してもよい低級アルキルカルボン酸、置換基を有してもよい低級アルキルスルフィン酸、置換基を有してもよい低級アルキルスルホン酸、置換基を有してもよいアリールカルボン酸、置換基を有してもよいアリールスルフィン酸又は置換基を有してもよいアリールスルホン酸とから形成されるエステルが好ましく、特に該ヒドロキシ基と置換基を有してもよい低級アルキルカルボン酸とから形成されるエステルが好ましい。
また、「それらの塩」とは、「３’，５－ジ－２－プロペニル－［１，１’－ビフェニル］－２，４’－ジオール又はそのエステル」の医薬として許容される塩を意味し、医薬として許容される塩であれば特に制限はない。尚、塩を形成する場合には、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属と形成される塩が好ましい。
それらの化合物（以下、「本化合物」ともいう）の少なくとも一つ、好ましくは、それらの化合物の一つ、を有効成分として含有する視神経障害の予防又は治療剤、網膜神経細胞死の抑制剤又はニューロフィラメント軽鎖の発現量回復剤が本発明である。
本発明における「視神経障害」とは、視神経障害および／又は視神経障害を伴う眼疾患を意味する。
ここで「視神経障害を伴う眼疾患」とは、視神経障害を伴う眼疾患であれば、特に制限はないが、緑内障性疾患、網膜疾患、虚血性障害等が例示され、具体的には、緑内障、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、緑内障性視神経症、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、糖尿病性網膜症、黄斑変性（萎縮型加齢黄斑変性、滲出型加齢黄斑変性等の加齢黄斑変性）、網膜色素変性症、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、レーベル病、虚血性視神経症等が挙げられる。
本発明における「緑内障性視神経障害」とは、緑内障に起因する視神経障害であれば特に制限はないが、具体的には、緑内障および／又は緑内障に伴う眼疾患を意味し、より具体的には、緑内障および緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、緑内障性視神経症等の緑内障性眼疾患が挙げられる。
本発明における「網膜神経細胞」とは視覚信号の脳への伝達に関与する神経細胞を意味し、具体的には視細胞、水平細胞、双極細胞、視神経節細胞、アマクリン細胞等を意味する。
本発明における「網膜神経細胞死」とは、網膜神経細胞のアポトーシスおよび／又はネクローシスを意味する。
本発明における「ニューロフィラメント軽鎖の発現量回復剤」とは、網膜中のニューロフィラメント軽鎖の発現量の減少を抑制および／又は増加させる薬剤を意味する。尚、このニューロフィラメント軽鎖は、視神経軸索の主構成成分の一つであり、視神経軸索の形態維持に重要な成分である。
　本発明における「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
本発明における「低級アルキル」とは、炭素原子数１～６個の直鎖又は分枝のアルキルを示す。具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル基等が挙げられる。
本発明における「低級アルコキシ」とは、ヒドロキシの水素原子が低級アルキルで置換されたものを示す。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、イソペントキシ基等が挙げられる。
本発明における「アリール」とは、炭素原子数６～１０個のアリールを示す。具体的には、フェニル、ナフチル等が挙げられる。
本発明における「アリールオキシ」とは、ヒドロキシの水素原子がアリールで置換されたものを示す。具体的には、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
本発明における「置換基を有してもよい低級アルキル」とは、ハロゲン、低級アルコキシ、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択される１又は複数の置換基を有するアルキルを示す。
本発明における「置換基を有してもよいアリール」とは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択される１又は複数の置換基を有するアリールを示す。
本発明における「複数」とは、夫々が同一であっても異なるものであってもよく、その個数は、２又は３個の場合が好ましく、特に２個の場合が好ましい。
本化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。
また、本化合物に結晶多形が存在する場合、該結晶多形も本発明の範囲に包含される。
本化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与形態としては、経口投与、眼局所投与（点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与等）、静脈内投与、経皮投与等が挙げられ、必要に応じて医薬として許容される添加剤を適宜選択して使用し、投与形態に適した剤形に製剤化することができる。
投与剤形としては、経口剤の場合、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、非経口剤としては、注射剤、点眼剤、眼軟膏、貼布剤、ゲル、挿入剤等が挙げられる。
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤の場合、乳糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、デンプン、ショ糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、硬化油等の滑沢剤；精製白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン等のコーティング剤；クエン酸、アスパルテーム、アスコルビン酸、メントール等の矯味剤、等を必要に応じて適宜選択して使用し、製剤化することができる。
注射剤（水性、油性、懸濁性）は、塩化ナトリウム等の等張化剤；大豆油、マクロゴール等の溶剤又は溶解補助剤；リン酸ナトリウム等の緩衝化剤；ポリソルベート８０等の界面活性剤；カルメロースナトリウム、メチルセルロース等の増粘剤等、ベンジルアルコール等の無痛化剤、等を必要に応じて適宜選択して使用し、製剤化することができ、そのｐＨは注射剤に許容される範囲内であれば特に問題はなく、好ましくはｐＨ４～８の範囲が望ましい。
点眼剤（水性、油性、懸濁性）は、ヒマシ油、グリセロール、アルコール、ポリグリセロールとアルコールとのエーテル化合物等の溶剤又は溶解補助剤、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤；リン酸塩、炭酸塩等の緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤；塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤、懸濁性点眼剤においては、水溶性高分子等の分散剤、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤；リン酸塩、炭酸塩等の緩衝化剤；ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等の界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤；塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤、等を必要に応じて適宜選択して使用し、製剤化することができ、そのｐＨは眼科用の点眼剤に許容される範囲内であれば特に問題はなく、好ましくはｐＨ４～８の範囲が望ましい。
眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を使用し、製剤化することができる。
挿入剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸等の生体分解性ポリマーを使用して、製剤化することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤等を必要に応じて適宜選択して使用することができる。
眼内インプラント用製剤は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、乳酸－カプロラクトン共重合体、ポリアンハイドライド、ポリオルソエステル、ポリイプシロンカプロラクトン等の生体分解性ポリマーを使用して製剤化することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤等を必要に応じて適宜選択して使用することができる。また、エチレンビニルアセテート共重合体等の生体非分解性ポリマーを使用しても製剤化することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤等を必要に応じて適宜選択して使用することができる。
本化合物の投与量は、剤形、患者の症状、年令、体重等に応じて適宜選択できる。例えば、経口投与の場合、０．０１～５０００ｍｇ、好ましくは０．１～２５００ｍｇ、特に好ましくは０．５から１０００ｍｇのものを１日あたり１～数回に分けて投与することができる。注射剤の場合、０．００００１～２０００ｍｇ、好ましくは０．０００１～１５００ｍｇ、特に好ましくは０．００１から５００ｍｇのものを１日あたり１～数回に分けて投与することができる。点眼剤の場合、０．００００１～１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０００１～５％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．００１～１％のものを１日１～数回点眼することができる。眼軟膏剤の場合、０．０００１～２０００ｍｇを含有するものを塗布することができる。挿入剤又は眼内インプラント用製剤の場合、０．０００１～２０００ｍｇを含有するものを挿入又はインプラントすることができる。
後述の薬理試験の項で詳細に説明するが、本化合物は、ＮＭＤＡ誘発ラット網膜障害モデルにおける経口投与試験において、その網膜神経細胞層中の細胞数の減少を有意に抑制した。また、同モデルにおける硝子体内投与試験において、網膜中のニューロフィラメント軽鎖の発現量の減少を回復させた。
以上より、本化合物は、視神経障害の予防又は治療剤、網膜神経細胞死の抑制剤又はニューロフィラメント軽鎖の発現量回復剤として有用であり、特に緑内障性視神経障害の予防又は治療剤、より具体的には緑内障、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、緑内障性視神経症等の緑内障性眼疾患の予防又は治療剤として有用である。
発明を実施するための形態
以下に本発明の薬理試験の結果および製剤例を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
［薬理試験］
１．ＮＭＤＡ誘発ラット網膜障害モデルを用いた試験
（被験化合物の経口投与による網膜切片評価）
視神経障害モデルとして汎用されるＮＭＤＡ誘発ラット網膜障害モデル（Ｉｎｖｅｓｔ．　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．　Ｖｉｓ．　Ｓｃｉ．，　２００３；４４：３８５－３９２）を用いて、本化合物の有用性（網膜神経細胞死抑制効果）を評価した。
（ＮＭＤＡ誘発ラット網膜障害モデルの作製方法）
ラット[Ｓｌｃ：ＳＤ、雄性、約７週齢]に１００％（Ｖ／Ｖ）酸素　０．５Ｌ／分と１００％（Ｖ／Ｖ）亜酸化窒素　１．５Ｌ／分の混合気体　２Ｌ／分で３％（Ｖ／Ｖ）ハロセンを気化させたガス又は空気　１～１．５Ｌ／分で３－４％（Ｖ／Ｖ）イソフルランを気化させたガスを吸入させて全身導入麻酔し、１％（Ｖ／Ｖ）ハロセン又は２－３％（Ｖ／Ｖ）イソフルランの条件で維持麻酔した。その後、２ｍｍｏｌ／Ｌとなるように１０％（Ｖ／Ｖ）ジメチルスルホキシド含有リン酸緩衝液（以下、「ＤＭＳＯ含有ＰＢＳ」ともいう）に溶解したＮＭＤＡ（Ｓｉｇｍａ製、［カタログ番号：Ｍ３２６２］）溶液　５μＬ（ＮＭＤＡとして１０ｎｍｏｌ）を硝子体内に投与した。
（網膜切片の作製・評価方法）
ＮＭＤＡ溶液の硝子体内投与７日後のラットに１００ｍｇ／ｋｇペントバルビタールナトリウム注射液を腹腔内投与して全身麻酔し、眼球を摘出した。摘出した眼球を２５％（Ｗ／Ｖ）グルタルアルデヒド：１０％（Ｗ／Ｖ）中性緩衝ホルマリン＝１：９の混合液で固定した。固定した眼球をパラフィンで包埋した後に、薄切を行い網膜切片（３μｍ厚）を作製し、ヘマトキシリン－エオジンで染色した。網膜切片は１眼につき視神経乳頭部が入るように４５μｍ間隔で８切片作製した。その８切片から任意に３切片を選択し、選択した切片について、視神経乳頭から１～１．５ｍｍ間の網膜の写真撮影を行い、網膜神経節細胞層中の細胞数を算出した（平均値）。尚、各群の例数は３匹（５－６眼）である。
（投与方法）
[ＰＢＳ硝子体内投与群]
１０％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯ含有ＰＢＳ　５μＬを硝子体内に投与した。
[ＮＭＤＡ硝子体内投与＋基剤経口投与群]
１０％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯ含有ＰＢＳに溶解したＮＭＤＡ溶液　５μＬ（ＮＭＤＡとして１０ｎｍｏｌ）を硝子体内に投与した。また、１％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース水溶液を、ＮＭＤＡ硝子体内投与日から６日後までの７日間、１０ｍＬ／ｋｇの投与液量で１日１回反復経口投与した。尚、ＮＭＤＡ硝子体内投与日はＮＭＤＡ硝子体内投与３０～６０分前に１％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース水溶液を経口投与した。
[ＮＭＤＡ硝子体内投与＋被験化合物経口投与群]
１０％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯ含有ＰＢＳに溶解したＮＭＤＡ溶液　５μＬ（ＮＭＤＡとして１０ｎｍｏｌ）を硝子体内に投与した。また、１％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース液に懸濁させた被験化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で、ＮＭＤＡ硝子体内投与日から６日後までの７日間、１０ｍＬ／ｋｇの投与液量で１日１回反復経口投与した。なお、ＮＭＤＡ硝子体内投与日はＮＭＤＡ投与３０～６０分前に１％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース液に懸濁させた被験化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で、経口投与した。
（試験結果）
被験化合物の１例として、３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオール（以下、「ホノキオール」ともいう）を用いた場合の試験結果を表１に示す。表１から明らかなように、ホノキオールはＮＭＤＡ誘発ラット網膜障害モデルにおいて生じる、網膜における神経節細胞層中の細胞数の減少を有意に抑制した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（考察）
試験結果から、ホノキオールを含む本化合物は経口投与等の全身暴露の投与形態において、視神経障害の予防又は治療効果および網膜神経細胞死の抑制効果を有する。特に緑内障性視神経障害の予防又は治療効果を有する。
２．ＮＭＤＡ誘発ラット網膜障害モデルを用いた試験
（被験化合物の硝子体内投与による定量的Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ　ｃｈａｉｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（以下、ＰＣＲともいう）評価）
（定量的ＰＣＲでの評価方法）
ＮＭＤＡ誘発ラット網膜障害モデルにおいて、視神経軸索の主構成成分であり、軸索の形態維持に重要とされるニューロフィラメント軽鎖（以下、「ＮＦＬ」ともいう）の網膜組織中での発現量を指標に、被験化合物の有効性を評価した。
（評価方法）
ＮＭＤＡの硝子体内投与１日後のラットに１００ｍｇ／ｋｇペントバルビタールナトリウム注射液を腹腔内投与して全身麻酔した後に眼球を摘出、網膜を単離した。単離した網膜をホモジナイズし、ＱＩＡｚｏｌ　Ｌｙｓｉｓ　Ｒｅａｇｅｎｔ（ＱＩＡＧＥＮ製［カタログ番号：７９３０６］）およびＲＮｅａｓｙ　９６　Ｋｉｔ　（２５０）（ＱＩＡＧＥＮ製［カタログ番号：７４１０６］）を用いてｔｏｔａｌＲＮＡを抽出し、ＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ（登録商標）　ＲＴ　ｒｅａｇｅｎｔ　Ｋｉｔ（ＴＡＫＡＲＡ製［カタログ番号：ＲＲ０３７Ｂ］）を用いてｃＤＮＡを合成した。ＱｕａｎｔｉＴｅｃｔ　Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ　ＰＣＲ　Ｋｉｔ（１０００）（ＱＩＡＧＥＮ製、［カタログ番号：２０４５４５］）に添付されている説明書に従い、ＱｕａｎｔｉＴｅｃｔ　Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ　ＰＣＲ　Ｍａｓｔｅｒ　Ｍｉｘ、合成したｃＤＮＡ、ＮＦＬのプライマー・プローブ（Ｓｉｇｍａ製［オーダーメード］）およびグリセルアルデヒド３－リン酸デヒドロゲナーゼ（以下、「ＧＡＰＤＨ」ともいう）のプライマー・プローブ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製、［カタログ番号：４３５２３３８Ｅ］）を混合し、定量的ＰＣＲ装置（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製［カタログ番号：７５００－０３］）でＰＣＲ反応を実施し、ＮＦＬおよびＧＡＰＤＨの発現量を測定した。
得られたＮＦＬおよびＧＡＰＤＨの発現量から、式１に従いＮＦＬの発現量をハウスキーピング遺伝子であるＧＡＰＤＨの発現量で補正する事により、相対的ＮＦＬ発現量を算出した。その後、式２に従い、１０％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯ含有ＰＢＳ硝子体内投与を行った群を１００％、１０ｎｍｏｌＮＭＤＡ硝子体内投与を行った群を０％とした場合の被験化合物のＮＭＤＡによるＮＦＬ減少に対するＮＦＬ回復率（％）を算出した。尚、各群の例数は２～３匹（４～６眼）である。
尚、本発明に用いたＮＦＬのプライマー・プローブ配列は以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
［式１］
相対的ＮＦＬ発現量＝（ＮＦＬ発現量／ＧＡＰＤＨ発現量）
［式２］
ＮＦＬ回復率（％）＝（ＥＸ－Ｅ０）／（ＥＰ－Ｅ０）×１００
ＥＰ：１０％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯ含有ＰＢＳ硝子体内投与を行った群の相対的ＮＦＬ発現量
Ｅ０：１０ｎｍｏｌＮＭＤＡ硝子体内投与を行った群の相対的ＮＦＬ発現量
ＥＸ：１０ｎｍｏｌＮＭＤＡに各化合物を混合し、硝子体内投与に薬物経口投与を行った群の相対的ＮＦＬ発現量
（投与方法）
［１０％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯ含有ＰＢＳ硝子体内投与群］
１０％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯ含有ＰＢＳ　５μＬを硝子体内に投与した。
［ＮＭＤＡ硝子体内投与群］
１０％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯ含有ＰＢＳに溶解したＮＭＤＡ溶液　５μＬ（ＮＭＤＡとして１０ｎｍｏｌ）を硝子体内に投与した。
［各化合物硝子体内投与群］
１０％（Ｖ／Ｖ）ＤＭＳＯ含有ＰＢＳに溶解したＮＭＤＡと被験化合物の混合溶液　５μＬ（ＮＭＤＡとして１０ｎｍｏｌ、被験化合物として０．０２５ｎｍｏｌ）を硝子体内に投与した。
（結果）
被験化合物の１例として、ホノキオールとその構造異性体であるマグノロール（基本的にホノキオールと同様な作用を有することが知られている）を用いた場合の試験結果を表３に示す。表３から明らかなように、ホノキオールは、ＮＭＤＡ誘発ラット網膜障害モデルにおいて生じるＮＦＬの発現量の減少を回復させるのに対して、ホノキオールの構造異性体であるマグノロールは、ホノキオールと同濃度において、ＮＦＬの発現量の減少を回復させず、むしろ、増悪傾向を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（考察）
試験結果から、ホノキオールを含む本化合物は局所投与の形態においても視神経障害の予防又は治療効果予防又は治療効果を有し、また、ＮＦＬの発現量の回復効果も有する。
さらに、ホノキオールの構造異性体であるマグノロールにおいては、ＮＦＬの発現量の減少を回復させる作用が認められず、むしろ、増悪傾向を示したことから、微細な化学構造の相違が本作用の強度や発現に大きな影響を与えているものと考えられる。
［製剤例］
本化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
１）錠剤（１５０ｍｇ中）
本化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ
トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム　　５．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
上記処方の錠剤にコーティング剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マ
クロゴール、タルク、酸化チタン、シリコーン樹脂等のコーティング剤)3mgを用いてコー
ティングを施し、目的とする錠剤を得ることができる。また、本化合物並びに添加物の種
類および／又は量を適宜変更することで、所望の錠剤を得ることもできる。
２）カプセル剤（１５０ｍｇ中）
本化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム　　４．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　１．５ｍｇ
本発明化合物並びに添加剤の種類および又は量を適宜変更することで、所望のカプセル剤を得ることができる。
３）水溶性点眼液（１００ｍｌ中）
本化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
１－Ｏ－ｎ－ドデシル－３－Ｏ－メチル－２－Ｏ－２’，３’－ジヒドロキシプロピルグリセロール
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０００ｍｇ
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍＬ
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　９００ｍｇ
滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
本化合物および添加物の種類および／又は量を適宜変更することで、所望の水性点眼剤を得
ることができる。
４）油性点眼液　（１００ｍｌ中）
本化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
ヒマシ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
本化合物および添加物の種類および／又は量を適宜変更することで、所望の油性点眼剤を得
ることができる。
５）懸濁性点眼液（１００ｍｌ中）
本化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　 　　７５０ｍｇ
塩化ベンザルコニウム　　　　　 　　　　　　　５ｍｇ
ポリソルベート８０　　　　　　　 　　　　　　　　適量
ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　 適量
エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　 　　適量
リン酸水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　　適量
リン酸二水素ナトリウム　　　　　　　 　　　　適量
滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
本化合物および添加物の種類および／又は量を適宜変更することで、所望の懸濁性点眼剤を
得ることができる。
６）水性注射剤（１００ｍｌ中）
本化合物　　　　　　　　　　　　 　　　　　　１００ｍｇ
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　７５０ｍｇ
マクロゴール４００　　　　　　　　　　　　１０００ｍｇ
水酸化ナトリウム　　　　 　　　　　　　　　　　適量
塩酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
本化合物および添加物の種類および／又は量を適宜変更することで、所望の水性注射剤を得
ることができる。
７）油性注射剤（１００ｍｌ中）
本化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
大豆油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
本化合物および添加物の種類および／又は量を適宜変更することで、所望の油性注射剤を得
ることができる。
８）懸濁性注射剤（１００ｍｌ中）
本化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
塩化ナトリウム　　　　　　 　　　　　　　　７５０ｍｇ
カルメロースナトリウム　　 　　　　　　　７５０ｍｇ
ポリソルベート　８０　　　　　　 　　　　　　４０ｍｇ
ベンジルアルコール　　　　　　　 　　　　４０ｍｇ
水酸化ナトリウム　　　　　　　 　　　　　　適量
塩酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
本化合物および添加物の種類および／又は量を適宜変更することで、所望の懸濁性注射剤を
得ることができる。
本化合物は、視神経障害の予防又は治療剤、網膜神経細胞死の抑制剤又はニューロフィラメント軽鎖の発現量回復剤として有用であり、特に緑内障性視神経障害の予防又は治療剤、より具体的には緑内障、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、緑内障性視神経症等の緑内障性眼疾患の予防又は治療剤として有用である。

Claims (24)

  1. ３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオール、そのエステル又はそれらの塩の少なくとも一つを有効成分として含有する視神経障害の予防又は治療剤。
  2. 視神経障害が緑内障性視神経障害である請求項１記載の予防又は治療剤。
  3. 緑内障性視神経障害が緑内障、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮又は緑内障性視神経症である請求項２記載の予防又は治療剤。
  4. 視神経障害が網膜神経節細胞の軸索流障害である請求項１記載の予防又は治療剤。
  5. ３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオール、そのエステル又はそれらの塩の少なくとも一つを有効成分として含有する網膜神経細胞死の抑制剤。
  6. 網膜神経細胞死が網膜神経節細胞死である請求項５記載の抑制剤。
  7. ３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオール、そのエステル又はそれらの塩の少なくとも一つを有効成分として含有するニューロフィラメント軽鎖の発現量回復剤。
  8. 経口投与により薬効を奏することを特徴とする請求項１～７記載の予防又は治療剤。
  9. 患者に、３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオール、そのエステル又はそれらの塩の少なくとも一つの治療上有効な量を投与することを含む視神経障害の予防又は治療方法。
  10. 視神経障害が緑内障性視神経障害である請求項９記載の予防又は治療方法。
  11. 緑内障性視神経障害が緑内障、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮又は緑内障性視神経症である請求項１０記載の予防又は治療方法。
  12. 視神経障害が網膜神経節細胞の軸索流障害である請求項９記載の予防又は治療方法。
  13. 患者に、３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオール、そのエステル又はそれらの塩の少なくとも一つの治療上有効な量を投与することを含む網膜神経細胞死の抑制方法。
  14. 網膜神経細胞死が網膜神経節細胞死である請求項１３記載の抑制方法。
  15. 患者に、３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオール、そのエステル又はそれらの塩の少なくとも一つの治療上有効な量を投与することを含むニューロフィラメント軽鎖の発現量回復方法。
  16. 投与を経口的に行う請求項９～１５記載の方法。
  17. 視神経障害の予防又は治療のための３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオール、そのエステル又はそれらの塩の少なくとも一つ。
  18. 視神経障害が緑内障性視神経障害である請求項１７記載の３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオール、そのエステル又はそれらの塩の少なくとも一つ。
  19. 緑内障性視神経障害が緑内障、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮又は緑内障性視神経症である請求項１８記載の３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオール、そのエステル又はそれらの塩の少なくとも一つ。
  20. 視神経障害が網膜神経節細胞の軸索流障害である請求項１７記載の３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオール、そのエステル又はそれらの塩の少なくとも一つ。
  21. 網膜神経細胞死の抑制のための３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオール、そのエステル又はそれらの塩の少なくとも一つ。
  22. 網膜神経細胞死が網膜神経節細胞死である請求項２１記載の３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオール、そのエステル又はそれらの塩の少なくとも一つ。
  23. ニューロフィラメント軽鎖の発現量回復のための３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオール、そのエステル又はそれらの塩の少なくとも一つ。
  24. 経口投与剤に製剤化される請求項１７～２３記載の３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオール、そのエステル又はそれらの塩の少なくとも一つ。
PCT/JP2009/054122 2008-03-05 2009-03-05 ３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオールを有効成分として含有する視神経障害の予防又は治療剤 Ceased WO2009110526A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008-054310 2008-03-05
JP2008054310 2008-03-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009110526A1 true WO2009110526A1 (ja) 2009-09-11

Family

ID=41056078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2009/054122 Ceased WO2009110526A1 (ja) 2008-03-05 2009-03-05 ３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオールを有効成分として含有する視神経障害の予防又は治療剤

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2009235069A (ja)
WO (1) WO2009110526A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117752640A (zh) * 2023-12-15 2024-03-26 中山大学中山眼科中心 和厚朴酚及其脂质体复合物在制备修复眼部神经或上皮损伤的药物中的应用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10849918B2 (en) 2015-07-13 2020-12-01 Tohoku Techno Arch Co., Ltd. Composition for optic nerve protection

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 537, 2006, pages 64 - 69 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117752640A (zh) * 2023-12-15 2024-03-26 中山大学中山眼科中心 和厚朴酚及其脂质体复合物在制备修复眼部神经或上皮损伤的药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009235069A (ja) 2009-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9138438B2 (en) Method for protecting a retinal neuronal cell
JP2008308488A (ja) 非麦角系の選択的ｄ２受容体アゴニストを有効成分として含有する後眼部疾患の予防又は治療剤
JP2009007337A (ja) 加齢黄斑変性の予防又は治療剤
JP2024144702A (ja) 網膜疾患の治療のための眼内または経口投与用医薬組成物
JP2009196973A (ja) キナゾリノン誘導体又はキノキサリン誘導体を有効成分として含有する後眼部疾患の予防又は治療剤
RU2406499C2 (ru) Профилактическое или терапевтическое средство для лечения кератоконъюнктивитных нарушений
RU2672057C2 (ru) Ингибитор хориоретинальных нарушений
JP5503879B2 (ja) 視神経障害を伴う眼疾患の予防又は治療剤
WO2009110526A1 (ja) ３’，５－ジ－２－プロペニル－（１，１’－ビフェニル）－２，４’－ジオールを有効成分として含有する視神経障害の予防又は治療剤
WO2011149012A1 (ja) イソキノリンスルホニル誘導体を有効成分として含有する網脈絡膜変性疾患の予防または治療剤、網脈絡膜変性疾患の予防または治療方法、イソキノリンスルホニル誘導体またはその医薬的に許容される塩、ならびにその使用
JP2005047909A (ja) ピペリジン誘導体を有効成分とする掻痒治療剤
EP3416654A1 (en) Methods for the use of 5'-adenosine diphosphate ribose (adpr)
JP2020514347A (ja) チオトロピウムを有効成分として含有する近視予防、近視治療および／または近視進行抑制剤
JP5100025B2 (ja) プロスタグランジンＦ２α誘導体を有効成分として含む網膜神経細胞保護剤
US20090088472A1 (en) Protective Agent for Neuronal Cell Comprising Amidino Derivative as Active Ingredient
JP2004331502A (ja) 視神経細胞保護剤
JP4393863B2 (ja) 視神経細胞保護剤
WO2010104093A1 (ja) ４，６－ジクロロ－１ｈ－インドール－２－カルボン酸誘導体又はその塩を有効成分として含有する視神経障害の予防又は治療剤
WO2025135087A1 (ja) 慢性移植片対宿主病における眼合併症の予防治療用医薬組成物
JP2006348024A (ja) アミジノ誘導体を有効成分として含む神経細胞の保護剤
JP2004250347A (ja) 網膜虚血に基づく疾患の治療および／又は予防剤
HK1164884A (en) Prophylactic or therapeutic agent for optic nerve disorders comprising 4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid derivative or salt thereof as active ingredient
TW200846008A (en) Composition for the treatment of optic nerve disorder comprising a prostaglandin F2α compound

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09716722

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 09716722

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP