RU2666996C1 - Гастроретентивные фармацевтические композиции для перорального введения - Google Patents
Гастроретентивные фармацевтические композиции для перорального введения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2666996C1 RU2666996C1 RU2016127361A RU2016127361A RU2666996C1 RU 2666996 C1 RU2666996 C1 RU 2666996C1 RU 2016127361 A RU2016127361 A RU 2016127361A RU 2016127361 A RU2016127361 A RU 2016127361A RU 2666996 C1 RU2666996 C1 RU 2666996C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tablet
- baclofen
- tablets
- matrix
- gelling agent
- Prior art date
Links
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims abstract description 20
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 11
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 10
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 7
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 95
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 abstract description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 18
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 18
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 17
- 101000621511 Potato virus M (strain German) RNA silencing suppressor Proteins 0.000 description 15
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 8
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 6
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 4
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 4
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 4
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 3
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 description 2
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- -1 or Polyox TM Polymers 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220487426 Actin-related protein 2/3 complex subunit 3_K15M_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 231100001126 band 3 compound Toxicity 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-aminoacetic acid;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.NCC(O)=O RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009057 passive transport Effects 0.000 description 1
- 230000007903 penetration ability Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Addiction (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической удерживаемой в желудке (гастроретентивной) матричной таблетке с контролируемым высвобождением баклофена, которая может быть введена перорально один или два раза в сутки. Таблетка баклофена матричного типа включает гранулы, состоящие из баклофена и маннита. Матрица таблетки включает гелеобразующий агент, газообразующий агент и суперразрыхлитель. Массовое соотношение количества гелеобразующего агента к количеству газообразующего агента составляет от 1:10 до 10:1. Таблетка баклофена не содержит альгината натрия. Таблетка баклофена предназначена для применения при лечении алкогольной зависимости или при поддержании отказа от приема алкоголя. Таблетка баклофена согласно изобретению имеет хорошие механические характеристики (твердость) при сохранении приемлемого времени пребывания таблетки в желудке и обеспечении высвобождения максимальной части содержащегося в фармацевтической композиции активного ингредиента баклофена, который всасывается в верхней части желудочно-кишечного тракта. 7 з.п. ф-лы, 31 табл., 15 пр.
Description
Изобретение относится к галеновому препарату для перорального введения, содержащему молекулу класса III согласно Биофармацевтической системе классификации (англ. Biopharmaceutics Classification System, сокращенно BCS), такую как баклофен, в виде удерживаемой в желудке (гастроретентивной) таблетки с контролируемым высвобождением. Такие композиции могут быть введены один или«два раза в сутки.
Пероральное введение представляет собой способ введения, который рассматривается при создании нового фармацевтического средства прежде других, поскольку он больше других способствует соблюдению режима лечения. Однако такой способ не подходит для введения множества молекул, которые пытаются использовать в качестве лекарственных средств, из-за их низкой биодоступности при пероральном введении. Низкая биодоступность может объясняться различными факторами, связанными со свойствами самой молекулы или физиологией желудочно-кишечного тракта (Fasinu, с соавт., 2011). В прошедшие десять лет рассматривались различные подходы, включающие применение физических или химических средств, которые могли бы улучшить биодоступность этих молекул при пероральном введении.
Биофармацевтическая система классификации (англ. BCS) представляет собой удобный инструмент, используемый при разработке пероральных форм в фармацевтической промышленности, который, в частности, был принят и используется такими организациями, как Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (англ. Food and Drug Administration, сокращенно FDA), Европейское агентство по оценке лекарственных средств (англ. European Medicines Evaluation Agency, сокращенно EMEA) и ВОЗ (Всемирная Организация Здравоохранения) (Dahan, с соавт., 2009). Согласно этой системе, молекулы разделены на четыре категории с учетом фундаментальных элементов, которые регулируют абсорбцию веществ при пероральном введении, т.е. с учетом проницаемости кишечной мембраны и растворимости молекулы в желудочно-кишечной среде. Молекула считается растворимой, если максимальная доза, содержащаяся в форме с немедленным высвобождением, растворима в 250 мл или менее водной среды, рН которой составляет от 1,2 до 6,8, и имеет способность к проникновению, если ее абсорбция через кишечную мембрану превышает или равна 90%. Молекула класса III согласно BCS имеет высокую растворимость и низкую способность к проникновению. Последняя характеристика представляет собой фактор, ограничивающий биодоступность при пероральном введении, и может приводить к отказу от создания композиции молекул для перорального введения, несмотря на их высокий лечебный потенциал.
Баклофен (ниже) представляет собой молекулу класса III согласно BCS. Его физико-химические характеристики представлены в Таблице 1.
Известно, что в обычных терапевтических дозировках баклофен обладает высокой биодоступностью при пероральном введении. Однако низкое значение его Ig Р указывает на некоторую гидрофильность и, следовательно, низкую способность к проникновению. Это наблюдение объясняется наличием в тонком кишечнике специфичных переносчиков (транспортеров), которые обеспечивают проникновение молекул. В еще большей степени это относится к тонкой кишке. Кроме того, плохое проникновение через толстую кишку предполагает наличие другого механизма переноса через кишечный барьер (Merino, с соавт., 1989). Этот участок пищеварительной системы не содержит переносчиков, но, благодаря гидрофильности молекулы и ее небольшому размеру, возможен ее слабый пассивный транспорт через плотные контакты. Таким образом, при необходимости создания более высоких концентраций баклофена в плазме крови, введение более высокой дозы оказывается неэффективным из-за насыщения переносчиков. Таким образом, клиническое решение состоит в приеме более мелких доз через более короткие интервалы, что может быстро стать утомительным для пациента.
Повышение липофильности баклофена и, как следствие, его проникновение в клетку, наблюдали при получении пролекарств на основе сложных эфиров баклофена (Leisen, с соавт., 2003). Благодаря этим свойствам, в целевой ткани - мозге - была обнаружена более высокая концентрация пролекарства, обусловленная облегченным прохождением барьера кровь - мозг. Однако здесь следует отметить большее сродство к эффлюксному насосу Р-gp, а также частичный гидролиз пролекарства с образованием баклофена, что, в конечном итоге, приводит к образованию пониженного уровня баклофена на участке действия после введения пролекарства по сравнению с введением самого баклофена.
Было показано, что областью всасывания баклофена является тонкий кишечник из-за присутствия в нем переносчиков (Merino, с соавт., 1989). Таким образом, для повышения биодоступности эта область всасывания может быть использована для применения галеновых методик, которые позволяют удерживать пероральную форму в этой области или вышерасположенных областях (Davis, 2005). Действительно, большее время пребывания в участке всасывания (абсорбции) должно, теоретически, приводить к прохождению большего количества молекул через кишечный барьер, если они не подвергаются досистемному разложению еще до всасывания. Таким образом, в последнее время в фармацевтической практике появились биоадгезивные формы, которые "прилипают" к слизистой оболочке кишечника с помощью катионных полимеров, таких как хитозан, или действительно удерживаемые в желудке формы, которые набухают и плавают на поверхности среды, находящейся в желудке.
Таким образом, традиционные лекарственные формы с замедленным высвобождением, едва ли являются подходящими.
Принцип удержания лекарственных форм в желудке состоит в захвате композиции в желудке в течение продолжительного периода времени и медленном высвобождении активного ингредиента в желудок, т.е. непосредственно выше области всасывания, что позволяет замедлять абсорбцию активного вещества.
Для того, чтобы удерживаемые в желудке (гастроретентивные) формы не выходили из желудка вместе с его содержимым и набухали в достаточной степени, чтобы не проходить через привратник желудка, они должны плавать на поверхности комка пищи, содержащегося в желудке.
В общем, время опорожнения желудка в состоянии отсутствия приема пищи составляет от 0 до 2 часов и после еды - от 4 до 6 часов.
Гастроретентивные композиции известны согласно предшествующему уровню техники.
В патентном документе US 6797283 рассмотрено применение многослойных таблеток, состоящих из сильно набухающего слоя и слоя, содержащего активный ингредиент. Таким образом, таблетка задерживается в желудке в течение продолжительного времени.
В патентном документе US 6635280 рассмотрены таблетки малого размера, подходящего для глотания, которые набухают после проглатывания.
В патентном документе ЕР 2262484 рассмотрены фармацевтические композиции в форме гастроретентивных таблеток с замедленным высвобождением двух активных ингредиентов, опиоида в комбинации с ацетаминофеном. Эти таблетки с медленным высвобождением имеют однородную структуру и распадаются при эрозии, или они представляют собой комбинацию части с быстрым высвобождением и другой части с медленным высвобождением, сформованных в виде двухслойной таблетки. Удержание обеспечивает полимерная матрица, состоящая из по меньшей мере гидрофильного полимера, который набухает при насыщении жидкостью до размера, достаточного для удержания в желудке. Однако эти таблетки могут выводиться из желудка при его опорожнении до достижения ими набухания, достаточного для того, чтобы их не пропускал привратник желудка. По этой причине прием этих таблеток нужно сочетать с приемом пищи.
В патентном документе ЕР 1745775 рассмотрены фармацевтические композиции, представляющие собой гастроретентивные таблетки, включающие гранулированное активное вещество в смеси со слабым гелеобразующим агентом, сильным гелеобразующим агентом и газообразующим агентом. Однако, было показано, что эти таблетки также могут выводиться при опорожнении желудка, поскольку для всплывания таблеток требуется слишком много времени.
Задача изобретения состоит в создании таблеток матричного типа с контролируемым высвобождением, содержащих баклофен, которые удерживаются в желудке в течение по меньшей мере 2 часов, предпочтительно 4 часов, поскольку они всплывают на поверхность содержимого желудка в течение менее чем нескольких минут.
Неожиданно авторами изобретения было обнаружено, что в состав такой матричной таблетки обязательно должен входить генератор газа. Однако, оказалось, что чем более количество генератора газа снижается, достигая 5% масс, от общей массы таблетки, тем более улучшается плавучесть (время до всплытия).
Кроме того, авторами изобретения было обнаружено, что в состав такой матричной таблетки обязательно должен входить суперразрыхлитель (чрезвычайно сильный агент, вызывающий дезинтеграцию).
Кроме того, авторами изобретения было обнаружено, что присутствие 10% масс, от общей массы таблетки альгината натрия пагубно влияет на плавучесть.
Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в форме содержащей баклофен гастроретентивной (удерживаемой в желудке) таблетки с повышенной способностью к всплытию, которая подходит для введения один или два раза в сутки в зависимости от типа используемой матрицы. Такие композиции не имеют недостатков, отмеченных выше.
Изобретение характеризуется тем, что, попадая в контакт с желудочным соком, композиция быстро всплывает. Это позволяет увеличивать время пребывания таблетки в желудке и обеспечивает высвобождение максимальной части содержащегося в фармацевтической композиции активного ингредиента, который всасывается в верхней части желудочно-кишечного тракта.
Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая таблетка матричного типа, которая может быть введена перорально один или два раза в сутки и которая обеспечивает контролируемое высвобождение баклофена за счет удержания в желудке, включающая гранулы баклофена и один или более разбавителей в матрице, включающей по меньшей мере гелеобразующий агент, газообразующий агент и суперразрыхлитель.
Газообразующий агент образует пузырьки газа, захватываемые суперразрыхлителем, который затем набухает, вступая в контакт с желудочным соком, так что его объем увеличивается вдвое относительно исходного. Гелеобразующие агенты образуют сетчатую структуру, обеспечивающую замедленное высвобождение активного ингредиента.
Композиция согласно изобретению обладает особенными преимуществами, поскольку для всплытия ей требуется чрезвычайно короткое время. Действительно, если композиции требуется достаточно длительное время для всплытия, то она эвакуируется из желудка. Композиция согласно изобретению отличается улучшенным всплытием.
Время до всплытия означает период времени (определяемый с помощью визуального наблюдения), по истечении которого таблетки поднимаются на поверхность среды при проведении испытания II на растворение с перемешиванием лопастной мешалкой (со скоростью вращения, составляющей 100 об./мин.), как описано в публикации European Pharmacopoeia, 7-ое издание (монография 2.9.3). После этого таблетки остаются на поверхности в течение всего времени проведения испытания на растворение.
Улучшенное всплытие означает, что время, необходимое для подъема на поверхность среды желудка после приема пищи, составляет менее 30 минут (рН от 3 до 5), и время для подъема на поверхность среды желудка при отсутствии пищи, составляет менее 10 минут (рН от 1 до 2).
Употребляемый в настоящем описании термин "замедленное высвобождение" означает наличие профиля высвобождения активного ингредиента, модифицированного по сравнению с профилем высвобождения одного активного ингредиента в системе с немедленным высвобождением.
Предпочтительно замедленное высвобождение согласно изобретению происходит в течение времени, составляющего от 4 часов до 24 часов, в зависимости от состава полимерной матрицы.
Термин "таблетка матричного типа" означает фармацевтическую композицию для перорального введения, содержащую активное вещество, равномерно диспергированное в одном или более вспомогательных веществах, которые после прессования могут быть превращены в матрицу, обеспечивающую медленное высвобождение активного ингредиента.
Разбавителями, подходящими для гранулирования баклофена, являются производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, такая как Avicel РН102, полиолы, такие как маннит, карбонат кальция. Предпочтительно, баклофен подвергают гранулированию совместно с маннитом.
В качестве "гелеобразующего агента" или "агента, регулирующего высвобождение" применяют растительные камеди глюцидного типа, линейные (неразветвленные) полисахариды (экстракты водорослей), замещенные линейные полисахариды (галактоманнаны, ксантановую камедь), полиэтиленгликоль (полиэтиленоксиды), гидрофильные сложные эфиры целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Согласно настоящему изобретению, функция этого гелеобразующего агента состоит в образовании сетчатой структуры, способной сдерживать образование газа, генерируемого при контакте таблетки с желудочной средой, и в обеспечении контролируемого высвобождения. Таблетка согласно изобретению также может включать смесь гелеобразующих агентов.
Таблетка согласно изобретению включает от 5 до 50% масс, гелеобразующего агента в пересчете на общую массу таблетки, предпочтительно от 8 до 40%, особенно предпочтительно от 10 до 30% масс, в пересчете на общую массу таблетки.
Согласно изобретению, предпочтительными гелеобразующим и агентами являются ксантановая камедь, полиэтиленоксиды (ПЭО) с молекулярной массой, приблизительно составляющей 4000000 г/моль (Polyox™ WSR301), с молекулярной массой, приблизительно составляющей приблизительно 900000 г/моль (Polyox™ WSR1105), с молекулярной массой, приблизительно составляющей 700000 г/моль (Polyox™ WSR303), или простые эфиры целлюлозы, такие как Methocel™, которые представляют собой растворимые в воде полимеры, состоящие из смеси метилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, такие как Methocel™ K4M, Methocel™ К15М, Methocel™ K100M.
Предпочтительно, таблетка согласно изобретению включает менее 5% масс, альгината натрия в пересчете на общую массу таблетки.
Особенно предпочтительно, таблетка согласно изобретению не содержит альгината натрия.
Согласно изобретению, "газообразующий агент" означает соединение, которое при контакте с кислотной средой, такой как желудочный сок, генерирует газ. Газообразующий агент согласно изобретению выбран из группы, включающей карбонаты, такие как карбонат натрия и глицинкарбонат натрия, бикарбонаты, такие как бикарбонат натрия (NaHCO3), бикарбонат калия, сульфиты, такие как сульфит натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия, и их смесей.
Предпочтительно, газообразующий агент представляет собой бикарбонат натрия.
Таблетка согласно изобретению включает от 2 до 25% масс. генератора газа в пересчете на общую массу таблетки, предпочтительно от 3 до 15%, от 4 до 10%, особенно предпочтительно 5% масс. в пересчете на общую массу таблетки.
Под суперразрыхлителями понимают полимеры, способные быстро захватывать окружающую жидкость; они включают, например, сшитые (сшитые поперечными связями) целлюлозные полимеры, сшитую карбоксиметилцеллюлозу или кроскармеллозу, кросповидон или сшитый поливинилпирролидон, который представляет собой сшитый гомополимер N-винил-2-пирролидинона. Например, можно отметить кросповидон, коммерчески доступный под наименованием Kollidon®CL или под наименованием Polyplasdone™.
Таблетка согласно изобретению включает от 1 до 30% масс. суперразрыхлителя в пересчете на общую массу таблетки, предпочтительно от 1 до 20%, от 2 до 15%, особенно предпочтительно от 3 до 10% масс. в пересчете на общую массу таблетки.
Согласно изобретению, предпочтительный суперразрыхлитель представляет собой кроскармеллозу, кросповидон или сшитый поливинилполипирролидон, который представляет собой сшитый гомополимер N-винил-2-пирролидинона, кросповидон, коммерчески доступный под наименованием Kollidon®CL или под наименованием Polyplasdone™.
Согласно одному из предпочтительных примеров осуществления изобретения, таблетка согласно изобретению включает гелеобразующий агент и генератор газа в массовом отношении количества гелеобразующего агента к количеству генератора газа, составляющем от 1:10 до 10:1.
Особенно предпочтительно, таблетка согласно изобретению включает суперразрыхлитель, который представляет собой кроскармеллозу или кросповидон, в количестве, составляющем от 3% до 8% масс. в пересчете на общую массу таблетки, газообразующий агент, который представляет собой бикарбонат натрия, в количестве, составляющем от 4% до 8% масс. в пересчете на общую массу таблетки, гелеобразующий агент, который представляет собой либо ксантановую камедь, либо Polyox™, либо Methocel™, в количестве, составляющем от 10% до 30% масс. в пересчете на общую массу таблетки.
В общем, матрица таблетки согласно изобретению также включает один или более разбавителей, выбранных из производных целлюлозы, таких как микрокристаллическая целлюлоза, полиолов, таких как маннит, и карбоната кальция.
Таким образом, матрица таблетки согласно изобретению может включать от 5 до 75%, предпочтительно от 10 до 60%, особенно предпочтительно от 15 до 50% масс. одного или более разбавителей в пересчете на общую массу таблетки.
Таким образом, матрица таблетки согласно изобретению может включать любое вспомогательное вещество, которое, как известно, модулирует контролируемое высвобождение активного ингредиента. Следовательно, специалист в данной области техники может подобрать состав таблетки таким образом, чтобы осуществлять введение таблетки один раз в сутки или два раза в сутки.
Таблетка согласно изобретению также может включать любое вспомогательное вещество, которое подходит и необходимо для изготовления таблетки, такое как смазывающие вещества, например, стеарат магния или стеарилфумарат натрия, и скользящие вещества, такие как тальк или оксид кремния.
Согласно изобретению, если фармацевтические композиции включают скользящее вещество и/или смазывающее вещество, то скользящее вещество или смазывающее вещество присутствуют в количествах, составляющих от 0,2% до 2%, предпочтительно в количествах, составляющих от 0,5 до 1,5% масс. в пересчете на общую массу таблетки.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению может включать любое дополнительное традиционное вспомогательное вещество, используемое для получения композиции, а также вкусовые добавки и красители.
На фармацевтическую композицию согласно изобретению также может быть нанесено покрытие из полимерных материалов, задачей которого является простая защита от влаги или обеспечение окрашивания для создания различий между дозировками или модулирование кинетики высвобождения активного ингредиента из полимерной матрицы в соответствии с методиками, известными специалистам в данной области техники.
Таблетки согласно изобретению получают в соответствии с методиками, хорошо известными специалистам в данной области техники.
В частности, гранулы получают мокрым гранулированием, смешивая баклофен с одним или более разбавителями и необязательно в присутствии связующего вещества. После сушки полученные гранулы равномерно смешивают со вспомогательными веществами, составляющими матрицу, и полученную массу прессуют (таблетируют).
Композиция согласно изобретению включает от 10 мг до 300 мг баклофена в единичной дозировке, предпочтительно от 30 мг до 150 мг, которая может быть введена один или два раза в сутки.
Изобретение также относится к таблетке согласно изобретению, используемой в качестве лекарственного средства, предпочтительно вводимого перорально в виде единичной дозировки один раз в сутки или в виде двух дозировок в сутки.
Другая задача изобретения относится к таблетке согласно изобретению, предназначенной для применения при лечении алкогольной зависимости или при поддержании отказа от приема алкоголя.
Другая задача изобретения относится к способу лечения алкоголизма или к способу поддержания отказа от приема алкоголя, который включает пероральное введение алкоголику или воздерживающемуся пациенту от одного до двух раз в сутки одной или более, предпочтительно от одной до двух таблеток согласно изобретению.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Пример композиции, рассмотренной в патенте ЕР 1745775 (сравнительный пример)
В этом примере композиция таблеток включает количества ингредиентов, указанные в патенте ЕР 1745775.
Баклофен подвергают мокрому гранулированию с ксантановой камедью Avicel CL611, маннитом SD200 и ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлозой) в грануляторе-смесителе, имеющем большую величину сдвигающего усилия, с добавлением смеси воды и этанола, взятых в соотношении 1:1% (масс). После сушки и сортировки по размерам на вибрационном сите с размерами ячеек 425 мкм, гранулированный активный ингредиент смешивают со смесью вспомогательных веществ в смесителе с разнонаправленными перемешивающими устройствами (Turbula 2L) в течение 10 минут и затем смазывают стеаратом магния в течение 1 дополнительной минуты. Готовую смесь затем таблетируют на ротационном прессе (SVIAC PR12), снабженном круглыми пуансонами диаметром 12 мм и системой принудительной подачи.
Таблетки получали при усилии прессования, составляющем 18 кН, и их твердость составляет 105 Н.
В Таблице 2 представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл среды, имеющей рН 4,5, в соответствии с испытанием II USP (от англ. "United States Pharmacopeia") (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).
Во время испытания на растворение было обнаружено, что таблетки всплывают, спустя 1 час 45 минут.
2. Пример композиции, содержащей альгинат натрия (Сравнительный пример)
В этом примере в композицию был добавлен альгинат натрия.
Баклофен подвергают мокрому гранулированию с маннитом SD200 в грануляторе-смесителе, имеющем большую величину сдвигающего усилия, (Diosna Р/VАС 10) с добавлением очищенной воды. После сушки и сортировки по размерам на вибрационном сите с размерами ячеек 425 мкм, гранулированный активный ингредиент смешивают со смесью вспомогательных веществ (за исключением смазывающего вещества) в смесителе с разнонаправленными перемешивающими устройствами (Turbula 2L) в течение 10 минут, затем смешивают со смазочным веществом, стеаратом магния в течение 1 дополнительной минуты. Готовую смесь затем таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном круглыми пуансонами диаметром 12 мм и системой принудительной подачи. Средняя твердость таблеток, полученных при усилии прессования, составляющем 20 кН, составила 103 Н.
В Таблице 4 представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 4,5, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).
Во время испытания на растворение было обнаружено, что таблетки всплывают, спустя период времени, составляющий от 55 минут до 75 минут. Добавление альгината в количестве 10% масс, увеличивает время, требуемое для всплытия.
3. Пример композиций, не содержащих бикарбоната натрия (Сравнительный пример)
В этом примере смесь получают тем же образом, что и в Примере 2. Затем ее таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном круглыми пуансонами диаметром 12 мм и системой принудительной подачи. Выраженный в сотых долях состав композиции представлен в Таблице 5.
Таблетки получали при усилии прессования, составляющем 16 кН, и их средняя твердость составляет 147 Н. В Таблице 6 представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 4,5, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).
За все время проведения испытания на растворение таблетки не всплывали. Всплытия не наблюдали. Таким образом, с помощью композиции Примера 3 невозможно решить поставленную техническую задачу.
4. Пример, содержащий 5% гелеобразующего агента
В этом примере смесь получают тем же образом, что и в Примере 2. Затем ее таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном круглыми пуансонами диаметром 12 мм и системой принудительной подачи. Состав таблеток представлен в Таблице 7.
Таблетки получали при усилии прессования, составляющем 21 кН, и их средняя твердость составляла 125 Н. Результаты испытания на растворение в буферной среде с рН 4,5 в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска) представлены в Таблице 8.
Во время испытания на растворение было обнаружено, что таблетки всплывают, спустя 30 секунд.
5. Пример, содержащий 50% гелеобразующего агента
В этом примере смесь получают тем же образом, что и в Примере 2. Затем ее таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном продолговатыми пуансонами размерами 19×7,5 мм и системой принудительной подачи. Выраженный в сотых долях состав композиции представлен в Таблице 9.
Таблетки получали при усилии прессования, составляющем 10 кН, и их средняя твердость составляла 133 Н. В Таблице 10 представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 1,2, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).
При проведении испытания на растворение было обнаружено, что 6 таблеток всплывали, спустя период времени от 4 до 8 минут.
6. Пример, содержащий 30% гелеобразующего агента
В этом примере смесь получают тем же образом, что и в Примере 2. Затем ее таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном круглыми пуансонами диаметром 12 мм и системой принудительной подачи. Состав таблеток представлен в Таблице 11.
Таблетки получали при усилии прессования, составляющем 16 кН, и их средняя твердость составляла 116 Н. В Таблице 12 представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 1,2, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).
Во время испытания на растворение было обнаружено, что таблетки всплывают, спустя 15 секунд.
7. Пример, содержащий 20% гелеобразующего агента
В этом примере смесь получают тем же образом, что и в Примере 2. Затем ее таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном круглыми пуансонами диаметром 12 мм и системой принудительной подачи. Состав таблеток представлен в Таблице 13.
Таблетки получали при усилии прессования, составляющем 16 кН, и их средняя твердость составляла 116 Н. В Таблице 14 представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 4,5, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).
Во время испытания на растворение было обнаружено, что таблетки всплывают, спустя 6 минут.
8. Пример, содержащий 10% гелеобразующего агента
В этом примере смесь получают тем же образом, что и в Примере 2. Затем ее таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном круглыми пуансонами диаметром 12 мм и системой принудительной подачи. Состав таблеток представлен в Таблице 15.
Таблетки получали при усилии прессования, составляющем 15 кН, и их средняя твердость составляла 122 Н. В Таблице 16 представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 4,5, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).
Во время испытания на растворение было обнаружено, что таблетки всплывают, спустя 20 секунд.
9. Пример с натрий-кроскармеллозой
В этом примере смесь получают тем же образом, что и в Примере 2. Затем ее таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном круглыми пуансонами диаметром 12 мм и системой принудительной подачи. Состав таблеток представлен в Таблице 17.
Таблетки получали при усилии прессования, составляющем 22 кН, и их средняя твердость составляла 141 Н. В Таблице 18 представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 4,5, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).
Во время испытания на растворение было обнаружено, что таблетки всплывают, спустя 30 секунд.
10. Пример с 20% кросповидона
В этом примере смесь получают тем же образом, что и в Примере 2. Затем ее таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном круглыми пуансонами диаметром 12 мм и системой принудительной подачи. Состав таблеток представлен в Таблице 19.
Таблетки получали при усилии прессования, составляющем 18 кН, и их средняя твердость составляла 121 Н. В Таблице 19 представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 4,5, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).
Во время испытания на растворение было обнаружено, что таблетки всплывают, спустя 9 минут.
11. Пример, содержащий 90 мг активного ингредиента
В этом примере смесь получают тем же образом, что и в Примере 2. Затем ее таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном круглыми пуансонами диаметром 12 мм и системой принудительной подачи. Состав таблеток представлен в Таблице 21.
Таблетки получали при усилии прессования, составляющем 14 кН, и их средняя твердость составляла 115 Н. В Таблице 22 представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 1,2, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).
При проведении испытания на растворение при рН 1,2 было обнаружено, что таблетки всплывают, спустя 30 секунд.
12. Пример, включающий окрашенное покрытие
В этом примере смесь получают тем же образом, что и в Примере 2. Затем ее таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном круглыми пуансонами диаметром 12 мм и системой принудительной подачи.
Таблетки получали при усилии прессования, составляющем 12 кН, и их средняя твердость составляла 88 Н. Для окрашивания на таблетки наносили покрытие, содержащее 3% Opadry II, в перфорированной турбине (барабане?) (O'Hara Labcoat М). После нанесения покрытия средняя твердость таблеток составила 140 Н.
В Таблице 24 представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 1,2, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).
При проведении испытания на растворение в среде с рН 1,2 было обнаружено, что время, требуемое для всплытия, составило 4 минуты. Время, требуемое для всплытия, установленное при проведении испытания в буферной среде с рН 4,5 при тех же условиях перемешивания, составило 18 минут.
13. Пример, включающий 150 мг активного ингредиента и два гелеобразующих агента
В этом примере баклофен подвергают мокрому гранулированию с маннитом SD 200 в грануляторе-смесителе, имеющем большую величину сдвигающего усилия, (Diosna P/VAC 10) с добавлением ГПМЦ 603 и очищенной воды. После сушки и сортировки по размерам на вибрационном сите размерами ячеек 425 мкм, гранулированный активный ингредиент смешивают со вспомогательными веществами тем же образом, что и в Примере 2. Затем смесь таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном продолговатыми пуансонами размерами 19×7,5 мм и системой принудительной подачи.
Средняя твердость таблеток, полученных при усилии прессования, составляющем 8 кН, составила 124 Н. В приведенной ниже Таблице представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 1,2, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).
При проведении испытания на растворение в среде с рН 1,2 было обнаружено, что время, требуемое для всплытия, составило 5 секунд. Время, требуемое для всплытия, установленное при проведении испытания в буферной среде с рН 4,5 при тех же условиях перемешивания, составило 20 секунд.
14. Пример, включающий 150 мг активного ингредиента и два гелеобразующих агента
В этом примере баклофен подвергают мокрому гранулированию с маннитом SD 200 в грануляторе-смесителе, имеющем большую величину сдвигающего усилия, (Diosna P/VAC 10) с добавлением ГПМЦ 603 и очищенной воды. После сушки и сортировки по размерам на вибрационном сите размерами ячеек 425 мкм, гранулированный активный ингредиент смешивают со вспомогательными веществами тем же образом, что и в Примере 2. Затем смесь таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном продолговатыми пуансонами размерами 18×9 мм и системой принудительной подачи.
Средняя твердость таблеток, полученных при усилии прессования, составляющем 21 кН, составила 202 Н. В приведенной ниже Таблице представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 1,2, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).
При проведении испытания на растворение в среде с рН 1,2 было обнаружено, что время, требуемое для всплытия, составило 15 секунд. Время, требуемое для всплытия, установленное при проведении испытания в буферной среде с рН 4,5 при тех же условиях перемешивания, составило 2 минуты.
15. Пример, включающий окрашенное покрытие
В этом примере баклофен подвергают мокрому гранулированию с маннитом SD 200 в грануляторе-смесителе, имеющем большую величину сдвигающего усилия, (Diosna P/VAC 10) с добавлением ГПМЦ 603 и очищенной воды. После сушки и сортировки по размерам на вибрационном сите размерами ячеек 425 мкм, гранулированный активный ингредиент смешивают со вспомогательными веществами тем же образом, что и в Примере 2. Затем смесь таблетируют на ротационном прессе (Sviac PR12), снабженном продолговатыми пуансонами размерами 15×7 мм и системой принудительной подачи.
Средняя твердость таблеток, получаемых при усилии прессования, составляющем 10 кН, составила 135 Н. Для окрашивания на таблетки наносили покрытие, содержащее 3% Opadry II, в перфорированном барабане (O'Hara Labcoat М). После нанесения покрытия средняя твердость таблеток составила 166 Н.
В приведенной ниже Таблице представлены результаты, полученные при растворении в 500 мл буферной среды, имеющей рН 1,2, в соответствии с испытанием II USP (перемешивание лопастной мешалкой со скоростью 100 об./мин. в присутствии диска).
При проведении испытания на растворение в среде с рН 1,2 было обнаружено, что время, требуемое для всплытия, составило 10 секунд. Время, требуемое для всплытия, установленное при проведении испытания в буферной среде с рН 4,5 при тех же условиях перемешивания, составило 40 секунд.
Цитируемая литература
Dahan A., Miller J.M., Amidon G.L. Prediction of solubility and permeability class membership: provisional BCS classification of the world's top oral drug [Review] (Предсказание класса растворимости и проницаемости: предварительная классификация согласно BCS наиболее часто употребляемых в мире лекарственных средств для перорального введения (Обзор)) // The AAPS Journal, т. 11, No. 4. - 2009. - стр. 740-746.
Davis S.S. Formulation strategies for absorption windows [Review] (Стратегии получения препаратов для областей всасывания [обзор]) // Drug Discovery Today, т. 10, No. 4. - 2005.
Fasinu P. [с соавт.] Diverse approaches for the enhancement of oral drug bioavailability [Review] (Различные подходы для усиления биодоступности лекарственных средств для перорального введения [Обзор]) // Biopharmaceutics and Drug Disposition, т. 32. - 2011. - стр. 185-209.
Merino М. [с соавт.] Evidence of a specialized transport mechanism for the intestinal absorption of baclofen [Review] (Свидетельства специализированного транспортного механизма при кишечной абсорбции баклофена [Обзор]) // Biopharmaceutics and Drug Disposition, т. 10. - 1989. - стр. 279-297.
Leisen С.С. [с соавт.] Lipophilicities of baclofen ester prodrugs correlate with affinities to the ATP-dependent efflux pump P-glycoprotein: relevance for their permeation across the blood-brain barrier? [Review] (Липофильность пролекарств на основе сложных эфиров баклофена коррелирует со сродством к Р-гликопротеину АТФ-зависимого эффлюксного насоса: значимость для их проникновения барьер через кровь-мозг? [обзор]) // Pharmaceutical Research, т. 20, No. 5. - 2003. - стр. 772-778.
Claims (8)
1. Фармацевтическая таблетка матричного типа, предназначенная для введения перорально один или два раза в сутки, которая обеспечивает контролируемое высвобождение баклофена за счет удержания в желудке, включающая гранулы, состоящие из баклофена и маннита, в матрице, включающей по меньшей мере гелеобразующий агент, газообразующий агент и суперразрыхлитель.
2. Таблетка по п. 1, включающая от 1 до 30% масс. суперразрыхлителя в пересчете на общую массу таблетки.
3. Таблетка по п. 1, включающая от 5 до 50% масс. гелеобразующего агента в пересчете на общую массу таблетки.
4. Таблетка по п. 1, включающая от 2 до 25% масс. газообразующего агента в пересчете на общую массу таблетки.
5. Таблетка по п. 4, включающая 5% масс. генератора газа в пересчете на общую массу таблетки.
6. Таблетка по п. 1, не содержащая альгината натрия.
7. Таблетка по п. 1, в которой массовое отношение количества гелеобразующего агента к количеству газообразующего агента составляет от 1:10 до 10:1.
8. Таблетка по любому из пп 1-7, предназначенная для применения при лечении алкогольной зависимости или при поддержании отказа от приема алкоголя.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1362916 | 2013-12-18 | ||
| FR1362916A FR3014692B1 (fr) | 2013-12-18 | 2013-12-18 | Compositions pharmaceutiques orales a retention gastrique. |
| PCT/EP2014/078597 WO2015091874A1 (fr) | 2013-12-18 | 2014-12-18 | Compositions pharmaceutiques orales à rétention gastrique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016127361A RU2016127361A (ru) | 2018-01-23 |
| RU2666996C1 true RU2666996C1 (ru) | 2018-09-13 |
Family
ID=50624693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016127361A RU2666996C1 (ru) | 2013-12-18 | 2014-12-18 | Гастроретентивные фармацевтические композиции для перорального введения |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20160310434A1 (ru) |
| EP (1) | EP3082791B1 (ru) |
| JP (1) | JP6585053B2 (ru) |
| KR (1) | KR102336819B1 (ru) |
| CN (1) | CN105828812B (ru) |
| AU (1) | AU2014368504B2 (ru) |
| CA (1) | CA2933738C (ru) |
| ES (1) | ES2977944T3 (ru) |
| FR (1) | FR3014692B1 (ru) |
| IL (1) | IL246197B (ru) |
| RU (1) | RU2666996C1 (ru) |
| WO (1) | WO2015091874A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201604100B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2836886C1 (ru) * | 2024-05-22 | 2025-03-24 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы" (РУДН) | Способ получения гастроретентивных флотирующих таблеток ситаглиптина (варианты) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7096593B2 (ja) * | 2017-02-03 | 2022-07-06 | 株式会社東洋新薬 | 固形製剤 |
| US11491125B1 (en) * | 2021-09-29 | 2022-11-08 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Baclofen formulations and methods of minimizing patient exposure to metabolite variations |
| CN117137877A (zh) * | 2023-10-09 | 2023-12-01 | 重庆士立德医药科技有限公司 | 一种巴氯芬缓释片及其制备方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5651985A (en) * | 1994-02-28 | 1997-07-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Expandable pharmaceutical forms |
| WO2003011255A1 (en) * | 2001-07-04 | 2003-02-13 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Gastric retention controlled drug delivery system |
| US20050090554A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-04-28 | John Devane | Treatment of gastroparesis and nonulcer dyspepsia with GABAB agonists |
| EP1849462A2 (en) * | 2006-04-26 | 2007-10-31 | Sun Pharmaceutical Advanced Research Company LTD. | A method of alleviating signs and symptons of Spasticity |
| WO2010064100A1 (en) * | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Intec Pharma Ltd. | Baclofen gastroretentive drug delivery system |
| WO2011101866A2 (en) * | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., | A method of treating a disease condition susceptible to baclofen therapy |
| WO2011151708A1 (en) * | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Rubicon Research Private Limited | Gastroretentive dosage forms of gaba analogs |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE396710T1 (de) * | 2005-07-19 | 2008-06-15 | Ethypharm Sa | Gastroretentive zusammensetzungen und verfahren zur herstellung |
-
2013
- 2013-12-18 FR FR1362916A patent/FR3014692B1/fr active Active
-
2014
- 2014-12-18 KR KR1020167019221A patent/KR102336819B1/ko active Active
- 2014-12-18 ES ES14827204T patent/ES2977944T3/es active Active
- 2014-12-18 WO PCT/EP2014/078597 patent/WO2015091874A1/fr not_active Ceased
- 2014-12-18 CN CN201480069688.7A patent/CN105828812B/zh active Active
- 2014-12-18 JP JP2016541030A patent/JP6585053B2/ja active Active
- 2014-12-18 CA CA2933738A patent/CA2933738C/fr active Active
- 2014-12-18 RU RU2016127361A patent/RU2666996C1/ru active
- 2014-12-18 AU AU2014368504A patent/AU2014368504B2/en active Active
- 2014-12-18 EP EP14827204.0A patent/EP3082791B1/fr active Active
- 2014-12-18 US US15/104,698 patent/US20160310434A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-06-14 IL IL246197A patent/IL246197B/en active IP Right Grant
- 2016-06-17 ZA ZA2016/04100A patent/ZA201604100B/en unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5651985A (en) * | 1994-02-28 | 1997-07-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Expandable pharmaceutical forms |
| WO2003011255A1 (en) * | 2001-07-04 | 2003-02-13 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Gastric retention controlled drug delivery system |
| US20050090554A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-04-28 | John Devane | Treatment of gastroparesis and nonulcer dyspepsia with GABAB agonists |
| EP1849462A2 (en) * | 2006-04-26 | 2007-10-31 | Sun Pharmaceutical Advanced Research Company LTD. | A method of alleviating signs and symptons of Spasticity |
| WO2010064100A1 (en) * | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Intec Pharma Ltd. | Baclofen gastroretentive drug delivery system |
| WO2011101866A2 (en) * | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., | A method of treating a disease condition susceptible to baclofen therapy |
| WO2011151708A1 (en) * | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Rubicon Research Private Limited | Gastroretentive dosage forms of gaba analogs |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2836886C1 (ru) * | 2024-05-22 | 2025-03-24 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы" (РУДН) | Способ получения гастроретентивных флотирующих таблеток ситаглиптина (варианты) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL246197A0 (en) | 2016-07-31 |
| US20160310434A1 (en) | 2016-10-27 |
| FR3014692A1 (fr) | 2015-06-19 |
| WO2015091874A1 (fr) | 2015-06-25 |
| FR3014692B1 (fr) | 2016-01-29 |
| CN105828812A (zh) | 2016-08-03 |
| EP3082791A1 (fr) | 2016-10-26 |
| EP3082791B1 (fr) | 2024-03-20 |
| CA2933738A1 (fr) | 2015-06-25 |
| JP6585053B2 (ja) | 2019-10-02 |
| RU2016127361A (ru) | 2018-01-23 |
| IL246197B (en) | 2021-04-29 |
| ES2977944T3 (es) | 2024-09-03 |
| CN105828812B (zh) | 2019-08-09 |
| ZA201604100B (en) | 2017-08-30 |
| AU2014368504B2 (en) | 2019-12-19 |
| AU2014368504A1 (en) | 2016-07-07 |
| KR20160095162A (ko) | 2016-08-10 |
| KR102336819B1 (ko) | 2021-12-07 |
| JP2016540814A (ja) | 2016-12-28 |
| CA2933738C (fr) | 2023-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5777170B2 (ja) | 速溶性固体剤形 | |
| RU2193879C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения острых нарушений | |
| CN1170524C (zh) | 用于治疗急性疼痛的芬太尼化合物 | |
| ES2648129T3 (es) | Pastilla a prueba de manipulación que proporciona una liberación inmediata de un medicamento | |
| JP5406530B2 (ja) | 親水性ベヒクルに基づく二重制御された放出マトリクスシステム | |
| WO2005079384A2 (en) | Expandable gastric retention device | |
| CN102105136A (zh) | 包含非-阿片类止痛剂和阿片类止痛剂的组合的胃滞留型缓释剂型 | |
| SE453796B (sv) | Fast, terapeutisk komposition vars berarbasmaterial utgores av hydroxypropylmetylcellulosa samt ev natriumkarboximetylcellulosa | |
| MX2013003556A (es) | Formas de dosificacion retentivas gastricas para liberacion prolongada de acamprosato en el tracto gastrointestinal superior. | |
| CN102596252A (zh) | 用于对乙酰氨基酚的立即和延长释放的胃滞留药物组合物 | |
| RU2450803C2 (ru) | Фармацевтические композиции для пролонгированного высвобождения фенилэфрина | |
| JP2016535778A (ja) | 乱用抑止性剤形 | |
| JP6664080B2 (ja) | プレガバリン徐放性製剤 | |
| Jadon et al. | Taste masking of Lornoxicam by polymer carrier system and formulation of oral disintegrating tablets | |
| RU2666996C1 (ru) | Гастроретентивные фармацевтические композиции для перорального введения | |
| CN1538837A (zh) | 含有对乙酰氨基酚的吞咽片 | |
| CN1449745A (zh) | 包衣的固体催眠制剂 | |
| RU2367438C2 (ru) | Матриксная таблетка с регулируемым высвобождением триметазидина | |
| WO2022200971A1 (en) | A method for the production of gastroretentive compact matrices for the controlled release of active substances and compact matrices thus obtained | |
| Al-Mahmood et al. | Formulation and characterization of floating biphasic tablet consisting of cefdinir nanosuspension | |
| HK1230481B (en) | Gastro-retentive oral pharmaceutical compositions comprising baclofen | |
| HK1230481A1 (en) | Gastro-retentive oral pharmaceutical compositions comprising baclofen | |
| EP4565211A1 (en) | Novel formulation | |
| Gudas et al. | Design and evaluation of gastroretentive mucoadhesive tablets of furosemide | |
| Karemore et al. | FORMULATION AND EVALUATION OF MOUTH DISSOLVING TABLETS OF AN ANTIDIABETIC DRUG |