KR102336819B1 - 위장내 체류 경구 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 바클로펜의 위장내 체류 제어 방출에 의해 하루 1회 또는 2회 경구 투여될 수 있는 약제학적 매트릭스 정제에 관한 것이다.

Description

위장내 체류 경구 약제학적 조성물{GASTRO-RETENTIVE ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}

본 발명은 위장내 체류(gastroretentive) 제어 방출(controlled-release) 정제 형태의 바클로펜과 같은 BCS 클래스 III 분자의 경구 갈레노스 제제에 관한 것이다. 이들 조성물은 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.

구강 경로는 치료 준수를 촉진하는데 도움이 되기 때문에, 신규한 약제학적 개체를 개발할 때에 처음으로 예상되는 경로이다. 그러나, 이 경로는 낮은 경구 생체 이용률때문에, 개발 중인 많은 분자에 대해 단념하게 된다. 이것은 분자의 실제 성질 또는 위장관의 생리에 관한 각종 요인때문일 수 있다(Fasinu et al ., 2011). 물리적 또는 화학적 방법을 포함하는 각종 접근법이 지난 10년에 걸쳐 연구되어 이들 분자의 경구 생체 이용률이 향상되어 왔다.

생물 약제학적 분류 체계(BCS)는 약제학적 산업에 있어서의 경구 형태의 개발에 이용되는 중요한 수단이며, 특히 FDA, EMEA 및 WHO에 의해 채용되어 왔다(Dahan , et al ., 2009). 그것은 4개의 카테고리의 분자로 구분되며, 구강 흡수, 즉 장내 막 투과성 및 위장 매체 중의 분자의 용해도를 제어하는 기본 요소에 의거한다. 즉시 방출(immediate-release) 형태의 최대 복용량이 pH가 1.2와 6.8 사이인 수성 매체 250ml 이하에서 용해성인 경우에 분자는 용해성으로 간주되고, 장내 막을 통한 그 흡수율이 90% 이상인 경우에 분자는 투과성으로 간주된다. BCS 클래스 III 분자는 높은 용해도 및 낮은 투과도를 갖는다. 후자의 특징은 경구 생체 이용률을 제한하는 요인이며, 강한 치료 가능성을 가짐에도 불구하고 분자의 경구 제제의 개발의 단념을 야기할 수 있다.

바클로펜(이하)은 BCS 클래스 III 분자이다. 그 물리 화학적 특징은 표 1에 요약된다.

표 1: 바클로펜의 물리 화학적 특징(내부 보고서)

일반적인 치료 복용량에서는, 바클로펜은 양호한 경구 생체 이용률을 갖는 것이 알려져 있다. 그러나, 그 낮은 log P는 약간의 친수성을 나타내고, 따라서 낮은 투과도를 나타낸다. 이 관찰은 분자를 통과시키는 소장에서 특정 수송자(transporter)의 존재에 의해 설명된다. 이것은 공장(jejunum)에서 더 크다. 또한, 결장(colon)에서의 약한 통과는 장내 벽을 통한 다른 수송 매커니즘의 존재를 시사한다(Merino, et al ., 1989). 소화기 계통의 이 영역은 수송자를 포함하지 않지만, 분자가 친수성이고, 크기가 작기 때문에, 밀착 연접(tight junction)을 통한 약한 수동 수송이 가능하다. 따라서, 바클로펜의 보다 높은 혈장 농도가 요구되는 경우, 보다 높은 복용량의 복용은 수송자의 포화때문에 효과적이지 않다고 생각된다. 따라서, 임상의 해결책은 보다 짧은 시간 간격으로 작은 복용량을 복용하는 것이고, 환자에게 곧장 부담이 될 수 있다.

바클로펜의 친유성의 증가, 그것 때문에 그 경세포(transcellular)의 투과성이 바클로펜 에스테르 프로드러그(prodrug)의 생성 시에 관찰되었다(Leisen , et al., 2003). 이들 성질을 통해, 혈액-뇌 장벽의 보다 용이한 횡단때문에 대상 조직-뇌-에서 프로드러그의 보다 높은 농도가 관찰되었다. 그러나, 유출 펌프 P-gp에 대한 보다 큰 친화성뿐만 아니라, 바클로펜 단독 투여에 비해 프로드러그의 투여 후의 작용 장소에서 최종적으로 보다 낮은 레벨의 바클로펜을 야기하는 바클로펜에 대한 프로드러그의 부분적 가수분해가 주목된다.

수송자의 존재에 의해 바클로펜 흡수창이 소장에서 보여진다(Merino, et al., 1989). 생체 이용률을 증가시키기 위해, 이와 같이 이 흡수창이 창에서 또는 창의 상류에서 경구 형태를 유지시키는 갈레노스 기술을 위한 어드밴티지에 이용될 수 있다(Davis, 2005). 실제로, 흡수되기 전에 프리시스템(presystemic)의 악화를 겪을 가능성이 없는 경우의 흡수 장소에서의 보다 긴 체류 시간은 이론상으로는 장내 벽을 가로질러 분자의 보다 큰 통과를 허용해야 한다. 이와 같이, 키토산 등의 양이온성 폴리머의 이용을 통해 장내 점액에 부착되는 생체 접착 형태(bioadhesive form), 또는 위장에서 팽창하여 부유하는(float) 실제 위장내 체류 형태가 최근 약제학적 개발에 있어서 부상되고 있다.

따라서, 종래의 지속 방출(prolonged-release) 제형은 거의 적합하지 않다.

위장내 체류 형태의 원리는 지속적인 기간 동안에 위장 내에 제제를 모아 두는 것 및 위장 내에 활성 성분을 천천히 방출하는 것, 즉 활성 물질의 지속적인 흡수를 허용하는 흡수창의 바로 상류에 있다.

그 목적을 달성하기 위해, 위장내 체류 형태는 위장내 배출을 행하여 유문(pylorus)을 통과하지 않도록 충분히 팽창시키기 위해서 위장 내에 함유되는 식괴(alimentary bolus) 중에서 부유해야 한다.

일반적으로, 단식 상태의 위장 배출 시간은 0 내지 2시간에 걸쳐 발생하고, 식후에는 4 내지 6시간에 걸쳐 발생한다.

위장내 체류 제제는 종래 기술에 있어서 알려져 있다.

US 6,797,283은 고팽창층 및 활성 성분을 함유하는 층으로 구성되는 다층 정제의 용도를 개시한다. 이와 같이, 정제는 지속적인 기간 동안에 위장 내에 유지된다.

US 6,635,280은 섭취 후에 팽창하는, 섭취되기에 충분히 작은 정제를 개시한다.

EP2262484는 2개의 활성 성분, 아세트아미노펜과 결합되는 오피오이드의 지속 방출을 갖는 위장내 체류 정제 형태의 약제학적 조성물을 설명한다. 이들 정제는 저속 방출(slow-release)을 갖는 모놀리식(monolithic)이며 침식에 의해 분해되고, 또는 고속 방출(fast-release) 부분은 다른 저속 방출부와 2층 정제의 형태로 결합한다. 체류 작용은 적어도 위장내 체류를 위해 충분한 크기로 액체에 의해 포화되는 경우에 팽창하는 친수성 폴리머로 구성되는 폴리머 매트릭스(matrix)에 의해 제공된다. 그러나, 이들 정제는 유문을 통과하지 않도록 충분히 팽창되기 전이어도 위장내 배출에 의해 배출될 수 있다. 이러한 이유로, 식사와 함께 투여되어야 한다.

EP 1745775는 약겔화제와 강겔화제와 가스 발생제의 혼합물을 갖는 과립화된 활성 물질을 포함하는 위장내 체류 정제 형태의 약제학적 조성물을 설명한다. 그러나, 정제가 부유하는데 너무 오랜 시간이 걸리기 때문에, 이들 정제가 위장내 배출에 의해 배출될 수도 있는 것이 관찰되었다.

Dahan A, Miller JM and Amidon GL 용해도 및 투과성 클래스 멤버십의 예측: 세계 최고 경구약의 임시 BCS 분류 [리뷰]　// The AAPS Journal, vol. 11, no. 4.　-2009.- pp. 740 ~ 746. Davis SS 흡수창을 위한 제제 계획 [리뷰]　// Drug Discovery Today, vol. 10, no. 4.　-2005. Fasinu P [et al.] 경구약 생체 이용률의 향상을 위한 다양한 접근법 [리뷰]　// Biopharmaceutics and Drug Disposition, vol. 32.　-2011.- pp. 185 ~ 209. Merino M [et al.] 바클로펜의 장내 흡수를 위한 전문 수송 매커니즘의 입증 [리뷰]　// Biopharmaceutics and Drug Disposition, vol. 10.　-1989.- pp. 279 ~ 297. Leisen CC [et al.] ATP-의존 유출 펌프 P-당단백질에 대한 친화성에 관련된 바클로펜 에스테르 프로드러그의 친유성: 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 투과에 대한 연관성? [리뷰]　// Pharmaceutical Research, vol. 20, no. 5.　-2003.- pp. 772 ~ 778.

본 발명의 목적은 적어도 2시간, 바람직하게는 4시간 동안 위장 내에 남아 있는 제어 방출 매트릭스형 바클로펜 정제를 제공하는 것이며, 이것은 상기 정제가 부유하며, 이것이 수분 미만이기 때문이다.

놀랍게도, 본 발명자들은 이러한 매트릭스 정제의 제제를 위해 가스 발생제가 필수인 것을 발견하였다. 그러나, 보다 많은 양의 가스 발생제가 정제의 총 중량의 5중량%로 감소하고, 보다 많은 부유성(부유 시간)이 향상되는 것이 관찰되었다.

또한, 본 발명자들은 이러한 매트릭스 정제의 제제를 위해 초붕괴제가 필수인 것을 발견하였다.

또한, 본 발명자들은 알긴산나트륨의 정제의 총 중량의 10중량%의 존재가 부유하는데 불리한 것을 발견했다.

본 발명은 이용되는 매트릭스에 따라 1일 1회 또는 2회의 투여에 유용한, 바클로펜을 함유하는, 향상된 부유성을 갖는 위장내 체류 정제 형태의 약제학적 조성물을 대상으로 한다. 이들 조성물은 상술한 약점들을 극복한다.

본 발명은 위액과 접촉하여, 상기 조성물이 빠르게 부유한다는 사실을 특징으로 한다. 이것은 위장 내에서의 정제의 보다 긴 체류 시간을 보장하고, 약제학적 조성물 중에 함유되는 활성 성분의 최대 부분이 방출되어 관의 상부에서 흡수되는 것을 보장하는 것을 가능하게 한다.

본 발명은 적어도 겔화제, 가스 발생제 및 초붕괴제를 포함하는 매트릭스 내에 1개 이상의 희석제 및 바클로펜의 과립제를 포함하는 위장내 체류에 의한 바클로펜의 제어 방출을 갖는, 1일 1회 또는 2회 구강 경구로 투여 가능한 매트릭스형 약제학적 정제를 대상으로 한다.

가스 발생제는, 이후에 위액과 접촉하여 그 최초 부피의 최대 2배로 팽창하는 초붕괴제에 가둬진 기포를 발생시킨다. 겔화제는 활성 성분의 지속 방출의 네트워크를 발생시킨다.

본 발명의 제제는 부유를 개시하는데 걸리는 시간이 극히 짧기 때문에 특히 유리하다. 실제로, 제제가 부유를 개시하는데 너무 오랜 시간이 걸리면, 배출된다. 본 발명의 제제는 향상된 부유성을 갖는다.

유럽 약전(European Pharmacopoeia) 7판(논문 2.9.3)에 기재된 바와 같이 부유 개시 시간이란 패들 교반에 의한 타입 II 용해 시험 동안에(100rpm의 회전 속도) 정제가 매체의 표면으로 상승한 이후의 시간량을 의미한다(육안에 의해 시간 측정). 이와 같이 정제는 용해 시험 내내 표면에 남는다.

향상된 부유성이란 공급 모드 위장 매체(3과 5 사이의 pH)에서의 30분 미만의 부유 개시 시간 및 단식 모드 위장 매체(1과 2 사이의 pH)에서의 10분 미만의 부유 개시 시간을 의미한다.

본 출원 중의 용어 "지속 방출"은 활성 성분이 즉시 방출계에 단독으로 있었을 것에 대하여 변형된 활성 성분의 방출 프로파일을 나타내는데 이용된다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 지속 방출은 폴리머 매트릭스의 조성물에 따라 4시간과 24시간 사이이다.

"매트릭스형 정제"란 압축 후, 활성 성분의 저속 방출이 가능한 매트릭스의 형성을 허용하는, 하나 이상의 부형제 중에 균일하게 분산된 활성 물질을 함유하는, 경구 투여를 위한 약제학적 조성물을 의미한다.

바클로펜 과립화에 적합한 희석제는 셀룰로오스 유도체, 예를 들어 Avicel PH102와 같은 미정질 셀룰로오스, 만니톨과 같은 폴리올, 탄산칼슘이다. 바람직하게는, 바클로펜은 만니톨에 의해 과립화된다.

"겔화제" 또는 "약제 제어 방출"이란 천연 글루시드의 식물 검, 선형 다당류(조류의 추출물), 치환 선형 다당류(갈락토만난, 크산탄 검), 폴리에틸렌글리콜(폴리에틸렌옥시드), 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 친수성 셀룰로오스 에스테르를 의미한다. 본 발명에 있어서의 이 겔화제의 기능은 정제가 위장 매체와 접촉할 때에 발생되는 가스의 형성을 유지할 수 있는 네트워크를 형성하여 제어 방출을 보장하는 것이다. 본 발명에 따른 정제는 겔화제의 혼합물을 포함할 수도 있다.

본 발명에 따른 정제는 정제의 총 중량에 대해 5 내지 50중량%, 바람직하게는 8 내지 40중량%, 특히 바람직하게는 10 내지 30중량%의 겔화제를 포함한다.

본 발명에 따르면, 바람직한 겔화제는 크산탄 검, 약 4,000,000g/몰 분자량의 폴리에틸렌옥시드(PEO)(Polyox™ WSR301), 약 900,000g/몰의 분자량의 폴리에틸렌옥시드(PEO)(Polyox™ WSR1105), 약 700,000g/몰의 분자량의 폴리에틸렌옥시드(PEO)(Polyox™ WSR303), 또는 Methocel™ K4M, Methocel™ K15M, Methocel™ K100M과 같이 메틸셀룰로오스와 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물로 구성되는 수용성 폴리머인 셀룰로오스 에스테르, 예를 들면 Methocel™이다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 정제는 알긴산나트륨의 정제의 총 중량의 5중량% 미만을 포함한다.

특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 정제는 알긴산나트륨을 포함하지 않는다.

본 발명에 따른 "가스 발생제"란 위액과 같은 산성 매체와 접촉할 때에 가스를 발생시키는 화합물을 의미한다. 본 발명에 따른 가스 발생제는 탄산나트륨 및 탄산글리신나트륨 등의 탄산염, 탄산수소나트륨(NaHCO₃), 탄산수소칼륨 등의 탄산수소염, 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 메타아황산수소나트륨 등의 아황산염, 및 그 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.

바람직하게는, 가스 발생제는 아황산수소나트륨이다.

본 발명에 따른 정제는 정제의 총 중량에 대하여 2 내지 25중량%, 바람직하게는 3 내지 15중량%, 4 내지 10중량%, 특히 바람직하게는 5중량%의 가스 발생제를 포함한다.

초붕괴제란 주위의 액체를 빠르게 포획할 수 있는 폴리머를 의미하고; 그들은, 예를 들어 가교 셀룰로오스 폴리머, 가교 카르복시메틸셀룰로오스 또는 크로스카멜로오스, 크로스포비돈 또는 가교 N-비닐-2-피롤리돈 호모폴리머인 가교 폴리비닐폴리피롤리돈을 포함한다. 예를 들어, 상기 언급된 것은 Kollidon®CL이라는 이름으로, 또는 Polyplasdone™이라는 이름으로도 시판되는 크로스포비돈으로 구성될 수 있다.

본 발명에 따른 정제는 정제의 총 중량에 대하여 1 내지 30중량%, 바람직하게는 1 내지 20중량%, 2 내지 15중량%, 특히 바람직하게는 3 내지 10중량%의 초붕괴제를 포함한다.

본 발명에 따르면, 바람직한 초붕괴제는 크로스카멜로오스, 크로스포미돈 또는 가교 N-비닐-2-피롤리돈 호모폴리머인 가교 폴리비닐폴리피롤리돈, Kollidon®CL이라는 이름으로, 또는 Polyplasdone™이라는 이름으로 시판되는 크로스포비돈이다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 정제는 1:10 내지 10:1의 가스 발생제에 대한 겔화제의 중량비로 겔화제 및 가스 발생제를 포함한다.

특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 정제는 정제의 총 중량의 3중량%와 8중량% 사이의 비율의 크로스카멜로오스 또는 크로스포비돈인 초붕괴제, 정제의 총 중량의 4중량%와 8중량% 사이의 비율의 탄산수소나트륨인 가스 발생제, 정제의 총 중량의 10중량%와 30중량%의 비율의 크산탄 검, Polyox™ 또는 Methocel™ 중 어느 하나인 겔화제를 포함한다.

일반적으로, 본 발명의 정제의 매트릭스는 미정질 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 만니톨 등의 폴리올, 탄산칼슘으로부터 선택되는 하나 이상의 희석제 또한 포함한다.

본 발명의 정제의 매트릭스는 이와 같이 하나 이상의 희석제의 정제의 총 중량에 대하여 5 내지 75중량%, 바람직하게는 10 내지 60중량%, 특히 바람직하게는 15 내지 50중량%를 포함할 수 있다.

본 발명의 정제의 매트릭스는 이와 같이 활성 성분의 제어 방출을 조절하는 것으로 알려진 임의의 부형제를 포함할 수 있다. 이와 같이, 당업자는 상기 조성물을 조정하여 1일 1회 또는 1일 2회의 투여가 적응될 수 있을 것이다.

본 발명의 정제는 스테아르산마그네슘 또는 푸마르산스테아릴나트륨과 같은 윤활제(lubricant) 및 탈크 또는 실리카와 같은 활택제(glidant) 등의, 정제를 제조하는데 적절하며 필요한 임의의 부형제 또한 포함할 수 있다.

본 발명에 따르면, 약제학적 조성물이 활택제 및/또는 윤활제를 포함할 경우, 활택제 또는 윤활제는 정제의 총 중량의 0.2중량% 내지 2중량%의 범위의 비율로, 바람직하게는 0.5 내지 1.5중량%의 범위의 비율로 존재한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 임의의 추가 종래의 제제 부형제뿐만 아니라, 조미료 및 염료를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 수분에 대해 간단히 보호하거나 또는 복욕량을 구별하기 위한 채색을 제공하는 목적으로 폴리머 재료의 코팅, 또는 당업자에게 알려진 기술에 따른 폴리머 매트릭스로부터의 활성 성분의 방출 역학의 조절이 적용될 수 있다.

본 발명에 따른 정제는 당업자에게 잘 알려진 기술에 의해 얻어진다.

특히, 과립제는 필요에 따라 바인더의 존재 하에서, 하나 이상의 희석제와 바클로펜을 함께 도입함으로써 습식 제립에 의해 얻어진다. 건조 후, 이들 과립제는 매트릭스를 구성하는 부형제와 균일하게 혼합되고, 전체가 압축된다.

본 발명에 따른 제제는 1일 1회 또는 2회 복용할 수 있는, 복용량 단위당 10mg 내지 300mg, 바람직하게는 30mg 내지 150mg의 바클로펜을 포함한다.

본 발명은 또한 바람직하게는 1일 1회량 또는 1일 2회량으로 구강 경로를 통한, 약물로서 이용하기 위한 본 발명에 따른 정제에 관한 것이다.

본 발명의 다른 목적은 알코올 의존증(alcohol dependence)의 치료 또는 알코올 자제(alcohol abstinence)의 유지에 이용하기 위한, 본 발명에 따른 정제에 관한 것이다.

본 발명의 다른 목적은 알코올 의존증 또는 자제 중인 환자에게 하루 이상, 바람직하게는 1일 내지 2일, 1일당 1 내지 2회 구강 경로에 의한 본 발명에 따른 정제의 투여를 포함하는 알코올 의존증의 치료 방법 또는 알코올 자제의 유지 방법에 관한 것이다.

실시예

1. 유럽 특허 EP 1745775에 따른 조성물의 실시예 ( 비교예 )

이 실시예에 있어서, 정제의 조성물은 유럽 특허 EP 1745775에 기재된 양을 준수한다.

1:1%(w/w)의 비율로 물/에탄올 혼합물을 첨가하여 고전단 혼합 제립기(high-shear mixer granulator)에서 습식 제립 공정에 따라 크산탄 검, Avicel CL611, 만니톨 SD200 및 HPMC에 의해 바클로펜이 과립화된다. 425μm 메쉬로 진동 스크린 상에서의 건조 및 사이징 후, 과립화된 활성 성분이 다방향 혼합기(Turbula 2L)에서 10분 동안 혼합 부형제와 혼합된 후에 추가 1분 동안 스테아르산마그네슘에 의해 윤활해진다. 그 후, 12mm 직경의 원형 펀치 및 압력 급유 시스템(forced-feed system)이 구비된 윤전기(rotary press)(SVIAC PR12)에서 최종 혼합물이 압축된다.

18kN의 압축력으로 정제가 생성되고, 105N의 경도를 갖는다.

표 2는 USP 시험 II(디스크의 존재에 의해 100rpm으로 패들 교반)에 따른 500ml의 pH 4.5 매체 중의 용해의 결과를 나타낸다.

용해 시험 동안에, 정제가 1시간 45분 후에 부유하는 것이 관찰되었다.

2. 알긴산나트륨을 갖는 조성물의 실시예 ( 비교예 )

이 실시예에 있어서, 알긴산나트륨이 조성물에 첨가되었다.

정제수를 첨가하여 고전단 혼합 제립기(Diosna P/VAC 10)에서 습식 제립 공정에 따라 만니톨 SD200에 의해 바클로펜이 과립화된다. 425μm 메쉬로 진동 스크린 상에서의 건조 및 사이징 후, 과립화된 활성 성분이 다방향 혼합기(Turbula 2L)에서 10분 동안 혼합 부형제(윤활제 제외)와 혼합된 후에 추가 1분 동안 스테아르산마그네슘에 의해 윤활해진다. 그 후, 12mm 직경의 원형 펀치 및 압력 급유 시스템이 구비된 윤전기(Sviac PR12)에서 최종 혼합물이 압축된다. 생성된 정제는 20kN의 압축력을 갖고, 103N의 평균 경도를 갖는다.

표 4는 USP 시험 II(디스크의 존재에 의해 100rpm으로 패들 교반)에 따른 500ml의 pH 4.5 버퍼 매체 중의 용해의 결과를 나타낸다.

용해 시험 동안에, 정제가 55분 내지 75분 후에 부유하는 것이 관찰되었다. 10% w/w에서의 알긴산염은 부유 시간을 늦춘다.

3. 탄산수소나트륨을 갖지 않는 조성물의 실시예 ( 비교예 )

이 실시예에 있어서, 혼합물은 실시예 2와 동일한 방법으로 제조된다. 그 후, 12mm 직경의 원형 펀치 및 압력 급유 시스템이 구비된 윤전기(Sviac PR12)에서 압축된다. 백진법 조성물이 표 5에 나타내어진다.

16kN의 압축력으로 정제가 생성되고, 147N의 평균 경도를 갖는다. 표 6은 USP 시험 II(디스크의 존재에 의해 100rpm으로 패들 교반)에 따른 500ml의 pH 4.5 버퍼 매체 중의 용해의 결과를 나타낸다.

용해 시험 중의 어느 시간에도 정제는 부유하지 않는다. 부유는 결코 달성되지 않는다. 그 후, 실시예 3의 제제는 기술적 문제를 해결하지 못한다.

4. 5%의 겔화제를 갖는 실시예

이 실시예에 있어서, 혼합물은 실시예 2와 동일한 방법으로 제조된다. 그 후, 12mm 직경의 원형 펀치 및 압력 급유 시스템이 구비된 윤전기(Sviac PR12)에서 압착된다. 상기 조성물은 표 7에 나타내어진다.

21kN의 압축력으로 정제가 생성되고, 125N의 평균 경도를 갖는다. USP 시험 II(디스크의 존재에 의해 100rpm으로 패들 교반)에 따른 pH 4.5 버퍼 중의 용해의 결과가 표 8에 나타내어진다.

용해 시험 동안에, 정제가 30초 후에 부유하는 것이 관찰되었다.

5. 50%의 겔화제를 갖는 실시예

이 실시예에 있어서, 혼합물은 실시예 2와 동일한 방법으로 제조된다. 그 후, 크기 19×7.5mm의 직사각형 펀치 및 압력 급유 시스템이 구비된 윤전기(Sviac PR12)에서 압착된다. 백진법 조성물은 표 9에 나타내어진다.

10kN의 압축력으로 정제가 생성되고, 133N의 평균 경도를 갖는다. 표 10은 USP 시험 II(디스크의 존재에 의해 100rpm으로 패들 교반)에 따른 500ml의 pH 1.2 버퍼 매체 중의 용해의 결과를 나타낸다.

용해 시험 동안에, 6개의 정제가 4 내지 8분 후에 부유하는 것이 관찰되었다.

6. 30%의 겔화제를 갖는 실시예

이 실시예에 있어서, 혼합물은 실시예 2와 동일한 방법으로 제조된다. 그 후, 12mm 직경의 원형 펀치 및 압력 급유 시스템이 구비된 윤전기(Sviac PR12)에서 압착된다. 상기 조성물은 표 11에 나타내어진다.

16kN의 압축력으로 정제가 생성되고, 116N의 평균 경도를 갖는다. 표 12는 USP 시험 II(디스크의 존재에 의해 100rpm으로 패들 교반)에 따른 500ml의 pH 1.2 버퍼 매체 중의 용해의 결과를 나타낸다.

용해 시험 동안에, 정제가 15초 후에 부유하는 것이 관찰되었다.

7. 20%의 겔화제를 갖는 실시예

이 실시예에 있어서, 혼합물은 실시예 2와 동일한 방법으로 제조된다. 그 후, 12mm 직경의 원형 펀치 및 압력 급유 시스템이 구비된 윤전기(Sviac PR12)에서 압착된다. 상기 조성물은 표 13에 나타내어진다.

16kN의 압축력으로 정제가 생성되고, 116N의 평균 경도를 갖는다. 표 14는 USP 시험 II(디스크의 존재에 의해 100rpm으로 패들 교반)에 따른 500ml의 pH 4.5 버퍼 매체 중의 용해의 결과를 나타낸다.

용해 시험 동안에, 정제가 6분 후에 부유하는 것이 관찰되었다.

8. 10%의 겔화제를 갖는 실시예

이 실시예에 있어서, 혼합물은 실시예 2와 동일한 방법으로 제조된다. 그 후, 12mm 직경의 원형 펀치 및 압력 급유 시스템이 구비된 윤전기(Sviac PR12)에서 압착된다. 상기 조성물은 표 15에 나타내어진다.

15kN의 압축력으로 정제가 생성되고, 122N의 평균 경도를 갖는다. 표 16은 USP 시험 II(디스크의 존재에 의해 100rpm으로 패들 교반)에 따른 500ml의 pH 4.5 버퍼 매체 중의 용해의 결과를 나타낸다.

용해 시험 동안에, 정제가 20초 후에 부유하는 것이 관찰되었다.

9. 크로스카멜로오스나트륨을 갖는 실시예

이 실시예에 있어서, 혼합물은 실시예 2와 동일한 방법으로 제조된다. 그 후, 12mm 직경의 원형 펀치 및 압력 급유 시스템이 구비된 윤전기(Sviac PR12)에서 압착된다. 상기 조성물은 표 17에 나타내어진다.

22kN의 압축력으로 정제가 생성되고, 141N의 평균 경도를 갖는다. 표 18은 USP 시험 II(디스크의 존재에 의해 100rpm으로 패들 교반)에 따른 500ml의 pH 4.5 버퍼 매체 중의 용해의 결과를 나타낸다.

용해 시험 동안에, 정제가 30초 후에 부유하는 것이 관찰되었다.

10. 20%의 크로스포비돈을 갖는 실시예

이 실시예에 있어서, 혼합물은 실시예 2와 동일한 방법으로 제조된다. 그 후, 12mm 직경의 원형 펀치 및 압력 급유 시스템이 구비된 윤전기(Sviac PR12)에서 압착된다. 상기 조성물은 표 19에 나타내어진다.

18kN의 압축력으로 정제가 생성되고, 121N의 평균 경도를 갖는다. 표 19는 USP 시험 II(디스크의 존재에 의해 100rpm으로 패들 교반)에 따른 500ml의 pH 4.5 버퍼 매체 중의 용해의 결과를 나타낸다.

용해 시험 동안에, 정제가 9분 후에 부유하는 것이 관찰되었다.

11. 90mg의 활성 성분을 갖는 실시예

이 실시예에 있어서, 혼합물은 실시예 2와 동일한 방법으로 제조된다. 그 후, 12mm 직경의 원형 펀치 및 압력 급유 시스템이 구비된 윤전기(Sviac PR12)에서 압착된다. 상기 조성물은 표 21에 나타내어진다.

14kN의 압축력으로 정제가 생성되고, 115N의 평균 경도를 갖는다. 표 22는 USP 시험 II(디스크의 존재에 의해 100rpm으로 패들 교반)에 따른 500ml의 pH 1.2 버퍼 매체 중의 용해의 결과를 나타낸다.

pH 1.2에 있어서의 용해 시험 동안에, 정제가 30초 후에 부유하는 것이 관찰되었다.

12. 채색 코팅을 갖는 실시예

이 실시예에 있어서, 혼합물은 실시예 2와 동일한 방법으로 제조된다. 그 후, 12mm 직경의 원형 펀치 및 압력 급유 시스템이 구비된 윤전기(Sviac PR12)에서 압착된다.

12kN의 압축력으로 정제가 생성되고, 88N의 평균 경도를 갖는다. 그 후, 채색을 위해 3%의 Opadry II를 갖는 천공 터빈(perforated turbine)(O'Hara Labcoat M)에서 정제가 코팅된다. 코팅 후, 정제의 평균 경도는 140N이다.

표 24는 USP 시험 II(디스크의 존재에 의해 100rpm으로 패들 교반)에 따른 500ml의 pH 1.2 버퍼 매체 중의 용해의 결과를 나타낸다.

pH 1.2에 있어서의 용해 시험 동안에 관찰된 부유 시간은 4분이다. 동일한 교반 조건 하에서의 pH 4.5 버퍼 매체에 있어서 관찰된 부유 시간은 18분이다.

13. 150mg의 활성 성분 및 한쌍의 겔화제를 갖는 실시예

이 실시예에 있어서, HPMC 603 및 정제수를 첨가하여 고전단 혼합 제립기(Diosna P/VAC 10)에서 습식 제립 공정에 따라 만니톨 SD 200에 의해 바클로펜이 과립화된다. 425μm 메쉬로 진동 스크린 상에서의 건조 및 사이징 후, 과립화된 활성 성분이 실시예 2에서와 동일한 방법으로 부형제와 혼합된다. 그 후, 크기 19×7.5mm의 직사각형 펀치 및 압력 급유 시스템이 구비된 윤전기(Sviac PR12)에서 압축된다.

생성된 정제는 8kN의 압축력을 갖고, 124N의 평균 경도를 갖는다. 하기 표는 USP 시험 II(디스크의 존재에 의해 100rpm으로 패들 교반)에 따른 500ml의 pH 1.2 버퍼 매체 중의 용해의 결과를 나타낸다.

pH 1.2에 있어서의 용해 시험 동안에 관찰된 부유 시간은 5초이다. 동일한 교반 조건 하에서의 pH 4.5 버퍼 매체에 있어서 관찰된 부유 시간은 20초이다.

14. 150mg의 활성 성분 및 한쌍의 겔화제를 갖는 실시예

이 실시예에 있어서, HPMC 603 및 정제수를 첨가하여 고전단 혼합 제립기(Diosna P/VAC 10)에서 습식 제립 공정에 따라 만니톨 SD 200에 의해 바클로펜이 과립화된다. 425μm 메쉬로 진동 스크린 상에서의 건조 및 사이징 후, 과립화된 활성 성분이 실시예 2에서와 동일한 방법으로 부형제와 혼합된다. 그 후, 크기 18×9mm의 직사각형 펀치 및 압력 급유 시스템이 구비된 윤전기(Sviac PR12)에서 압축된다.

생성된 정제는 21kN의 압축력을 갖고, 202N의 평균 경도를 갖는다. 하기 표는 USP 시험 II(디스크의 존재에 의해 100rpm으로 패들 교반)에 따른 500ml의 pH 1.2 버퍼 매체 중의 용해의 결과를 나타낸다.

pH 1.2에 있어서의 용해 시험 동안에 관찰된 부유 시간은 15초이다. 동일한 교반 조건 하에서의 pH 4.5 버퍼 매체에 있어서 관찰된 부유 시간은 2분이다.

15. 채색 코팅을 갖는 실시예

이 실시예에 있어서, HPMC 603 및 정제수를 첨가하여 고전단 혼합 제립기(Diosna P/VAC 10)에서 습식 제립 공정에 따라 만니톨 SD 200에 의해 바클로펜이 과립화된다. 425μm 메쉬로 진동 스크린 상에서의 건조 및 사이징 후, 과립화된 활성 성분이 실시예 2에서와 동일한 방법으로 부형제와 혼합된다. 그 후, 크기 15×7mm의 직사각형 펀치 및 압력 급유 시스템이 구비된 윤전기(Sviac PR12)에서 압축된다.

생성된 정제는 10kN의 압축력을 갖고, 135N의 평균 경도를 갖는다. 그 후, 채색을 위해 3%의 Opadry II를 갖는 천공 터빈(O'Hara Labcoat M)에서 정제가 코팅된다. 코팅 후, 정제는 166N의 평균 경도를 갖는다.

하기 표는 USP 시험 II(디스크의 존재에 의해 100rpm으로 패들 교반)에 따른 500ml의 pH 1.2 버퍼 매체 중의 용해의 결과를 나타낸다.

pH 1.2에 있어서의 용해 시험 동안에 관찰된 부유 시간은 10초이다. 동일한 교반 조건 하에서의 pH 4.5 버퍼 매체에 있어서 관찰된 부유 시간은 40초이다.

Claims (10)

1. 위장내 체류(gastric retention)에 의한 바클로펜의 제어 방출(controlled-release)을 갖는, 1일 1회 내지 2회 구강 경로로 투여 가능한 매트릭스형 약제학적 정제로서, 상기 정제는:
   바클로펜 및 만니톨의 과립제;
   정제의 총 중량에 대하여 3 내지 8중량%의 초붕괴제(superdisintegrant);
   정제의 총 중량에 대하여 4 내지 8중량%의 가스 발생제; 및
   정제의 총 중량에 대하여 10 내지 30중량%의 겔화제를 포함하고,
   여기서,
   상기 초붕괴제는 크로스카멜로오스 또는 크로스포비돈이고;
   상기 가스 발생제는 탄산수소나트륨이고;
   상기 겔화제는 크산탄검, 폴리에틸렌 옥시드, 및 메틸셀룰로오스와 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
   상기 겔화제와 가스 발생제는 겔화제 대 가스 발생제의 중량비가 1:10 내지 10:1이고;
   상기 정제는 과립제 및 매트릭스의 압축된 균일한 혼합물이고, 상기 매트릭스는 초붕괴제, 가스 발생제, 및 겔화제를 포함하고;
   상기 정제는 3 내지 5의 pH를 갖는 공급 모드 위장 매체에서 100rpm의 회전 속도로 교반하는 패들로 타입 II 용해 시험을 받을 때, 30분 미만의 시간 내에 상기 공급 모드 위장 매체의 표면으로 상승하고;
   상기 정제는 1 내지 2의 pH를 갖는 단식 모드 위장 매체에서 100rpm의 회전 속도로 교반하는 패들로 타입 II 용해 시험을 받을 때, 10분 미만의 시간 내에 상기 단식 모드 위장 매체의 표면으로 상승하는, 정제.
2. 청구항 1에 있어서,
   알긴산나트륨을 포함하지 않는 정제.
3. 청구항 1에 있어서,
   약물로서 이용하기 위한 정제.
4. 청구항 1에 있어서,
   알코올 의존증(alcohol dependence)의 치료 또는 알코올 자제(alcohol abstinence)의 유지에 이용하기 위한 정제.
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