MXPA02008568A - Sistema de suministro controlado oralmente administrado para administracion de una vez al dia de ciprofloxacina. - Google Patents

Abstract

Una formulacion de tableta de una vez al dia para la administracion oral en humanos para la liberacion controlada de ciprofloxacina que comprende una cantidad farmaceuticamente efectiva de ciprofloxacina, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 8.0% de un agente viscolizante y/o un agente gelante, aproximadamente 5.0% a aproximadamente 15% de un agente generador de gas, y aproximadamente 3.0% a aproximadamente 15% de un agente de tumefaccion, los porcentajes son en p/p de la composicion.

Description

SISTEMA. DE SUMINISTRO CONTROLADO ORALMENTE ADMINISTRADO PARA ADMINISTRACIÓN DE UNA VEZ AL DÍA DE CIPROFLOXACINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica en la forma de tabletas o cápsulas que proporciona una combinación de control espacial y temporal de suministro de fármacos, especificamente para la ciprofloxacina de fármaco, a un paciente para resultados terapéuticos efectivos. La composición farmacéutica comprende ciprofloxacina, un componente generador de gas, un agente de tumefacción, y por lo menos un agente viscolizante y un agente gelante. El agente de tumefacción pertenece a una clase de compuestos altamente absorbentes comúnmente referidos como superdesintegradores. Esta clase de compuestos incluye, por ejemplo, polivinilpirrolidona reticulada y carboximetilcelulosa de sodio reticulada. El agente viscolizante es un material altamente viscoso que al hacer contacto con el fluido gástrico atrapa el gas producido por el 'componente generador de gas. El agente viscolizante comprende, por ejemplo, una goma de carbohidrato, por ejemplo, goma de xantano o un éter de celulosa por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (metocel) . El agente gelante preferiblemente es un agente gelante reticulable, tal como una sal soluble en agua de uno o más ácidos poliurónicos, por ejemplo, alginato de sodio.

El sistema de suministro de fármacos controlado mejorado de la presente invención se diseña para suministrar ciprofloxacina efectivamente a un paciente durante un periodo de tiempo especifico (control temporal) y a partir de una porción particular del tracto gastrointestinal del paciente (control espacial) . El sistema de suministro de fármacos controlado mejorado evita la descarga de dosis y resulta en la administración más terapéutica de ciprofloxacina a una persona. Es bien conocido por aquellos expertos en la técnica que para alimentos que requieren múltiples dosis de un fármaco particular, los niveles sanguíneos de un fármaco necesitan mantenerse por arriba de su nivel efectivo minimo y por debajo de su nivel tóxico minimo para poder obtener los efectos terapéuticos deseados para poder evitar los efectos tóxicos indeseados, y para disminuir los efectos secundarios. Cuando los niveles sanguíneos de un fármaco están en este margen, el fármaco se elimina del cuerpo a una velocidad particular. Un sistema de suministro de fármacos controlado normalmente se diseña para suministrar el fármaco a esta velocidad particular; los niveles sanguíneos seguros y efectivos se mantienen durante un periodo siempre que el sistema continúe suministrando el fármaco a esta velocidad. El suministro de fármacos controlado normalmente resulta en niveles sanguíneos sustancialmente constantes del Ingredientes activo cuando se compara con las fluctuaciones no controladas observadas cuando múltiples dosis de formas de dosificación convencionales de rápida liberación se administran a un paciente. El suministro de fármacos controlado resulta en terapia óptima, y no solo reduce la frecuencia de dosificación, sino también reduce la severidad y frecuencia de efectos secundarios. Los conceptos básicos anteriores del suministro de fármacos controlado son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Se han hecho esfuerzos considerables en las últimas décadas para desarrollar sistemas de suministro de fármacos farmacéuticamente viables novedosos y terapéuticamente efectivos. Se a enfocado la atención particularmente sobre los sistemas de suministro de fármacos controlados oralmente administrados debido a la facilidad de administración mediante la ruta oral asi como la facilidad y economía de fabricación de las formas de dosificación orales tales como tabletas y cápsulas. Un número de diferentes sistemas de suministro de fármacos controlados orales basados en mecanismos de liberación diferentes se han desarrollado. Estos sistemas de suministro de fármacos controlados orales se basan en diferentes modos de operación y se han nombrado variadamente, por ejemplo, como sistemas controlados por disolución, sistemas controlados por difusión, resinas de intercambio de iones, sistemas osmóticamente controlados, sistemas de matriz erosionables, formulaciones independientes del pH, sistemas controlados de tumefacción, y similares. Un sistema de suministro de fármacos controlado, oralmente administrado encuentra un amplio margen de condiciones altamente variables, tales como pH, intensidad de agitación, y composición de los fluidos gastrointestinales conforme pasa hacia el tracto gastrointestinal. Idealmente, un sistema de suministro de fármacos controlado oral suministrará el fármaco a una velocidad constante y reproducible a pesar de las condiciones variantes. Se han hecho por lo tanto esfuerzos considerables para diseñar sistemas de suministro de fármacos controlados orales que solucionen estas desventajas y suministren el fármaco a una velocidad constante conforme pasa hacia el tracto gastrointestinal. Es bien conocido por aquellos expertos en la técnica que un fármaco no puede absorberse uniformemente a lo largo del tracto gastrointestinal, y que la absorción de fármacos del colón es usualmente errática e ineficaz. También, ciertos fármacos se absorben solamente a partir del estómago o las partes superiores del intestino delgado. Además, un factor importante que puede afectar adversamente el rendimiento de un sistema de suministro de fármacos controlado oral es que la forma de dosificación puede transportarse rápidamente desde las regiones superiores más absorbentes del intestino hasta las regiones inferiores donde el fármaco se absorbe menos bien. Por lo tanto, en casos donde el fármaco no se absorbe uniformemente sobre el tracto gastrointestinal, la velocidad de absorción de fármacos no puede ser constante a pesar del sistema de suministro de fármacos que suministra el fármaco a una velocidad constante en los fluidos gastrointestinales. Más particularmente, en casos donde un fármaco tiene una "ventana de absorción" bien definida, es decir, el fármaco se absorbe solamente de las regiones especificas del estómago o partes superiores del intestino delgado, no puede absorberse completamente cuando se administra en la forma de un sistema de suministro de fármacos controlado oral tipico. Es aparente que para un fármaco que tiene una "ventana de absorción", un sistema de suministro de fármacos controlado oral efectivo debe diseñarse no solo para suministrar el fármaco a una velocidad controlada, sino también para retener el fármaco en las partes superiores del tracto gastrointestinal durante un largo período de tiempo. La Patente Norteamericana No. 5,651,985, asignada a Bayer AG, describe una composición que comprende un compuesto farmacológicamente activo, un auxiliar farmacéuticamente aceptable, polivinilpirrolidona, y un polímero de ácido metacrílico que tiene un número acídico entre 100 y 1200 mg de KOH/g de la sustancia sólida polimérica. Opcionalmente, la composición también comprende un aditivo formador de gas. La composición absorbe muchas veces su peso de agua acídica y forma un gel altamente dilatado de estabilidad mecánica y dimensional elevada. El agente formador de gel debe ser suficiente para que después de la administración pueda hincharse a un tamaño que evite el pasaje a través del píloro durante un tiempo relativamente largo. Por lo menos el 30% en peso y hasta 90% en peso de la composición comprende los polímeros, y de este modo las formas de dosificación que contienen un medicamento altamente dosificante pueden ser grandes e inconvenientes para la administración oral. Generalmente, en el campo de sistemas de suministro de fármacos controlados, se conoce que para poder hacer un fármaco particular disponible como una tableta o cápsula de una vez al día, es necesario experimentar e inventar con el fármaco particular junto con los excipientes específicos. De este modo, lo qué excipientes particulares y en qué cantidades relativas particulares pueden funcionar para un Ingredientes activo particular o fármaco, lo hace disponible sobre una base de una vez al día, probablemente no funcionará para otro fármaco. Nishioka et al. (JP 06024959) es una solicitud de patente japonesa en donde se hace un intento por provocar la liberación de ciprofloxacina durante un período más largo de tiempo al provocar que la tableta que contiene ciprofloxacina permanezca suspendida en el estómago. El período de liberación obtenido por la tableta de Nishioka es tan lento que solamente el 46% de la tableta de Nishioka se disuelve después de 24 horas (véase esquema) . El efecto práctico y significativo de esta disolución lenta es que la formulación de Nishioka no puede ser efectiva como una formulación de ciprofloxacina de "una vez al día". Por consiguiente, ninguno de los sistemas de suministro de fármacos controlados orales descritos por lo tanto es completamente satisfactorio para el propósito de proporcionar una formulación de una vez al día para la liberación controlada de ciprofloxacina. Es un objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica en forma de tabletas o cápsulas que constituya una formulación de una vez al día para la liberación controlada de ciprofloxacina que: a. genere y atrape un gas en una matriz hidratada al hacer contacto con un medio acuoso o fluidos gástricos, y que retenga una forma sustancialmente monolítica en el estómago, b. proporcione residencia gástrica incrementada y con esto un período más largo de residencia del sistema de suministro de fármacos en el tracto gastrointestinal, c. suministre el fármaco a una velocidad controlada de manera que el fármaco se suministre durante un período de tiempo que sea el mismo que o menor que el período de residencia del sistema de suministro en las regiones absorbentes del tracto intestinal, y d. proporcione, cuando se compare con otros sistemas de suministro de fármacos controlados orales, absorción incrementada de un fármaco que se absorbe ampliamente desde las partes superiores del tracto gastrointestinal . También es un objeto de la presente invención proporcionar una formulación de una vez al día para la liberación controlada de ciprofloxacina que mantenga su integridad física, es decir, permanezca intacta o gane sustancialmente una forma monolítica cuando haga contacto con un medio acuoso, aún cuando la cantidad de medicamentos sea grande, y en donde la proporción de polímeros sea pequeña comparada con otros componentes del sistema. Es otro objeto de la presente invención proporcionar una formulación de una vez al día para la liberación controlada de ciprofloxacina que incorpore un medicamento de dosificación elevada sin la pérdida de cualquiera de sus atributos deseables, como se lista en lo anterior, de manera que el sistema es de un tamaño aceptable para la administración oral. La presente invención proporciona una composición farmacéutica novedosa en la forma de tabletas o cápsulas cuya composición constituye una formulación de una vez al día oralmente administrada para la liberación controlada de ciprofloxacina. La composición farmacéutica comprende ciprofloxacina, un componente generador de gas, un agente de tumefacción (por ejemplo, polivinilpirrolidona reticulada o carboximetilcelulosa de sodio reticulada) , por lo menos uno de un agente viscolizante (por ejemplo, una goma de carbohidrato tal como una goma de xantano o un éter de celulosa tal como hidroxipropilmetilcelulosa) , y un agente gelante (por ejemplo, alginato de sodio) . Preferiblemente, el sistema de suministro de fármacos controlado oral inventivo que es una composición farmacéutica en la forma de tabletas o cápsulas comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de ciprofloxacina, aproximadamente 0.1% a aproximadamente 8% en peso de por lo menos uno de un agente viscolizante y un agente gelante, aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso del componente generador de gas, y aproximadamente 3% a aproximadamente 15% en peso del agente de tumefacción. De mayor preferencia, la cantidad de por lo menos uno del agente viscolizante y el agente gelante varía de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 5% y la cantidad del agente de tumefacción varía de aproximadamente 3% a aproximadamente 15%. Aún de mayor preferencia, la presente invención se relaciona a una formulación de tableta de una vez al día para la administración oral en humanos para la liberación controlada de ciprofloxacina que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de ciprofloxacina, aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.5% de alginato de sodio, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.0% de goma de xantano, aproximadamente 10.0% a aproximadamente 25% de bicarbonato de sodio, y aproximadamente 5.0% a aproximadamente 20% de polivinilpirrolidona reticulada, los porcentajes son en p/p de la composición, donde la relación en peso del alginato de sodio a la goma de xantano está entre aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10. Los agentes de tumefacción utilizados en la presente (polivinilpirrolidona reticulada o carboximetilcelulosa de sodio reticulada) pertenecen a una clase de compuestos conocida como superdesintegradores que normalmente funcionan para promover la desintegración de una tableta al absorber grandes cantidades de agua y con esto hincharse. Esta expansión, así como la presión hidrostática, provocan que la tableta explote. En una tableta que también comprende un componente generador de gas (que actualmente pude ser un acoplamiento generador de gas) , uno puede esperar que la tableta se desintegre instantáneamente al hacer contacto con el fluido acuso, si no es que se revienta separadamente. Notablemente, se ha encontrado que en la presencia de un agente viscolizante que actúa instantáneamente y/o agente gelante, el gas generado se atrapa y el superdesintegrador actúa como un agente de tumefacción que se hincha, preferiblemente, por lo menos dos veces su volumen original. De este modo, la combinación del 5 componente generador de gas, el agente de tumefacción el cual actualmente es un superdesintegrador, y el agente viscolizante o un agente gelante permiten que la formulación actúe como un sistema de suministro de fármacos controlado. Adicionalmente, con el paso del tiempo, el agente gelante y/o 10 el agente viscolizante produce una red molecular tridimensional reticulada que resulta en un sistema equilibrado hidrodinámicamente que se retiene en el estómago y libera el fármaco durante un período sostenido de tiempo. Sorprendentemente, se ha encontrado que una tableta 15 o cápsula formada de la formulación de la presente invención se retiene durante largos períodos de tiempo en el estómago (control espacial) que las tabletas de matriz hidrofílicas previamente conocidas, cápsulas flotantes y tabletas bioadhesivas cuando estos sistemas se administran con 20 alimentos. La formulación de la presente invención resulta en la liberación del fármaco en las regiones más absorbentes del tracto gastrointestinal, es decir, dentro del estómago y el intestino delgado en lugar de en el intestino grueso donde la absorción del fármaco es deficiente o errática. De este modo, 25 uno puede esperar que si el fármaco se libera a una velocidad ^u^gtti^ constante y controlada, también se absorberá a una velocidad más o menos constante. Aún más sorpresivamente, se ha encontrado que aún para un fármaco que se absorbe solamente desde el tracto gastrointestinal superior (es decir, desde el estómago hacia el yeyuno) tal como ciprofloxacina, la formulación presente proporciona la absorción deseada a una velocidad tal que los niveles de plasma efectivos se mantienen durante una duración prolongada y la formulación es especialmente adecuada para administración de una vez al día (control temporal) . Además, la formulación proporciona absorción incrementada del fármaco cuando se compara con otros sistemas de suministro de fármacos controlados orales tales como tabletas de matriz hidrofílica y cápsulas flotantes. Esto se logra al ajustar el período de tiempo de liberación para el fármaco de manera que es aproximadamente el mismo que o menos que el tiempo de retención de las tabletas en el sitio de absorción. De este modo la tableta o cápsula no se transporta pasando la "ventana de absorción" antes de liberar todo el fármaco, y la biodisponibilidad máxima se obtiene. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que ilustra una concentración de suero promedio contra el tiempo para la base libre de ciprofloxacina de fármaco y HCl de ciprofloxacina cuando se incorpora en el sistema de suministro de fármacos controlado oral cuando se compara con las tabletas de liberación inmediata de Cipro™ actualmente comercializadas (Bayer Corp. ) . Las Figuras 2 y 3 son gráficas que ilustran la concentración de plasma promedio contra el tiempo para la base libre de ciprofloxacina cuando se incorpora en el sistema de suministro de fármacos controlado oral de la presente invención cuando se compara con las tabletas de liberación inmediata de Cipro™ bajo condiciones de alimentación y de ayuno. De acuerdo con la presente inver-- >n, la formulación de la presente invención incluye cipro ioxacina, un agente de tumefacción, y por lo menos uno de un agente viscolizante y un agente gelante. En conjunto estos componentes forman una matriz de gel hidratado. La formulación además comprende un componente generador de gas de manera que un gas (generalmente C02 pero en algunos casos S02) se genera en una forma controlada y se atrapa en la matriz de gel hidratado. El agente de tumefacción el cual pertenece a la clase de compuestos conocida como superdesintegradores, absorbe grandes cantidades de fluido y provoca que la matriz se hinche significativamente. El gas generado por el componente generador de gas también provoca la expansión de la matriz. Sin embargo, en la presente invención, la hinchazón de la matriz se controla por el t^»-^u- . agente viscolizante y/o el agente gelante, el cual actúa como una hinchazón y un agente de control de liberación de fármacos . Las características de la matriz de gel hidratado pueden modificarse al alterar las relaciones y cantidades del agente de tumefacción, el agente viscolizante y/o el agente gelante, y el componente generador de gas sin pérdida de integridad física del sistema de gel hidratado. La composición de este modo puede designarse para obtener la velocidad óptima de liberación de la ciprofloxacina. También se ha encontrado que tal composición cuando se administra con alimentos se retiene durante largos períodos en el estómago, y con esto en el tracto gastrointestinal sin pérdida de su integridad física. El gas generado influencia el suministro de fármacos de las tabletas o cápsulas en formas que actualmente no se entienden muy bien. Por ejemplo, los factores que pueden influenciar el suministro de fármacos incluyen: a. la presencia de gas atrapado dentro de la matriz puede afectar la longitud de trayectoria de difusión del fármaco y de este modo ejercer un efecto de control de liberación; b. la presencia de gas atrapado dentro de la matriz puede afectar la velocidad de erosión de superficie de la matriz de gel hidratado y de este modo ejerce un efecto de control hidrodinámico y de liberación; c. la presión de expansión y la presencia de gas afecta la estructura interna del gel hidratado y de este modo ejerce un efecto de control hidrodinámico y de liberación; y d. la presencia de gas atrapado y su presión de expansión afecta la afluencia del fluido gástrico acídico a través de los poros de la matriz y de este modo ejerce un efecto de control de liberación. Se debe entender que el gas generado en poco volumen dentro de la matriz puede ejercer una presión elevada. Si éste excede la presión capilar debido a la tensión superficial del fluido acuoso, después provocará que el fluido acuoso en un poro se empuje por el gas que permite que el gas se extienda hasta que la presión del gas interna iguale la presión capilar. De este modo este fenómeno puede afectar la velocidad de hidratación de la matriz y tener un papel en determinar la velocidad de liberación del fármaco. En sistemas que reticulan, también tendrán una influencia en la estructuración del gel en desarrollo. Los diversos componentes de la formulación novedosa ahora se describirán con mas detalle. FÁRMACO De acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica está en la forma de tabletas o cápsulas que proporcionan una velocidad controlada de suministro (es decir, control temporal, específicamente) de ciprofloxacina. La presente invención es particularmente adecuada para la velocidad controlada de suministro de un fármaco tal como ciprofloxacina que no muestra disolución uniforme y características de absorción a través de la longitud del tracto gastrointestinal. La composición farmacéutica novedosa es más adecuada para el suministro controlado de fármacos que se absorben solamente de las partes superiores del tracto gastrointestinal con una ventana de absorción específica (es decir, control espacial), es decir, ciprofloxacina (la cual se absorbe solamente desde la región que se extiende desde el estómago hasta el yeyuno) . La composición farmacéutica es particularmente adecuada para la ciprofloxacina ya que la absorción del fármaco es dependiente de sus características de solubilidad. La ciprofloxacina se disuelve a valores de pH menores y por lo tanto la "ventana de absorción" está predominantemente en el estómago o partes superiores del intestino delgado. En el caso de fármacos tales como ciprofloxacina, la tableta no se transporta pasando la "ventana de absorción" antes de liberar todo el fármaco de manera que puede obtenerse la máxima biodisponibilidad. La ciprofloxacina por sí misma o su sal farmacéuticamente aceptable o éster puede utilizarse en la presente invención. La cantidad de ciprofloxacina a utilizarse en la composición es aquella que se administra típicamente durante un período dado de tiempo. De acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica puede incorporar un medicamento de alta dosificación. Por consiguiente, la cantidad de ciprofloxacina a utilizarse en la presente invención típicamente varía de aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 1200 mg. COMPONENTE GENERADOR DE GAS El componente generador de gas comprende una sustancia conocida para producir gas al hacer contacto con el fluido gástrico. Ejemplos de componentes generadores de gas que pueden usarse en la presente invención incluyen carbonatos, tales como carbonato de calcio, carbonato de potasio o carbonato de sodio, y bicarbonatos tales como carbonato ácido de sodio. El componente generador de gas interactúa con una fuente acídica disparada por el contacto con el agua o simplemente con el fluido gástrico para generar dióxido de carbono que se atrapa dentro de la matriz de gel hidratado de la composición de tumefacción. El componente generador de gas tal como carbonatos y bicarbonatos pueden estar presentes en cantidades de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 15% en peso de la composición. Estas sales pueden utilizarse solas o en combinación con una fuente acídica como un acoplamiento. La m-.J¿,¿A^ -„_„_._. _. _.»__. _ . .„___ fuente acídica puede ser una o más de un ácido orgánico comestible, una sal de un ácido orgánico comestible, o mezclas de los mismos. Ejemplos de ácidos orgánicos que pueden utilizarse como la fuente acídica en la presente invención incluyen, por ejemplo: ácido cítrico o sus sales tales como citrato de sodio o citrato de calcio; ácido málico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleíco o sus sales; ácido ascórbico o sus sales tales como ascorbato de sodio o calcio; glicina, sarcosina, alanina, taurina, ácido glutámico, y similares. Las sales de ácido orgánico que pueden utilizarse como la fuente acídica en la presente invención incluyen, por ejemplo, una sal mono-álcali de un ácido orgánico que tiene más de un grupo funcional de ácido carboxílico, una sal metálica biálcali de un ácido orgánico que tiene más de dos grupos funcionales de ácido carboxílico, y similares. La fuente acídica puede presentarse en una cantidad de aproximadamente 0.5% a 15% en peso, preferiblemente de alrededor de 0.5% a aproximadamente 10% en peso, y de mayor preferencia de alrededor de 0.5% a aproximadamente 5% en peso, del peso total de la composición. AGENTE DE TUMEFACCIÓN De acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica comprende un agente de tumefacción que es capaz de hincharse a más de su volumen original cuando entra en contacto con un fluido acuoso, tal como el fluido gastrointestinal. El agente de tumefacción preferido es polivinilpirrolidona reticulada; otros agentes de tumefacción incluyen carboximetilcelulosa de sodio reticulada y similares. Estos compuestos pertenecen a la clase de compuestos conocida como superdesintegradores. El agente de tumefacción, que normalmente se hincha a varias veces su volumen original en agua, muestra una hinchazón controlada en presencia del agente viscolizante y/o gelante. El agente de tumefacción puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 3% a aproximadamente 15% en peso del peso total de la composición. De mayor preferencia, el agente de tumefacción puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso del peso total de la composición. AGENE VISCOLIZANTE Y AGENTE GELANTE De acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica comprende un agente viscolizante que, al hacer contacto con el fluido gastrointestinal, viscoliza instantáneamente para atrapar el gas generado por el componente generador de gas. Preferiblemente, el agente viscolizante comprende una goma de carbohidrato, tal como una goma de xantano. Otros ejemplos de gomas de carbohidrato incluyen goma de tragacanto, goma karaya, goma guar, acacia y similares. Los éteres de celulosa de viscosidad de moderada a elevada, como hidroxipropilmetilcelulosa, también pueden utilizarse. En la presente invención, se ha encontrado que la goma de xantano ayuda a mantener la integridad de la tableta cuando se agita en un medio acuoso, y a sostener la liberación del fármaco. De acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica comprende ya sea el agente viscolizante o un agente gelante o ambos. El agente gelante preferiblemente es alginato de sodio. El agente gelante retícula con el tiempo para formar una estructura estable que atrapa el gas generado. De este modo, con el paso del tiempo, el agente gelante resulta en un sistema hidrodinámicamente equilibrado con el cual la matriz se retiene en el estómago durante un período prolongado de tiempo. Simultáneamente, el agente viscolizante y el agente gelante proporcionan una trayectoria de difusión tortuosa para el fármaco, resultando con esto en la liberación de fármaco controlada. Preferiblemente, el agente viscolizante y/o el agente gelante están presentes en una cantidad de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 8% en peso del peso total de la composición. De mayor preferencia, el agente viscolizante y/o el agente gelante están presentes en una cantidad de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 5% en peso del peso total de la composición. El uso exitoso de cantidades aún bajas de un agente viscolizante y/o agente gelante tal como goma de xantano para proporcionar integridad de la tableta es verdaderamente sorprendente en vista del hecho en que la composición farmacéutica de la presente invención comprende un componente generador de gas y un agente de tumefacción que se emplea más frecuentemente como un desintegrador. Aquellos con experiencia en la técnica pueden reconocer bien que ambos componente pueden resultar en la rápida desintegración de tabletas. Las tabletas que contienen hidroxipropilcelulosa en cantidades de aproximadamente las mismas que las cantidades de la goma de carbohidrato en la presente invención se desintegran en 10 a 15 minutos cuando se agitan en un medio acídico. La desintegración puede resultar en un efecto de descarga de dosis, es decir, rápida liberación de una gran cantidad de fármaco del sistema, y es particularmente indeseable ya que los sistemas de suministro de fármacos controlados contienen varias veces la cantidad de fármaco en una formulación convencional. Los granulos formados como resultado de la desintegración también se vacían del estómago en un tiempo más corto que las tabletas intactas. La presente invención evita la desintegración con el uso de pequeñas cantidades de un agente viscolizante, tal como una goma de heteropolisacárido, de manera que las tabletas o cápsulas que contienen un medicamento de alta dosificación son de un tamaño aceptable para tomarse oralmente. En modalidades preferida de la presente invención, el agente viscolizante es goma de xantano. La goma de xantano, también conocida como goma de azúcar de maíz, es una goma de polisacárido biosintética de alto peso molecular (ca. 2 X10?) producida por una fermentación aeróbica de cultivo puro de un carbohidrato con Xanthomonas campestris. Es enzimáticamente resistente en forma extraordinaria. En modalidades preferidas de la presente invención, la goma de xantano tiene un tamaño de partícula tal que por lo menos 50% en peso pasa a través de un tamiz con una abertura de malla de 44 µm (Tamiz No. 325, ASTM) . En modalidades más preferidas, la goma de xantano tiene un tamaño de partícula tal que todo pasa a través de una abertura de malla de 44 µm (Tamiz No. 325, ASTM) . Preferiblemente, el agente viscolizante está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 8% en peso del peso total de la composición. De mayor preferencia, el agente viscolizante está presente en una cantidad de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 5% en peso del peso total de la composición. OTROS EXCIPIENTES La composición farmacéutica también puede contener otros excipientes farmacéuticos convencionales, por ejemplo, diluyentes solubles en agua tales como lactosa, dextrosa, manitol, sorbitol y similares; los diluyentes insolubles en agua tales como almidón, celulosa microcristalina, celulosa «á a*,¿a* * en polvo y similares; o lubricantes tales como talco, ácido esteárico o su sal, estearato de magnesio, y similares. PROCESO PARA LA PREPARACIÓN De acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica se prepara al mezclar el fármaco con el componente generador de gas, el agente de tumefacción, y uno o ambos del agente viscolizante y el agente gelante, más otros excipientes y lubricantes. La mezcla se comprime directamente en tabletas o puede rellenarse en cápsulas. Alternativamente, la composición farmacéutica se prepara al mezclar los Ingredientes anteriores con solamente la mitad de los lubricantes. La mezcla se compacta con rodillo y después se pasa por el tamiz para obtener granulos. Los granulos entonces se mezclan con los lubricantes restantes, y se llenan en las cápsulas o se comprimen en tabletas. La siguiente tabla establece los diversos márgenes de tamaño de partícula para la base de ciprofloxacina (determinada utilizando un Malvern Master Sizer) utilizado los 'ejemplos descritos en lo siguiente: DISTRIBUCIÓN DE TAMA O DE PARTÍCULA - BASE DE CIPROFLOXACI A * Este material se suministro como en estado ordinario. Se molió para obtener el margen de tamaño deseado.

RECUBRIMIENTO De acuerdo con la presente invención, cuando la composición farmacéutica está en la forma de tabletas, puede recubrirse con una capa delgada de un excipiente farmacéutico soluble en agua que se disuelve rápidamente. Un recubrimiento de un excipiente soluble en agua resulta en hidratación más rápida y formación de gas que un recubrimiento de polímero soluble en agua y es el recubrimiento preferido. Ejemplos de excipientes farmacéuticos solubles en agua incluyen formadores de película como polímeros de éter celulosa, o diluyentes farmacéuticos solubles como lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, xilitol y similares. En una modalidad preferida de la presente invención, el excipiente soluble en agua utilizado como un recubrimiento es lactosa. Las tabletas pueden recubrirse hasta una acumulación de peso de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 4%, de preferencia, alrededor de 1% a aproximadamente 2%. El recubrimiento también ayuda a enmascarar cualquier sabor amargo asociado con el fármaco. La presente invención se ilustra por, pero no se limita por medio de, los siguientes ejemplos: EJEMPLO 1 Este ejemplo ilustra la presente invención cuando el Ingredientes activo es clorhidrato de ciprofloxacina. La ciprofloxacina es un ejemplo de un fármaco que se absorbe solamente desde la parte superior del intestino. La composición farmacéutica se da en la Tabla 1. TABLA 1 Las ciprofloxacina, goma de xantano, alginato de sodio, carboximetilcelulosa reticulada, bicarbonato de sodio, celulosa microcristalina, cloruro de sodio, ácido cítrico y la mitad de los lubricantes se mezclaron juntos y se pasaron a través de un tamiz (British Standard Sieve (BSS) No. 44) . La mezcla se compactó en un compactador de rodillo y el compacto se pasó a través de un tamiz (BSS No. 22) para obtener granulos. Los granulos se mezclaron con los lubricantes restantes y el Carbopol y después se comprimieron en tabletas. Las tabletas se recubrieron con una composición acuosa de aspersión que contiene 15.8% p/p de lactosa, 3.18% p/p de talco, y 1.587% p/p de dióxido de titanio a una acumulación de peso de 1% a 1.5%. Las tabletas se probaron para la disolución en 0.1 N HCl utilizando el Aparato USP 1 con una velocidad en cesta a 100 rpm. Los resultados de la disolución se dan en la Tabla 2. TABLA 2 EJEMPLO 2 Este ejemplo ilustra la presente invención cuando el Ingredientes activo es base de ciprofloxacina. La composición farmacéutica se da en la Tabla 3. TABLA 3 La ciprofloxacina se filtró a través de un tamiz British Standard Sieve (BSS) No. 22. La goma de xantano, alginato de sodio, bicarbonato de sodio, crospovidona y la mitad de las cantidades de lubricantes, particularmente, estearato de magnesio y talco, se filtraron a través del tamiz (BSS No. 44) . Todos los Ingredientes filtrados antes mencionados se mezclaron uniformemente, se compactaron en un compactador de rodillo y los compactos se filtraron a través de un tamiz (BSS No. 18 para obtener granulos. El estearato * . .:iÍrS*4.r de magnesio y el talco restantes se filtraron a través del tamiz (BSS No. 60) y se mezclaron con los granulos anteriores y una porción limitada de granulos finos (más finos que BSS No. 60) y se comprimieron después en tabletas. Las tabletas se recubrieron opcionalmente por aspersión con una composición de recubrimiento acuosa que contiene 15.8% p/p de lactosa, 3.18% p/p de talco, y 1.587% p/p de dióxido de titanio a una acumulación de peso de 1% a 1.5%. Los resultados de la disolución se dan en la Tabla 4. TABLA 4 EJEMPLO 3 Este ejemplo ilustra la presente invención cuando el Ingredientes activo es clorhidrato de ciprofloxacina. La composición farmacéutica se da en la Tabla 5. i-J-ÁJiM,,..,.

TABLA 5 Las tabletas se prepararon como se describe en el Ejemplo 1 excepto que Ac-Di-Sol se incorporó extragranularmente. Las tabletas se probaron para disolución como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados de la disolución se dan en la Tabla 6. TABLA 6 EJEMPLO 4 Estudios de Retención Gástrica y Biodisponibilidad Este ejemplo demuestra que las tabletas preparadas de acuerdo con la presente invención se retienen durante períodos prolongados en el estómago. La tableta bioadhesiva se preparó como una tableta de capa doble. La composición de capa de fármaco se da en la Tabla 7, y la composición de capa bioadhesiva se da en la Tabla 8. TABLA 7 TABLA 8 Las tabletas se prepararon por las etapas convencionales de mezclado, compactación con rodillo, tamizar, mezcla con los lubricantes y compresión en tabletas de capas dobles. 70 mg de sulfato de bario se incorporaron en la capa bioadhesiva para funcionar como un medio de contraste de rayos X. Los estudio de retención gástrica de las tabletas de capas dobles bioadhesivas se hicieron en voluntarios saludables quienes se les dio dos tabletas después de un desayuno estándar. Las imágenes de rayos X se registraron periódicamente. Las tabletas bioadhesivas se retuvieron en el estómago durante 2.5 a 3.5 horas. Las tabletas de matriz hidrofílica con la composición dadas en la Tabla 9 también se prepararon. tt iAAJ fc TABLA 9 70 mg de sulfato de bario también se incorporaron en la composición anterior. Las tabletas se prepararon por etapas convencionales de mezclado, compactación con rodillo, tamizar, mezcla con los lubricantes y compresión en tabletas. Las cápsulas flotantes con la composición dadas en la Tabla 10 también se prepararon. TABLA 10 50 mg de sulfato de bario se incorporaron en la composición anterior. Los estudios de retención gástrica se hicieron en voluntarios saludables quienes se les dio dos tabletas/cápsulas después de un desayuno estándar. Las imágenes de rayos X se registraron periódicamente. Las tabletas de matriz hidrofílica se retuvieron durante 2 a 2.5 horas, y las cápsulas flotantes durante 3.5 a 4.5 horas. Los estudios de retención gástrica también se hicieron en la formulación de base de ciprofloxacina de una composición similar como se da en el Ejemplo 2. A los voluntarios se les dio dos tabletas después de un desayuno estándar. La formación de imágenes de resonancia magnética confirmó que las tabletas de acuerdo con la presente invención se retuvieron en el estómago durante un período de 5 a 7 horas. En otro experimento, un estudio de biodisponibilidad piloto de cruzamiento de tres períodos, tres tratamientos aleatorizado se condujo para la formulación A (dos tabletas de 500 mg de clorhidrato de ciprofloxacina, para administración una vez al día, preparada de acuerdo con el Ejemplo 1), formulación B (tabletas de 1000 mg de base libre de ciprofloxacina, para administración una vez al día, preparada de acuerdo con el Ejemplo 2), y formulación R de referencia (Cipro™ (Bayer Corp.) Tabletas de liberación inmediata de 500 mg dadas dos veces al día) . Las tabletas se administraron 30 minutos después de un desayuno estándar. El perfil de concentración-tiempo de suero promedio se da en la Figura 1. La Figura 1 se basa en los siguientes datos listados en la Tabla 11, siguiente. TABLA 11 A: 500 mg X 2 Administrada OD (Alimento FDA) B: 1000 mg Administrada OD (Alimento FDA) C: 500 mg Administrada b.l.d (Alimento FDA) * Para la formulación OD estos puntos de muestreo no se incluyeron Para ambas formulaciones una vez al día (A y B) proporcionaron un grado de absorción comparable con las tabletas de liberación inmediata (R) . De este modo, puede inferirse que el período de tiempo de liberación del fármaco en el fluido gástrico se ajustó de manera que fue aproximadamente el mismo que o menor que el tiempo de retención de las tabletas en el sitio de absorción. Además, la formulación B dio un perfil de tiempo de concentración de suero que sería deseable para una formulación de una vez al día en que la concentración de suero pico fue comparable a la del fármaco de liberación inmediata, y las concentraciones de suero efectivas del fármaco se mantuvieron durante períodos más largos EJEMPLO 5 En algunos respectos, la formulación B del Ejemplo anterior no proporcionó tan buenos resultados como las tabletas de 500 mg de Cipro™ de dos veces al día. Por ejemplo, el Área Bajo la Curva arriba de la Concentración Inhibitoria Mínima (AUC arriba de MIC) para la formulación B fue menor que la de las tabletas de Cipro™ convencionales. Se desarrollo una formulación de base libre de ciprofloxacina de 1000 mg de una vez al día mejorada (la formulación "OD") , la composición de la cual se da en la Tabla 12. En la formulación OD, la cantidad de agente gelante (alginato de sodio) es aproximadamente la mitad que la de la formulación B (0.49% contra 1.0%). TABLA 12 ¿m¡a* Las tabletas se prepararon a partir de los componentes en la Tabla 12 y se probaron para la disolución como se describe previamente. Notablemente, se observó que el perfil de disolución in vi tro de la formulación OD (Tabla 13) fue mucho más rápida que la liberación de la formulación B. De este modo, más del 80% del fármaco en las tabletas de OD se liberó dentro de 4 horas cuando se comparó con 8 horas para la formulación B. Compárese la Tabla 12 con la Tabla 13. TABLA 13 La retención de estómago promedio de las tabletas de OD se estudió por formación de imágenes de resonancia magnética y se encontró que es 5.33 horas lo que se correlacionó bien con el perfil de disolución de seis horas de estas tabletas. Para poder comparar los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos de esta formulación de una vez al día, un estudio de biodisponibilidad de cruzamiento equilibrado de tres períodos aleatorizado se condujo en doce individuos humanos hombres adultos saludables, entre 18-45 años de edad donde la dosis de tabletas de OD de 1000 mg de ciprofloxacina se administró 30 minutos después de un desayuno altamente grasoso estándar. Las tabletas de Cipro™ de liberación inmediata se probaron bajo condiciones de alimentación y en ayuno . Bajo condiciones de alimentación, se proporcionaron dos dosis orales de tabletas de Cipro™ de liberación inmediata de 500 mg. La primera dosis oral se dio dentro de 30 minutos de un desayuno elevado de grasa y la segunda dosis se proporcionó 12 horas más adelante después de una comida alta en grasa (cena) . Bajo condiciones de ayuno, dos dosis orales de tabletas de 500 mg de las tabletas de liberación inmediata de Cipro™ se administraron. La primera dosis oral se proporcionó después de una comida nocturna, y la segunda dosis oral se dio 12 horas más adelante pero cuatro horas después de una comida ligera. Los resultados del estudio se muestran en las Figuras 2 y 3, en donde la Figura 2 muestra la concentración de plasma con el tiempo de las tabletas de OD (alimentación) contra Cipro™ (de alimentación) , y la Figura 3 muestra la concentración de plasma de las tabletas de OD (alimentación) contra Cipro™ (en ayuno) . Las Figuras 2 y 3 se basan en los siguientes datos listados en la Tabla 14 y la Tabla 15, respectivamente, a continuación. TABLA 14 A: 500 mg Administrada de b.l.d. (Alimento FDA) C: 1000 mg Administrado OD (Alimento FDA) * Para la formulación OD estos puntos de muestreo incluyeron TABLA 15 B: 500 mg En ayuno de b.l.d. C: 1000 mg Administrada OD (Alimento FDA) * Para la formulación OD estos puntos de muestreo ncluyeron La formulación OD proporcionó un perfil de tiempo de concentración de plasma deseable para la forma de dosificación de una vez al día en que la concentración de plasma pico (Cmax) fue comparable para aquella del fármaco de liberación inmediata que indica una velocidad similar de la absorción del fármaco. La biodisponibilidad total del fármaco AUC(o-oo) (Área Bajo la Curva) también fue comparable con la de las tabletas de liberación inmediata que indican que todo el fármaco se libera de la formulación durante su tiempo de residencia en el estómago. Véase Tabla 16. TABLA 16 La Tabla 17 proporciona el AUC arriba de MIC en los tres niveles de 0.1 µg/ml, 0.25 µg/ml y 0.5 µg/ml para 1000 mg de OD de ciprofloxacina contra 500 mg de Cipro™ de bid. Estos valores para OD de ciprofloxacina fueron mejores que aquellos para las tabletas de liberación inmediata de Cipro™ administradas dos veces al día bajo condiciones de alimentación, indicando mejor eficacia terapéutica de la formulación de OD cuando ambas formas de dosificación inmediatas y controladas se administraron después del alimento. La eficacia terapéutica de las tabletas de OD bajo condiciones de alimentación fueron comparables con la eficacia terapéutica de las tabletas de liberación inmediata de Cipro™ administradas bajo condiciones en ayuno. Basándose en los resultados anteriores vistos en las Figuras 1, 2, y 3, se anticipa que una forma de dosificación sólida de liberación sostenida de ciprofloxacina puede tener que proporcionar rendimiento farmacocinético cuando se mide por la concentración de suero promedio, área bajo la curva de suero/plasma de concentración-tiempo arriba de las concentraciones inhibitorias mínimas y duraciones arriba de las concentraciones de suero/plasma inhibitorias mínimas de por lo menos 70% cuando se comparan con el tratamiento de dosificación dividida de liberación inmediata. Mientras los resultados anteriores se han identificado específicamente para tabletas de 1,000 mg, se anticipa que las tabletas de 100-1,000 mg de ciprofloxacina, oralmente administradas a humanos bajo condiciones de alimentación, pueden proporcionar una curva de concentración-tiempo de suero/plasma de medicamento con una área bajo la curva (tiempo cero a infinidad), que varía de 3.5 a aproximadamente 30 µg-horas/ml. Similarmente, se anticipa que las tabletas de 100 mg-1,000 mg pueden proporcionar una concentración de suero/plasma pico promedio que varía de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 4 µg/ml. Además, se anticipa que las tabletas de 100 mg-1,000 mg puede proporcionar una curva de concentración-tiempo de suero/plasma de medicamento con una área bajo la curva (arriba de una concentración inhibitoria mínima de 0.1 µg/ml), que varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 26 µg-horas/ml. Se anticipa también que las tabletas de 100 mg-1,000 mg pueden proporcionar una curva de concentración-tiempo de suero/plasma de medicamento con una área bajo la curva (arriba de una concentración inhibitoria mínima de 0.25 µg/ml), que varía de aproximadamente 2 a aproximadamente 22 µg-horas/ml. Finalmente, se anticipa que las tabletas de 100 mg-1,000 mg pueden proporcionar una curva de concentración-tiempo de suero/plasma de medicamento con una área bajo la curva (arriba de una concentración inhibitoria mínima de 0.5 µm/ml), que varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 18 µg-horas/ml. TABLA 17 AUC arriba de MIC Tratamiento 0.1 µg/ml .h 0.25 µg/ml.h 0.5 µg/ml .h lOOO g de Base de 20.7 ± 4.4 17.4 ± 4.3 13.2 ± 4.1 Ciprofloxacina OD (Alimentación) De este modo, un cambio menor en el porcentaje del polímero hidrofílico (alginato de sodio) de 0.71% p/p de la composición a 0.34% p/p de la composición resultó en una mejora dramática e inesperada en los parámetros farmacodinámicos y farmacocinéticos, que son medidas importantes de la eficacia terapéutica. EJEMPLO 6 Este ejemplo ilustra la presente invención cuando el Ingredientes activo es base de ciprofloxacina: TABLA 18 Las tabletas se prepararon como se describe en el Ejemplo 2. Las tabletas se probaron para la disolución como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados de disolución se dan en la Tabla 19. TABLA 19 EJEMPLO 7 Este ejemplo ilustra la presente invención cuando el Ingredientes activo es base de ciprofloxacina: TABLA 20 Las tabletas se prepararon como se describe en el tttáaJAAA... .¿> ^a i ¿ Ejemplo 2. Las tabletas se probaron para la disolución como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados de la disolución se dan en la Tabla 21. TABLA 21 EJEMPLO 8 Este ejemplo ilustra la presente invención cuando el Ingredientes activo es base de ciprofloxacina: TABLA 22 Las tabletas se prepararon como se describe en el Ejemplo 2. Las tabletas se probaron para la disolución como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados de la disolución se dan en la Tabla 23. TABLA 23 EJEMPLO 9 Este ejemplo ilustra la presente invención cuando el Ingredientes activo es base de ciprofloxacina: TABLA 24 Las tabletas se prepararon como se describe en el Ejemplo 2. Las tabletas se probaron para la disolución como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados de la disolución se dan en la Tabla 25. TABLA 25 EJEMPLO 10 Este ejemplo ilustra la presente invención cuando el Ingredientes activo es base de ciprofloxacina: TABLA 26 Las tabletas se prepararon como se describe en el Ejemplo 2. Las tabletas se probaron para la disolución como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados de la disolución se dan en la Tabla 27. TABLA 27 EJEMPLO 11 Este ejemplo ilustra la presente invención cuando el Ingredientes activo es base de ciprofloxacina: TABLA 28 Las tabletas se prepararon como se describe en el Ejemplo 2. Las tabletas se probaron para la disolución como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados de la disolución se dan en la Tabla 29. TABLA 29 EJEMPLO 12 Este ejemplo ilustra la presente invención cuando el Ingredientes activo es base de ciprofloxacina: TABLA 30 Las tabletas se prepararon como se describe en el Ejemplo 2. Las tabletas se probaron para la disolución como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados de la disolución se dan en la Tabla 31. TABLA 31 EJEMPLO 13 Este ejemplo ilustra la presente invención cuando el Ingredientes activo es base de ciprofloxacina: TABLA 32 ta_l?.___b<Í__ifc___i..» Las tabletas se prepararon como se describe en el Ejemplo 2. Las tabletas se probaron para la disolución como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados de la disolución se dan en la Tabla 33. TABLA 33 EJEMPLO 14 Este ejemplo ilustra la presente invención cuando el Ingredientes activo es base de ciprofloxacina: TABLA 34 Las tabletas se prepararon como se describe en el Ejemplo 2. Las tabletas se probaron para la disolución como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados de la disolución se dan en la Tabla 35. TABLA 35 La Tabla 36 a continuación resume los Ejemplos 5-14 anteriores con respecto a sus Ingredientes e incluye el perfil de disolución de cada formulación.

TABLA 36 EJEMPLO 15 Este ejemplo ilustra la presente invención cuando el Ingredientes activo es base de ciprofloxacina: TABLA 37 Las tabletas se prepararon como se describe en el Ejemplo 2. Las tabletas se probaron para la disolución como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados de la disolución se dan en la Tabla 38. TABLA 38 4..Í..? .i.rl¡ .¿¿ *.

EJEMPLO 16 Este ejemplo ilustra la presente invención cuando el Ingredientes activo es base de ciprofloxacina: TABLA 39 Las tabletas se prepararon como se describe en el Ejemplo 2. Las tabletas se probaron para la disolución como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados de la disolución se dan en la Tabla 40. TABLA 40 j^mg& EJEMPLO 17 Este ejemplo ilustra la presente invención cuando el Ingredientes activo es base de ciprofloxacina: TABLA 41 Las tabletas se prepararon como se describe en el Ejemplo 2. Las tabletas se probaron para la disolución como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados de la disolución se dan en la Tabla 42. TABLA 42 j ?á~ *.,?.¡á i , 4L ,t i .

A diferencia de los experimentos anteriores, las siguientes formulaciones se hicieron en tabletas como se describe en lo anterior. La características de disolución y flotantes también se hicieron para las siguientes formulaciones. Una u otra, es decir, el perfil de disolución o las características flotantes, se encontraron que eran satisfactorias en comparación con los ejemplos anteriores, para tabletas de acuerdo con las siguientes formulaciones: TABLA 43 TABLA 44 ~- «*. á . &L£ito*jkx&*^ TABLA 45 -" ~fi— "•• TABLA 46 tiiAAá -., TABLA 47 t....t_a,á J.... .

TABLA 48 TABLA 49 TABLA 50 I ^k iiiiíÉ TABLA 51 TABLA 52 TABLA 53 TABLA 54 Mientras la invención se ha descrito por referencia a los ejemplos específicos, esto fue para propósitos de ilustración solamente. Numerosas modalidades alternativas serán aparentes para aquellos expertos en la técnica y se consideran por estar dentro del alcance de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Una formulación de tableta de una vez al dia para administración oral en humanos para la liberación controlada de ciprofloxacina, caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de ciprofloxacina, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 8.0% de un agente viscolizante y/o un agente gelante, aproximadamente 5.0% a aproximadamente 15% de un agente generador de gas, y aproximadamente 3.0% a aproximadamente 15% de un agente de tumefacción, los porcentajes son en p/p de la composición. 2. Una formulación de tableta de una vez al dia para la administración oral en humanos para la liberación controlada de ciprofloxacina, caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de ciprofloxacina, de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 5.0% de un agente viscolizante y/o un agente gelante, aproximadamente 5.0% a aproximadamente 15% de un agente generador de gas, y aproximadamente 5.0% a aproximadamente 15% de un agente de tumefacción, los porcentajes son en p/p de la composición. 3. La formulación de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el agente viscolizante es ya sea una goma de carbohidrato o éteres de celulosa. 4. La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque la goma de ..~« j.j ni.j carbohidrato es goma de xantano y el éter de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa (metocel) . 5. La formulación de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el agente gelante es alginato de sodio. 6. La formulación de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque cualquiera o ambos del agente viscolizante y el agente gelante se utilizan. 7. La formulación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el agente viscolizante es goma de xantano. 8. La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el agente generador de gas se selecciona del grupo que consiste de bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, y mezclas de los mismos. 9. La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el agente de tumefacción es polivinilpirrolidona reticulada. 10. Una formulación de una vez al dia para la administración oral en humanos para la liberación controlada de ciprofloxacina, caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de ciprofloxacina, aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.5% de alginato de sodio, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.0% de goma de xantano, aproximadamente 10.0% a aproximadamente 25% de bicarbonato de sodio, y aproximadamente 5.0% a aproximadamente 20% de polivinilpirrolidona reticulada, los porcentajes son en p/p de la composición, en donde la relación en peso de alginato de sodio a goma de xantano está entre aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10. 11. La formulación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque comprende 69.9% de la base de ciprofloxacina, 0.34% de alginato de sodio, 1.03% de goma de xantano, 13.7% de bicarbonato de sodio, 12.1% de polivinilpirrolidona reticulada, y opcionalmente otros excipientes farmacéuticos. 12. La formulación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque está en la forma de una tableta. 13. Una formulación de tableta de capa sencilla homogénea de una vez al dia para la administración oral en humanos para la liberación controlada de ciprofloxacina en el estómago o parte superior del intestino delgado, caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de ciprofloxacina, aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.5% de alginato de sodio, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.0% de goma de xantano, aproximadamente 10.0% a aproximadamente 25% de bicarbonato de sodio, y aproximadamente 5.0% a aproximadamente 20% de polivinilpirrolidona reticulada, los porcentajes son en p/p de la composición, en donde la relación de peso de alginato de sodio a goma de xantano está entre aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10. 1 . La formulación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque comprende 69.9% de base de ciprofloxacina, 0.34% de alginato de sodio, 1.03% de goma de xantano, 13.7% de bicarbonato de sodio, 12.1% de polivinilpirrolidona reticulada, y opcionalmente otros excipientes farmacéuticos. 15. Una formulación de tableta de una vez al dia para la administración oral en humanos para la liberación controlada de ciprofloxacina en el estómago o parte superior del intestino delgado, caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de ciprofloxacina, aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.5% de alginato de sodio, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.0% de goma de xantano, aproximadamente 10.0% a aproximadamente 25% de bicarbonato de sodio, y aproximadamente 5.0% a aproximadamente 20% de polivinilpirro]±dona reticulada, los porcentajes son en p/p de la composición, en donde la relación en peso de alginato de sodio a la goma de xantano está entre aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, ingredientes presentes en las proporciones relativas en una capa sencilla. í.i._j_i.__._l¿«. .... 16. La formulación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque comprende 69.9% de base de ciprofloxacina, 0.34% de alginato de sodio, 1.03% de goma de xantano, 13.7% de bicarbonato de sodio, 12.1% de polivinilpirrolidona reticulada, y opcionalmente otros excipientes farmacéuticos. 17. La formulación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque está en la forma de una tableta. 18. Una formulación de tableta de una vez al dia para la administración oral en humanos para la liberación controlada de ciprofloxacina en el estómago o parte superior del intestino delgado, caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de ciprofloxacina, aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.5% de alginato de sodio, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.0% de goma de xantano, aproximadamente 10.0% a aproximadamente 25% de bicarbonato de sodio, y aproximadamente 5.0% a aproximadamente 20% de polivinilpirrolidona reticulada, los porcentajes son en p/p de la composición, en donde la relación en peso de alginato de sodio a la goma de xantano está entre aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10. 19. La formulación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque comprende 69.9% de base de ciprofloxacina, 0.34% de alginato de sodio, 1.03% de , ,lAltáÁi .4....4 i .. ,¿aj??»' ti ?? ?? í i goma de xantano, 13.7% de bicarbonato de sodio, 12.1% de polivinilpirrolidona reticulada, y opcionalmente otros excipientes farmacéuticos. 20. La formulación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque está en la forma de una tableta. 21. Una formulación de liberación sostenida, caracterizada porque comprende ciprofloxacina que libera más del 50% del fármaco en menos de 4 horas y libera más de 60% del fármaco en menos de 8 horas. 22. Una formulación de liberación sostenida, caracterizada porque libera más del 50% del fármaco dentro de 2-4 horas y libera más de 60% del fármaco dentro de aproximadamente 4-8 horas. 23. La formulación de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque es adecuada para un perfil de una vez al dia. 2 . La formulación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque está en la forma de una tableta o una cápsula. 25. La formulación de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque está en la forma de una tableta que se recubre con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 26. Una formulación de liberación rápida, caracterizada porque comprende 100-1000 mg de ciprofloxacina y el excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el peso total de la unidad de dosificación es menor de 2000 mg. 27. La formulación de conformidad con la 5 reivindicación 26, caracterizada porque los excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden un agente viscolizante y/o un agente gelante, un componente generador de gas, y un agente de tumefacción. 28. La formulación de conformidad con la 10 reivindicación 27, caracterizada porque comprende de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 8.0 o del agente viscolizante y/o un agente gelante, aproximadamente 5.0% a aproximadamente 15% de un agente generador de gas, y aproximadamente 3.0% a aproximadamente 15% de un agente de 15 tumefacción, los porcentajes son en p/p de la composición. 29. La formulación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque comprende aproximadamente 0.2% a aproximadamente 5.0% del agente viscolizante y/o un agente gelante, aproximadamente 5.0% a 20 aproximadamente 15% de un agente generador de gas, y aproximadamente 5.0% a aproximadamente 15% de un agente de tumefacción, los porcentajes son en p/p de la composición. 30. La formulación de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque el agente 25 viscolizante o ya sea una goma de xantano o g j^jjg^ hidroxipropilmetilcelulosa (metocel) y el agente gelante es alginato de sodio. 31. La formulación de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque tanto el agente viscolizante como el alginato de sodio se utilizan. 32. La formulación de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el agente viscolizante es goma de xantano. 33. La formulación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el agente generador de gas se selecciona del grupo que consiste de un bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de sodio y mezclas de los mismos. 34. La formulación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el agente de tumefacción es polivinilpirrolidona reticulada. 35. La formulación de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque es adecuada para un perfil de una vez al dia. 36. La formulación de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque está en la forma de una tableta o una cápsula. 37. La formulación de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque está en la forma de una tableta que se recubre con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 38. Una forma de dosificación sólida de liberación sostenida de ciprofloxacina, caracterizada porque cuando se administra oralmente en humanos bajo condiciones de alimentación, proporciona concentración de suero/plasma pico promedio, área bajo la curva de concentración-tiempo de suero/plasma arriba de las concentraciones inhibitorias mínimas y las duraciones arriba de las concentraciones inhibitorias mínimas de suero/plasma, de no menos de 70% cuando se comparan con respecto a las dosis divididas de cantidad equivalente de formas de dosificación sólidas de ciprofloxacina de liberación inmediata convencionales. 39. La forma de dosificación sólida de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque cuando se administra oralmente en humanos bajo condiciones de alimentación, proporciona una curva de concentración-tiempo de suero/plasma de medicamento con una área bajo la curva, tiempo cero a infinidad, que varia de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 30 µg-horas/ml. 40. La forma de dosificación sólida de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque cuando se administra oralmente en humanos bajo condiciones de alimentación, proporciona una concentración de suero/plasma pico promedio que varia de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 4 µg/ml. 41. La forma de dosificación sólida de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque cuando se administra oralmente en humanos bajo condiciones de alimentación, proporciona una curva de concentración-tiempo de suero/plasma de medicamento con una área bajo la curva arriba de una concentración inhibitoria minima de 0.1 µg/ml, que varia de aproximadamente 3 a aproximadamente 26 µg-horas/ml. 42. La forma de dosificación sólida de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque cuando se administra oralmente en humanos bajo condiciones de alimentación, proporciona una curva de concentración-tiempo de suero/plasma de medicamento con una área bajo la curva arriba de una concentración inhibitoria minima de 0.25 µg/ml, que varia de aproximadamente 2 a aproximadamente 22 µg-horas/ml. 43. La forma de dosificación sólida de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque cuando se administra oralmente en humanos bajo condiciones de alimentación, proporciona una curva de concentración-tiempo de suero/plasma de medicamento con una área bajo la curva arriba de una concentración inhibitoria minima de 0.5 µg/ml, que varia de aproximadamente l a aproximadamente 18 µg-horas/ml.