RU2539376C1 - Highly dispersive pharmaceutical composition of budesonide with beta-glycine and method of obtaining thereof - Google Patents
Highly dispersive pharmaceutical composition of budesonide with beta-glycine and method of obtaining thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2539376C1 RU2539376C1 RU2013135822/15A RU2013135822A RU2539376C1 RU 2539376 C1 RU2539376 C1 RU 2539376C1 RU 2013135822/15 A RU2013135822/15 A RU 2013135822/15A RU 2013135822 A RU2013135822 A RU 2013135822A RU 2539376 C1 RU2539376 C1 RU 2539376C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- budesonide
- glycine
- solvent
- beta
- water
- Prior art date
Links
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 title claims abstract description 66
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 title claims abstract description 66
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 19
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 52
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 abstract description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- RUECTJATXCACED-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydrate Chemical compound [OH-].[NH3+]CC(O)=O RUECTJATXCACED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 210000001552 airway epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005280 amorphization Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940026527 glycine 50 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000011806 microball Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000012383 pulmonary drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, в частности к способам создания аэрозольных композиций, используемых для введения лекарственных средств с помощью ингаляции, в том числе фармацевтических аэрозольных композиций, которые включают в качестве лекарственного вещества будесонид.The invention relates to the field of the pharmaceutical industry, in particular to methods for creating aerosol compositions used for administration of drugs by inhalation, including pharmaceutical aerosol compositions, which include budesonide as a drug substance.
Для заболеваний с локализацией патологического процесса в дыхательных путях наиболее логичным представляется местное применение лекарственных веществ путем ингаляций. Известно, что существенным преимуществом ингаляционной терапии является достижение высокой концентрации лекарственного средства в дыхательных путях при незначительном общем количестве препарата и низкой его концентрации во всем организме. В настоящее время порошковые ингаляторы получили широкое распространение как средства доставки ингаляционных лекарственных форм вследствие простоты и удобства в использовании, в особенности для комбинированной терапии; кроме того, при их использовании исключается раздражающее действие пропеллентов и вспомогательных растворителей на слизистую оболочку дыхательных путей.For diseases with localization of the pathological process in the respiratory tract, the most logical seems to be the local use of drugs by inhalation. It is known that a significant advantage of inhalation therapy is the achievement of a high concentration of the drug in the respiratory tract with a small total amount of the drug and its low concentration throughout the body. Currently, powder inhalers are widely used as a means of delivery of inhaled dosage forms due to simplicity and ease of use, especially for combination therapy; in addition, their use eliminates the irritating effect of propellants and auxiliary solvents on the mucous membrane of the respiratory tract.
Ингаляционные глюкокортикостероиды являются наиболее эффективным средством лечения бронхиальной астмы. Механизм их лечебного действия связан с мощным противовоспалительным эффектом. Ингаляционные глюкокортикостероиды оказывают влияние на все фазы воспаления, независимо от его природы, при этом ключевой клеточной мишенью могут являться эпителиальные клетки дыхательных путей. Помимо уменьшения воспалительного отека слизистой и гиперреактивности бронхов ингаляционные глюкокортикостероиды улучшают функцию b2-адренорецепторов как путем синтеза новых рецепторов, так и повышая их чувствительность. Ингаляционное применение глюкокортикостероидов создает высокие концентрации препаратов в дыхательных путях, что обеспечивает максимально выраженный местный (желательный) противовоспалительный эффект и минимальные проявления системных (нежелательных) эффектов. Согласно [Середа В.П., Свистов А.С. "Ингаляционная терапия хронических обструктивных заболеваний легких" // ФАРМиндекс: Практик, 2003, вып.4] наибольшим преимуществом с точки зрения выраженности местного противовоспалительного эффекта и минимального риска системных побочных эффектов обладают флютикасона пропионат и будесонид.Inhaled glucocorticosteroids are the most effective treatment for asthma. The mechanism of their therapeutic effect is associated with a powerful anti-inflammatory effect. Inhaled glucocorticosteroids affect all phases of inflammation, regardless of its nature, with airway epithelial cells being a key cellular target. In addition to reducing inflammatory swelling of the mucous membrane and bronchial hyperreactivity, inhaled glucocorticosteroids improve the function of b 2 -adrenoreceptors both by synthesizing new receptors and increasing their sensitivity. The inhaled use of glucocorticosteroids creates high concentrations of drugs in the respiratory tract, which provides the most pronounced local (desired) anti-inflammatory effect and minimal manifestations of systemic (undesirable) effects. According to [Sereda V.P., Svistov A.S. “Inhalation therapy of chronic obstructive pulmonary diseases” // PHARMindeks: Practician, 2003, issue 4], fluticasone propionate and budesonide have the greatest advantage in terms of the severity of the local anti-inflammatory effect and the minimum risk of systemic side effects.
Известны способы получения сухих ингаляционных составов для лечения бронхиальной астмы, содержащих микронизированные лекарственные вещества в смеси с наполнителем / наполнителями, такими как лактоза, бензоат натрия, бензойная кислота и др. [Патент РФ №2054932, опубл. 27.02.1996 г.; Патент РФ №2071317, опубл. 10.01.1997 г.; Патент РФ №2242972, опубл. 27.12.2004 г.]. В качестве основных проблем, характерных для данных способов, являются:Known methods for producing dry inhalation formulations for the treatment of bronchial asthma containing micronized medicinal substances in a mixture with excipient / excipients, such as lactose, sodium benzoate, benzoic acid, etc. [RF Patent No. 2054932, publ. 02/27/1996; RF patent No. 2071317, publ. 01/10/1997; RF patent №2242972, publ. December 27, 2004]. The main problems characteristic of these methods are:
1) сложность обеспечения однородности получаемой композиции при смешивании порошков различной морфологии и гранулометрического состава;1) the difficulty of ensuring the uniformity of the resulting composition when mixing powders of different morphology and particle size distribution;
2) высокая степень адгезионного и когезионного взаимодействия, что приводит к слеживаемости, снижению сыпучести и неполному разделению смеси при аэрозолизации и, как следствие, снижению количества лекарственного вещества, доставляемого в легкие (респирабельная фракция).2) a high degree of adhesive and cohesive interaction, which leads to caking, a decrease in flowability and incomplete separation of the mixture during aerosolization and, as a result, a decrease in the amount of drug delivered to the lungs (respirable fraction).
Известен способ получения высокодисперсных композиций сальбутамола (прототип) для использования в порошковых ингаляторах [Ekaterina G. Zevak, Andrey G. Ogienko, Elena V. Boldyreva, Svetlana A. Myz, Anna A. Ogienko, Yuliya E. Kovalenko, Boris A. Kolesov, Valery A. Drebushchak, Nikolay A. Trofimov, Alexander A. Krasnikov, Andrey Y. Manakov, Vladimir V. Boldyrev. Salbutamol-Glycine Composite Microballs for Pulmonary Drug Delivery. // RDD Europe 2013 (2013), Vol 2, pp 329-334], основанный на сублимационной сушке замороженных распылением в емкость с жидким азотом растворов, содержащих одновременно лекарственное вещество (сальбутамол) и носитель (глицин), в смешанном растворителе тетрагидрофуран-вода (~22,5 масс.% тетрагидрофурана). Получаемые по данному способу композиции представляют собой чрезвычайно легкие пушистые порошки, состоящие из пористых сферических агломератов (диаметр 30-70 мкм), состоящих из объединенных в перфорированные слои отдельных частиц, размер которых составляет несколько десятков нанометров. В этих композициях лекарственное вещество равномерно распределено на молекулярном уровне между наноразмерными блоками глицина. Для этих композиций характерны высокие значения удельной площадью поверхности (24,4-29,1 м2/г), низкая насыпная плотность (0,465 г композиции занимает объем ~25 мл, что составляет менее 0,02 г/см3) и чрезвычайно высокие значения респирабельной фракции (67,4±2,3%).A known method of producing highly dispersed salbutamol compositions (prototype) for use in powder inhalers [Ekaterina G. Zevak, Andrey G. Ogienko, Elena V. Boldyreva, Svetlana A. Myz, Anna A. Ogienko, Yuliya E. Kovalenko, Boris A. Kolesov, Valery A. Drebushchak, Nikolay A. Trofimov, Alexander A. Krasnikov, Andrey Y. Manakov, Vladimir V. Boldyrev. Salbutamol-Glycine Composite Microballs for Pulmonary Drug Delivery. // RDD Europe 2013 (2013),
В предлагаемом изобретении вместо сальбутамола в качестве лекарственного вещества предложен будесонид. Из уровня техники подобной двухкомпонентной фармацевтической композиции для создания ингаляционной лекарственной формы для лечения бронхиальной астмы не обнаружено.In the present invention, instead of salbutamol, budesonide is proposed as a drug substance. In the prior art, such a two-component pharmaceutical composition for creating an inhaled dosage form for the treatment of bronchial asthma was not found.
Задачей настоящего изобретения является получение высокодисперсной фармацевтической композиции будесонида с низкой насыпной плотностью, где в качестве носителя выступает бета-глицин.The present invention is to obtain a highly dispersed pharmaceutical composition of budesonide with low bulk density, where beta-glycine acts as a carrier.
Технический результат состоит в том, что получаемые композиции представляют собой порошки, состоящие из пористых сферических агломератов (диаметр до 50 мкм) и отдельных фрагментов, образовавшихся при разрушении агломератов, которые представляют собой совокупность объединенных в перфорированные слои отдельных частиц, характеризующиеся насыпной плотностью 0,008-0,035 г/см3, при этом будесонид диспергирован между наноразмерными блоками хорошо растворимого вещества-носителя (метастабильной полиморфной модификации глицина). При этом, в отличие от композиций, представляющих собой микронизированные субстанции лекарственных веществ либо их смеси с грубодисперсными носителями, для получаемых по данному способу композиций характерно отсутствие слеживания при хранении.The technical result consists in the fact that the resulting compositions are powders consisting of porous spherical agglomerates (diameter up to 50 μm) and individual fragments formed during the destruction of agglomerates, which are a combination of individual particles combined in perforated layers, characterized by a bulk density of 0.008-0.035 g / cm 3 , while budesonide is dispersed between nanoscale blocks of a well-soluble carrier substance (metastable polymorphic modification of glycine). Moreover, in contrast to compositions representing micronized substances of medicinal substances or their mixtures with coarse carriers, the compositions obtained by this method are characterized by the absence of caking during storage.
Таким образом, достигаются повышение однородности получаемой композиции, удобство при создании готовых форм и дозировании, вследствие уже имеющегося разбавления носителем, высокие скорости высвобождения лекарственного вещества в организме, отсутствие у композиций склонности к агломерации.Thus, an increase in the homogeneity of the resulting composition, convenience in creating finished forms and dosage, due to the already existing dilution with a carrier, high release rates of the drug substance in the body, and lack of a tendency to agglomerate in the compositions are achieved.
Поставленная задача была решена быстрым охлаждением растворов исходных веществ (будесонида и α-глицина) в смешанном растворителе тетрагидрофуран-вода с концентрацией тетрагидрофурана 20-25 масс.%, с последующим ступенчатым повышением температуры при пониженном давлении в токе сухого азота при давлении 600 мТорр до падения давления менее 8 мТорр: в интервале от -196°C до -5°C для разложения образующегося в системе тетрагидрофуран-вода клатратного гидрата и удаления компонентов используемой смеси растворителей сублимацией, затем от -5°C до +30°C для удаления остаточной влаги.The problem was solved by rapidly cooling solutions of the starting materials (budesonide and α-glycine) in a mixed tetrahydrofuran-water solvent with a concentration of tetrahydrofuran of 20-25 wt.%, Followed by a stepwise increase in temperature under reduced pressure in a stream of dry nitrogen at a pressure of 600 mTorr until it drops pressure less than 8 mTorr: in the range from -196 ° C to -5 ° C to decompose the clathrate hydrate formed in the tetrahydrofuran-water system and remove the components of the used solvent mixture by sublimation, then from -5 ° C to + 30 ° C I remove residual moisture.
При этом используют исходные вещества будесонид и α-глицин в смешанном растворителе тетрагидрофуран-вода (с концентрацией тетрагидрофурана 20-25 масс.%) при соотношении: будесонид от 0,25 до 0,9 мг/г растворителя, α-глицин от 8 до 50 мг/г растворителя.In this case, the starting materials budesonide and α-glycine are used in a tetrahydrofuran-water mixed solvent (with a concentration of tetrahydrofuran of 20-25 wt.%) With a ratio of: budesonide from 0.25 to 0.9 mg / g of solvent, α-glycine from 8 to 50 mg / g of solvent.
Обоснование введенных признаковJustification of the introduced features
1. Выбор соотношения компонентов1. The choice of the ratio of components
Вследствие чрезвычайно малой растворимости будесонида в воде, оптимальный для данного метода диапазон концентраций используемого смешанного растворителя тетрагидрофуран (ТГФ) - вода составляет от 20 до 25 масс.% ТГФ (по результатам проведенных нами экспериментов максимальная растворимость будесонида составляет 0,9 мг/г смешанного растворителя (при +30°C)). При меньшем содержании ТГФ растворимость будесонида не будет существенно отличаться от растворимости в воде и использование добавки ТГФ не будет оправдано. При большем содержании ТГФ в используемых растворах, при охлаждении с использованием указанного способа, произойдет смещение фигуративной точки системы в подсистему «клатратный гидрат-тетрагидрофуран», где уже при -109°C произойдет появление некоторых количеств жидкой фазы (раствор воды в тетрагидрофуране), что приведет к растворению и последующей кристаллизации лекарственного вещества и, как следствие, невозможности контролируемого получения композиций с требуемыми свойствами (в первую очередь, размер частиц, удельная площадь поверхности).Due to the extremely low solubility of budesonide in water, the optimal concentration range of the mixed solvent tetrahydrofuran (THF) used for this method is water, from 20 to 25 wt.% THF (according to our experiments, the maximum solubility of budesonide is 0.9 mg / g mixed solvent (at + 30 ° C)). With a lower THF content, the solubility of budesonide will not differ significantly from the solubility in water, and the use of a THF additive will not be justified. With a higher THF content in the solutions used, upon cooling using the indicated method, the figurative point of the system will shift to the clathrate hydrate-tetrahydrofuran subsystem, where already at -109 ° C some quantities of the liquid phase will appear (a solution of water in tetrahydrofuran), which will lead to the dissolution and subsequent crystallization of the drug substance and, as a consequence, the impossibility of the controlled production of compositions with the desired properties (first of all, particle size, specific surface area spine).
Ориентировочные данные по содержанию будесонида в разовых дозах композиций, которые мы использовали для расчета необходимых концентраций будесонида и α-глицина в смешанном растворителе ТГФ-вода (20-25 масс.% ТГФ), приведены в Табл.1. Соотношение будесонид:бета-глицин в композиции и, следовательно, диапазон используемых концентраций α-глицина в используемом смешанном растворителе ТГФ-вода (20-25 масс.% ТГФ) выбирали таким образом, чтобы содержание будесонида в одной дозе композиции (5 мг либо 2,5 мг в капсуле для ингаляторов сухого порошка) находилось в диапазоне используемых терапевтических доз (от 25 мкг в 5 мг до 450 мкг в 5 мг). Таким образом, поскольку максимальное количество сухих веществ (будесонид и α-глицин) лимитируется растворимостью будесонида в используемом смешанном растворителе ТГФ-вода (20-25 масс.% ТГФ), то для композиций с содержанием будесонида 2 масс.% и менее целесообразно использовать концентрацию глицина 50 мг/г смешанного растворителя (при этом концентрация будесонида может варьироваться от 0,25 до 0,9 мг/г растворителя). Для создания композиций с содержанием будесонида от 2 до 10 масс.% необходимо снижать концентрацию α-глицина (до 8 мг/г растворителя) при использовании максимально возможной концентрации будесонида в растворе (0,9 мг/г растворителя). Снижение одновременно концентрации будесонида (от максимально возможной) и α-глицина для создания фармацевтической композиции с содержанием будесонида от 2 до 10 масс.% экономически нецелесообразно.Approximate data on the content of budesonide in single doses of the compositions that we used to calculate the required concentrations of budesonide and α-glycine in a mixed solvent of THF-water (20-25 wt.% THF) are given in Table 1. The ratio of budesonide: beta-glycine in the composition and, therefore, the range of used concentrations of α-glycine in the used mixed solvent THF-water (20-25 wt.% THF) was chosen so that the content of budesonide in a single dose of the composition (5 mg or 2 , 5 mg in a capsule for dry powder inhalers) was in the range of therapeutic doses used (from 25 μg in 5 mg to 450 μg in 5 mg). Thus, since the maximum amount of solids (budesonide and α-glycine) is limited by the solubility of budesonide in the used THF-water mixed solvent (20-25 wt.% THF), for compositions with budesonide content of 2 wt.% Or less, it is advisable to use a concentration glycine 50 mg / g mixed solvent (the concentration of budesonide may vary from 0.25 to 0.9 mg / g solvent). To create compositions with budesonide content from 2 to 10 wt.%, It is necessary to reduce the concentration of α-glycine (up to 8 mg / g of solvent) when using the maximum possible concentration of budesonide in solution (0.9 mg / g of solvent). Reducing both the concentration of budesonide (from the maximum possible) and α-glycine to create a pharmaceutical composition with a content of budesonide from 2 to 10 wt.% Is not economically feasible.
2. Определение температуры основной стадии сушки2. Determination of the temperature of the main stage of drying
Эксперименты ДСК с целью определения температуры плавления эвтектики в системе будесонид - вода проводили с использованием DSC-204 (Netzsch). При температуре жидкого азота в ступке растирали будесонид и лед, полученную смесь помещали в стандартный алюминиевый держатель (40 мкл), также охлажденный до температуры жидкого азота, который помещали в предварительно охлажденную до -40°C ячейку калориметра. Эксперимент проводили при нагревании со скоростью 0,5°/мин в токе аргона высокой чистоты (15 мл/мин). Массу загруженного образца определяли как разницу массы тигля до охлаждения и сразу же после окончания эксперимента. Содержание воды в доэвтектической смеси определяли по потере массы при высушивании в течение 2 дней после окончания эксперимента (до постоянной массы). Каждый эксперимент проводили трижды. Согласно результатам проведенных экспериментов температура плавления эвтектики в системе будесонид-вода составляет -0,1±0,05°C.DSC experiments to determine the melting point of the eutectic in the budesonide-water system were performed using DSC-204 (Netzsch). At a temperature of liquid nitrogen, budesonide and ice were ground in a mortar, the resulting mixture was placed in a standard aluminum holder (40 μl), also cooled to the temperature of liquid nitrogen, which was placed in a calorimeter cell pre-cooled to -40 ° C. The experiment was carried out by heating at a rate of 0.5 ° / min in a stream of high purity argon (15 ml / min). The mass of the loaded sample was determined as the difference in the mass of the crucible before cooling and immediately after the end of the experiment. The water content in the pre-eutectic mixture was determined by weight loss during drying for 2 days after the end of the experiment (to a constant weight). Each experiment was performed three times. According to the results of the experiments, the melting point of the eutectic in the budesonide-water system is -0.1 ± 0.05 ° C.
Известны данные по определению температур плавления эвтектик в системах «полиморфная модификация глицина-вода» [V.A. Drebushchak, A.G. Ogienko, E.V. Boldyreva Polymorphic effects at the eutectic melting in the H2O-glycine system / J. Therm. Analys. Calorim., 2013, 111(3), pp. 2187-2194], согласно которым температура плавления эвтектики в системе «β-глицин-вода» составляет -3,6°C. Однако в работе [Suzuki Т., Franks F. Solid-liquid phase transitions and amorphous states in ternary sucrose-glycine-water systems. // Journal of the Chemical Society, Faraday Transactions, 1993, V.89, p.3283-3288] температура плавления эвтектики в системе глицин-вода была определена как -4,7°C, без указания конкретной полиморфной модификации глицина (возможно, смесь полиморфных модификаций), поэтому мы определяем температуру -5°C как лимитирующую для основной стадии сушки (в случае возможного образования смеси полиморфных модификаций при охлаждении раствора/отжиге получающейся смеси твердых фаз).Known data on the determination of the melting points of eutectics in systems "polymorphic modification of glycine-water" [V.A. Drebushchak, A.G. Ogienko, E.V. Boldyreva Polymorphic effects at the eutectic melting in the H2O-glycine system / J. Therm. Analys. Calorim., 2013, 111 (3), pp. 2187-2194], according to which the melting point of the eutectic in the β-glycine-water system is -3.6 ° C. However, in [Suzuki T., Franks F. Solid-liquid phase transitions and amorphous states in ternary sucrose-glycine-water systems. // Journal of the Chemical Society, Faraday Transactions, 1993, V.89, p.3283-3288] the melting point of the eutectic in the glycine-water system was determined to be -4.7 ° C, without specifying a specific polymorphic modification of glycine (possibly a mixture of polymorphic modifications), therefore, we define a temperature of -5 ° C as limiting for the main stage of drying (in the case of a possible formation of a mixture of polymorphic modifications during solution cooling / annealing of the resulting mixture of solid phases).
Примеры реализации способа Method implementation examples
Материалы и методыMaterials and methods
В работе использовали товарный реактив будесонида (Sigma Aldrich), очищенный согласно [Boldyreva E.V., Drebushchak V.A., Drebushchak T.N., Paukov I.E., Kovalevskaya Y.A., Shutova E.S. Polymorphism of glycine. Thermodinamic aspects. Part I. Relative stability of the polymorphs // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, 2003, V.73, p.409-418.] α-глицин; очищенный от перекисей тетрагидрофуран и дистиллированную воду.We used commercial budesonide reagent (Sigma Aldrich), purified according to [Boldyreva E.V., Drebushchak V.A., Drebushchak T.N., Paukov I.E., Kovalevskaya Y.A., Shutova E.S. Polymorphism of glycine. Thermodinamic aspects. Part I. Relative stability of the polymorphs // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, 2003, V.73, p. 409-418.] Α-glycine; tetrahydrofuran purified from peroxides and distilled water.
Пример 1.Example 1
Композиция с содержанием 2,3 масс.% будесонида (23,5 мг. будесонида на 1 г бета-глицина)Composition containing 2.3 wt.% Budesonide (23.5 mg. Budesonide per 1 g of beta-glycine)
В 27,5 г раствора ТГФ-вода (21,5 масс.% ТГФ) при перемешивании и небольшом подогревании раствора (до +30°C) растворяли 1,0 г α-глицина (36 мг/г растворителя) и 23,5 мг будесонида (0,85 мг/г растворителя). Раствор распыляли через пульверизатор (избыточное давление распыляющего газа 1,1 атм) в емкость с жидким азотом. Образующуюся после охлаждения смесь твердых фаз помещали в охлажденный до температуры жидкого азота держатель, который помещали при температуре жидкого азота в вакуумную камеру, камеру закрывали и затем понижали давление в ней до P<8 мТорр. Затем вакуумную камеру помещали в ванну термостата с температурой теплоносителя -5°C. Сушку проводили в токе сухого азота (T=-5°C, P=600±20 мТорр) при постоянном откачивании до падения давления в камере до P<8 мТорр при отключении подачи азота. Затем температуру теплоносителя повышали до +30°C, с выдерживанием в течение 3 часов при этой температуре. После этого давление в камере повышали до P=1 атм заполнением камеры сухим азотом, камеру открывали, доставали держатель с образцом, образец помещали в предварительно взвешенный бюкс, взвешивали и помещали в эксикатор с сухой атмосферой для дальнейшего хранения.In 27.5 g of a solution of THF-water (21.5 wt.% THF), 1.0 g of α-glycine (36 mg / g of solvent) and 23.5 were dissolved with stirring and slightly warming the solution (up to + 30 ° C). mg budesonide (0.85 mg / g solvent). The solution was sprayed through a spray gun (overpressure atomizing gas 1.1 atm) in a container with liquid nitrogen. The mixture of solid phases formed after cooling was placed in a holder cooled to the temperature of liquid nitrogen, which was placed at a temperature of liquid nitrogen in a vacuum chamber, the chamber was closed and then its pressure was reduced to P <8 mTorr. Then the vacuum chamber was placed in the bath of the thermostat with a coolant temperature of -5 ° C. Drying was carried out in a stream of dry nitrogen (T = -5 ° C, P = 600 ± 20 mTorr) with constant pumping to a pressure drop in the chamber to P <8 mTorr when the nitrogen supply was turned off. Then the temperature of the coolant was raised to + 30 ° C, with holding for 3 hours at this temperature. After that, the pressure in the chamber was increased to P = 1 atm by filling the chamber with dry nitrogen, the chamber was opened, the holder with the sample was taken out, the sample was placed in a pre-weighed bottle, weighed and placed in a desiccator with a dry atmosphere for further storage.
Пример 2.Example 2
Композиция с содержанием 0,5 масс.% будесонида (5 мг будесонида на 1 г бета-глицина)Composition containing 0.5 wt.% Budesonide (5 mg budesonide per 1 g of beta-glycine)
В 20,0 г раствора ТГФ-вода (25,5 масс.% ТГФ) при перемешивании и небольшом подогревании раствора (до +30°C) растворяли 1,0 г α-глицина (50,0 мг/г растворителя) и 5,0 мг будесонида (0,25 мг/г растворителя). Раствор распыляли через пульверизатор (избыточное давление распыляющего газа 1,1 атм) в емкость с жидким азотом. Образующуюся после охлаждения смесь твердых фаз помещали в охлажденный до температуры жидкого азота держатель, который помещали при температуре жидкого азота в вакуумную камеру, камеру закрывали и затем понижали давление в ней до P<8 мТорр. Затем вакуумную камеру помещали в ванну термостата с температурой теплоносителя -5°C. Сушку проводили в токе сухого азота (Т=-5°C, P=600±20 мТорр) при постоянном откачивании до падения давления в камере до P<8 мТорр при отключении подачи азота. Затем температуру теплоносителя повышали до +30°C с выдерживанием в течение 3 часов при этой температуре. После этого давление в камере повышали до P=1 атм заполнением камеры сухим азотом, камеру открывали, доставали держатель с образцом, образец помещали в предварительно взвешенный бюкс, взвешивали и помещали в эксикатор с сухой атмосферой для дальнейшего хранения.In 20.0 g of a solution of THF-water (25.5 wt.% THF), 1.0 g of α-glycine (50.0 mg / g of solvent) and 5 were dissolved with stirring and slightly warming the solution (up to + 30 ° C). , 0 mg budesonide (0.25 mg / g solvent). The solution was sprayed through a spray gun (overpressure atomizing gas 1.1 atm) in a container with liquid nitrogen. The mixture of solid phases formed after cooling was placed in a holder cooled to the temperature of liquid nitrogen, which was placed at a temperature of liquid nitrogen in a vacuum chamber, the chamber was closed and then its pressure was reduced to P <8 mTorr. Then the vacuum chamber was placed in the bath of the thermostat with a coolant temperature of -5 ° C. Drying was carried out in a stream of dry nitrogen (T = -5 ° C, P = 600 ± 20 mTorr) with constant pumping to a pressure drop in the chamber to P <8 mTorr when the nitrogen supply was turned off. Then the temperature of the coolant was raised to + 30 ° C with maintaining for 3 hours at this temperature. After that, the pressure in the chamber was increased to P = 1 atm by filling the chamber with dry nitrogen, the chamber was opened, the holder with the sample was taken out, the sample was placed in a pre-weighed bottle, weighed and placed in a desiccator with a dry atmosphere for further storage.
Пример 3.Example 3
Композиция с содержанием 1,9 масс.% будесонида (21 мг будесонида на 1 г бета-глицина)Composition containing 1.9 wt.% Budesonide (21 mg budesonide per 1 g of beta-glycine)
В 23,0 г раствора ТГФ-вода (22,2 масс.% ТГФ) при перемешивании и небольшом подогревании раствора (до +30°C) растворяли 1.0 г α-глицина (43 мг/г растворителя) и 21,0 мг будесонида (0,9 мг/г растворителя). Раствор распыляли через пульверизатор (избыточное давление распыляющего газа 1,1 атм) в емкость с жидким азотом. Образующуюся после охлаждения смесь твердых фаз помещали в охлажденный до температуры жидкого азота держатель, который помещали при температуре жидкого азота в вакуумную камеру, камеру закрывали и затем понижали давление в ней до P<8 мТорр. Затем вакуумную камеру помещали в ванну термостата с температурой теплоносителя -5°C. Сушку проводили в токе сухого азота (T=-5°C, P=600±20 мТорр) при постоянном откачивании до падения давления в камере до P<8 мТорр при отключении подачи азота. Затем температуру теплоносителя повышали до +30°C с выдерживанием в течение 3 часов при этой температуре. После этого давление в камере повышали до P=1 атм заполнением камеры сухим азотом, камеру открывали, доставали держатель с образцом, образец помещали в предварительно взвешенный бюкс, взвешивали и помещали в эксикатор с сухой атмосферой для дальнейшего хранения.In 23.0 g of a solution of THF-water (22.2 wt.% THF), with stirring and slightly warming the solution (up to + 30 ° C), 1.0 g of α-glycine (43 mg / g of solvent) and 21.0 mg of budesonide were dissolved (0.9 mg / g solvent). The solution was sprayed through a spray gun (overpressure atomizing gas 1.1 atm) in a container with liquid nitrogen. The mixture of solid phases formed after cooling was placed in a holder cooled to the temperature of liquid nitrogen, which was placed at a temperature of liquid nitrogen in a vacuum chamber, the chamber was closed and then its pressure was reduced to P <8 mTorr. Then the vacuum chamber was placed in the bath of the thermostat with a coolant temperature of -5 ° C. Drying was carried out in a stream of dry nitrogen (T = -5 ° C, P = 600 ± 20 mTorr) with constant pumping to a pressure drop in the chamber to P <8 mTorr when the nitrogen supply was turned off. Then the temperature of the coolant was raised to + 30 ° C with maintaining for 3 hours at this temperature. After that, the pressure in the chamber was increased to P = 1 atm by filling the chamber with dry nitrogen, the chamber was opened, the holder with the sample was taken out, the sample was placed in a pre-weighed bottle, weighed and placed in a desiccator with a dry atmosphere for further storage.
Пример 4.Example 4
Композиция с содержанием 9,7 масс.% будесонида (100 мг будесонида на 1 г бета-глицина)Composition containing 9.7 wt.% Budesonide (100 mg budesonide per 1 g of beta-glycine)
В 24,7 г раствора ТГФ-вода (22,3 масс.% ТГФ) при перемешивании и небольшом подогревании раствора (до +30°C) растворяли 200 мг α-глицина (8,1 мг/г растворителя) и 21,0 мг будесонида (0,85 мг/г растворителя). Раствор распыляли через пульверизатор (избыточное давление распыляющего газа 1,1 атм) в емкость с жидким азотом. Образующуюся после охлаждения смесь твердых фаз помещали в охлажденный до температуры жидкого азота держатель, который помещали при температуре жидкого азота в вакуумную камеру, камеру закрывали и затем понижали давление в ней до P<8 мТорр. Затем вакуумную камеру помещали в ванну термостата с температурой теплоносителя -5°C. Сушку проводили в токе сухого азота (T=-5°C, P=600±20 мТорр) при постоянном откачивании до падения давления в камере до P<8 мТорр при отключении подачи азота. Затем температуру теплоносителя повышали до +30°C, с выдерживанием в течение 3 часов при этой температуре. После этого давление в камере повышали до P=1 атм заполнением камеры сухим азотом, камеру открывали, доставали держатель с образцом, образец помещали в предварительно взвешенный бюкс, взвешивали и помещали в эксикатор с сухой атмосферой для дальнейшего хранения.In 24.7 g of a solution of THF-water (22.3 wt.% THF), 200 mg of α-glycine (8.1 mg / g of solvent) and 21.0 were dissolved with stirring and slightly warming the solution (up to + 30 ° C) mg budesonide (0.85 mg / g solvent). The solution was sprayed through a spray gun (overpressure atomizing gas 1.1 atm) in a container with liquid nitrogen. The mixture of solid phases formed after cooling was placed in a holder cooled to the temperature of liquid nitrogen, which was placed at a temperature of liquid nitrogen in a vacuum chamber, the chamber was closed and then its pressure was reduced to P <8 mTorr. Then the vacuum chamber was placed in the bath of the thermostat with a coolant temperature of -5 ° C. Drying was carried out in a stream of dry nitrogen (T = -5 ° C, P = 600 ± 20 mTorr) with constant pumping to a pressure drop in the chamber to P <8 mTorr when the nitrogen supply was turned off. Then the temperature of the coolant was raised to + 30 ° C, with holding for 3 hours at this temperature. After that, the pressure in the chamber was increased to P = 1 atm by filling the chamber with dry nitrogen, the chamber was opened, the holder with the sample was taken out, the sample was placed in a pre-weighed bottle, weighed and placed in a desiccator with a dry atmosphere for further storage.
Пример 5.Example 5
Получение чистого бета-глицина в тех же условиях, что и вышеуказанные фармацевтические композицииObtaining pure beta-glycine under the same conditions as the above pharmaceutical compositions
В 20,7 г раствора ТГФ-вода (22,2 масс.% ТГФ) при перемешивании и небольшом подогревании раствора (до +30°C) растворяли 1,04 г α-глицина (50 мг/г растворителя). Раствор распыляли через пульверизатор (избыточное давление распыляющего газа 1,1 атм) в емкость с жидким азотом. Образующуюся после охлаждения смесь твердых фаз помещали в охлажденный до температуры жидкого азота держатель, который помещали при температуре жидкого азота в вакуумную камеру, камеру закрывали и затем понижали давление в ней до P<8 мТорр. Затем вакуумную камеру помещали в ванну термостата с температурой теплоносителя -5°C. Сушку проводили в токе сухого азота (T=-5°C, P=600±20 мТорр) при постоянном откачивании до падения давления в камере до P<8 мТорр при отключении подачи азота. Затем температуру теплоносителя повышали до +30°C, с выдерживанием в течение 3 часов при этой температуре. После этого давление в камере повышали до P=1 атм заполнением камеры сухим азотом, камеру открывали, доставали держатель с образцом, образец помещали в предварительно взвешенный бюкс, взвешивали и помещали в эксикатор с сухой атмосферой для дальнейшего хранения.In 20.7 g of a solution of THF-water (22.2 wt.% THF), 1.04 g of α-glycine (50 mg / g of solvent) was dissolved with stirring and slightly warming the solution (up to + 30 ° C). The solution was sprayed through a spray gun (overpressure atomizing gas 1.1 atm) in a container with liquid nitrogen. The mixture of solid phases formed after cooling was placed in a holder cooled to the temperature of liquid nitrogen, which was placed at a temperature of liquid nitrogen in a vacuum chamber, the chamber was closed and then its pressure was reduced to P <8 mTorr. Then the vacuum chamber was placed in the bath of the thermostat with a coolant temperature of -5 ° C. Drying was carried out in a stream of dry nitrogen (T = -5 ° C, P = 600 ± 20 mTorr) with constant pumping to a pressure drop in the chamber to P <8 mTorr when the nitrogen supply was turned off. Then the temperature of the coolant was raised to + 30 ° C, with holding for 3 hours at this temperature. After that, the pressure in the chamber was increased to P = 1 atm by filling the chamber with dry nitrogen, the chamber was opened, the holder with the sample was taken out, the sample was placed in a pre-weighed bottle, weighed and placed in a desiccator with a dry atmosphere for further storage.
Характеристики получаемых по предлагаемому способу фармацевтических композицийThe characteristics obtained by the proposed method of pharmaceutical compositions
Образцы композиции «будесонид - бета-глицин», полученные по предлагаемому способу, представляют собой чрезвычайно легкие пушистые порошки. На Фиг.1 проиллюстрировано сравнение насыпных объемов полученных композиций и исходных субстанций товарного реактива будесонида и α-глицина (A: образцы композиции «будесонид - бета-глицин» (2,3 масс.% будесонида) (слева) и исходных товарного реактива будесонида и α-глицина (справа). Навески по 0,14 г. В емкости 7 мл содержится более 60 разовых доз по 50 мкг; Б: образцы композиции «будесонид - бета-глицин» (9,7 масс.% будесонида) (слева) и исходных товарного реактива будесонида и α-глицина (справа). Навески по 0.06 г. В емкости 7 мл содержится 25 разовых доз по 200 мкг (или примерно 12 разовых доз по 400 мкг).Samples of the composition "budesonide-beta-glycine" obtained by the proposed method are extremely light fluffy powders. Figure 1 illustrates a comparison of the bulk volumes of the obtained compositions and the starting substances of the commercial reagent budesonide and α-glycine (A: samples of the composition "budesonide-beta-glycine" (2.3 wt.% Budesonide) (left) and the starting commercial reagent budesonide and α-glycine (on the right). Weighed samples of 0.14 g each. A 7 ml container contains more than 60 single doses of 50 μg; B: samples of the composition “budesonide-beta-glycine” (9.7 wt.% budesonide) (left) and the starting commercial reagent budesonide and α-glycine (on the right). Sections of 0.06 g. A 7 ml container contains 25 single doses of 200 mcg (or approximately 12 single doses of 400 mcg).
Содержание будесонида в композициях контролировалось УФ-спектрофотометрически [Д.А. Кондуба, И.А. Прокопов, Е.Г. Хомутова, В.Л. Багирова. Исследование аэродинамических характеристик порошков с будесонидом для ингаляций. Фармация. 2011. №7, с.36-39], и приведено в примерах реализации способа.The content of budesonide in the compositions was controlled by UV spectrophotometry [D.A. Conduba, I.A. Prokopov, E.G. Khomutova, V.L. Bagirova. Study of aerodynamic characteristics of powders with budesonide for inhalation. Pharmacy. 2011. No. 7, p. 36-39], and is given in examples of the method.
Значения насыпной объемной плотности фармацевтических композиций и бета-глицина, полученного в тех же условиях, приведены в Таблице 2.The bulk density values of the pharmaceutical compositions and beta-glycine obtained under the same conditions are shown in Table 2.
По данным сканирующей электронной микроскопии полученные композиции представляют собой совокупность пористых сферических агломератов (диаметром до 50 мкм) (Фиг.2,А-Д: электронные микрофотографии образцов композиции «будесонид - бета-глицин» (2,3 масс.% будесонида)) и отдельных фрагментов, образовавшихся при разрушении агломератов, (Фиг.3,А-Д: электронные микрофотографии образцов композиции «будесонид - бета-глицин» (9,7 масс.% будесонида)), которые представляют собой совокупность объединенных в перфорированные слои отдельных частиц, размер которых составляет несколько десятков нанометров.According to scanning electron microscopy, the resulting compositions are a combination of porous spherical agglomerates (with a diameter of up to 50 μm) (Figure 2, AD: electronic micrographs of samples of the composition “budesonide-beta-glycine” (2.3 wt.% Budesonide)) and individual fragments formed during the destruction of agglomerates (Figure 3, AD: electronic micrographs of samples of the composition “budesonide-beta-glycine” (9.7 wt.% budesonide)), which are a combination of individual particles combined in perforated layers, size co oryh is several tens of nanometers.
Сравнение порошковых дифрактограмм исходных субстанций и полученных образцов показало (Фиг.4, где а - поликристаллический образец будесонида; b - поликристаллический образец исходного α-глицина; c - образец бета-глицина, полученного в тех же условиях, что и вышеуказанные фармацевтические композиции; d - фармацевтическая композиция «будесонид - бета-глицин»), что во всех полученных образцах носитель присутствует в виде метастабильной β-модификации (бета-глицин), без примеси стабильных полиморфных модификаций; при этом во всех случаях происходит аморфизация будесонида.A comparison of the powder diffraction patterns of the starting substances and the obtained samples showed (Figure 4, where a is a polycrystalline sample of budesonide; b is a polycrystalline sample of the initial α-glycine; c is a sample of beta-glycine obtained under the same conditions as the above pharmaceutical compositions; d - pharmaceutical composition “budesonide - beta-glycine”), which in all the samples obtained, the carrier is present in the form of a metastable β-modification (beta-glycine), without an admixture of stable polymorphic modifications; in all cases, amorphization of budesonide occurs.
Результаты экспериментов с использованием спектроскопии КР показали (Фиг.5, где а - товарный реактив будесонида; b - образец бета-глицина, полученного в тех же условиях, что и вышеуказанные фармацевтические композиции; c - фармацевтическая композиция «будесонид - бета-глицин»), что каждое из индивидуальных веществ, т.е. бета-глицин и будесонид, характеризуются обычным кристаллическим состоянием, выражающимся наличием в спектрах узких колебательных линий как в области межмолекулярных (кристаллических) (50-200 см-1), так и внутримолекулярных колебаний (выше 200 см-1). В спектрах композиций только колебательные моды бета-глицина остаются в виде узких линий, сохраняя при этом неизменной область кристаллических колебаний. Моды внутримолекулярных колебаний будесонида наблюдаются как очень широкие полосы малой интенсивности, а моды кристаллических колебаний отсутствуют (ниже предела обнаружения).The results of the experiments using Raman spectroscopy showed (Figure 5, where a is a commercial budesonide reagent; b is a sample of beta-glycine obtained under the same conditions as the above pharmaceutical compositions; c is a pharmaceutical composition “budesonide-beta-glycine”) that each of the individual substances, i.e. beta-glycine and budesonide are characterized by the usual crystalline state, expressed in the presence of narrow vibrational lines in the spectra both in the region of intermolecular (crystalline) (50-200 cm -1 ) and intramolecular vibrations (above 200 cm -1 ). In the spectra of compositions, only the vibrational modes of beta-glycine remain in the form of narrow lines, while maintaining the region of crystalline vibrations unchanged. The modes of intramolecular vibrations of budesonide are observed as very wide bands of low intensity, and the modes of crystalline vibrations are absent (below the detection limit).
Таким образом, в композициях:Thus, in the compositions:
1) не происходит включения молекул будесонида в кристаллическую решетку вспомогательного вещества, т.е. образования истинного твердого раствора [А.И. Китайгородский, «Молекулярные кристаллы», М., Наука, 1971, 424 с.];1) the inclusion of budesonide molecules in the crystal lattice of an auxiliary substance does not occur, i.e. formation of a true solid solution [A.I. Kitaygorodsky, "Molecular crystals", M., Science, 1971, 424 pp.];
2) молекулы будесонида не образуют собственной кристаллической фазы и, вероятно, равномерно распределены между наноразмерными блоками вспомогательного вещества.2) budesonide molecules do not form their own crystalline phase and are probably evenly distributed between the nanoscale blocks of the excipient.
Итак, получаемые по предлагаемому способу фармацевтические композиции гораздо удобнее использовать для создания готовых форм для вдыхания, чем микронизированные с использованием какого-либо способа субстанции лекарственных веществ с последующим разбавлением грубодисперсным либо высокодисперсным носителем, поскольку:So, the pharmaceutical compositions obtained by the proposed method are much more convenient to use for the creation of inhalation forms than the substance of medicinal substances micronized using any method, followed by dilution with a coarse or highly dispersed carrier, because:
1) вследствие уже имеющегося разбавления носителем существенного увеличения насыпного объема, отсутствия склонности к агломерации - получаемые по предлагаемому способу композиции можно дозировать с гораздо большей точностью;1) due to the already existing dilution by the carrier of a significant increase in bulk volume, the lack of a tendency to agglomeration - the compositions obtained by the proposed method can be dosed with much greater accuracy;
2) плохо растворимое лекарственное вещество (будесонид) равномерно распределено по всему объему хорошо растворимого носителя, чем достигается чрезвычайно высокие скорости высвобождения лекарственного вещества из композиций, в отличие от физических смесей микронизированных субстанций с растворимыми в воде носителями.2) a poorly soluble drug substance (budesonide) is evenly distributed throughout the volume of a well-soluble carrier, which ensures extremely high rates of release of the drug substance from the compositions, in contrast to physical mixtures of micronized substances with water-soluble carriers.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013135822/15A RU2539376C1 (en) | 2013-07-30 | 2013-07-30 | Highly dispersive pharmaceutical composition of budesonide with beta-glycine and method of obtaining thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013135822/15A RU2539376C1 (en) | 2013-07-30 | 2013-07-30 | Highly dispersive pharmaceutical composition of budesonide with beta-glycine and method of obtaining thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2539376C1 true RU2539376C1 (en) | 2015-01-20 |
Family
ID=53288505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013135822/15A RU2539376C1 (en) | 2013-07-30 | 2013-07-30 | Highly dispersive pharmaceutical composition of budesonide with beta-glycine and method of obtaining thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2539376C1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2039554C1 (en) * | 1987-09-04 | 1995-07-20 | Лаборатуар Л.Лафон | Process for manufacture of galenic form |
| RU2449777C1 (en) * | 2010-12-20 | 2012-05-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) | Method of obtaining highly-dispersive paracetamol |
| RU2465892C1 (en) * | 2011-09-21 | 2012-11-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет (НГУ)" | Method of obtaining highly dispersed meloxicame |
-
2013
- 2013-07-30 RU RU2013135822/15A patent/RU2539376C1/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2039554C1 (en) * | 1987-09-04 | 1995-07-20 | Лаборатуар Л.Лафон | Process for manufacture of galenic form |
| RU2449777C1 (en) * | 2010-12-20 | 2012-05-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) | Method of obtaining highly-dispersive paracetamol |
| RU2465892C1 (en) * | 2011-09-21 | 2012-11-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет (НГУ)" | Method of obtaining highly dispersed meloxicame |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ОГИЕНКО А.Г. и др. Получение высокодисперсных форм лекарственных препаратов с использованием сублимационной сушки замороженных растворов в системах с клатратообразованием, Доклады Академии Наук. - 2012, т.444, N 5, стр.514-518. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Dhumal et al. | Particle engineering using sonocrystallization: salbutamol sulphate for pulmonary delivery | |
| Ogienko et al. | Large porous particles for respiratory drug delivery. Glycine-based formulations | |
| Chvatal et al. | Formulation and comparison of spray dried non-porous and large porous particles containing meloxicam for pulmonary drug delivery | |
| Focaroli et al. | A Design of Experiment (DoE) approach to optimise spray drying process conditions for the production of trehalose/leucine formulations with application in pulmonary delivery | |
| ES2702643T3 (en) | Assisted procedure of particle size reduction | |
| Najafabadi et al. | The effect of vehicle on physical properties and aerosolisation behaviour of disodium cromoglycate microparticles spray dried alone or with L-leucine | |
| US5254330A (en) | Aerosol carriers | |
| US20100092453A1 (en) | Method of producing porous microparticles | |
| EP1438023B1 (en) | Process for preparing crystalline particles of fluticasone, beclomethasone, salmeterol and salbutamol | |
| Nolan et al. | Excipient-free nanoporous microparticles of budesonide for pulmonary delivery | |
| US20130203717A1 (en) | Process for Particle Processing of Active Pharmaceutical Ingredients | |
| Kaialy et al. | Engineered mannitol as an alternative carrier to enhance deep lung penetration of salbutamol sulphate from dry powder inhaler | |
| Tajber et al. | Spray drying of budesonide, formoterol fumarate and their composites—I. Physicochemical characterisation | |
| Zhang et al. | Spray freeze dried niclosamide nanocrystals embedded dry powder for high dose pulmonary delivery | |
| Patil et al. | Liquid crystalline phase as a probe for crystal engineering of lactose: carrier for pulmonary drug delivery | |
| Nolan et al. | Particle engineering of materials for oral inhalation by dry powder inhalers. II—Sodium cromoglicate | |
| KR102391332B1 (en) | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials | |
| Xi et al. | Inhalable aerosol microparticles with low carrier dosage and high fine particle fraction prepared by spray-freeze-drying | |
| RU2539376C1 (en) | Highly dispersive pharmaceutical composition of budesonide with beta-glycine and method of obtaining thereof | |
| JP6650933B2 (en) | Process for forming active drug domains dispersed in a matrix | |
| Lu et al. | Pirfenidone microcrystals for pulmonary delivery: Regulation of the precipitation behavior in the supercooled droplet | |
| RU2504370C1 (en) | Method for preparing fine pharmaceutical compositions of salbutamol | |
| RU2539374C1 (en) | Highly dispersed combined pharmaceutical composition of methazone and salbutamol with beta-glycine and method of obtaining thereof | |
| Myz et al. | Ultrafine betulin formulation with biocompatible carriers exhibiting improved dissolution rate | |
| JP2002500176A (en) | Manufacturing method of pharmaceutical preparation |