RU2539374C1 - Highly dispersed combined pharmaceutical composition of methazone and salbutamol with beta-glycine and method of obtaining thereof - Google Patents
Highly dispersed combined pharmaceutical composition of methazone and salbutamol with beta-glycine and method of obtaining thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2539374C1 RU2539374C1 RU2013153235/15A RU2013153235A RU2539374C1 RU 2539374 C1 RU2539374 C1 RU 2539374C1 RU 2013153235/15 A RU2013153235/15 A RU 2013153235/15A RU 2013153235 A RU2013153235 A RU 2013153235A RU 2539374 C1 RU2539374 C1 RU 2539374C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- salbutamol
- glycine
- tbs
- thf
- water
- Prior art date
Links
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 109
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 73
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims abstract description 48
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 45
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims abstract description 7
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 53
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 53
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 33
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 5
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)(C)O ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 3
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 3
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCO KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012383 pulmonary drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 3
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910000809 Alumel Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 229910002056 binary alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011806 microball Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229910000737 Duralumin Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005280 amorphization Methods 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960004495 beclometasone Drugs 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical group O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000003990 inverse gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001845 vibrational spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 238000004846 x-ray emission Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, в частности к способам создания аэрозольных композиций, используемых для введения лекарственных средств с помощью ингаляции, в том числе фармацевтических аэрозольных композиций, которые включают в качестве лекарственных веществ беклометазон и сальбутамол.The invention relates to the field of the pharmaceutical industry, in particular to methods for creating aerosol compositions used for administration of drugs by inhalation, including pharmaceutical aerosol compositions, which include beclomethasone and salbutamol as pharmaceutical substances.
Для заболеваний с локализацией патологического процесса в дыхательных путях наиболее логичным представляется местное применение лекарственных веществ путем ингаляций. Существенным преимуществом ингаляционной терапии является высокая концентрация медикаментов в дыхательных путях при незначительном общем количестве препарата и низкой его концентрации во всем организме за счет разбавления после поглощения. Ингаляционные формы препаратов являются более предпочтительными, поскольку клинический эффект наступает значительно быстрее при минимальных побочных эффектах терапии, т.е. ингаляцию можно сравнить с наружным применением медикаментов [Середа В.П., Свистов А.С. “Ингаляционная терапия хронических обструктивных заболеваний легких” // ФАРМиндекс: Практик, 2003, вып.4]. Для создания высокоэффективных ингаляционных форм необходимы исходные субстанции, содержащие микро- и наночастицы заданного размера [Chow A.H.L., Tong H.H.Y., Chattopadhyay P., Shekunov B.Y. Particle engineering for pulmonary drug delivery // Pharm Res. 2007, V.24(3), p.411-437], обладающие нужными технологическими свойствами (высокая сыпучесть, низкая насыпная плотность, отсутствие склонности к агрегации при хранении и транспортировке).For diseases with localization of the pathological process in the respiratory tract, the most logical seems to be the local use of drugs by inhalation. A significant advantage of inhalation therapy is a high concentration of drugs in the respiratory tract with a small total amount of the drug and its low concentration throughout the body due to dilution after absorption. Inhaled forms of drugs are preferable, since the clinical effect occurs much faster with minimal side effects of therapy, i.e. inhalation can be compared with the external use of medicines [Sereda VP, Svistov AS “Inhalation therapy of chronic obstructive pulmonary disease” // PHARMindeks: Practician, 2003, issue 4]. To create highly effective inhalation forms, initial substances containing micro- and nanoparticles of a given size are required [Chow A.H.L., Tong H.H.Y., Chattopadhyay P., Shekunov B.Y. Particle engineering for pulmonary drug delivery // Pharm Res. 2007, V.24 (3), p.411-437], possessing the necessary technological properties (high flowability, low bulk density, lack of tendency to aggregation during storage and transportation).
Настоящий уровень знаний и опыт международных клинических исследований не рекомендуют использование длительнодействующих β2-агонистов в качестве систематической монотерапии при бронхиальной астме, ибо такое лечение может маскировать хроническое воспаление в нижних дыхательных путях и увеличивать риск развития тяжелых обострений бронхиальной астмы [Середа В.П., Свистов А.С. “Ингаляционная терапия хронических обструктивных заболеваний легких” // ФАРМиндекс: Практик, 2003, вып.4]. Согласно современным представлениям наиболее оптимальным способом лечения бронхиальной астмы является создание комбинированных препаратов. Сочетание ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) и β2-агонистов обладает синергизмом действия, связанным с особенностями механизма их действия на клеточном и молекулярном уровнях и приводит к снижению частоты обострений бронхиальной астмы.The current level of knowledge and experience in international clinical trials does not recommend the use of long-acting β 2 -agonists as a systematic monotherapy for bronchial asthma, because such treatment can mask chronic inflammation in the lower respiratory tract and increase the risk of severe exacerbations of bronchial asthma [Sereda V.P., Svistov A.S. “Inhalation therapy of chronic obstructive pulmonary disease” // PHARMindeks: Practician, 2003, issue 4]. According to modern concepts, the most optimal way to treat bronchial asthma is to create combined drugs. The combination of inhaled glucocorticosteroids (IGCS) and β 2 agonists has a synergistic effect associated with the peculiarities of their mechanism of action at the cellular and molecular levels and leads to a decrease in the frequency of exacerbations of bronchial asthma.
Положительными сторонами комбинаций 2 препаратов являются удобство (отпадает необходимость одновременного использования 2 ингаляторов); экономический эффект (применение двух лекарственных форм раздельно стоит дороже), повышается эффективность (уменьшается необходимая доза каждого из действующих веществ); невозможность для пациентов использования длительнодействующих β2-агонистов изолированно, по своему усмотрению отказываясь от иГКС, что нередко бывает при раздельном употреблении лекарств. Перечисленные характеристики в сочетании с эффективными средствами доставки лекарственных препаратов (порошковые ингаляторы различных типов действия) значительно улучшают комплаентность (степень соответствия между поведением пациента и рекомендациями, полученными от врача) лечения, что имеет важное значение для повышения его эффективности. При комбинации двух действующих веществ необходимо получать однородные по составу порошки для ингаляционного введения, так как только в этом случае возможно равномерное распределение обоих препаратов в одних и тех же отделах бронхов. Причем совпадение точек локализации откладываемых препаратов приводит к синергизму, усилению суммарного взаимодействия иГКС и β2-агонистов в проявлении противовоспалительного действия.The positive aspects of the combinations of 2 drugs are convenience (there is no need to use 2 inhalers simultaneously); economic effect (the use of two dosage forms separately costs more), the effectiveness increases (the required dose of each of the active substances decreases); the inability for patients to use long-acting β 2 -agonists in isolation, at their discretion, abandoning ICS, which is often the case with separate use of drugs. The listed characteristics in combination with effective means of drug delivery (powder inhalers of various types of action) significantly improve the compliance (degree of correspondence between the patient’s behavior and the recommendations received from the doctor) of the treatment, which is important to increase its effectiveness. With a combination of two active substances, it is necessary to obtain powders of uniform composition for inhalation administration, since only in this case a uniform distribution of both drugs in the same parts of the bronchi is possible. Moreover, the coincidence of the localization points of the delayed drugs leads to synergism, an increase in the total interaction of IGCs and β 2 agonists in the manifestation of anti-inflammatory effects.
Применение аэрозолей из порошковых ингаляторов имеет по сравнению с дозирующими ингаляторами то преимущество, что частички лекарства ингалируются постепенно за счет вдоха пациента. Они меньше оседают в ротоглотке в связи с отсутствием большого ускорения, которое наблюдается при высвобождении частиц из аэрозольных баллончиков. При этом сохранено такое важное преимущество лекарственной формы, как портативность, существенно повышающее комплаентность лечения. Кроме того, исключено раздражающее действие пропеллентов (газов-носителей) на слизистую оболочку дыхательных путей. В наибольшей степени это относилось к выпускаемым дозирующими ингаляторам, содержащим в качестве газа-носителя хладоны. К недостаткам этих лекарственных форм можно отнести потерю части дозы препарата в ингаляторе, наблюдаемый в редких случаях ирритативный эффект (раздражающее действие порошка на дыхательные пути, возникновение кашля и бронхоспазма) и более высокую стоимость лекарственных препаратов.The use of aerosols from powder inhalers, in comparison with metered-dose inhalers, has the advantage that particles of the drug are inhaled gradually by inhaling the patient. They settle less in the oropharynx due to the lack of great acceleration, which is observed when particles are released from aerosol cans. At the same time, such an important advantage of the dosage form as portability, which significantly increases the compliance of the treatment, is preserved. In addition, the irritating effect of propellants (carrier gases) on the mucous membrane of the respiratory tract is excluded. To the greatest extent, this applied to manufactured metered-dose inhalers containing freons as a carrier gas. The disadvantages of these dosage forms include the loss of part of the dose of the drug in the inhaler, the rare irritant effect (irritating effect of the powder on the respiratory tract, the occurrence of cough and bronchospasm) and the higher cost of drugs.
Известен способ получения комбинированных высокодисперсных композиций, содержащих одновременно сульфат сальбутамола и дипропионат беклометазона (прототип по лекарственным веществам - компонентам композиции) для использования в порошковых ингаляторах [T.P. Learoyd, J.L. Burrows, E. French, P.C. Seville. Sustained delivery of salbutamol and beclometasone from spray-dried double emulsions // Journal of Microencapsulation, 2010, 27(2), p.162-170], основанный на распылительной сушке двойных микроэмульсий, содержащие лейцин в качестве основного носителя (увеличивает дисперсность порошков для ингаляций), поли-лактид-ко-гликолид (50:50) (модификатор высвобождения лекарственных веществ) и низкомолекулярный хитозан (стабилизатор эмульсии). Получаемые по данному способу композиции представляют собой легкие (плотность утряски приготовленных композиций не зависит от содержания в них лекарственных веществ и составляет 0,17-0,25 г/см3), свободнотекучие и мало склонные к аггрегации порошки, состоящие из полых сферических частиц (диаметр 0,5-5 мкм). По данным экспериментов ДСК, полученные таким способом порошки являются аморфными и сохраняются в этом состоянии, по меньшей мере, в течение 1 месяца. Для них характерны высокие значения респирабельной фракции (около 60%) при значениях “выпущенной дозы” более 95% для всей серии полученных композиций.A known method of producing combined highly dispersed compositions containing both salbutamol sulfate and beclomethasone dipropionate (prototype for medicinal substances - components of the composition) for use in powder inhalers [TP Learoyd, JL Burrows, E. French, PC Seville. Sustained delivery of salbutamol and beclometasone from spray-dried double emulsions // Journal of Microencapsulation, 2010, 27 (2), p.162-170], based on spray drying of double microemulsions containing leucine as the main carrier (increases the dispersion of powders for inhalation), poly-lactide-co-glycolide (50:50) (drug release modifier) and low molecular weight chitosan (emulsion stabilizer). The compositions obtained by this method are light (the density of the prepared compositions does not depend on the content of medicinal substances in them and is 0.17-0.25 g / cm 3 ), free-flowing and slightly prone to aggregation powders consisting of hollow spherical particles ( diameter 0.5-5 microns). According to DSC experiments, the powders obtained in this way are amorphous and remain in this state for at least 1 month. They are characterized by high values of the respirable fraction (about 60%) with “released dose” values of more than 95% for the entire series of compositions obtained.
Известен способ получения высокодисперсных композиций сальбутамола (прототип по способу получения) для использования в порошковых ингаляторах [Ekaterina G. Zevak, Audrey G. Ogienko, Elena V. Boldyreva, Svetlana A. Myz, Anna A. Ogienko, Yuliya E. Kovalenko, Boris A. Kolesov, Valery A. Drebushchak, Nikolay A. Trofimov, Alexander A. Krasnikov, Andrey Y. Manakov, Vladimir V. Boldyrev. Salbutamol-Glycine Composite Microballs for Pulmonary Drug Delivery // RDD Europe 2013 (2013), Vol 2, p.329-334], основанный на сублимационной сушке замороженных распылением в емкость с жидким азотом растворов, содержащих одновременно лекарственное вещество (сальбутамол) и носитель (глицин), в смешанном растворителе тетрагидрофуран-вода (~22.5 масс.% тетрагидрофурана). Получаемые по данному способу композиции представляют собой чрезвычайно легкие пушистые порошки, состоящие из пористых сферических агломератов (диаметр 30-70 мкм), состоящих из объединенных в перфорированные слои отдельных частиц, размер которых составляет несколько десятков нанометров. В этих композициях лекарственное вещество равномерно распределено на молекулярном уровне между наноразмерными блоками глицина. Для этих композиций характерны высокие значения удельной площадью поверхности (24,4-29,1 м2/г), низкая насыпная плотность (0,465 г композиции занимает объем ~25 мл, что составляет менее 0,02 г/см3) и чрезвычайно высокие значения респирабельной фракции (67,4±2,3%).A known method of producing highly dispersed compositions of salbutamol (prototype according to the method of production) for use in powder inhalers [Ekaterina G. Zevak, Audrey G. Ogienko, Elena V. Boldyreva, Svetlana A. Myz, Anna A. Ogienko, Yuliya E. Kovalenko, Boris A Kolesov, Valery A. Drebushchak, Nikolay A. Trofimov, Alexander A. Krasnikov, Andrey Y. Manakov, Vladimir V. Boldyrev. Salbutamol-Glycine Composite Microballs for Pulmonary Drug Delivery // RDD Europe 2013 (2013),
В качестве недостатков приведенных прототипов можно указать трудоемкость процесса приготовления двойных микроэмульсий и, как следствие, сложности при масштабировании процесса (прототип по лекарственным веществам - компонентам композиции). В случае использования метода сублимацинной сушки замороженных (распылением в емкость с жидким азотом) растворов (прототип по способу получения), необходимо приготовить исходный раствор, в котором были бы достаточные концентрации дипропионата беклометазона и сальбутамола, плохо растворимых в воде и обладающих различной растворимостью в различных смесях “легкокипящая жидкость-вода” со строго определенными концентрационными диапазонами, пригодных для использования по методу сублимационной сушки замороженных растворов в системах с клатратообразованием [Огиенко А.Г., Болдырева Е.В., Манаков А.Ю., Мызь С.А., Огиенко А.А., Юношев А.С., Зевак Е.Г., Кутаев Н.В., Красников А.А. “Получение высокодисперсных форм лекарственных препаратов с использованием сублимационной сушки замороженных растворов в системах с клатратообразованием” // Доклады Академии Наук, 2012, том 444, №5, с.514-518]. Дипропионат беклометазона не растворим в смешанном растворителе ТГФ-вода (до 25 масс.% ТГФ), поэтому получение комбинированной композиции по способу, описанному в [Ekaterina G. Zevak, Andrey G. Ogienko, Elena V. Boldyreva, Svetlana A. Myz, Anna A. Ogienko, Yuliya E. Kovalenko, Boris A. Kolesov, Valery A. Drebushchak, Nikolay A. Trofimov, Alexander A. Krasnikov, Andrey Y. Manakov, Vladimir V. Boldyrev. Salbutamol-Glycine Composite Microballs for Pulmonary Drug Delivery // RDD Europe 2013 (2013), Vol.2, p.329-334] (прототип по способу получения), с использованием данного двойного смешанного растворителя невозможно.As the disadvantages of the above prototypes, one can indicate the complexity of the process of preparing double microemulsions and, as a result, the difficulty in scaling the process (prototype for medicinal substances - components of the composition). In the case of using the freeze-drying method of frozen (sprayed in a container with liquid nitrogen) solutions (prototype according to the production method), it is necessary to prepare an initial solution in which there would be sufficient concentrations of beclomethasone dipropionate and salbutamol, poorly soluble in water and having different solubilities in various mixtures “Low-boiling liquid-water” with strictly defined concentration ranges suitable for use by the method of freeze-drying of frozen solutions in systems with latrate formation [Ogienko A.G., Boldyreva E.V., Manakov A.Yu., Myz S.A., Ogienko A.A., Yunoshev A.S., Zevak E.G., Kutaev N.V., Krasnikov A.A. “Obtaining highly dispersed forms of drugs using freeze-drying of frozen solutions in systems with clathrate formation” // Doklady Akademii Nauk, 2012, Volume 444, No. 5, p. 514-518]. Beclomethasone dipropionate is insoluble in a mixed solvent of THF-water (up to 25 wt.% THF), therefore, the preparation of a combined composition according to the method described in [Ekaterina G. Zevak, Andrey G. Ogienko, Elena V. Boldyreva, Svetlana A. Myz, Anna A. Ogienko, Yuliya E. Kovalenko, Boris A. Kolesov, Valery A. Drebushchak, Nikolay A. Trofimov, Alexander A. Krasnikov, Andrey Y. Manakov, Vladimir V. Boldyrev. Salbutamol-Glycine Composite Microballs for Pulmonary Drug Delivery // RDD Europe 2013 (2013), Vol.2, p.329-334] (prototype according to the production method), using this double mixed solvent is impossible.
Сальбутамол и дипропионат белометазона хорошо растворимы в спиртах, однако вследствие плохой растворимости в спиртах простых аминокислот (глицина) необходимо использовать водно-спиртовые растворы. Однако в наших предварительных экспериментах было зафиксировано образование метастабильной жидкости при нагревании образующихся при быстром замораживании растворов “этиловый спирт-вода” стеклообразных фаз, что делает проведение сублимационной сушки практически невозможным, вследствие, главным образом, значительно более медленного удаления жидкости (испарением) из получающегося высоковязкого “раствора” при низких температурах. Кроме того, вследствие низкого положения тройных точек (температура, давление) метанола, этанола, н-пропанола и изо-пропанола, а также малой термической устойчивости соответствующих гидратов этих спиртов [W. Takaizumi, T. Wakabayashi. “The Freezing Process in Methanol-, Ethanol-, and Propanol-Water Syatems as Revealed by Differential Scanning Calorimetry” // Journal of Solution Chemistry, 1997, 26(10), p.927-939; A. Yu. Manakov, L.S. Aladko, A.G. Ogienko, A.I. Ancharov. ″Hydrate formation in the system n-propanol-water″ // J. Therm. Analys. Calorim., 2013, 111(1), p.885-890; Aladko L.S., Manakov A. Yu., Ogienko A.G., Ancharov A.I. ″New data on phase diagram and clathrate formation in the system water-isopropyl alcohol″ // J. Incl. Phenom., 2009, 63, p.151-157] и низкого (по температуре) положения эвтектик в перечисленных выше системах спирт - вода, использование указанных смесей растворителей мы считаем экономически нецелесообразным вследствие необходимости длительного выдерживания при температурах ниже температур плавления эвтектик в этих системах (ниже -70°C и ниже) при пониженном давлении для удаления спиртов сублимацией для предотвращения образования жидких фаз, приводящих к перекристаллизации первоначально образовавшихся дисперсных частиц, и их укрупнению.Salbutamol and white metasone dipropionate are highly soluble in alcohols, however, due to the poor solubility of simple amino acids (glycine) in alcohols, it is necessary to use water-alcohol solutions. However, in our preliminary experiments, the formation of a metastable liquid was detected during heating of the glassy phases formed during the rapid freezing of ethyl alcohol-water solutions, which makes freeze-drying practically impossible, due mainly to a much slower liquid removal (evaporation) from the resulting highly viscous “Solution” at low temperatures. In addition, due to the low position of the triple points (temperature, pressure) of methanol, ethanol, n-propanol and iso-propanol, as well as the low thermal stability of the corresponding hydrates of these alcohols [W. Takaizumi, T. Wakabayashi. “The Freezing Process in Methanol-, Ethanol-, and Propanol-Water Syatems as Revealed by Differential Scanning Calorimetry” // Journal of Solution Chemistry, 1997, 26 (10), p.927-939; A. Yu. Manakov, L.S. Aladko, A.G. Ogienko, A.I. Ancharov. ″ Hydrate formation in the system n-propanol-water ″ // J. Therm. Analys. Calorim., 2013, 111 (1), p. 885-890; Aladko L.S., Manakov A. Yu., Ogienko A.G., Ancharov A.I. ″ New data on phase diagram and clathrate formation in the system water-isopropyl alcohol ″ // J. Incl. Phenom., 2009, 63, p.151-157] and the low (in temperature) position of eutectics in the above alcohol-water systems, we consider the use of these solvent mixtures to be economically impractical due to the need for long-term aging at temperatures below the melting temperatures of eutectics in these systems (below -70 ° C and below) under reduced pressure to remove alcohols by sublimation to prevent the formation of liquid phases, leading to recrystallization of the initially formed dispersed particles, and their enlargement.
Известен единственный случай целенаправленного применения системы с гидратообразованием типа спирт - вода (трет-бутанол - вода) для получения кристаллической формы антибиотика цепалотина [C. Telang, R. Suryanarayanan. ″Crystallization of Cephalothin Sodium During Lyophilization from tert-Butyl Alcohol-Water Cosolvent System″ // Pharmaceutical Research, 2005, 22(1), p.153-160] и стабилизации простогландинов [D.L. Teagarden, W.J. Petre, P.M. Gold. Stabilized prostaglandin E1. U.S. Patent No. 5741523, 1998]. В основе этих работ лежат работы группы профессора P.P. DeLuca, в которых с использованием метода ДСК была построена фазовая диаграмма системы трет-бутанол - вода [K. Kasraian, P.P. DeLuca. ″Thermal Analysis of the Tertiary Butyl Alcohol-Water System and Its Implications on Freeze-Drying″ // Pharmaceutical Research, 1995, 12(4), p.484-490] и показана целесообразность добавления небольших количеств трет-бутанола (5 масс.%), что существенно сокращает продолжительность первой стадии сушки (по сравнению с сублимационной сушкой водных растворов) при более чем 10-кратном увеличении удельной площади поверхности получаемого продукта [K. Kasraian, P.P. DeLuca. ″The Effect of Tertiary Butyl Alcohol on the Resistance of the Dry Product Layer During Primary Drying″ // Pharmaceutical Research, 1995, 12(4), p.491-495].The only known case is the targeted use of a system with hydrate formation such as alcohol - water (tert-butanol - water) to obtain a crystalline form of the antibiotic zepalotina [C. Telang, R. Suryanarayanan. ″ Crystallization of Cephalothin Sodium During Lyophilization from tert-Butyl Alcohol-Water Cosolvent System ″ // Pharmaceutical Research, 2005, 22 (1), p.153-160] and stabilization of prostoglandins [D.L. Teagarden, W.J. Petre, P.M. Gold Stabilized prostaglandin E1. U.S. Patent No. 5741523, 1998]. These works are based on the work of the group of Professor P.P. DeLuca, in which, using the DSC method, a phase diagram of the tert-butanol-water system was constructed [K. Kasraian, P.P. DeLuca. ″ Thermal Analysis of the Tertiary Butyl Alcohol-Water System and Its Implications on Freeze-Drying ″ // Pharmaceutical Research, 1995, 12 (4), p. 444-490] and the feasibility of adding small amounts of tert-butanol (5 wt. %), which significantly reduces the duration of the first stage of drying (compared with freeze-drying of aqueous solutions) with a more than 10-fold increase in the specific surface area of the obtained product [K. Kasraian, P.P. DeLuca. ″ The Effect of Tertiary Butyl Alcohol on the Resistance of the Dry Product Layer During Primary Drying ″ // Pharmaceutical Research, 1995, 12 (4), p. 491-495].
Известно, что клатратный гидрат, образующийся в системе тетрагидрофуран - вода, обладает наибольшей термической устойчивостью среди всех известных к настоящему времени гидратов кубической структуры II, образуемых легкокипящими жидкостями [Dyadin Y.A., Bondaryuk I.V., Zhurko F.V. Clathrate hydrates at high pressures. In: Inclusion compounds. V.5, Oxford University Press; 1991, p.214-275.]. Поэтому мы предположили (Фиг.1, Иллюстрация предложенной нами стратегии поиска двойных клатратных гидратов в тройных системах ТГФ - спирт (этиловый, трет-бутиловый) - вода. * - обозначен состав гипотетического гидрата КС-II трет-бутанола. Х - схематически обозначены составы образцов, выбранных для проведения предварительных экспериментов с использованием порошковой рентгеновской дифракции in situ, спектроскопии КР in situ и ДТА), что добавление некоторых количеств второго компонента (трет-бутанол) до требуемой стехиометрии (ТГФ + второй компонент)·17H2O (массовое содержание ТГФ в клатратном гидрате КС-II: 19,1%; трет-бутанола в гипотетическом клатратном гидрате КС-II: 19,5%) сделает возможным образование двойного клатратного гидрата кубической структуры II, с частичной заменой молекул ТГФ в больших полостях молекулами второго компонента, по аналогии с влиянием молекул вспомогательного газа на стабильность клатратных гидратов кубической структуры II и гексагональной структуры III [Dyadin Y.A., Bondaryuk I.V., Zhurko F.V. Clathrate hydrates at high pressures. In: Inclusion compounds. V.5, Oxford University Press; 1991, p.214-275.; Y. Park, M. Cha, W. Shin, Jong-Ho Cha, H. Lee, J. Ripmeester ″Thermodinamic and spectroscopic analysis of tertbutyl alcohol hydrate: application for the methane gas storage and transportation″ // Proceedings of the 6th International Conference on Gas Hydrates (ICGH 2008), Vanouver, British Columbia, CANADA, July 6-10, 2008], что даст возможность проводить удаление компонентов замороженной смеси сублимацией при достаточно высоких температурах. Однако до настоящего времени возможность образования двойных клатратных гидратов при охлаждении раствора с использованием чрезвычайно больших скоростей охлаждения (распылением в емкость с криогенной жидкостью) в сравнении с процессами, протекающими при медленном охлаждении растворов, вообще никак не исследовалась.It is known that the clathrate hydrate formed in the tetrahydrofuran-water system has the highest thermal stability among all the currently known hydrates of cubic structure II formed by low boiling liquids [Dyadin YA, Bondaryuk IV, Zhurko FV Clathrate hydrates at high pressures. In: Inclusion compounds. V.5, Oxford University Press; 1991, p. 214-275.]. Therefore, we suggested (Fig. 1, Illustration of our strategy for the search for double clathrate hydrates in THF ternary systems - alcohol (ethyl, tert-butyl) - water. * - the composition of the hypothetical hydrate KC-II of tert-butanol is indicated. X - the compositions are schematically indicated samples selected for preliminary experiments using in situ powder x-ray diffraction, in situ Raman spectroscopy and DTA) that add some quantities of the second component (tert-butanol) to the desired stoichiometry (THF + second component) 17H 2 O (mass content of THF in KS-II clathrate hydrate: 19.1%; tert-butanol in the hypothetical clathrate KS-II hydrate: 19.5%) will make it possible to form a double clathrate hydrate of cubic structure II, with a partial replacement of THF molecules in large cavities by the molecules of the second component, by analogy with the influence of auxiliary gas molecules on the stability of clathrate hydrates of cubic structure II and hexagonal structure III [Dyadin YA, Bondaryuk IV, Zhurko FV Clathrate hydrates at high pressures. In: Inclusion compounds. V.5, Oxford University Press; 1991, p. 214-275 .; Y. Park, M. Cha, W. Shin, Jong-Ho Cha, H. Lee, J. Ripmeester ″ Thermodinamic and spectroscopic analysis of tertbutyl alcohol hydrate: application for the methane gas storage and transportation ″ // Proceedings of the 6th International Conference on Gas Hydrates (ICGH 2008), Vanouver, British Columbia, CANADA, July 6-10, 2008], which will make it possible to remove the components of the frozen mixture by sublimation at sufficiently high temperatures. However, to date, the possibility of the formation of double clathrate hydrates during cooling of the solution using extremely high cooling rates (spraying into a container with a cryogenic liquid) in comparison with the processes occurring during slow cooling of the solutions has not been studied at all.
Таким образом, для создания системных комбинированных препаратов нового поколения для лечения бронхиальной астмы и купирования бронхоспазмов, с использованием метода сублимационной сушки замороженных растворов, необходимо создать рабочий раствор, в котором были бы достаточные концентрации ингаляционного глюкокортикостероида (дипропионата беклометазона) и β2-агониста (сальбутамола), одинаково плохо растворимых в воде и обладающих различной растворимостью в водно-спиртовых растворах и растворах ТГФ-вода. Для выполнения поставленной задачи необходимо не только исследовать влияние стабилизирующего каркас дополнительного компонента и диапазон устойчивости образующегося при этом соединения переменного состава, влияние концентрации стабилизирующего каркас компонента на термическую устойчивость образующегося соединения, с обобщением всех полученных данных построением модели фазовой диаграммы исследуемой трехкомпонентной системы и ее характеристических сечений.Thus, to create a new generation of systemic combined preparations for treating bronchial asthma and relieving bronchospasm using the freeze-drying method of frozen solutions, it is necessary to create a working solution in which there would be sufficient concentrations of inhaled glucocorticosteroid (beclomethasone dipropionate) and β2-agonist (salbutamol) , equally poorly soluble in water and having different solubilities in aqueous-alcoholic solutions and solutions of THF-water. To accomplish this task, it is necessary not only to study the influence of the stabilizing framework of the additional component and the stability range of the resulting compound of variable composition, the effect of the concentration of the stabilizing framework of the component on the thermal stability of the resulting compound, with a generalization of all the data obtained by constructing a phase diagram model of the three-component system under study and its characteristic sections .
В предлагаемом изобретении в качестве вещества-носителя используется бета-глицин вместо смешанного носителя, состоящего из лейцина, поли-лактид-ко-гликолида 50:50 (PLGA 50:50) и низкомолекулярного хитозана; в качестве способа получения вместо метода распылительной сушки двойных микроэмульсий предложен метод сублимационной сушки замороженных растворов (распылением в емкость с жидким азотом) компонентов (дипропионата беклометазона, сальбутамола и глицина) создаваемой композиции в смешанном растворителе тетрагидрофуран-трет-бутиловый спирт-вода.In the present invention, beta-glycine is used as a carrier substance instead of a mixed carrier consisting of leucine, poly-lactide-co-glycolide 50:50 (PLGA 50:50) and low molecular weight chitosan; instead of the spray drying method of double microemulsions, the method of freeze-drying of frozen solutions (spraying in a container with liquid nitrogen) of the components (beclomethasone dipropionate, salbutamol and glycine) of the created composition in a mixed solvent of tetrahydrofuran-tert-butyl alcohol-water is proposed.
Из уровня техники подобной фармацевтической композиции (сальбутамол + дипропионат беклометазона + бета-глицин) для создания ингаляционной лекарственной формы для лечения бронхиальной астмы и способа получения композиций не обнаружено.In the prior art, such a pharmaceutical composition (salbutamol + beclomethasone dipropionate + beta-glycine) for creating an inhaled dosage form for the treatment of bronchial asthma and a method for producing the compositions were not found.
Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения и создание высокодисперсной комбинированной фармацевтической композиции сальбутамола и дипропионата беклометазона, где в качестве носителя выступает бета-глицин.The present invention is to develop a method for producing and creating a highly dispersed combined pharmaceutical composition of salbutamol and beclomethasone dipropionate, where beta-glycine acts as a carrier.
Технический результат состоит в том, что получаемые композиции представляют собой порошки, состоящие из пористых сферических агломератов (диаметр до 50 мкм) и отдельных фрагментов, образовавшихся при разрушении агломератов, которые представляют собой совокупность объединенных в перфорированные слои отдельных частиц, при этом сальбутамол и дипропионат беклометазона диспергированы между наноразмерными блоками хорошо растворимого вещества-носителя (бета-глицина). При этом, в отличие от композиций, представляющих собой микронизированные субстанции лекарственных веществ либо их смеси с грубодисперсными носителями, для получаемых по данному способу композиций характерно отсутствие слеживания при хранении.The technical result consists in the fact that the resulting compositions are powders consisting of porous spherical agglomerates (diameter up to 50 μm) and individual fragments formed during the destruction of agglomerates, which are a combination of individual particles combined into perforated layers, with salbutamol and beclomethasone dipropionate dispersed between nanoscale blocks of a well-soluble carrier substance (beta-glycine). Moreover, in contrast to compositions representing micronized substances of medicinal substances or their mixtures with coarse carriers, the compositions obtained by this method are characterized by the absence of caking during storage.
Таким образом, достигается повышение однородности получаемой композиции, удобство при создании готовых форм и дозировании, вследствие уже имеющегося разбавления носителем, высокие скорости высвобождения лекарственного вещества в организме, отсутствие у композиций склонности к агломерации.Thus, an increase in the homogeneity of the resulting composition, convenience in creating finished forms and dosing, due to the already existing dilution with a carrier, high release rates of the drug substance in the body, and lack of a tendency to agglomerate in the compositions are achieved.
Поставленная задача была решена быстрым охлаждением растворов исходных веществ (сальбутамола, дипропионата беклометазона и глицина) в смешанном растворителе ″тетрагидрофуран-трет-бутиловый спирт-вода″ (5-15 масс.% ТГФ, 15-5 масс.% ТБС, 77-80 масс % воды), с последующим ступенчатым повышением температуры при пониженном давлении в токе сухого азота при давлении 600±20 мторр до падения давления менее 8 мторр: в интервале от -196°C до -15°C для разложения образующегося в системе тетрагидрофуран - трет-бутиловый спирт - вода двойного клатратного гидрата и удаления сублимацией других соединений (дигидрат трет-бутилового спирта ТБС·2H2O, клатратный гидрат тетрагидрофурана ТГФ·17H2O, лед Ih), образующихся при быстром охлаждении исходного раствора, затем от -15°C до +30°C для удаления остаточной влаги.The problem was solved by rapidly cooling the solutions of the starting materials (salbutamol, beclomethasone dipropionate and glycine) in a mixed solvent of tetrahydrofuran-tert-butyl alcohol-water (5-15 wt.% THF, 15-5 wt.% TBS, 77-80 mass% of water), followed by a stepwise increase in temperature under reduced pressure in a stream of dry nitrogen at a pressure of 600 ± 20 mTorr to a pressure drop of less than 8 Mtorr: in the range from -196 ° C to -15 ° C to decompose the tetrahydrofuran formed in the system - t -butyl alcohol - double clathrate hydrate water and ud sublimation of other compounds (tert-butyl alcohol dihydrate TBS · 2H 2 O, tetrahydrofuran clathrate hydrate THF · 17H 2 O, ice Ih) formed upon rapid cooling of the initial solution, then from -15 ° C to + 30 ° C to remove residual moisture.
Обоснование введенных признаковJustification of the introduced features
1. Выбор концентрационного диапазона используемой смеси растворителей.1. The choice of the concentration range of the solvent mixture used.
На основании нашего предположения об образовании двойного клатратного гидрата кубической структуры II в тройной системе ТГФ - ТБС - вода, мы провели моделирования возможных вариантов строения фазовой диаграммы системы в субсолидусной области. Таким образом, точка состава образующегося двойного клатратного гидрата лежит на отрезке, соединяющем состав клатратного гидрата ТГФ·17H2O (19,6 масс.% ТГФ) и состав гипотетического клатратного гидрата ″ТБС·17H2O″ (19,4 масс.% ТБС) в соответствующих двойных системах (Фиг.1). При этом часть больших полостей в структуре двойного клатратного гидрата заняты молекулами ТГФ, часть - молекулами ТБС (молекулы ТБС не встраиваются в водный каркас), общая формула «(ТГФ+ТБС)·17H2O». В случае, если двойной клатратный гидрат - фаза постоянного состава, соотношение ТГФ:ТБС остается постоянным; в случае же, если двойной клатратный гидрат - фаза переменного состава, соотношение ТГФ:ТБС может меняться в некотором интервале и состав соединения будет выражаться формулой «хТГФ (1-х)ТБС·17H2O». На Фиг.2 приведены варианты триангуляции системы ТГФ - ТБС - вода, Т - обозначение состава двойного клатратного гидрата. Видно, что в интересующей нас концентрационной области при любом способе триангуляции общий вид характеристического политермического сечения будет одинаков (т.к. во всех вариантах триангуляции присутствуют треугольники «ТГФ·17H2O, H2O, Т» и «Т, H2O, ТБС·2H2O (обозначение вершин)) и будет зависеть только от типа плавления (конгруэнтное/инконгруэнтное) образующегося в системе двойного клатратного гидрата (Фиг.3, принципиальный вид характеристического политермического сечения в случае конгруэнтного (А) и инконгурентного (Б) плавления двойного клатратного гидрата (Т)).Based on our assumption about the formation of a double clathrate hydrate of cubic structure II in the THF - TBS - water ternary system, we carried out simulations of possible variants of the structure of the phase diagram of the system in the subsolidus region. Thus, the composition point of the resulting double clathrate hydrate lies on the segment connecting the composition of the clathrate hydrate THF · 17H 2 O (19.6 wt.% THF) and the composition of the hypothetical clathrate hydrate ″ TBS · 17H 2 O ″ (19.4 wt.% TBS) in the corresponding binary systems (Figure 1). At the same time, part of the large cavities in the structure of the double clathrate hydrate are occupied by THF molecules, part by TBS molecules (TBS molecules do not integrate into the water frame), the general formula is “(THF + TBS) · 17H 2 O”. If double clathrate hydrate is a phase of constant composition, the ratio of THF: TBS remains constant; in the case where the double clathrate hydrate is a phase of variable composition, the THF: TBS ratio can vary in a certain interval and the composition of the compound will be expressed by the formula “xTGF (1) TBS · 17H 2 O”. Figure 2 shows the options for triangulation of the THF - TBS - water system, T - designation of the composition of the double clathrate hydrate. It can be seen that in the concentration region of interest to us, for any method of triangulation, the general form of the characteristic polythermal cross section will be the same (since in all variants of triangulation there are triangles “THF · 17H 2 O, H 2 O, T” and “T, H 2 O , TBS · 2H 2 O (designation of the vertices)) and will depend only on the type of melting (congruent / incongruent) formed in the system of double clathrate hydrate (Figure 3, the principal view of the characteristic polythermal section in the case of congruent (A) and incongruent (B) melting double clathrate hydrate (T)).
В случае, если двойной клатратный гидрат - фаза переменного состава, возможно образование как ограниченного твердого раствора на базе гидрата ТГФ·17H2O, с частичным замещение молекул ТГФ на молекулы ТБС в больших полостях гидрата до некоторого предельного значения, либо образование твердых растворов на базе двойного клатратного гидрата (тройного соединения) (Фиг.4, Принципиальные варианты характеристического политермического сечения в случае образования соединения переменного состава. H17 - фаза переменного состава двойного гидрата на базе гидрата ТГФ·17H2O, Ts - фаза переменного состава на базе тройного соединения).If the double clathrate hydrate is a phase of variable composition, it is possible to form a limited solid solution based on THF · 17H 2 O hydrate, with partial replacement of THF molecules by TBS molecules in large hydrate cavities to a certain limiting value, or the formation of solid solutions based on double clathrate hydrate (triple compound) (Figure 4, Fundamental variants of the characteristic polythermal cross-section in the case of the formation of compounds of variable composition. H17 - phase of variable composition of the double hydrate on ba the hydrate of THF · 17H 2 O, T s is a phase of variable composition based on a ternary compound).
Таким образом, интересующий нас диапазон концентраций смешанного растворителя относительно воды: 77-80 масс.%.Thus, we are interested in the range of concentrations of the mixed solvent relative to water: 77-80 wt.%.
Известно [Огиенко А.Г., Болдырева Е.В., Манаков А.Ю., Мызь С.А., Огиенко А.А., Юношев А.С., Зевак Е.Г., Кутаев Н.В., Красников А.А. «Получение высокодисперсных форм лекарственных препаратов с использованием сублимационной сушки замороженных растворов в системах с клатратообразованием» // Доклады Академии Наук, 2012, том 444, №5, с.514-518], что при распылении раствора в емкость с жидким азотом с использованием сжатого воздуха происходит испарение некоторого количества легкокипящего органического растворителя, поэтому мы предполагаем использовать составы смешанного растворителя с несколько меньшим содержанием воды (77 масс.%), чем состав двойного клатратного гидрата (80,6-80,4 масс.%), однако дальнейшее уменьшение содержания воды нежелательно из-за возможности попадания фигуративной точки системы (после распыления) в область фазовой диаграммы, где одним из компонентов будет ТГФ (см. Фиг.2). В этом случае температура плавления тройной эвтектики в данной подсистеме будет ниже либо примерно равной -109°C (температура плавления эвтектики (ТГФ - гидрат ТГФ·17H2O) в двойной системе ТГФ - вода), что приведет к появлению некоторых количеств жидкой фазы с большим содержанием ТГФ при превышении этой температуры, что приведет к растворению и перекристаллизации действующих веществ композиции, драматическому уменьшению удельной площади поверхности и неравномерности распределения действующих веществ в композиции. Для предотвращения этого необходимо будет проводить первую стадию сушки при температурах ниже -109°C, что мы считаем нецелесообразным экономически. В свою очередь, большее содержание воды нецелесообразно вследствие уменьшения растворимости действующих компонентов (дипропионат беклометазона и сальбутамол) композиции в данном смешанном растворителе.It is known [Ogienko A.G., Boldyreva E.V., Manakov A.Yu., Myz S.A., Ogienko A.A., Yunoshev A.S., Zevak E.G., Kutaev N.V., Krasnikov A.A. “Obtaining highly dispersed forms of drugs using freeze-drying of frozen solutions in clathrate-forming systems” // Doklady Akademii Nauk, 2012, vol. 444, No. 5, p. 514-518], that when spraying a solution into a container with liquid nitrogen using compressed of air, a certain amount of boiling organic solvent evaporates; therefore, we propose to use mixed solvent compositions with a slightly lower water content (77 wt.%) than the composition of the double clathrate hydrate (80.6-80.4 wt.%), however, a further decrease in the water content is undesirable because of the possibility of the figurative point of the system (after spraying) falling into the region of the phase diagram where THF will be one of the components (see Figure 2). In this case, the melting temperature of the triple eutectic in this subsystem will be lower than or approximately equal to -109 ° C (the melting temperature of the eutectic (THF - THF · 17H 2 O hydrate) in the THF - water binary system), which will lead to the appearance of some amounts of liquid phase with a high THF content when this temperature is exceeded, which will lead to dissolution and recrystallization of the active ingredients of the composition, a dramatic decrease in the specific surface area and uneven distribution of active ingredients in the composition. To prevent this, it will be necessary to carry out the first stage of drying at temperatures below -109 ° C, which we consider economically inappropriate. In turn, a higher water content is impractical due to a decrease in the solubility of the active components (beclomethasone dipropionate and salbutamol) of the composition in this mixed solvent.
Относительно других компонентов растворителя (ТГФ: 5-15 масс.%, ТБС: 15-5 масс.%)Relative to other components of the solvent (THF: 5-15 wt.%, TBS: 15-5 wt.%)
Суммарное содержание ТГФ и ТБС не может превышать 23 масс.%. При этом, снижение содержания ТБС ниже 5 масс.% в данном смешанном растворителе нецелесообразно вследствие критического снижения растворимости дипропионата беклометазона (Табл. 1); а при содержании ТБС выше 15 масс.% наблюдалось расслаивание жидкости вследствие существенного снижения растворимости глицина в полученном смешанном растворителе.The total content of THF and TBS cannot exceed 23 wt.%. Moreover, a decrease in the content of TBS below 5 wt.% In this mixed solvent is impractical due to a critical decrease in the solubility of beclomethasone dipropionate (Table 1); and when the content of TBS above 15 wt.% was observed separation of the liquid due to a significant decrease in the solubility of glycine in the resulting mixed solvent.
2. Определение температуры основной стадии сушки - изучение фазовых превращений в тройной системе тетрагидрофуран - трет-бутиловый спирт - вода в субсолидусной области.2. Determination of the temperature of the main stage of drying — the study of phase transformations in the ternary system tetrahydrofuran — tert-butyl alcohol — water in the subsolidus region.
Дифракционные исследования in situ проводили с использованием порошкового дифрактометра Bruker D8 Advance, оборудованного низкотемпературной приставкой ТТК 450 Anton Paar и ячейкой для исследований в условиях вакуума до 10-3 мм рт.ст. Запись порошковых дифрактограмм (в температурном интервале от -120°C до 20°C) проводилась в режиме 20 сканирования в интервале 5-45 градусов с шагом 0.02 градуса. Растворы ТГФ-ТБС-вода (Табл. 2) охлаждали на поверхности металлической ступки, охлажденной до температуры жидкого азота. Порошковые дифрактограммы образцов, записанные в температурном интервале от -100°C до 0°C, представлены на Фиг.5 (Порошковые дифрактограммы образцов замороженных растворов ТГФ-ТБС-вода: А - 15 масс.% ТГФ, 5 масс.% ТБС; Б - 10 масс.% ТГФ, 10 масс.% ТБС; В - 5 масс.% ТГФ, 15 масс.% ТБС при различных температурах (атмосферное давление); Г - сравнение параметров ячейки КС II для каждого из составов при различных температурах).In situ diffraction studies were carried out using a Bruker D8 Advance powder diffractometer equipped with a TTK 450 Anton Paar low-temperature attachment and a cell for studies under vacuum conditions up to 10 -3 mm Hg. Powder X-ray diffraction patterns (in the temperature range from -120 ° C to 20 ° C) were recorded in the 20 scanning mode in the range of 5-45 degrees with a step of 0.02 degrees. The solutions of THF-TBS-water (Table 2) were cooled on the surface of a metal mortar, cooled to the temperature of liquid nitrogen. Powder X-ray diffraction patterns of samples recorded in the temperature range from -100 ° C to 0 ° C are presented in Figure 5 (Powder X-ray diffraction patterns of samples of frozen THF-TBS-water solutions: A - 15 wt.% THF, 5 wt.% TBS; B - 10 wt.% THF, 10 wt.% TBS; B - 5 wt.% THF, 15 wt.% TBS at different temperatures (atmospheric pressure); D - comparison of the parameters of the KC II cell for each of the compositions at different temperatures).
На порошковых дифрактограммах образцов «А» (15 масс.% ТГФ, 5 масс.% ТБС) и «Б» (10 масс.% ТГФ, 10 масс.% ТБС) при низких температурах (-100°C - (-70°C)) присутствуют только рефлексы, относящиеся к фазам гидрата КС-II и льда Ih. При дальнейшем повышении температуры было отмечено появление рефлексов (очень слабой интенсивности), относящихся к фазе гидрата ТБС·2H2O. На порошкограммах образца «В» (5 масс.% ТГФ, 15 масс.% ТБС) в температурном интервале от -100 и -70°C присутствуют рефлексы трех фаз: гидрата КС-II, льда Ih и гидрата ТБС·2H2O. При дальнейшем повышении температуры на порошкограммах, записанных при -30°C и -10°C появляются рефлексы, отвечающие фазе образующегося в системе ТБС - вода метастабильного гидрата ТБС·7H2O. На порошкограммах всех образцов, записанных при 0°C, присутствуют только рефлексы льда Ih малой интенсивности и наблюдается поднятие базовой линии, что свидетельствует о наличии жидкости в кювете дифрактометра. Сравнение параметров элементарной ячейки гидрата КС-II, рассчитанных для всех образцов (Фиг.5, Г), показало, что с увеличением содержания ТБС в образцах замороженных растворов происходит увеличение параметра элементарной ячейки гидрата КС-II и изменение угла наклона кривой термического расширения (коэффициента термического расширения), на основании чего можно предположить, что фазы гидратов КС-II, полученные при охлаждении образцов «А» и «В», имеют различный состав. Таким образом, мы предполагаем, что происходит частичное замещение молекул ТГФ на молекулы ТБС в больших полостях гидрата КС-II, что приводит к увеличению параметра элементарной ячейки.On powder X-ray diffraction patterns of samples “A” (15 wt.% THF, 5 wt.% TBS) and “B” (10 wt.% THF, 10 wt.% TBS) at low temperatures (-100 ° C - (-70 ° C)) there are only reflections related to the phases of KS-II hydrate and ice Ih. With a further increase in temperature, the appearance of reflexes (very weak intensity) was observed, which belong to the phase of the TBS · 2H 2 O hydrate. On the powder samples of sample “B” (5 wt.% THF, 15 wt.% TBS) in the temperature range from -100 and -70 ° C there are reflections of three phases: KS-II hydrate, ice Ih and TBS · 2H 2 O hydrate. With a further increase in temperature, reflections corresponding to the phase formed in the system appear in the powder diagrams recorded at -30 ° C and -10 ° C TBA - water metastable hydrate TBS · 7H 2 O. poroshkogrammah In all samples stored at 0 ° C, Ac tstvuyut only reflections of low intensity Ih ice and observed lifting baseline, indicating the presence of liquid in the cuvette diffractometer. Comparison of the parameters of the unit cell of the KS-II hydrate calculated for all samples (Figure 5, D) showed that with an increase in the content of TBS in samples of frozen solutions, an increase in the parameter of the unit cell of the hydrate KS-II and a change in the slope of the thermal expansion curve (coefficient thermal expansion), on the basis of which it can be assumed that the phases of KS-II hydrates obtained by cooling samples “A” and “B” have a different composition. Thus, we assume that THF molecules are partially replaced by TBS molecules in large cavities of KS-II hydrate, which leads to an increase in the unit cell parameter.
Для проверки этой гипотезы нами были записаны спектры КР образов замороженных растворов при низких температурах. Спектры КР измерялись на спектрометре LabRAM HR, Horiba (Jobin Yvon), оснащенном многоканальным детектором. Для возбуждения спектра использовалась линия 488 нм Ar+-ионного лазера 35LAP431 ″Melles Griot″, USA. Лазерное излучение фокусировалось на поверхность образца с диаметром пятна около 1 мкм и мощностью на поверхности 0.3-3 мВт. Рассеянный свет собирался объективом MPlan ″Olympus″ с 50-кратным увеличением и апертурой 0.6. Спектры измерялись в геометрии обратного рассеяния с применением микроскопа для направления возбуждающего света на образец и сбора рассеянного излучения. Измерения выполнялись со спектральным разрешением в 2.0 см-1. Образец извлекали из контейнера, где он хранился при температуре жидкого азота, растирали в охлажденной до температуры жидкого азота дюралевой ступке, помещали в ячейку приставки для низкотемпературной съемки КР-спектров с регулятором температуры («Термодат 10М5») при температуре жидкого азота и накрывали пенопластовой крышкой. К окошку подводили поток сжатого воздуха для предотвращения конденсации влаги из окружающей среды.To test this hypothesis, we recorded Raman spectra of images of frozen solutions at low temperatures. Raman spectra were measured on a LabRAM HR spectrometer, Horiba (Jobin Yvon), equipped with a multi-channel detector. To excite the spectrum, we used the 488 nm line of an Ar + ion laser 35LAP431 ″ Melles Griot ″, USA. Laser radiation was focused on the surface of the sample with a spot diameter of about 1 μm and a power on the surface of 0.3-3 mW. The scattered light was collected by a MPlan ″ Olympus ″ lens with a 50x magnification and a 0.6 aperture. The spectra were measured in the backscattering geometry using a microscope to direct the exciting light to the sample and collect the scattered radiation. The measurements were performed with a spectral resolution of 2.0 cm -1 . The sample was removed from the container where it was stored at a temperature of liquid nitrogen, ground in a duralumin mortar cooled to a temperature of liquid nitrogen, placed in a cell of an attachment for low-temperature recording of Raman spectra with a temperature regulator (“Thermodat 10M5”) at a temperature of liquid nitrogen and covered with a foam cover . A stream of compressed air was supplied to the window to prevent condensation of moisture from the environment.
Для детального рассмотрения выбрана область колебаний 730-780 см-1, так как в этой области не наблюдается колебаний молекулы ТГФ и присутствуют внутримолекулярные колебания ТБС C3C-O 752 см-1 [Kipkemboi P.K., Kiprono P.C., Sanga J.J. ″Vibrational spectra of t-butyl alcohol, t-butylamine and t-butyl alcohol + t-butylamine binary liquid mixtures″ // Bull Chem Soc Ethiop., 2003, 17(2), p.211-218] (Фиг.6, Спектры КР образцов замороженных растворов при -196°C в области 730-780 см-1. А - 20.4 масс.% ТГФ в воде; Б - 15 масс.% ТГФ и 5 масс.% ТБС в воде; В - 10 масс.% ТГФ и 10 масс.% ТБС в воде; Г - 5 масс.% ТГФ и 15 масс.% ТБС в воде; Д - 20 масс.% ТБС в воде; Е - ТБС). В случае замороженного раствора 20 масс.% ТБС в воде наблюдается смешение колебательной моды в длинноволновую область (761 см-1), что свидетельствует об образовании водородной связи OH-группы ТБС и молекулы воды в структуре ТБС·2H2O. В случае смешанных растворов ТГФ-ТБС-H2O смешение колебания C3C-O происходит в коротковолновую область (747 см-1), что говорит об изменении окружения молекулы ТБС в исследуемых образцах, что подтверждает гипотезу об образовании смешанного клатратного гидрата. Следует также отметить, что на спектрах образцов «В» и «Г» (содержание ТБС в растворе ТГФ-ТБС-вода 10 и 15 масс.%) наблюдается небольшое поднятие базовой линии в области 761 см-1. Это свидетельствует о присутствии в образцах молекул ТБС, которые связаны водородной связью с молекулами воды, то есть фазы ТБС·2H2O, что также наблюдалось в дифракционном эксперименте. Итак, нами было впервые обнаружено образование фазы двойного клатратного гидрата в тройной системе ТГФ - ТБС - вода. Образование уже на стадии охлаждения исходного раствора соединения переменного состава - двойного клатратного гидрата, связывающего при этом все компоненты раствора (вода и легкокипящие органические растворители), стабильность которого (следовательно, и предельную температуру сушки) можно будет варьировать концентрацией компонента, стабилизирующего каркас клатратного гидрата, сделает возможным создание высокоэффективных лекарственных форм нового поколения с использованием метода сублимационной сушки замороженных растворов в системах с клатратообразованием.For detailed consideration, the vibrational range of 730–780 cm –1 was chosen, since THF molecule vibrations are not observed in this region and intramolecular vibrations of TBS C 3 CO 752 cm –1 are present [Kipkemboi PK, Kiprono PC, Sanga JJ ″ Vibrational spectra of t- butyl alcohol, t-butylamine and t-butyl alcohol + t-butylamine binary liquid mixtures ″ // Bull Chem Soc Ethiop., 2003, 17 (2), p.211-218] (Figure 6, Raman spectra of samples of frozen solutions at -196 ° C in the region of 730-780 cm -1 . A - 20.4 wt.% THF in water; B - 15 wt.% THF and 5 wt.% TBS in water; C - 10 wt.% THF and 10 wt. % TBS in water; G - 5% by weight of THF and 15% by weight of TBS in water; D - 20% by weight of TBS in water; E - TBS). In the case of a frozen solution of 20 wt.% TBS in water, the vibrational mode is mixed into the long-wavelength region (761 cm -1 ), which indicates the formation of a hydrogen bond of the OH group of TBS and a water molecule in the structure of TBS · 2H 2 O. In the case of mixed solutions THF-TBS-H 2 O mixing of the C 3 CO vibration occurs in the short-wavelength region (747 cm -1 ), which indicates a change in the environment of the TBS molecule in the studied samples, which confirms the hypothesis of the formation of a mixed clathrate hydrate. It should also be noted that on the spectra of samples “B” and “G” (the content of TBS in the THF-TBS-water solution of 10 and 15 wt.%) There is a slight increase in the baseline in the region of 761 cm -1 . This indicates the presence of TBS molecules in the samples, which are hydrogen bonded to water molecules, i.e., the TBS · 2H 2 O phase, which was also observed in the diffraction experiment. So, for the first time, we discovered the formation of a double clathrate hydrate phase in the ternary system THF - TBS - water. The formation of a compound of variable composition, a double clathrate hydrate, which binds all the components of the solution (water and low boiling organic solvents) already at the stage of cooling the initial solution, the stability of which (therefore, the limiting drying temperature) can be varied by the concentration of the component stabilizing the clathrate hydrate framework, will make it possible to create highly effective dosage forms of a new generation using the freeze-drying method of frozen solutions in a system emah with clathrate formation.
Определение температур фазовых переходов для построения характеристического политермического сечения (см. Фиг.1) и определения предельной температуры первой стадии сушки, использовали метод дифференциально-термического анализа (ДТА). Принципиальная схема установки описана в [A. Yu. Manakov, L.S. Aladko, A.G. Ogienko, A.I. Ancharov. ″Hydrate formation in the system n-propanol - water″ // J. Therm. Analys. Calorim., 2013, 111(1), p.885-890; Aladko L.S., Manakov A. Yu., Ogienko A.G., Ancharov A.I. ″New data on phase diagram and clathrate formation in the system water-isopropyl alcohol″ // J. Incl. Phenom., 2009, 63, p.151-157]. Калибровка термопар (хромель-алюмель) была взята из литературы и проверялась по температурам плавления ртути, воды и индия. В ампулы из молибденового стекла с углублением в дне для термопары запаивались образцы растворов различных составов, лежащих на отрезке «гидрат ТГФ·17H2O - гипотетический гидрат ТВС·17H2O» (см. Фиг.1), приготовленных взвешиванием из ТГФ, ТБС и воды. Для установления равновесия ампулы выдерживались при -25°C в течение одной-двух недель, затем для каждой ампулы записывались термические кривые нагревания от -25°C.Determining the temperatures of phase transitions to build a characteristic polythermal section (see Figure 1) and determining the limiting temperature of the first stage of drying, used the method of differential thermal analysis (DTA). The schematic diagram of the installation is described in [A. Yu. Manakov, LS Aladko, AG Ogienko, AI Ancharov. ″ Hydrate formation in the system n-propanol - water ″ // J. Therm. Analys. Calorim., 2013, 111 (1), p. 885-890; Aladko LS, Manakov A. Yu., Ogienko AG, Ancharov AI ″ New data on phase diagram and clathrate formation in the system water-isopropyl alcohol ″ // J. Incl. Phenom., 2009, 63, p. 151-157]. Calibration of thermocouples (chromel-alumel) was taken from the literature and was checked by the melting points of mercury, water, and indium. Samples of solutions of various compositions lying on the segment “THF · 17H 2 O hydrate - hypothetical TVS · 17H 2 O hydrate” (see FIG. 1) prepared by weighing from THF, TBS were sealed in ampoules of molybdenum glass with a recess in the bottom for a thermocouple and water. To establish equilibrium, the ampoules were kept at -25 ° C for one to two weeks, then thermal curves of heating from -25 ° C were recorded for each ampoule.
На основании анализа результатов экспериментов ДТА, РФА, спектроскопии КР и моделирования различных вариантов строения фазовой диаграммы системы ТГФ - ТБС - вода нами было построено характеристическое политермическое сечение (Фиг.7, Характеристическое политермическое сечение, построенное на основании результатов экспериментов с использованием ДТА, РФА и КР-спектроскопии при низких температурах). Таким образом, образующийся в данной системе двойной клатратный гидрат является фазой переменного состава на базе тройного соединения.Based on the analysis of the results of the DTA, XRD experiments, Raman spectroscopy and modeling of various structural variants of the phase diagram of the THF - TBS - water system, we constructed a characteristic polythermal section (Fig. 7, Characteristic polythermal section based on the results of experiments using DTA, XRF and Raman spectroscopy at low temperatures). Thus, the double clathrate hydrate formed in this system is a phase of variable composition based on a ternary compound.
Температура плавления тройной эвтектики (является область на фазовой диаграмме, где равновесии находятся фазы двойного клатратного гидрата (обозначение Ts на Фиг.7), льда Ih и гидрата ТВС·2H2O) была нами определена и составляет -12,4°C, которая, таким образом, является критической температурой первой стадии сушки. Однако, принимая во внимание допустимую погрешность (±2,5°C), обычно используемых в технике для измерения температур в указанном интервале некалиброванных термопар (хромель-копель, хромель-алюмель; класс точности 2 и 3) [ГОСТ Р 8.585-2001. Термопары. Номинальные статические характеристики преобразования.], мы будем использовать температуру -15°C для первой стадии сушки. 3. Выбор соотношения компонентов композиции.The melting temperature of the triple eutectic (is the region in the phase diagram where the phases of the double clathrate hydrate (Ts designation in Fig. 7), ice Ih and TVS · 2H 2 O hydrate are equilibrium) was determined by us and amounts to -12.4 ° C, which is thus the critical temperature of the first drying stage. However, taking into account the permissible error (± 2.5 ° C) commonly used in the technique for measuring temperatures in the indicated range of uncalibrated thermocouples (chromel-copel, chromel-alumel;
Соотношение дипропионат беклометазона : сальбутамол : бета-глицин в композиции и, следовательно, диапазон используемых концентраций глицина в используемом смешанном растворителе ТГФ-ТБС-вода выбирали таким образом, чтобы содержание дипропионата беклометазона/сальбутамола в одной дозе композиции (5 мг либо 2.5 мг в капсуле для ингаляторов сухого порошка) находилось в диапазоне используемых терапевтических доз (от 50 мкг в 2,5 мг до 250 мкг в 5 мг). Итак, поскольку максимальное количество сухих веществ лимитируется растворимостью дипропионата беклометазона в используемом смешанном растворителе, то для композиций с содержанием дипропионата беклометазона около 2 масс.% и менее целесообразно использовать концентрацию глицина 25 мг/г смешанного растворителя (при этом концентрация дипропионата беклометазона составляет от 0,5 мг/г растворителя). Для создания композиций с содержанием дипропионата беклометазона от 2 до 5 масс.% необходимо снижать концентрацию глицина (до 10 мг/г растворителя) при использовании максимально возможной концентрации дипропионата беклометазона в растворе (0,5 мг/г растворителя). Снижение одновременно концентрации дипропионата беклометазона (от максимально возможной) и глицина для создания фармацевтической композиции с содержанием дипропионата беклометазона от 2 до 5 масс.% экономически нецелесообразно.The ratio of beclomethasone dipropionate: salbutamol: beta-glycine in the composition and, therefore, the range of glycine concentrations used in the mixed solvent THF-TBS-water, were chosen so that the content of beclomethasone / salbutamol dipropionate in a single dose of the composition (5 mg or 2.5 mg per capsule for dry powder inhalers) was in the range of therapeutic doses used (from 50 μg in 2.5 mg to 250 μg in 5 mg). So, since the maximum amount of solids is limited by the solubility of beclomethasone dipropionate in the used mixed solvent, for compositions with beclomethasone dipropionate about 2 wt% or less, it is advisable to use a glycine concentration of 25 mg / g mixed solvent (the concentration of beclomethasone dipropionate is from 0, 5 mg / g solvent). To create compositions with beclomethasone dipropionate content from 2 to 5 wt.% It is necessary to reduce the concentration of glycine (up to 10 mg / g solvent) using the maximum possible concentration of beclomethasone dipropionate in solution (0.5 mg / g solvent). A decrease in the concentration of beclomethasone dipropionate (from the maximum possible) and glycine at the same time to create a pharmaceutical composition with beclomethasone dipropionate from 2 to 5 wt.% Is not economically feasible.
Содержание сальбутамола в композициях лимитируется менее строго вследствие лучшей растворимости в используемом смешанном растворителе (Табл. 3), однако при повышении соотношения сальбутамол : дипропионат беклометазона более чем в 2 раза, снижается растворимость и скорость растворения дипропионата беклометазона (см. Табл. 1).The content of salbutamol in the compositions is limited less strictly due to better solubility in the mixed solvent used (Table 3), however, with an increase in the ratio of salbutamol: beclomethasone dipropionate by more than 2 times, the solubility and dissolution rate of beclomethasone dipropionate decreases (see Table 1).
Таким образом, содержание дипропионата беклометазона в композиции: от 2 до 5 масс.%., сальбутамола от 2 до 10 масс.%, бета-глицин до 100%.Thus, the content of beclomethasone dipropionate in the composition: from 2 to 5 wt.%., Salbutamol from 2 to 10 wt.%, Beta-glycine to 100%.
Примеры реализации способаMethod implementation examples
Материалы и методыMaterials and methods
В работе использовали беклометазон дипропионат; сальбутамол (основание); очищенный согласно [Boldyreva E.V., Drebushchak V.A., Drebushchak T.N., Paukov I.E., Kovalevskaya Y.A., Shutova E.S. Polymorphism of glycine. Thermodinamic aspects. Part I. Relative stability of the polymorphs // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, 2003, V.73, p.409-418] α-глицин; трет-бутиловый спирт; очищенный от перекисей тетрагидрофуран; дистиллированную воду.Beclomethasone dipropionate was used in the work; salbutamol (base); purified according to [Boldyreva E.V., Drebushchak V.A., Drebushchak T.N., Paukov I.E., Kovalevskaya Y.A., Shutova E.S. Polymorphism of glycine. Thermodinamic aspects. Part I. Relative stability of the polymorphs // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, 2003, V.73, p. 409-418] α-glycine; tert-butyl alcohol; tetrahydrofuran purified from peroxides; distilled water.
Пример 1Example 1
Комбинированная фармацевтическая композиция с содержанием 1,9 масс.% дипропионата беклометазона, 1,9 масс.% сальбутамола, 96,2 масс.% бета-глицина.The combined pharmaceutical composition containing 1.9 wt.% Beclomethasone dipropionate, 1.9 wt.% Salbutamol, 96.2 wt.% Beta-glycine.
В 20,3 г раствора ТГФ-ТБС-вода (10,3 масс.% ТГФ; 10,8 масс.% ТБС) при перемешивании и небольшом подогревании раствора (до +30°C) растворяли 500 мг α-глицина (25 мг/г растворителя; 96,2 масс.% сухих веществ), 10 мг дипропионата беклометазона (0,5 мг/г растворителя; 1,9 масс.% сухих веществ) и 10 мг сальбутамола (0,5 мг/г растворителя; 1,9 масс.% сухих веществ). Раствор распыляли через пульверизатор (избыточное давление распыляющего газа 1.1 атм) в емкость с жидким азотом. Образующуюся после охлаждения смесь твердых фаз помещали в охлажденный до температуры жидкого азота держатель, который помещали при температуре жидкого азота в вакуумную камеру, камеру закрывали и затем понижали давление в ней до Р<8 мторр. Затем вакуумную камеру помещали в ванну термостата с температурой теплоносителя -15°C. Сушку проводили в токе сухого азота (Т=-15°C, Р=600±20 мторр) при постоянном откачивании до падения давления в камере до Р<8 мторр при отключении подачи азота. Затем температуру теплоносителя повышали +30°C, с выдерживанием в течение 3 часов при этой температуре. После этого давление в камере повышали до Р=1 атм заполнением камеры сухим азотом, камеру открывали, доставали держатель с образцом, образец помещали в предварительно взвешенный бюкс, взвешивали и помещали в эксикатор с сухой атмосферой для дальнейшего хранения.In 20.3 g of a solution of THF-TBS-water (10.3 wt.% THF; 10.8 wt.% TBS), 500 mg of α-glycine (25 mg) was dissolved with stirring and slightly warming the solution (up to + 30 ° C) / g solvent; 96.2 wt.% solids), 10 mg beclomethasone dipropionate (0.5 mg / g solvent; 1.9 wt.% solids) and 10 mg salbutamol (0.5 mg / g solvent; 1 , 9 wt.% Solids). The solution was sprayed through a spray gun (overpressure of atomizing gas 1.1 atm) into a container with liquid nitrogen. The mixture of solid phases formed after cooling was placed in a holder cooled to the temperature of liquid nitrogen, which was placed at a temperature of liquid nitrogen in a vacuum chamber, the chamber was closed and then its pressure was reduced to P <8 mTorr. Then the vacuum chamber was placed in the bath of the thermostat with a coolant temperature of -15 ° C. Drying was carried out in a stream of dry nitrogen (T = -15 ° C, P = 600 ± 20 mTorr) with constant pumping to a pressure drop in the chamber to P <8 mTorr when the nitrogen supply was turned off. Then the temperature of the coolant was increased + 30 ° C, with maintaining for 3 hours at this temperature. After that, the pressure in the chamber was increased to P = 1 atm by filling the chamber with dry nitrogen, the chamber was opened, the holder with the sample was taken out, the sample was placed in a preweighed weigher, weighed and placed in a desiccator with a dry atmosphere for further storage.
Пример 2Example 2
Комбинированная фармацевтическая композиция с содержанием 1,9 масс.% дипропионата беклометазона, 1,9 масс.% сальбутамола, 96,2 масс.% бета-глицина.The combined pharmaceutical composition containing 1.9 wt.% Beclomethasone dipropionate, 1.9 wt.% Salbutamol, 96.2 wt.% Beta-glycine.
В 20,3 г раствора ТГФ-ТБС-вода (15,3 масс.% ТГФ; 5,0 масс.% ТБС) при перемешивании и небольшом подогревании раствора (до +30°C) растворяли 500 мг α-глицина (25 мг/г растворителя; 96,2 масс.% сухих веществ), 10 мг дипропионата беклометазона (0,5 мг/г растворителя; 1,9 масс.% сухих веществ) и 10 мг сальбутамола (0,5 мг/г растворителя; 1,9 масс.% сухих веществ). Раствор распыляли через пульверизатор (избыточное давление распыляющего газа 1.1 атм) в емкость с жидким азотом. Образующуюся после охлаждения смесь твердых фаз помещали в охлажденный до температуры жидкого азота держатель, который помещали при температуре жидкого азота в вакуумную камеру, камеру закрывали и затем понижали давление в ней до Р<8 мторр. Затем вакуумную камеру помещали в ванну термостата с температурой теплоносителя -15°C. Сушку проводили в токе сухого азота (Т=-15°C, Р=600±20 мторр) при постоянном откачивании до падения давления в камере до Р<8 мторр при отключении подачи азота. Затем температуру теплоносителя повышали +30°C, с выдерживанием в течение 3 часов при этой температуре. После этого давление в камере повышали до Р=1 атм заполнением камеры сухим азотом, камеру открывали, доставали держатель с образцом, образец помещали в предварительно взвешенный бюкс, взвешивали и помещали в эксикатор с сухой атмосферой для дальнейшего хранения.In 20.3 g of a solution of THF-TBS-water (15.3 wt.% THF; 5.0 wt.% TBS), 500 mg of α-glycine (25 mg) was dissolved with stirring and slightly warming the solution (up to + 30 ° C). / g solvent; 96.2 wt.% solids), 10 mg beclomethasone dipropionate (0.5 mg / g solvent; 1.9 wt.% solids) and 10 mg salbutamol (0.5 mg / g solvent; 1 , 9 wt.% Solids). The solution was sprayed through a spray gun (overpressure of atomizing gas 1.1 atm) into a container with liquid nitrogen. The mixture of solid phases formed after cooling was placed in a holder cooled to the temperature of liquid nitrogen, which was placed at a temperature of liquid nitrogen in a vacuum chamber, the chamber was closed and then its pressure was reduced to P <8 mTorr. Then the vacuum chamber was placed in the bath of the thermostat with a coolant temperature of -15 ° C. Drying was carried out in a stream of dry nitrogen (T = -15 ° C, P = 600 ± 20 mTorr) with constant pumping to a pressure drop in the chamber to P <8 mTorr when the nitrogen supply was turned off. Then the temperature of the coolant was increased + 30 ° C, with maintaining for 3 hours at this temperature. After that, the pressure in the chamber was increased to P = 1 atm by filling the chamber with dry nitrogen, the chamber was opened, the holder with the sample was taken out, the sample was placed in a preweighed weigher, weighed and placed in a desiccator with a dry atmosphere for further storage.
Пример 3Example 3
Комбинированная фармацевтическая композиция с содержанием 1,9 масс.% дипропионата беклометазона, 1,9 масс.% сальбутамола, 96,2 масс.% бета-глицина.The combined pharmaceutical composition containing 1.9 wt.% Beclomethasone dipropionate, 1.9 wt.% Salbutamol, 96.2 wt.% Beta-glycine.
В 40,2 г раствора ТГФ-ТБС-вода (5,1 масс.% ТГФ; 15,3 масс.% ТБС) при перемешивании и небольшом подогревании раствора (до +30°C) растворяли 1,0 г α-глицина (25 мг/г растворителя; 96,2 масс.% сухих веществ), 20 мг дипропионата беклометазона (0,5 мг/г растворителя; 1,9 масс.% сухих веществ) и 20 мг сальбутамола (0,5 мг/г растворителя; 1,9 масс.% сухих веществ). Раствор распыляли через пульверизатор (избыточное давление распыляющего газа 1.1 атм) в емкость с жидким азотом. Образующуюся после охлаждения смесь твердых фаз помещали в охлажденный до температуры жидкого азота держатель, который помещали при температуре жидкого азота в вакуумную камеру, камеру закрывали и затем понижали давление в ней до Р<8 мторр. Затем вакуумную камеру помещали в ванну термостата с температурой теплоносителя -15°C. Сушку проводили в токе сухого азота (Т=-15°C, Р=600±20 мторр) при постоянном откачивании до падения давления в камере до Р<8 мторр при отключении подачи азота. Затем температуру теплоносителя повышали +30°C, с выдерживанием в течение 3 часов при этой температуре. После этого давление в камере повышали до Р=1 атм заполнением камеры сухим азотом, камеру открывали, доставали держатель с образцом, образец помещали в предварительно взвешенный бюкс, взвешивали и помещали в эксикатор с сухой атмосферой для дальнейшего хранения.In 40.2 g of a solution of THF-TBS-water (5.1 wt.% THF; 15.3 wt.% TBS), 1.0 g of α-glycine was dissolved with stirring and slightly warming the solution (up to + 30 ° C) ( 25 mg / g solvent; 96.2 wt.% Solids), 20 mg beclomethasone dipropionate (0.5 mg / g solvent; 1.9 wt.% Solids) and 20 mg salbutamol (0.5 mg / g solvent ; 1.9 wt.% Solids). The solution was sprayed through a spray gun (overpressure of atomizing gas 1.1 atm) into a container with liquid nitrogen. The mixture of solid phases formed after cooling was placed in a holder cooled to the temperature of liquid nitrogen, which was placed at a temperature of liquid nitrogen in a vacuum chamber, the chamber was closed and then its pressure was reduced to P <8 mTorr. Then the vacuum chamber was placed in the bath of the thermostat with a coolant temperature of -15 ° C. Drying was carried out in a stream of dry nitrogen (T = -15 ° C, P = 600 ± 20 mTorr) with constant pumping to a pressure drop in the chamber to P <8 mTorr when the nitrogen supply was turned off. Then the temperature of the coolant was increased + 30 ° C, with maintaining for 3 hours at this temperature. After that, the pressure in the chamber was increased to P = 1 atm by filling the chamber with dry nitrogen, the chamber was opened, the holder with the sample was taken out, the sample was placed in a preweighed weigher, weighed and placed in a desiccator with a dry atmosphere for further storage.
Пример 4Example 4
Комбинированная фармацевтическая композиция с содержанием 2,3 масс.% дипропионата беклометазона, 4,7 масс.% сальбутамола, 93 масс.% бета-глицина.The combined pharmaceutical composition containing 2.3 wt.% Beclomethasone dipropionate, 4.7 wt.% Salbutamol, 93 wt.% Beta-glycine.
В 40,4 г раствора ТГФ-ТБС-вода (15,0 масс.% ТГФ; 7,5 масс.% ТБС) при перемешивании и небольшом подогревании раствора (до +30°C) растворяли 600 мг α-глицина (14,8 мг/г растворителя; 93 масс.% сухих веществ), 15 мг дипропионата беклометазона (0,37 мг/г растворителя; 2,3 масс.% сухих веществ) и 30 мг сальбутамола (0,74 мг/г растворителя; 4,7 масс.% сухих веществ). Раствор распыляли через пульверизатор (избыточное давление распыляющего газа 1.1 атм) в емкость с жидким азотом. Образующуюся после охлаждения смесь твердых фаз помещали в охлажденный до температуры жидкого азота держатель, который помещали при температуре жидкого азота в вакуумную камеру, камеру закрывали и затем понижали давление в ней до Р<8 мторр. Затем вакуумную камеру помещали в ванну термостата с температурой теплоносителя -15°C. Сушку проводили в токе сухого азота (Т=-15°C, Р=600±20 мторр) при постоянном откачивании до падения давления в камере до Р<8 мторр при отключении подачи азота. Затем температуру теплоносителя повышали +30°C, с выдерживанием в течение 3 часов при этой температуре. После этого давление в камере повышали до Р=1 атм заполнением камеры сухим азотом, камеру открывали, доставали держатель с образцом, образец помещали в предварительно взвешенный бюкс, взвешивали и помещали в эксикатор с сухой атмосферой для дальнейшего хранения.In 40.4 g of a solution of THF-TBS-water (15.0 wt.% THF; 7.5 wt.% TBS), 600 mg of α-glycine was dissolved with stirring and slightly warming the solution (up to + 30 ° C) (14, 8 mg / g solvent; 93 wt.% Solids), 15 mg beclomethasone dipropionate (0.37 mg / g solvent; 2.3 wt.% Solids) and 30 mg salbutamol (0.74 mg / g solvent; 4 , 7 wt.% Solids). The solution was sprayed through a spray gun (overpressure of atomizing gas 1.1 atm) into a container with liquid nitrogen. The mixture of solid phases formed after cooling was placed in a holder cooled to the temperature of liquid nitrogen, which was placed at a temperature of liquid nitrogen in a vacuum chamber, the chamber was closed and then its pressure was reduced to P <8 mTorr. Then the vacuum chamber was placed in the bath of the thermostat with a coolant temperature of -15 ° C. Drying was carried out in a stream of dry nitrogen (T = -15 ° C, P = 600 ± 20 mTorr) with constant pumping to a pressure drop in the chamber to P <8 mTorr when the nitrogen supply was turned off. Then the temperature of the coolant was increased + 30 ° C, with maintaining for 3 hours at this temperature. After that, the pressure in the chamber was increased to P = 1 atm by filling the chamber with dry nitrogen, the chamber was opened, the holder with the sample was taken out, the sample was placed in a preweighed weigher, weighed and placed in a desiccator with a dry atmosphere for further storage.
Пример 5Example 5
Комбинированная фармацевтическая композиция с содержанием 5,1 масс.% дипропионата беклометазона, 10,2 масс.% сальбутамола, 84,7 масс.% бета-глицина.The combined pharmaceutical composition containing 5.1 wt.% Beclomethasone dipropionate, 10.2 wt.% Salbutamol, 84.7 wt.% Beta-glycine.
В 25,0 г раствора ТГФ-ТБС-вода (10,3 масс.% ТГФ; 10,8 масс.% ТБС) при перемешивании и небольшом подогревании раствора (до +30°C) растворяли 200 мг α-глицина (8 мг/г растворителя; 84,7 масс.% сухих веществ), 12 мг дипропионата беклометазона (0,48 мг/г растворителя; 5,1 масс.% сухих веществ) и 24 мг сальбутамола (0,96 мг/г растворителя; 10,2 масс.% сухих веществ). Раствор распыляли через пульверизатор (избыточное давление распыляющего газа 1.1 атм) в емкость с жидким азотом. Образующуюся после охлаждения смесь твердых фаз помещали в охлажденный до температуры жидкого азота держатель, который помещали при температуре жидкого азота в вакуумную камеру, камеру закрывали и затем понижали давление в ней до Р<8 мторр. Затем вакуумную камеру помещали в ванну термостата с температурой теплоносителя -15°C. Сушку проводили в токе сухого азота (Т=-15°C, Р=600±20 мторр) при постоянном откачивании до падения давления в камере до Р<8 мторр при отключении подачи азота. Затем температуру теплоносителя повышали +30°C, с выдерживанием в течение 3 часов при этой температуре. После этого давление в камере повышали до Р=1 атм заполнением камеры сухим азотом, камеру открывали, доставали держатель с образцом, образец помещали в предварительно взвешенный бюкс, взвешивали и помещали в эксикатор с сухой атмосферой для дальнейшего хранения.In 25.0 g of a solution of THF-TBS-water (10.3 wt.% THF; 10.8 wt.% TBS), 200 mg of α-glycine (8 mg) was dissolved with stirring and slightly warming the solution (up to + 30 ° C) / g solvent; 84.7 wt.% solids), 12 mg beclomethasone dipropionate (0.48 mg / g solvent; 5.1 wt.% solids) and 24 mg salbutamol (0.96 mg / g solvent; 10 , 2 wt.% Solids). The solution was sprayed through a spray gun (overpressure of atomizing gas 1.1 atm) into a container with liquid nitrogen. The mixture of solid phases formed after cooling was placed in a holder cooled to the temperature of liquid nitrogen, which was placed at a temperature of liquid nitrogen in a vacuum chamber, the chamber was closed and then its pressure was reduced to P <8 mTorr. Then the vacuum chamber was placed in the bath of the thermostat with a coolant temperature of -15 ° C. Drying was carried out in a stream of dry nitrogen (T = -15 ° C, P = 600 ± 20 mTorr) with constant pumping to a pressure drop in the chamber to P <8 mTorr when the nitrogen supply was turned off. Then the temperature of the coolant was increased + 30 ° C, with maintaining for 3 hours at this temperature. After that, the pressure in the chamber was increased to P = 1 atm by filling the chamber with dry nitrogen, the chamber was opened, the holder with the sample was taken out, the sample was placed in a preweighed weigher, weighed and placed in a desiccator with a dry atmosphere for further storage.
Характеристики получаемых по предлагаемому способу фармацевтических композицийThe characteristics obtained by the proposed method of pharmaceutical compositions
По данным сканирующей электронной микроскопии (сканирующий электронный микроскоп EVO МА10 (Carl Zeiss)) полученные композиции представляют собой совокупность пористых сферических агломератов (размер до 70 мкм) и отдельных фрагментов, образовавшихся при разрушении агломератов, которые представляют собой совокупность объединенных в перфорированные слои отдельных частиц, размер которых составляет несколько десятков нанометров.According to scanning electron microscopy (EVO MA10 scanning electron microscope (Carl Zeiss)), the resulting compositions are a combination of porous spherical agglomerates (size up to 70 μm) and individual fragments formed during the destruction of agglomerates, which are a set of individual particles combined into perforated layers, the size of which is several tens of nanometers.
Сравнение порошковых дифрактограмм исходных субстанций и полученных образцов показало (Фиг. 8, где а - поликристаллический образец сальбутамола; b - поликристаллический образец дипропионата беклометазона; с - поликристаллический образец исходного α-глицина; d - комбинированная фармацевтическая композиция сальбутамола и дипропионата беклометазона с бета-глицином), что во всех полученных образцах носитель присутствует в виде метастабильной β-модификации (бета-глицин) (Р21, [Boldyreva E.V., Drebushchak T.N., Shutova E.S. β-Glycine // Acta Cryst., 2002, V. E58., p. o634-o636]), без примеси стабильных полиморфных модификаций; при этом во всех случаях происходит аморфизация сальбутамола и дипропионата беклометазона. При этом отсутствие систематического сдвига рефлексов в область малых углов исключает возможность образования твердых растворов сальбутамола либо дипропионата беклометазона на основе бета-глицина.A comparison of the powder diffractograms of the starting substances and the obtained samples showed (Fig. 8, where a is a polycrystalline sample of salbutamol; b is a polycrystalline sample of beclomethasone dipropionate; c is a polycrystalline sample of initial α-glycine; d is a combined pharmaceutical composition of salbutamol and beclomethasone dipleton ) that in all the samples obtained, the carrier is present in the form of a metastable β-modification (beta-glycine) (P2 1 , [Boldyreva EV, Drebushchak TN, Shutova ES β-Glycine // Acta Cryst., 2002, V. E58., p . o634-o636]), without impurity with tabular polymorphic modifications; in all cases, amorphization of salbutamol and beclomethasone dipropionate occurs. In this case, the absence of a systematic shift of reflexes to small angles excludes the possibility of the formation of solid solutions of salbutamol or beclomethasone dipropionate based on beta-glycine.
С целью определения состояния сальбутамола в композициях были проведены эксперименты с использованием спектроскопии КР и ДСК.In order to determine the state of salbutamol in the compositions, experiments were carried out using Raman spectroscopy and DSC.
Результаты экспериментов с использованием спектроскопии КР показали (Фиг. 9, где а - поликристаллический образец сальбутамола; b - поликристаллический образец дипропионата беклометазона; с - образец бета-глицина, полученного в тех же условиях, что и вышеуказанные фармацевтические композиции; d - комбинированная фармацевтическая композиция сальбутамола и дипропионата беклометазона с бета-глицином), что каждое из индивидуальных веществ, т.е. сальбутамол, дипропионат беклометазона и бета-глицин, характеризуются обычным кристаллическим состоянием, выражающимся наличием в спектрах узких колебательных линий как в области межмолекулярных (кристаллических) (50-200 см-1), так и внутримолекулярных колебаний (выше 200 см-1). В спектрах композиций только колебательные моды бета-глицина остаются в виде узких линий, сохраняя при этом неизменной область кристаллических колебаний. Моды внутримолекулярных колебаний сальбутамола и дипропионата беклометазона наблюдаются как очень широкие полосы малой интенсивности, а моды кристаллических колебаний отсутствуют (ниже предела обнаружения).The results of experiments using Raman spectroscopy showed (Fig. 9, where a is a polycrystalline sample of salbutamol; b is a polycrystalline sample of beclomethasone dipropionate; c is a sample of beta-glycine obtained under the same conditions as the above pharmaceutical compositions; d is a combined pharmaceutical composition salbutamol and beclomethasone dipropionate with beta-glycine), which is each of the individual substances, i.e. salbutamol, beclomethasone dipropionate and beta-glycine are characterized by the usual crystalline state, expressed in the presence of narrow vibrational lines in the spectra both in the region of intermolecular (crystalline) (50-200 cm -1 ) and intramolecular vibrations (above 200 cm -1 ). In the spectra of compositions, only the vibrational modes of beta-glycine remain in the form of narrow lines, while maintaining the region of crystalline vibrations unchanged. The modes of intramolecular vibrations of salbutamol and beclomethasone dipropionate are observed as very wide bands of low intensity, and there are no crystal vibration modes (below the detection limit).
Результаты экспериментов с использованием ДСК (Фиг. 10, где а - поликристаллический образец сальбутамола; b - поликристаллический образец дипропионата беклометазона; с - комбинированная фармацевтическая композиция сальбутамола и дипропионата беклометазона с бета-глицином) показали, что если в случае индивидуальных образцов исходных лекарственных веществ мы видим пики плавления, что свидетельствует о наличии кристаллических фаз сальбутамола и дипропионата беклометазона соответственно, то в случае образца композиции пиков плавления как таковых уже не просматривается.The results of experiments using DSC (Fig. 10, where a is a polycrystalline sample of salbutamol; b is a polycrystalline sample of beclomethasone dipropionate; c is a combined pharmaceutical composition of salbutamol and beclomethasone dipropionate with beta-glycine) showed that if in the case of individual samples of the initial medicinal substances, we we see melting peaks, which indicates the presence of crystalline phases of salbutamol and beclomethasone dipropionate, respectively, then in the case of a sample of the composition of the melting peaks as such is no longer visible.
Таким образом, результаты экспериментов с использованием РФА, ДСК и спектроскопии КР говорят о том, что в полученных композициях:Thus, the results of experiments using XRD, DSC, and Raman spectroscopy suggest that in the resulting compositions:
1) не происходит включения молекул + лекарственных веществ (сальбутамола и дипропионата беклометазона) в кристаллическую структуру бета-глицина;1) molecules + drugs (salbutamol and beclomethasone dipropionate) are not included in the crystal structure of beta-glycine;
2) нолекулы лекарственных веществ (сальбутамола и дипропионата беклометазона) не образуют собственных кристаллических фаз и равномерно распределены между наноразмерными блоками бета-глицина.2) drug molecules (salbutamol and beclomethasone dipropionate) do not form their own crystalline phases and are evenly distributed between nanoscale beta-glycine blocks.
Итак, получаемые по предлагаемому способу фармацевтические композиции гораздо удобнее использовать для создания готовых форм для вдыхания, чем микронизированные с использованием какого-либо способа субстанции лекарственных веществ с последующим разбавлением грубодисперсным либо высокодисперсным носителем, поскольку:So, the pharmaceutical compositions obtained by the proposed method are much more convenient to use for the creation of inhalation forms than the substance of medicinal substances micronized using any method, followed by dilution with a coarse or highly dispersed carrier, because:
1) вследствие уже имеющегося разбавления носителем, существенного увеличения насыпного объема, отсутствия склонности к агломерации - получаемые по предлагаемому способу композиции можно дозировать с гораздо большей точностью;1) due to the already existing dilution with the carrier, a significant increase in bulk volume, lack of tendency to agglomeration — the compositions obtained by the proposed method can be metered with much greater accuracy;
2) плохо растворимые лекарственные вещества (сальбутамол и дипропионат беклометазона) равномерно распределены по всему объему хорошо растворимого носителя (бета-глицин), чем достигается чрезвычайно высокие скорости высвобождения лекарственных веществ из композиций, в отличие от физических смесей микронизированных субстанций с растворимыми в воде носителями.2) poorly soluble drugs (salbutamol and beclomethasone dipropionate) are evenly distributed throughout the volume of a well-soluble carrier (beta-glycine), which achieves extremely high rates of release of drugs from the compositions, in contrast to physical mixtures of micronized substances with water-soluble carriers.
Claims (2)
дипропионат беклометазона 1,9-5,1 мас.%,
сальбутамол 1,9-10,2 мас.%,
бета-глицин до 100%1. A highly dispersed pharmaceutical composition comprising beclomethasone dipropionate and salbutamol and a carrier as medicaments, characterized in that the carrier is beta-glycine in a ratio of components:
beclomethasone dipropionate 1.9-5.1 wt.%,
salbutamol 1.9-10.2 wt.%,
beta glycine up to 100%
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013153235/15A RU2539374C1 (en) | 2013-11-29 | 2013-11-29 | Highly dispersed combined pharmaceutical composition of methazone and salbutamol with beta-glycine and method of obtaining thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013153235/15A RU2539374C1 (en) | 2013-11-29 | 2013-11-29 | Highly dispersed combined pharmaceutical composition of methazone and salbutamol with beta-glycine and method of obtaining thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2539374C1 true RU2539374C1 (en) | 2015-01-20 |
Family
ID=53288504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013153235/15A RU2539374C1 (en) | 2013-11-29 | 2013-11-29 | Highly dispersed combined pharmaceutical composition of methazone and salbutamol with beta-glycine and method of obtaining thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2539374C1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2039554C1 (en) * | 1987-09-04 | 1995-07-20 | Лаборатуар Л.Лафон | Process for manufacture of galenic form |
| RU2449777C1 (en) * | 2010-12-20 | 2012-05-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) | Method of obtaining highly-dispersive paracetamol |
| RU2465892C1 (en) * | 2011-09-21 | 2012-11-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет (НГУ)" | Method of obtaining highly dispersed meloxicame |
| RU2497507C2 (en) * | 2005-10-21 | 2013-11-10 | Эратек С.Р.Л. | Inhalation pharmaceutical compositions in form of dry powders, solutions and suspensions prepared thereof, and method for preparing them |
-
2013
- 2013-11-29 RU RU2013153235/15A patent/RU2539374C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2039554C1 (en) * | 1987-09-04 | 1995-07-20 | Лаборатуар Л.Лафон | Process for manufacture of galenic form |
| RU2497507C2 (en) * | 2005-10-21 | 2013-11-10 | Эратек С.Р.Л. | Inhalation pharmaceutical compositions in form of dry powders, solutions and suspensions prepared thereof, and method for preparing them |
| RU2449777C1 (en) * | 2010-12-20 | 2012-05-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) | Method of obtaining highly-dispersive paracetamol |
| RU2465892C1 (en) * | 2011-09-21 | 2012-11-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет (НГУ)" | Method of obtaining highly dispersed meloxicame |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ОГИЕНКО А.Г. и др. Получение высокодисперсных форм лекарственных препаратов с использованием сублимационной сушки замороженных растворов в системах с клатратообразованием, Доклады Академии Наук. - 2012, т.444, N 5, стр.514-518. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Dhumal et al. | Particle engineering using sonocrystallization: salbutamol sulphate for pulmonary delivery | |
| AU2018222983B2 (en) | Ultra Low Density Pulmonary Powders | |
| Schüle et al. | Stabilization of IgG1 in spray-dried powders for inhalation | |
| Ogienko et al. | Large porous particles for respiratory drug delivery. Glycine-based formulations | |
| US20100092453A1 (en) | Method of producing porous microparticles | |
| JP5317960B2 (en) | Method for producing finely divided organic compound particles | |
| KR100348120B1 (en) | Conditioning of Substances | |
| BRPI1011721B1 (en) | INHALABLE DRY POWDER FORMULATIONS INCLUDING DIVALENT METAL CATION SALT AND METHODS TO TREAT LUNG DISEASES | |
| Kaialy et al. | Dry powder inhalers: physicochemical and aerosolization properties of several size-fractions of a promising alterative carrier, freeze-dried mannitol | |
| JP5021149B2 (en) | Medical aerosol formulation | |
| AU2020250195B2 (en) | Rapamycin Powders for Pulmonary Delivery | |
| Steele | Preformulation as an aid to product design in early drug development | |
| Leng et al. | Formulating inhalable dry powders using two-fluid and three-fluid nozzle spray drying | |
| BR112014025518B1 (en) | Aggregate particles of umeclidinium, vilanterol and fluticasone, powder composition, inhaler, process for preparing aggregate particles, and, use of magnesium stearate in aggregate particles | |
| BR112015025814B1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR INHALATORY USE, PROCESS FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND KIT FOR THE ADMINISTRATION OF A DRUG AS A POWDER FOR INHALATION | |
| Nolan et al. | Particle engineering of materials for oral inhalation by dry powder inhalers. II—Sodium cromoglicate | |
| US20040014679A1 (en) | Inhalation powder containing the CGRP antagonist BIBN4096 and process for the preparation thereof | |
| JP2004515454A (en) | Formulations containing glucocorticoid drugs for the treatment of bronchopulmonary diseases | |
| RU2539374C1 (en) | Highly dispersed combined pharmaceutical composition of methazone and salbutamol with beta-glycine and method of obtaining thereof | |
| ES2712988T5 (en) | Methods and systems for conditioning particulate crystalline materials | |
| Salama et al. | Concurrent oral and inhalation drug delivery using a dual formulation system: the use of oral theophylline carrier with combined inhalable budesonide and terbutaline | |
| EP2983646A1 (en) | A pharmaceutical composition containing budesonide and formoterol. | |
| RU2504370C1 (en) | Method for preparing fine pharmaceutical compositions of salbutamol | |
| RU2539376C1 (en) | Highly dispersive pharmaceutical composition of budesonide with beta-glycine and method of obtaining thereof | |
| Hickey et al. | Outstanding Contributions to Aerosol Pulmonary Drug Delivery |