RU2504370C1 - Method for preparing fine pharmaceutical compositions of salbutamol - Google Patents
Method for preparing fine pharmaceutical compositions of salbutamol Download PDFInfo
- Publication number
- RU2504370C1 RU2504370C1 RU2012129783/15A RU2012129783A RU2504370C1 RU 2504370 C1 RU2504370 C1 RU 2504370C1 RU 2012129783/15 A RU2012129783/15 A RU 2012129783/15A RU 2012129783 A RU2012129783 A RU 2012129783A RU 2504370 C1 RU2504370 C1 RU 2504370C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- salbutamol
- glycine
- thf
- water
- solvent
- Prior art date
Links
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical group CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 86
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 title claims abstract description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 93
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 88
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 50
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 15
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000005086 pumping Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 abstract description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 abstract description 5
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 39
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 32
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 19
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 12
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 11
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 11
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 9
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 9
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 7
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 6
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 6
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000005280 amorphization Methods 0.000 description 4
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 4
- 238000012383 pulmonary drug delivery Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- RUECTJATXCACED-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydrate Chemical compound [OH-].[NH3+]CC(O)=O RUECTJATXCACED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 3
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- 241000475481 Nebula Species 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 3
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical group OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 3
- 229940070384 ventolin Drugs 0.000 description 3
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 2
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- -1 glycine-tetrahydrofuran-water Chemical compound 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 2
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CCJAYIGMMRQRAO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-hydroxyphenyl)methylideneamino]butyliminomethyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=NCCCCN=CC1=CC=CC=C1O CCJAYIGMMRQRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 241000485595 Longidorus glycines Species 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241000277263 Salmo Species 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000011858 nanopowder Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000002429 nitrogen sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000003421 short acting drug Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- 230000003195 tocolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, в частности, к способам создания аэрозольных композиций, используемых для введения лекарственных средств с помощью ингаляции, в том числе фармацевтических аэрозольных композиций, которые включают в качестве лекарственного вещества сальбутамол.The invention relates to the field of the pharmaceutical industry, in particular, to methods for creating aerosol compositions used for administration of drugs by inhalation, including pharmaceutical aerosol compositions, which include salbutamol as a drug substance.
К числу хронических обструктивных заболеваний легких (ХОЗЛ) относят бронхиальную астму (БА), хронический обструктивный бронхит (ХОБ) и эмфизему легких. В структуре заболеваемости они входят в число лидирующих по числу дней нетрудоспособности, причинам инвалидности и занимают четвертое место среди причин смерти. При этом в развитых странах мира прогнозируется увеличение смертности от этих заболеваний в недалеком будущем. ХОЗЛ наносят значительный экономический ущерб, связанный с временной и стойкой утратой трудоспособности самой активной части населения.Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) includes bronchial asthma (BA), chronic obstructive bronchitis (COPD), and pulmonary emphysema. In the structure of morbidity, they are among the leaders in the number of days of disability, causes of disability and take fourth place among causes of death. Moreover, in the developed countries of the world an increase in mortality from these diseases is projected in the near future. COPD cause significant economic damage associated with temporary and permanent disability of the most active part of the population.
Бронхиальная астма - одно из наиболее распространенных заболеваний современного мира. Среди взрослого населения болезнь регистрируется более чем в 5% случаев; у детей вдвое чаще. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (http://www.who.int/respiratory/asthma/scope/en/index.html; http://www.who.int/respiratory/copd/burden/en/index.html), в мире более 300 млн. человек страдают от бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. По последним данным, число больных астмой в России приближается к 7 млн. человек. Астма является самой распространенной хронической болезнью среди детей. Несмотря на то, что астму нельзя излечить, надлежащее ведение пациентов позволяет им держать болезнь под контролем и вести жизнь хорошего качества. Для облегчения симптомов используются препараты краткосрочного действия.Bronchial asthma is one of the most common diseases of the modern world. Among the adult population, the disease is recorded in more than 5% of cases; twice as often in children. According to the World Health Organization (http://www.who.int/respiratory/asthma/scope/en/index.html; http://www.who.int/respiratory/copd/burden/en/index.html) , in the world more than 300 million people suffer from bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease. According to the latest data, the number of patients with asthma in Russia is approaching 7 million people. Asthma is the most common chronic illness among children. Although asthma cannot be cured, the proper management of patients allows them to keep the disease under control and lead a good quality life. Short-acting drugs are used to relieve symptoms.
В связи с локализацией патологического процесса в дыхательных путях наиболее логичным представляется местное применение лекарственных веществ путем ингаляций. При таком способе применения лекарств, в отличие от их приема внутрь, исключается эффект "first-pass" (первого прохода) и снижение активности препарата в печени. Существенным преимуществом ингаляционной терапии является высокая концентрация медикаментов в дыхательных путях при незначительном общем количестве препарата и низкой его концентрации во всем организме за счет разбавления после поглощения. Ингаляционные формы препаратов являются более предпочтительными, поскольку клинический эффект наступает значительно быстрее при минимальных побочных эффектах терапии, т.е. ингаляцию можно сравнить с наружным применением медикаментов [Середа В.П., Свистов А.С."Ингаляционная терапия хронических обструктивных заболеваний легких" // Журнал по клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии, 2003, вып.4] (1). Для создания высокоэффективных ингаляционных форм необходимы исходные субстанции, содержащие микро- и нано-частицы заданного размера [Chow A.H.L., Tong H.H.Y., Chattopadhyay P., Shekunov B.Y. Particle engineering for pulmonary drug delivery. // Pharm Res. 2007, V.24(3), p.411-437] (2), обладающие нужными технологическими свойствами (высокая сыпучесть, низкая насыпная плотность, отсутствие склонности к агрегации при хранении и транспортировке).In connection with the localization of the pathological process in the respiratory tract, the most logical seems to be the local use of drugs by inhalation. With this method of using drugs, in contrast to their ingestion, the effect of "first-pass" (first pass) and a decrease in the activity of the drug in the liver are eliminated. A significant advantage of inhalation therapy is a high concentration of drugs in the respiratory tract with a small total amount of the drug and its low concentration throughout the body due to dilution after absorption. Inhaled forms of drugs are preferable, since the clinical effect occurs much faster with minimal side effects of therapy, i.e. inhalation can be compared with the external use of medicines [Sereda VP, Svistov AS "Inhalation therapy of chronic obstructive pulmonary diseases" // Journal of Clinical Pharmacology and Rational Pharmacotherapy, 2003, issue 4] (1). To create highly effective inhalation forms, initial substances containing micro- and nano-particles of a given size are needed [Chow A.H.L., Tong H.H.Y., Chattopadhyay P., Shekunov B.Y. Particle engineering for pulmonary drug delivery. // Pharm Res. 2007, V.24 (3), p.411-437] (2) possessing the necessary technological properties (high flowability, low bulk density, lack of tendency to aggregation during storage and transportation).
Сальбутамол - известный и широко распространенный бета-адреномиметик с преимущественным влиянием на β2-адренорецепторы (локализующиеся, в частности, в бронхах, миометрии, кровеносных сосудах), предупреждает и купирует бронхоспазм; снижает сопротивление в дыхательных путях, увеличивает жизненную емкость легких, предотвращает выделение гистамина, медленно реагирующей субстанции из тучных клеток и факторов хемотаксиса нейтрофилов. По сравнению с другими препаратами этой группы, оказывает менее выраженное хроно- и инотропное влияние на миокард; вызывает расширение коронарных артерий, практически не снижает АД; оказывает токолитическое действие, понижая тонус и сократительную активность миометрия.Salbutamol - a well-known and widespread beta-adrenergic agonist with a predominant effect on β 2 -adrenoreceptors (localized, in particular, in the bronchi, myometrium, blood vessels), prevents and relieves bronchospasm; reduces resistance in the airways, increases lung vital capacity, prevents the release of histamine, a slow-reacting substance from mast cells and neutrophil chemotaxis factors. Compared with other drugs of this group, it has a less pronounced chrono- and inotropic effect on the myocardium; causes expansion of the coronary arteries, practically does not reduce blood pressure; has a tocolytic effect, lowering the tone and contractile activity of the myometrium.
Огромный интерес со стороны фармацевтических компаний к созданию и развитию технологий, позволяющих получать микро- и нано- частицы с заданными размерами, связан, в том числе, с возрастающей популярностью ингаляционной терапии (2)The huge interest on the part of pharmaceutical companies in the creation and development of technologies that allow obtaining micro- and nanoparticles with specified sizes is associated, inter alia, with the increasing popularity of inhalation therapy (2)
Лекарственные форм сальбутамола:Dosage forms of salbutamol:
1. Аэрозоль для ингаляций, 100 мкг/доза, в баллончике 200 доз. ВЕНТОЛИН (GlaxoWellcome), в т.ч. ДИ бесфреоновый с альтернативным пропеллентом, ВЕНТОЛИН ЛЕГКОЕ ДЫХАНИЕ (Norton Healthcare), САЛАМОЛ (Norton Healthcare), САЛМО (Pliva), САЛЬБУВЕНТ (Leiras), САЛЬБУТАМОЛ (GlaxoWellcome Poznan), САЛЬБУТАМОЛ (Polfa), САЛЬБУТАМОЛ (Мосхимфармпрепараты), СПРЕОР (Biogalenique).1. Aerosol for inhalation, 100 mcg / dose, in a can of 200 doses. VENTOLIN (GlaxoWellcome), including Non-freon DI with an alternative propellant, VENTOLIN EASY BREATHING (Norton Healthcare), SALAMOL (Norton Healthcare), SALMO (Pliva), SALBUVENT (Leiras), SALBUTAMOL (GlaxoWellcome Poznan), SALBUTAMOL (PolfaGERMOALPHERMALPHALEMPHALOPHALO (PolfaogREMPALEALPHERMALEPHALEPALEMPHALEPHALEMPHALEPHALEMPHARALPHALEMPHALOPHALMEAL (POLFAGERMALEPHALEPHALEMPHARALPHALEMPHALOPHALTEMPHALOPHALMALPHALTEMALPHORALPHALMALPHORALMEALTALPHORALMEALTALPHORALMEALTALPHORALMEALTHALPHONE .
2. Порошок для ингаляций. ВЕНТОДИСК (GlaxoWellcome) в ротадисках; ротадиск содержит 8 доз по 200 мкг или 400 мкг сальбутамола; в упаковке 15 ротадисков; устройство для ингаляций - дискхалер; САЛЬБЕН (Пульмомед) Сухая пудра для ингаляции (основание - сальбутамол), помещенная в циклохалер; 200 мкг/доза, в циклохалере 200 доз. (Содержит в качестве носителя 9,8 мг бензоата натрия, обладающего фунгицидным, муколитическим и антисептическим свойством).2. Powder for inhalation. VENTODISK (GlaxoWellcome) in rotadisk; rotadisk contains 8 doses of 200 micrograms or 400 micrograms of salbutamol; in a package of 15 rotadisks; device for inhalation - diskhaler; SALBEN (Pulmed) Dry powder for inhalation (base - salbutamol), placed in a cyclohaler; 200 mcg / dose, in the
3. Раствор для ингаляций в ампулах (небулах) для применения с помощью небулайзера. Небулы содержат 2,5 мг сальбутамола в 2,5 мл; 20 небул в упаковке. ВЕНТОЛИН НЕБУЛЫ (GIaxoWellcome), СТЕРИНЕБ САЛАМОЛ (Norton Healthcare), САЛЬГИМ (Пульмомед).3. Inhalation solution in ampoules (nebulas) for use with a nebulizer. Nebula contains 2.5 mg of salbutamol in 2.5 ml; 20 nebul in the package. VENTOLIN NEBULA (GIaxoWellcome), STERINEB SALAMOL (Norton Healthcare), SALGIM (Pulmed).
Применение аэрозолей из порошковых ингаляторов имеет по сравнению с дозирующими ингаляторами то преимущество, что частички лекарства ингалируются постепенно за счет вдоха пациента. Они меньше оседают в ротоглотке в связи с отсутствием большого ускорения, которое наблюдается при высвобождении частиц из аэрозольных баллончиков. При этом сохранено такое важное преимущество лекарственной формы, как портативность, существенно повышающее комплаентность лечения. Кроме того, исключено раздражающее действие пропеллентов (газов-носителей) на слизистую оболочку дыхательных путей. В наибольшей степени это относилось к выпускаемым дозирующими ингаляторам, содержащим в качестве газа-носителя хладоны. К недостаткам этих лекарственных форм можно отнести потерю части дозы препарата в ингаляторе, наблюдаемый в редких случаях ирритативный эффект (раздражающее действие порошка на дыхательные пути, возникновение кашля и бронхоспазма) и более высокую стоимость лекарственных препаратов.The use of aerosols from powder inhalers, in comparison with metered-dose inhalers, has the advantage that particles of the drug are inhaled gradually by inhaling the patient. They settle less in the oropharynx due to the lack of great acceleration, which is observed when particles are released from aerosol cans. At the same time, such an important advantage of the dosage form as portability, which significantly increases the compliance of the treatment, is preserved. In addition, the irritating effect of propellants (carrier gases) on the mucous membrane of the respiratory tract is excluded. To the greatest extent, this applied to manufactured metered-dose inhalers containing freons as a carrier gas. The disadvantages of these dosage forms include the loss of part of the dose of the drug in the inhaler, the rare irritant effect (irritating effect of the powder on the respiratory tract, the occurrence of cough and bronchospasm) and the higher cost of drugs.
Большинство современных твердых лекарственных форм для ингаляций производятся с носителем, которым в основном является лактоза. Получение композитов заключается в механическом перемешивании частиц мелкодисперсного активного компонента с размерами частиц 1-5 микрон с грубодисперсной кристаллической лактозой с размерами частиц 30-60 микрон. В этом случае эффективность доставки лекарства во многом зависит от морфологии частиц носителя, наличия мелкодисперсных частиц лактозы (меньше 5 микрон), свойств поверхности носителя (2). Частицы лактозы должны быть гладкими, кристаллическими, иметь размеры в диапазоне 30-60 микрон.Most modern solid dosage forms for inhalation are produced with a carrier, which is mainly lactose. The preparation of composites consists in mechanically mixing particles of a finely dispersed active component with a particle size of 1-5 microns with coarse crystalline lactose with a particle size of 30-60 microns. In this case, the effectiveness of drug delivery largely depends on the morphology of the carrier particles, the presence of fine particles of lactose (less than 5 microns), and the properties of the surface of the carrier (2). Lactose particles should be smooth, crystalline, have sizes in the range of 30-60 microns.
Примером может служить способ [патент РФ 2071317] (3), в котором частицы сальбутамола (или будесонида) с размером 2-15 микрон механически перемешивают с частицами наполнителя (лактозы или бензоната натрия) 50-400 микрон, причем в таком лекарственном препарате высокодисперсные частицы активного ингредиента преимущественно находятся на грубодисперсных частицах наполнителя. При ингаляции препарата частицы наполнителя в основном оседают в полости рта, высокодисперсные частицы активного ингредиента, в зависимости от их размера, проникают далее по дыхательному тракту вплоть до альвеол. В тексте патента не указан способ получения высокодисперсных частиц активного компонента и влияние процесса перемешивания на свойства получаемых частиц, тогда как при перемешивании частиц различной природы (гидрофобность, размер и морфология частиц) возникает проблема получения однородных порошков.An example is the method [RF patent 2071317] (3), in which particles of salbutamol (or budesonide) with a size of 2-15 microns are mechanically mixed with filler particles (lactose or sodium benzate) of 50-400 microns, and in this drug fine particles the active ingredient is preferably found on coarse particulate filler particles. When the drug is inhaled, filler particles mainly settle in the oral cavity, highly dispersed particles of the active ingredient, depending on their size, penetrate further through the respiratory tract up to the alveoli. The patent text does not indicate a method for producing finely dispersed particles of the active component and the effect of the mixing process on the properties of the resulting particles, while when mixing particles of different nature (hydrophobicity, particle size and morphology), the problem of obtaining uniform powders arises.
Известны препараты [патент РФ 2242972] (4), содержащие сальбутамол в виде сальбутамола гемисукцината с наполнителями бензонатом натрия и янтарной кислотой, использование комплексов с янтарной кислотой позволило авторам повысить стабильность лекарственного порошка и фармакологическую эффективность действующего вещества по сравнению с [патент РФ 2054932] (5), в котором использовали сальбутамол и бензонат натрия в качестве наполнителя. Сальбутамол смешивают с фармакопейным бензоатом натрия в определенных пропорциях (20-99,8% бензоата натрия в композиции), и полученные смеси микронизируют на струйной мельнице (размер 95% частиц не более 10 мкм), либо предварительно микронизируют до 5 микрон лекарственную основу, а затем смешивают с бензоатом натрия. Содержание в качестве наполнителя бензойной и янтарной кислот, создает pH лекарственного порошка 5,5-6,5 и, таким образом, обеспечивается стабильность активных субстанций. Приготовление лекарственных порошков для ингаляции осуществляется путем микронизации активных субстанций до размера частиц не более 5 мкм (95%), затем их смешивают с наполнителями, предварительно подготовленными (просев, измельчение) и имеющими размер частиц не более 60 мкм (95%).Known drugs [RF patent 2242972] (4), containing salbutamol in the form of salbutamol hemisuccinate with fillers sodium benzoate and succinic acid, the use of complexes with succinic acid allowed the authors to increase the stability of the medicinal powder and the pharmacological effectiveness of the active substance compared to [RF patent 2054932] ( 5), in which salbutamol and sodium benzoate were used as a filler. Salbutamol is mixed with pharmacopoeial sodium benzoate in certain proportions (20-99.8% sodium benzoate in the composition), and the resulting mixtures are micronized in a jet mill (size of 95% particles is not more than 10 microns), or the drug base is pre-micronized to 5 microns, and then mixed with sodium benzoate. The content as a filler of benzoic and succinic acids creates a pH of the medicinal powder of 5.5-6.5 and, thus, the stability of active substances is ensured. The preparation of medicinal powders for inhalation is carried out by micronization of the active substances to a particle size of not more than 5 μm (95%), then they are mixed with excipients previously prepared (sieving, grinding) and having a particle size of not more than 60 μm (95%).
Авторы [US 20030118514 A1] (6) использовали контролируемую кристаллизацию из водного и этанольного растворов для получения игольчатых кристаллов сальбутамола и удлиненных частиц лактозы, а затем смешивали полученные порошки для получения препарата. Они установили, что доля фракции мелких частиц, проникающих в легкие, увеличилась в 2 раза по сравнению с микронизированным сальбутамолом.The authors of [US 20030118514 A1] (6) used controlled crystallization from aqueous and ethanol solutions to obtain needle crystals of salbutamol and elongated lactose particles, and then the resulting powders were mixed to obtain a preparation. They found that the fraction of the fraction of small particles penetrating the lungs increased by 2 times compared with micronized salbutamol.
Мелкодисперсный сальбутамол с размерами частиц менее 10 микрон получают методом механического помола, однако в результате процесса образуется аморфная фаза, поверхность которой обладает когезионнымими свойствами, что приводит к последующему слипанию кристаллических мелкодисперсных частиц, для удаления аморфной части из свежего порошка используют сушку [US 5,562,923] (7), что приводит к необходимости еще одной стадии в технологическом процессе.Finely dispersed salbutamol with particle sizes less than 10 microns is obtained by mechanical grinding, however, the process forms an amorphous phase, the surface of which has cohesive properties, which leads to subsequent coalescence of crystalline fine particles, drying is used to remove the amorphous part from fresh powder [US 5,562,923] ( 7), which leads to the need for another stage in the process.
Также, в работе [Bhavna, Ahmad F.J., Mittal G., Jain O.K., Malhotra G., Khar R.K., Bhatnagar A. Nano-salbutamol dry powder inhalation: A new approach for treating broncho-constrictive conditions // Eur J Pharm Biopharm., 2009, V.71(2), p.282-291] (8) было показано, что использование наноразмерных частиц ЛВ более чем в 2.3 раза увеличивает количество попадающего в нижние дыхательные пути ЛВ, по сравнению с использованием физических смесей микронизированных субстанций с грубодисперсным носителем. Однако практическое применение объектов, подобных описанным в (8), затруднено радом причин, из которых главными являются их повышенная способность к агрегации, и технологические трудности, которые возникают при формировании лекарственной формы, когда размеры частиц становятся меньше микрона.Also, in [Bhavna, Ahmad FJ, Mittal G., Jain OK, Malhotra G., Khar RK, Bhatnagar A. Nano-salbutamol dry powder inhalation: A new approach for treating broncho-constrictive conditions // Eur J Pharm Biopharm. , 2009, V.71 (2), p. 282-291] (8) it was shown that the use of nanosized drug particles more than 2.3 times increases the amount of drug entering the lower respiratory tract compared to the use of physical mixtures of micronized substances with coarse carrier. However, the practical application of objects similar to those described in (8) is hindered by a number of reasons, the main ones being their increased ability to aggregate, and the technological difficulties that arise in the formation of a dosage form when the particle sizes become smaller than a micron.
Относительно крупные пористые сферические частицы (5-30 мкм), вследствие низких величин насыпной плотности (0,4-0,1 г/см3 и менее), обладают существенно меньшим аэродинамическим диаметром (1-5 мкм), что обуславливает увеличение доли попадающего в легкие ЛВ. Такие порошки стали очень популярны (по сравнению с использованием микронизированных субстанций) для создания композиций, используемых в порошковых ингаляторах [Edwards D.A., Hanes J., Caponetti G., Hrkach J., BenJebria A., Eskew M.L., et al. Large porous particles for pulmonary drug delivery // Science, 1997, V.276 (5320), p.1868-1871; Dunbar C., Scheuch G., Sommerer K.. et al. In vitro and in vivo dose delivery characteristics of large porous particles for inhalation // International Journal of Pharmaceutics, 2002, V.245, p.179-189; Newman S.P., Busse W.W. Evolution of dry powder inhaler design, formulation, and performance // Respiratory Medicine, 2002, V.96, p.293-304.] (9-11). Они менее склонны к агломерации вследствие их пористой структуры, для них характерны низкие величины насыпной плотности (около 0,4 г/см3) и улучшенные аэродинамические свойства. В основном их получают с использованием различных вариантов метода распылительной сушки (подача в форсунку особой конструкции нескольких растворов одновременно, либо свежеприготовленных микроэмульсий) [Dellamary L.A., Tarara Т.Е., Smith D.J., Woelk C.H., Adractas A., Costello M.L., Gill H., Weers J.G. Hollow Porous Particles in Metered Dose Inhalers // Pharmaceutical Research, 2000. V.I 7(2), p.168-174; Geller D.E., Weers J., Heuerding S. Development of an Inhaled Dry-Powder Formulation of Tobramycin Using PulmoSphere (TM) Technology // Journal of Aerosol Medicine Pulmonary Drug Delivery, 2011, V.24(4), p.175-182] (12, 13).Relatively large porous spherical particles (5-30 μm), due to low bulk density (0.4-0.1 g / cm 3 and less), have a significantly smaller aerodynamic diameter (1-5 μm), which leads to an increase in the fraction of into the lungs of the drug. Such powders have become very popular (compared to the use of micronized substances) for creating compositions used in powder inhalers [Edwards DA, Hanes J., Caponetti G., Hrkach J., BenJebria A., Eskew ML, et al. Large porous particles for pulmonary drug delivery // Science, 1997, V.276 (5320), p. 1868-1871; Dunbar C., Scheuch G., Sommerer K. .. et al. In vitro and in vivo dose delivery characteristics of large porous particles for inhalation // International Journal of Pharmaceutics, 2002, V.245, p.179-189; Newman SP, Busse WW Evolution of dry powder inhaler design, formulation, and performance // Respiratory Medicine, 2002, V.96, p. 293-304.] (9-11). They are less prone to agglomeration due to their porous structure, they are characterized by low bulk density (about 0.4 g / cm 3 ) and improved aerodynamic properties. They are mainly obtained using various variants of the spray drying method (feeding several solutions of a special design at the same time or using freshly prepared microemulsions) [Dellamary LA, Tarara TE, Smith DJ, Woelk CH, Adractas A., Costello ML, Gill H ., Weers JG Hollow Porous Particles in Metered Dose Inhalers // Pharmaceutical Research, 2000. VI 7 (2), p.168-174; Geller DE, Weers J., Heuerding S. Development of an Inhaled Dry-Powder Formulation of Tobramycin Using PulmoSphere (TM) Technology // Journal of Aerosol Medicine Pulmonary Drug Delivery, 2011, V.24 (4), p. 175-182 ] (12, 13).
Продолжением указанного выше подхода к получению фармацевтических композиций является работа авторов (P.S. Seville, T.P. Learoyd, H.-Y. Li, I..J. Williamson, J.C. Birchall Amino acid-modified spray-dried powders with enhanced aerosolisation properties for pulmonary drug delivery. // Power Technology, 2007, V.178, p.40-50] (14), которые использовали аминокислоты в качестве добавок, увеличивающих дисперсность порошков для ингаляций. В данной работе были получены композиции сульфата сальбутамола с лактозой и добавками различных аминокислот (аргинин, аспартат, лецитин, фенилаланин, треонин) методом распылительной сутки из водных растворов.A continuation of the above approach to the preparation of pharmaceutical compositions is the work of the authors (PS Seville, TP Learoyd, H.-Y. Li, I.J. Williamson, JC Birchall Amino acid-modified spray-dried powders with enhanced aerosolisation properties for pulmonary drug delivery // Power Technology, 2007, V.178, p.40-50] (14), which used amino acids as additives to increase the dispersion of powders for inhalation. In this work, we obtained compositions of salbutamol sulfate with lactose and additives of various amino acids ( arginine, aspartate, lecithin, phenylalanine, threonine) by spraying day from aqueous solutions .
В работе группы авторов [W. Mueannoom, A. Srisongphan, K.M.G. Taylor, S. Hauschild, S. Gaisford Thermal ink-jet spray freeze-drying for preparation of excipient-free salbutamol sulphate for inhalation. // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2012, 80 (1), p.149-155] (15) были предприняты эксперименты по получению пористых сферических частиц (диаметр 30-35 мкм.) сульфата сальбутамола без применения каких-либо наполнителей с использованием сублимационной сушки замороженных (распылением в емкость с жидким азотом) водных растворов сульфата сальбутамола различных концентраций. В то же время, использование исходных субстанций в виде солей сильных кислот (сульфаты или гидрохлориды) хотя и упрощает стадию приготовления рабочих растворов вследствие хорошей растворимости этих лекарственных веществ в воде, использование их в препаратах для ингаляций может вызвать раздражение и поражение слизистых и поверхности альвеол. В то же время, при использовании исходных субстанций малорастворимых лекарственных веществ в виде оснований существенно усложняет стадию приготовления рабочих растворов вследствие их плохой смачиваемости и существенно меньшей растворимости в воде, что приведет к необходимости использования и испарения в ходе процесса больших объемов растворителя (воды), либо сложности удаления большого количества льда сублимацией (приводящей к существенному увеличению времени эксперимента для наработки сравнительно малых количеств препарата), что приводит к большим экономически неоправданным энергозатратам на единицу массы продуктаIn the work of a group of authors [W. Mueannoom, A. Srisongphan, K.M.G. Taylor, S. Hauschild, S. Gaisford Thermal ink-jet spray freeze-drying for preparation of excipient-free salbutamol sulphate for inhalation. // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2012, 80 (1), p.149-155] (15) experiments were carried out to obtain porous spherical particles (diameter 30-35 μm.) Of salbutamol sulfate without the use of any fillers with using freeze-drying of frozen (sprayed in a container with liquid nitrogen) aqueous solutions of salbutamol sulfate of various concentrations. At the same time, the use of the starting substances in the form of salts of strong acids (sulfates or hydrochlorides), although it simplifies the stage of preparation of working solutions due to the good solubility of these drugs in water, their use in inhalation preparations can cause irritation and damage to the mucous membranes and the surface of the alveoli. At the same time, when using the starting substances of poorly soluble medicinal substances in the form of bases, it significantly complicates the stage of preparation of working solutions due to their poor wettability and significantly lower solubility in water, which will necessitate the use and evaporation of large volumes of solvent (water) during the process, or the difficulty of removing large amounts of ice by sublimation (leading to a significant increase in the experiment time for producing relatively small amounts of the preparation), which leads to large economically unjustified energy costs per unit mass of the product
В то же время, около 40% ныне выпускаемых и свыше 70% новых разрабатываемых фармацевтической промышленностью лекарственных веществ плохо растворимы в воде (Lipinski С.A., Lombardo F., Dominy В.W., Feeney P.J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Advanced Drug Delivery Review, 2001, V.46(1-3), p.3-26] (16), что существенно ограничивает использование метода лиофильной сушки вследствие необходимости удаления большого количества льда сублимацией, что приводит к существенному увеличению времени процесса и большим энергозатратам на единицу массы продукта.At the same time, about 40% of the currently produced and over 70% of new drugs developed by the pharmaceutical industry are poorly soluble in water (Lipinski S.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney PJ Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Advanced Drug Delivery Review, 2001, V.46 (1-3), p.3-26] (16), which significantly limits the use of freeze drying due to the need to remove large amounts of ice by sublimation , which leads to a significant increase in process time and large energy consumption per unit mass of the product.
Смешанные растворители «легкокипящая жидкость (ацетон, диоксан, тетрагидрофуран, этанол) - вода» (вследствие существенного увеличения растворимости исходных субстанций) давно привлекали внимание зарубежных исследователей, занимающихся улучшением растворимости плохо растворимых в воде лекарственных веществ с использованием различных вариантов лиофильной сушки. Для многих подобных систем характерно образование при низких температурах клатратных гидратов кубической структуры II (КС-II, Fd3m, a~17.1 A, стехиометрия G·17H2O) [Dyadin Y.A., Bondaryuk I.V., Zhurko F.V. Clathrate hydrates at high pressures. In: Inclusion compounds. V.5, Oxford University Press; 1991, p.214-275] (17), стабильных до достаточно высоких температур (Фиг.1, где (a) - фазовая диаграмма системы ТГФ - вода; (b) - представление структуры гидрата КС-II в виде упаковки полиэдрических полостей; (c) - фазовая диаграмма системы ацетон-вода), что дает возможность в некотором диапазоне концентраций проводить сушку при существенно более высоких температурах. При этом, использование больших скоростей охлаждения с образованием аморфных фаз, с последующим удалением растворителей сублимацией позволяет избежать укрупнения образующихся частиц вследствие отсутствия контакта с жидкой фазой.Mixed solvents “low boiling liquid (acetone, dioxane, tetrahydrofuran, ethanol) - water” (due to a significant increase in the solubility of the starting substances) have long attracted the attention of foreign researchers involved in improving the solubility of poorly soluble drugs in water using various freeze drying options. Many such systems are characterized by the formation at low temperatures of clathrate hydrates of cubic structure II (KS-II, Fd3m, a ~ 17.1 A, stoichiometry G · 17H 2 O) [Dyadin YA, Bondaryuk IV, Zhurko FV Clathrate hydrates at high pressures. In: Inclusion compounds. V.5, Oxford University Press; 1991, p.214-275] (17), stable to sufficiently high temperatures (Figure 1, where (a) is the phase diagram of the THF-water system; (b) is a representation of the structure of the KS-II hydrate in the form of a packing of polyhedral cavities; (c) is the phase diagram of the acetone-water system), which makes it possible to carry out drying at a significantly higher temperature range in a certain concentration range. At the same time, the use of high cooling rates with the formation of amorphous phases, followed by removal of the solvents by sublimation, avoids coarsening of the resulting particles due to the lack of contact with the liquid phase.
К сожалению, до недавнего времени подбор подходящих растворителей и их смесей происходил бессистемно, без анализа процессов, происходящих при быстрой заморозке растворов. Следствием этого, к примеру, являются огромные энергозатраты, необходимые на поддержание низких температур в течение длительного времени сушки в экспериментах по микронизации даназола с использованием смеси растворителей тетрагидрофуран (ТГФ) - вода [Rogers T.L., Nelsen A.C., Sarkari M., Young T.J., Johnston K.P., Williams R.O. "Enhanced Aqueous Dissolution of a Poorly Water Soluble Drug by Novel Particle Engineering Technology: Spray-Freezing into Liquid with Atmospheric Freeze-Drying" // Pharmaceutical Research, 2003, 20, p.485-493] (18), являющиеся следствием неправильно выбранного соотношения растворителей.Unfortunately, until recently, the selection of suitable solvents and their mixtures took place haphazardly, without analyzing the processes that occur during rapid freezing of solutions. The consequence of this, for example, is the enormous energy consumption necessary to maintain low temperatures for a long time in drying experiments on micronization of danazole using a mixture of solvents tetrahydrofuran (THF) - water [Rogers TL, Nelsen AC, Sarkari M., Young TJ, Johnston KP, Williams RO "Enhanced Aqueous Dissolution of a Poorly Water Soluble Drug by Novel Particle Engineering Technology: Spray-Freezing into Liquid with Atmospheric Freeze-Drying" // Pharmaceutical Research, 2003, 20, p. 485-493] (18), which are the result of a wrong choice solvent ratios.
При этом следует особо отметить, что данная система является наиболее исследованной в химии клатратных гидратов, вследствие простоты работы с ней, поскольку клатратный гидрат кристаллизуется при охлаждении из гомогенных водных растворов (Фиг.1) (например, [Manakov A.Yu., Goryainov S.V., Kurnosov A.V., Likhacheva A.Y., Dyadin yu.a., Larionov E.G. "Clathrate Nature of the High-Pressure Tetrahydroftiran Hydrate Phase and Some New Data on the Phase Diagram of the Tetrahydroniran-Water System at Pressures up to 3 GPa" // Journal of Physical Chemistry В., 2003, V.107, p.7861-7866.] (19).It should be especially noted that this system is the most studied in the chemistry of clathrate hydrates, due to the simplicity of working with it, since the clathrate hydrate crystallizes upon cooling from homogeneous aqueous solutions (Figure 1) (for example, [Manakov A.Yu., Goryainov SV , Kurnosov AV, Likhacheva AY, Dyadin yu.a., Larionov EG "Clathrate Nature of the High-Pressure Tetrahydroftiran Hydrate Phase and Some New Data on the Phase Diagram of the Tetrahydroniran-Water System at Pressures up to 3 GPa" // Journal of Physical Chemistry B., 2003, V.107, p. 7861-7866.] (19).
В работе группы авторов [А.Г. Огиенко, Е.В. Болдырева, В.В. Болдырев, А.Ю. Манаков, A.C. Юношев, М.А. Михайленко, А.А. Огиенко, С.А. Мызь, Н.В. Кутаев «Исследование процессов, происходящих при отжиге замороженных растворов (стекол) в системах с клатратообразованием в условиях пониженного давления, и их использование для получения высокодисперсных форм лекарственных препаратов» // Технологии и оборудование химической, биотехнологической и пищевой промышленности: материалы 4-й Всероссийской научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых с международным участием (27-29 апреля 2011 г., г.Бийск). - Бийск: Изд-во Алт. гос. техн. ун-та, 2011, с.77-82.] (20) на основании дифракционных исследований процессов, происходящих при отжиге замороженных с использованием быстрого охлаждения растворов (распылением в емкость с жидким азотом) парацетамола в смешанном растворителе тетрагидрофуран-вода (~80 масс % воды) и анализа диаграммы плавкости системы ТГФ-вода, температурные режимы сублимационной сушки были выбраны таким образом, чтобы на каждой стадии сушки в системе присутствовали только твердые фазы. Предельная температура первой стадии сушки была определена как «около -1°C» (температура плавления эвтектики в системе тетрагидрофуран-вода). В работе были получены высокодисперсные порошки моноклинной полиморфной модификации парацетамола, использованного в качестве модельного лекарственного вещества, и было высказано предположение, что «данный метод, основанный на сублимационной сушке замороженных растворов, приготовленных из смешанных водно-органических растворителей, позволит получать высокодисперсные формы с улучшенными характеристиками также и для широкого круга других лекарственных препаратов».In the work of a group of authors [A.G. Ogienko, E.V. Boldyreva, V.V. Boldyrev, A.Yu. Manakov, A.C. Yunoshev, M.A. Mikhailenko, A.A. Ogienko, S.A. Myz, N.V. Kutaev “Investigation of the processes occurring during annealing of frozen solutions (glasses) in systems with clathrate formation under reduced pressure, and their use to obtain highly dispersed forms of drugs” // Technologies and equipment of the chemical, biotechnological and food industries: materials of the 4th All-Russian Scientific -practical conference of students, graduate students and young scientists with international participation (April 27-29, 2011, Biysk). - Biysk: Publishing house Alt. state tech. Univ., 2011, p.77-82.] (20) on the basis of diffraction studies of the processes occurring during annealing of paracetamol in a tetrahydrofuran-water mixed solvent (~ 80 wt.) frozen by means of rapid cooling of solutions (sprayed into a container with liquid nitrogen) % water) and analysis of the melting diagram of the THF-water system, the temperature conditions of freeze-drying were chosen so that only solid phases were present in the system at each stage of drying. The limiting temperature of the first drying stage was defined as “about -1 ° C” (the melting point of the eutectic in the tetrahydrofuran-water system). Highly dispersed powders of monoclinic polymorphic modification of paracetamol used as a model medicinal substance were obtained, and it was suggested that “this method, based on freeze-drying of frozen solutions prepared from mixed aqueous-organic solvents, will make it possible to obtain highly dispersed forms with improved characteristics also for a wide range of other drugs. ”
Данный способ по техническим приемам наиболее близок к предлагаемому изобретению и взят за прототип.This method according to technical methods is closest to the proposed invention and is taken as a prototype.
Однако, указанный метод имеет следующие недостатки:However, this method has the following disadvantages:
1. Препараты целевой группы являются низкодозными (разовая доза 100 мкг. и менее), что затрудняет их дозировку при использовании в индивидуальном состоянии в порошковых ингаляторах. Поэтому, полученные порошки, состоящие из пористых сферических агломератов, необходимо затем разбавлять вспомогательным веществом (носителем) для приготовления готовых форм для вдыхания. Однако, трудности, возникающие при решении задачи равномерного распределения чрезвычайно малых количеств пористого вещества по всему объему носителя (с существенными различиями технологических свойств субстанций (размер частиц/кристаллов, плотность и т.д.)) и сохранения полученного состояния в течение длительного времени при транспортировке/хранении в условиях переменных температур могут свести на нет все усилия, потраченные на микронизацию лекарственного вещества. Таким образом, решением данной проблемы можно назвать только создание высокодисперсных фармацевтических композиций в виде твердых дисперсий на основе легко растворимого носителя (простые аминокислоты и дисахариды (напр., глицин, лактоза и т.д.), в котором было бы диспергировано лекарственное вещество.1. Preparations of the target group are low-dose (single dose of 100 mcg or less), which complicates their dosage when used individually in powder inhalers. Therefore, the obtained powders, consisting of porous spherical agglomerates, must then be diluted with an auxiliary substance (carrier) for the preparation of inhalation forms. However, difficulties arising in solving the problem of uniform distribution of extremely small amounts of porous matter over the entire volume of the carrier (with significant differences in the technological properties of substances (particle / crystal size, density, etc.)) and maintaining the obtained state for a long time during transportation / storage under conditions of variable temperatures can negate all the efforts spent on micronization of the drug substance. Thus, the solution to this problem can only be called the creation of highly dispersed pharmaceutical compositions in the form of solid dispersions based on an easily soluble carrier (simple amino acids and disaccharides (e.g. glycine, lactose, etc.), in which the drug substance would be dispersed.
2. В научной литературе имеются разрозненные данные, относящиеся к температуре плавления эвтектики в системе глицин-вода. По результатам измерений, выполненных в работах [Канев А.Н., Косяков В.И., Малахов Д.В., Шалаев Е.Ю. Определение состава эвтектики в системе вода-глицин. Изв. СО АН СССР. Сер. хим., 1989; вып.3, с.35-38; Amilova A.D., Zakirov B.S., Kucharov K.H., Beglov B.M. Polytherm of solubility in an urea-glycine-water system. // Uzb Khim Zh. 1984, p.68-69; Suzuki Т., Franks F. Solid-liquid phase transitions and amorphous states in ternary sucrose-glycine-water systems. // Journal of the Chemical Society, Faraday Transactions, 1993, V.89, p.3283-3288; Akers M.J., Milton N., Byrn S.R., Nail S.L. Glycine crystallization during freezing: the effects of salt form, pH and ionic strength. // Pharmaceutical Research, 1995, V.12, p.1457-1461; Chongprasert S., Knopp S.A., Nail S.L. Characterization of frozen solutions of glycine. // Journal of Pharmaceutical Sciences, 2001, V.90, p.1720-1728.] (21-25), данное фазовое превращение происходит в температурном интервале -2,6 - -4,7°C. В то же время, в работе (20) отмечалось, что дифракционным экспериментом было зафиксировано появление рефлексов льда Ih, вследствие частичного испарения тетрагидрофурана в процессе распыления. Таким образом, появление некоторых количеств жидкой фазы вследствие эвтектического превращения в подсистеме глицин-вода, возможно уже при температурах выше -4,7°C. Появление жидкой фазы сделает проведение сублимационной сушки практически невозможным, вследствие, главным образом, значительно более медленного удаления жидкости (испарением) из получающегося высоковязкого жидкого «раствора» и, кроме того, приведет к перекристаллизации (укрупнению и слипанию) первоначально образовавшихся дисперсных частиц. При этом, следует особо отметить, что нежелательное появление жидкой фазы произойдет в данном случае еще до достижения предельной температуры первой стадии сушки, отмеченной как «около -1°C». Кроме того, в работе [Yu L., Huang J., Jones K.J. Measuring free-energy difference between crystal polymorphs through eutectic melting. // Journal of Physical Chemistry B, 2005, 109, p.19915-19922.] (26) были определены температуры плавления эвтектики для трех известных полиморфных модификаций глицина, существующих при обычных условиях: -3.6°C для системы «α-глицин - вода», -3.8°C для системы «β-глицин - вода» и -2.9°C «для системы γ-глицин - вода». Также, до настоящего времени отсутствовали литературные данные, касающиеся исследований процессов, происходящих при отжиге замороженных растворов в системе глицин-тетрагидрофуран-вода, поэтому нельзя с уверенностью указать, какая из полиморфных модификаций глицина будет образовываться при использовании быстрого охлаждения раствора глицин-тетрагидрофуран-вода и, следовательно, на основании литературных данных в настоящее время невозможно определить допустимый температурный диапазон первой стадии сушки, который в любом случае должен иметь более строгие ограничения, чем указанный в работе (20), сформулированный только на основании исследований системы тетрагидрофуран-вода, выбранной в качестве растворителя, без учета влияния растворенного вещества (увеличения компонентности системы).2. In the scientific literature there are scattered data related to the melting point of the eutectic in the glycine-water system. According to the results of measurements made in [Kanev A.N., Kosyakov V.I., Malakhov D.V., Shalaev E.Yu. Determination of the composition of the eutectic in the water-glycine system. Izv. SB USSR Academy of Sciences. Ser. Chem., 1989;
Задачей настоящего изобретения является разработка более простого и эффективного способа техническим результатом которого будет получение высокодисперсных фармацевтических композиций, характеризующихся насыпной плотностью 0.3-0.45 г/см3 и высокой удельной площадью поверхности (в диапазон 24.4-36.9 м2/г), содержащих сальбутамол, диспергированный между наноразмерными блоками легко растворимого носителя, для применения в ингаляционной терапии.The objective of the present invention is to develop a simpler and more effective method, the technical result of which is to obtain highly dispersed pharmaceutical compositions characterized by a bulk density of 0.3-0.45 g / cm 3 and a high specific surface area (in the range of 24.4-36.9 m 2 / g) containing salbutamol dispersed between nanoscale blocks of an easily soluble carrier, for use in inhalation therapy.
Поставленная задача была решена быстрым охлаждением растворов исходных веществ (сальбутамола и глицина; сальбутамола и моногидрата лактозы) в смешанном растворителе тетрагидрофуран-вода с концентрацией тетрагидрофурана 5-25 масс %, с последующим ступенчатым повышением температуры при пониженном давлении в токе сухого азота при давлении 100 Па до падения давления менее 2 Па: в интервале от -196°C до -5°C для разложения образующегося в системе тетрагидрофуран-вода клатратного гидрата и удаления компонентов используемой смеси растворителей сублимацией, затем от -5°C до +30°C для удаления остаточной влаги.The problem was solved by rapidly cooling the solutions of the starting materials (salbutamol and glycine; salbutamol and lactose monohydrate) in a mixed tetrahydrofuran-water solvent with a concentration of tetrahydrofuran 5-25 mass%, followed by a stepwise increase in temperature under reduced pressure in a stream of dry nitrogen at a pressure of 100 Pa before a pressure drop of less than 2 Pa: in the range from -196 ° C to -5 ° C to decompose the clathrate hydrate formed in the tetrahydrofuran-water system and remove the components of the used solvent mixture sub limitation, then from -5 ° C to + 30 ° C to remove residual moisture.
Получаемые с использованием данного способа фармацевтические композиции представляют собой чрезвычайно легкие высокотекучие пушистые порошки, с 200-1200х увеличенной удельной площадью поверхности по сравнению с исходными субстанциями и пригодны для создания на их основе твердых форм для ингаляции.Obtained using this method, pharmaceutical compositions are extremely lightweight highly fluid fluffy powders, with a 200-1200x increased specific surface area compared to the starting substances and are suitable for creating solid forms for inhalation based on them.
При этом концентрации исходных веществ в смешанном растворителе тетрагидрофуран-вода - до ~90% от их растворимости при комнатной температуре.In this case, the concentration of the starting materials in the tetrahydrofuran-water mixed solvent is up to ~ 90% of their solubility at room temperature.
С использованием указанного метода могут быть получены как содержащие сальбутамол фармацевтические композиции, пригодные для непосредственного использования в ингаляционной терапии (в 5 мг. композиции содержится разовая доза (100 мкг.) сальбутамола, что составляет ~2 масс.%), так и композиции с повышенным содержанием сальбутамола («концентраты» в тексте; содержание сальбутамола до 40 масс.% и более), что позволяет использовать их для приготовления твердых форм для вдыхания разбавлением стандартными веществами-носителями (напр., моногидрат лактозы, бензоат натрия и т.п.), либо в порошковых ингаляторах с высокой точностью дозирования. Кроме того, получаемые по данному способу фармацевтические композиции гораздо удобнее использовать для создания готовых форм для вдыхания, чем микронизированные с использованием какого-либо способа субстанции лекарственных веществ, поскольку:Using this method, salbutamol-containing pharmaceutical compositions suitable for direct use in inhalation therapy can be obtained (5 mg of a composition contains a single dose (100 μg) of salbutamol, which is ~ 2 wt.%), And compositions with increased salbutamol content (“concentrates” in the text; salbutamol content up to 40 wt.% and more), which allows them to be used for the preparation of solid forms for inhalation by dilution with standard carrier substances (for example, monohydrate la kozeza, sodium benzoate, etc.), or in powder inhalers with high metering accuracy. In addition, the pharmaceutical compositions obtained by this method are much more convenient to use to create ready-made inhalation forms than micronized drug substances using any method, since:
1. вследствие уже имеющегося разбавления носителем, существенного увеличения насыпного объема, отсутствия склонности к агломерации получаемые по предлагаемому способу композиции можно дозировать с гораздо большей точностью.1. due to the already existing dilution with the carrier, a significant increase in bulk volume, lack of tendency to agglomeration, the compositions obtained by the proposed method can be metered with much greater accuracy.
2. плохо растворимое лекарственное вещество равномерно распределено по всему объему хорошо растворимого носителя, чем достигается чрезвычайно высокие скорости высвобождения лекарственного вещества из композиций, в отличие от физических смесей микронизированных субстанций с растворимыми в воде носителями. Таким образом, из анализа литературы следует, что:2. poorly soluble drug substance is uniformly distributed throughout the volume of a well-soluble carrier, thereby achieving extremely high rates of release of the drug substance from the compositions, in contrast to physical mixtures of micronized substances with water-soluble carriers. Thus, from the analysis of the literature it follows that:
1. Лимитирующей стадией сушки становится удаление клатратного гидрата КС-II ТГФ и льда Ih при температурах ниже температуры плавления эвтектики в подсистеме β-глицин - вода, что ниже температуры лимитирующей стадии сушки определенной как температура плавления эвтектики (~ -1.4°C) в подсистеме «клатратный гидрат - вода (лед Ih)», предложенной авторами работы (20), только на основании исследований системы тетрагидрофуран-вода, выбранной в качестве растворителя, без учета влияния растворенного вещества (увеличения компонентности системы). Кроме того, поскольку в работе (23) температура плавления эвтектики в системе глицин - вода была определена как -4.7°C, без указания конкретной полиморфной модификации глицина (возможно, смесь полиморфных модификаций), мы определяем температуру -5°C как лимитирующую для основной стадии сушки (в случае возможного образования смеси полиморфных модификаций при охлаждении раствора/отжиге получающейся смеси твердых фаз).1. The limiting stage of drying is the removal of clathrate hydrate KS-II THF and ice Ih at temperatures below the melting point of the eutectic in the β-glycine – water subsystem, which is lower than the temperature of the limiting stage of drying defined as the melting temperature of the eutectic (~ -1.4 ° C) in the subsystem “Clathrate hydrate - water (ice Ih)”, proposed by the authors of (20), only on the basis of studies of the tetrahydrofuran-water system selected as a solvent, without taking into account the influence of the dissolved substance (increase in the componentity of the system). In addition, since in (23) the melting point of the eutectic in the glycine - water system was determined as -4.7 ° C, without specifying a specific polymorphic modification of glycine (possibly a mixture of polymorphic modifications), we define the temperature -5 ° C as limiting for the main drying stages (in the case of the possible formation of a mixture of polymorphic modifications during solution cooling / annealing of the resulting mixture of solid phases).
2. Оптимальный для данного метода диапазон концентраций используемого раствора ТГФ-вода - от 5 до 25 масс.% ТГФ.2. The optimal concentration range of the used THF-water solution for this method is from 5 to 25 wt.% THF.
При меньшем содержании ТГФ произойдет снижение растворимости лекарственного вещества в используемом растворе (растворимость не будет существенно отличаться от растворимости в воде) и использование добавки ТГФ не будет оправдано.With a lower THF content, the solubility of the drug substance in the solution used will decrease (the solubility will not differ significantly from the solubility in water) and the use of a THF additive will not be justified.
При большем содержании ТГФ в используемых растворах, при охлаждении с использованием указанного способа, произойдет смещение фигуративной точки системы в подсистему «клатратный гидрат-тетрагидрофуран», где уже при -109°C произойдет появление некоторых количеств жидкой фазы (раствор воды в тетрагидро-фуране), что приведет к растворению и последующей кристаллизации лекарственного вещества и, как следствие, невозможности контролируемого получения композиций с требуемыми свойствами (в первую очередь, размер частиц, удельная площадь поверхности).With a higher THF content in the solutions used, upon cooling using the indicated method, the figurative point of the system will shift to the clathrate hydrate-tetrahydrofuran subsystem, where even at -109 ° C some amounts of the liquid phase will appear (a solution of water in tetrahydrofuran) , which will lead to the dissolution and subsequent crystallization of the drug substance and, as a consequence, the impossibility of the controlled production of compositions with the desired properties (first of all, particle size, specific surface area news).
3. Оптимальный для данного метода диапазон концентраций лекарственного вещества в рабочем растворе - до ~90% от растворимости при комнатной температуре, вследствие следующих причин: а) сложности работы с насыщенными растворами, обусловленной возможностью неконтролируемой кристаллизации при небольшом изменении внешних условий; б) при распылении происходит испарение некоторого количества ТГФ, вследствие чего уменьшается растворимость лекарственного вещества в исходном растворе.3. The optimal concentration range of the drug substance in the working solution for this method is up to ~ 90% of solubility at room temperature, due to the following reasons: a) the difficulty of working with saturated solutions, due to the possibility of uncontrolled crystallization with a small change in external conditions; b) upon spraying, a certain amount of THF is vaporized, as a result of which the solubility of the drug substance in the initial solution decreases.
Эксперимент, подтверждающий правильность выбора температурных режимов сушки - получение вещества-носителя (глицина) в высокодисперсной формеAn experiment confirming the correctness of the choice of drying temperature conditions - obtaining a carrier substance (glycine) in a highly dispersed form
Использовали перекристаллизованный согласно [Boldyreva E.V., Drebushchak V.A., Drebushchak T.N., Paukov I.E., Kovalevskaya Y.A., Shutova E.S. Polymorphism of glycine. Thermodinamic aspects. Part I. Relative stability of the polymorphs // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, 2003, V.73, p.409-418.] (27) для получения чистой α-формы глицин (АО «Реахим»), очищенный от перекисей тетрагидрофуран и дистиллированную воду.Used recrystallized according to [Boldyreva E.V., Drebushchak V.A., Drebushchak T.N., Paukov I.E., Kovalevskaya Y.A., Shutova E.S. Polymorphism of glycine. Thermodinamic aspects. Part I. Relative stability of the polymorphs // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, 2003, V.73, p.409-418.] (27) to obtain the pure α-form of glycine (Reachim JSC), purified from peroxides tetrahydrofuran and distilled water.
В работе использовался лабораторный вариант установки сублимационной сушки, представляющий собой вакуумируемую камеру со свободным объемом ~1,5 дм3, подключаемую к вакуумной линии на базе насоса Pfeifier DUO 060A (остаточное давление ~0.7 Па, производительность 60 м3/час), оснащенную азотной ловушкой и системами регистрации давления и подачи в камеру охлажденного сухого газа. Для достижения требуемой температуры камера помещается в ванну низкотемпературного жидкостного термостата ЛАБ-ТЖ-ТС-01/16Л-40 (охлаждение до -30°C).We used a laboratory version of a freeze-drying plant, which is a vacuum chamber with a free volume of ~ 1.5 dm 3 , connected to a vacuum line based on a Pfeifier DUO 060A pump (residual pressure ~ 0.7 Pa, productivity 60 m 3 / h), equipped with a nitrogen a trap and pressure recording systems and chilled dry gas supply to the chamber. To achieve the required temperature, the chamber is placed in the bath of the LAB-TZh-TS-01 / 16L-40 low-temperature liquid thermostat (cooling to -30 ° C).
Пример 1Example 1
В 20,0 г. раствора ТГФ-вода (23,0 масс.% ТГФ) при перемешивании и небольшом подогревании раствора (до +30°C) растворяли 1.0 г. α-глицина (5 масс.%; 50 мг/г растворителя). Раствор распыляли через пульверизатор (диаметр подводящего капилляра 0,4 мм., избыточное давление распыляющего газа 1.5 атм.) в емкость с жидким азотом. Образующуюся после охлаждения смесь твердых фаз помещали в охлажденный до температуры жидкого азота массивный держатель (масса держателя и подставки > массы смеси примерно в 3 раза), который помещали при температуре жидкого азота в вакуумную камеру, камеру закрывали и затем понижали давление в ней до P<2 Па. Затем вакуумную камеру помещали в ванну термостата с температурой теплоносителя -5°C. Сушку проводили в токе сухого азота (Т ~ -5°C, P~102 Па) до падения давления в камере до P<2 Па (~5 часов) при постоянном откачивании. Затем температуру теплоносителя повышали +30°C, с выдерживанием в течение 2 часов при этой температуре. После этого давление в камере повышали до P=1 атм. Заполнением камеры сухим азотом, камеру открывали, доставали держатель с образцом, образец помещали в предварительно взвешенный бюкс, взвешивали и помещали в эксикатор с сухой атмосферой для дальнейшего хранения. Выход ~0,7 г. (70%).In 20.0 g of a solution of THF-water (23.0 wt.% THF), 1.0 g of α-glycine (5 wt.%; 50 mg / g of solvent) was dissolved with stirring and slightly warming the solution (up to + 30 ° C). ) The solution was sprayed through a spray gun (0.4 mm inlet capillary diameter, 1.5 atm spray gas overpressure) into a container with liquid nitrogen. The mixture of solid phases formed after cooling was placed in a massive holder cooled to a temperature of liquid nitrogen (mass of holder and stand> mass of the mixture by about 3 times), which was placed at a temperature of liquid nitrogen in a vacuum chamber, the chamber was closed and then its pressure was reduced to P < 2 Pa Then the vacuum chamber was placed in the bath of the thermostat with a coolant temperature of -5 ° C. Drying was carried out in a stream of dry nitrogen (T ~ -5 ° C, P ~ 10 2 Pa) until the pressure in the chamber dropped to P <2 Pa (~ 5 hours) with constant pumping. Then the temperature of the coolant was increased + 30 ° C, with maintaining for 2 hours at this temperature. After that, the pressure in the chamber was increased to P = 1 atm. Filling the chamber with dry nitrogen, the chamber was opened, the holder with the sample was taken out, the sample was placed in a pre-weighed weighing bottle, weighed and placed in a desiccator with a dry atmosphere for further storage. Yield ~ 0.7 g (70%).
Характеризация образцов вещества-носителя (глицина), полученных с использованием данного методаCharacterization of samples of a carrier substance (glycine) obtained using this method
Дифракционное исследование показало, что полученный данным способом высокодисперсный глицин представляет собой β-модификацию (Р21, [Boldyreva E.V., Drebushchak T.N., Shutova E.S. β-Glycine // Acta Cryst., 2002, V.E58, p.o634-o636] (28)). без примеси других полиморфных модификаций.A diffraction study showed that the finely dispersed glycine obtained by this method is a β-modification (P2 1 , [Boldyreva EV, Drebushchak TN, Shutova ES β-Glycine // Acta Cryst., 2002, V.E58, p.o634-o636] ( 28)). without admixture of other polymorphic modifications.
Образцы глицина, полученные с использованием смеси растворителей ТГФ-вода, представляют собой чрезвычайно легкие пушистые порошки. Удельная площадь поверхности образцов глицина, вычисленная по сорбции/десорбции N2, оказалась равной: полученный нами β-глицин - 9,8±0,1 м2/г, α-глицин (исходный реактив) - 0,02±0,01 м2/г.Samples of glycine obtained using a mixture of THF-water solvents are extremely light fluffy powders. The specific surface area of glycine samples calculated by N2 sorption / desorption turned out to be equal: we obtained β-glycine - 9.8 ± 0.1 m 2 / g, α-glycine (initial reagent) - 0.02 ± 0.01 m 2 / g
По данным сканирующей электронной микроскопии, полученные образцы высокодисперсного глицина представляют собой агломераты в виде пористых шаров с размерами 30-70 мкм. (Фиг.2, Фиг.3)), состоящие из объединенных в слои отдельных частиц, размер которых составляет несколько десятков нанометров (Фиг.4, образцы высокодисперсного глицина при увеличениях 20k (a) и 50k (b)). Эти агломераты образуются при удалении растворителей сублимацией из замерзших капель, получающихся при использовании больших скоростей охлаждения исходного раствора.According to scanning electron microscopy, the obtained samples of finely dispersed glycine are agglomerates in the form of porous balls with sizes of 30-70 microns. (Figure 2, Figure 3)), consisting of individual particles combined into layers, the size of which is several tens of nanometers (Figure 4, samples of finely dispersed glycine at magnifications of 20k (a) and 50k (b)). These agglomerates are formed when solvents are removed by sublimation from frozen droplets obtained by using high cooling rates of the initial solution.
Примеры получения высокодисперсных фармацевтических композицийExamples of the preparation of highly dispersed pharmaceutical compositions
Материалы и методыMaterials and methods
В работе использовали субстанцию сальбутамола (основание); очищенный согласно (27) α-глицин; поликристаллическую субстанцию моногидрата лактозы (размер монокристаллов до 70 мкм.); очищенный от перекисей тетрагидрофуран и дистиллированную воду.The substance used was salbutamol (base); purified according to (27) α-glycine; polycrystalline substance of lactose monohydrate (single crystal size up to 70 microns.); tetrahydrofuran purified from peroxides and distilled water.
Пример 2.Example 2
Фармацевтическая композиция «сальбутамол-глицин» в форме «порошка для использования в капсульных порошковых ингаляторах»Pharmaceutical composition “salbutamol-glycine” in the form of “powder for use in capsule powder inhalers”
В 20,0 г. раствора ТГФ-вода (23,0 масс.% ТГФ) при перемешивании и небольшом подогревании раствора (до +30°C) растворяли 1.0 г. α-глицина (5 масс.%; 50 мг/г растворителя) и 20 мг. сальбутамола (ОД масс.%; 1 мг/г растворителя). Раствор распыляли через пульверизатор (диаметр подводящего капилляра 0,4 мм., избыточное давление распыляющего газа 1.5 атм.) в емкость с жидким азотом. Образующуюся после охлаждения смесь твердых фаз помещали в охлажденный до температуры жидкого азота массивный держатель (масса держателя и подставки>массы смеси примерно в 3 раза), который помещали при температуре жидкого азота в вакуумную камеру, камеру закрывали и затем понижали давление в ней до P<2 Па. Затем вакуумную камеру помещали в ванну термостата с температурой теплоносителя -5°C. Сушку проводили в токе сухого азота (Т ~ -5°C, P~102 Па) до падения давления в камере до P<2 Па (~5 часов) при постоянном откачивании. Затем температуру теплоносителя повышали +30°C, с выдерживанием в течение 2 часов при этой температуре. После этого давление в камере повышали до P=1 атм. Заполнением камеры сухим азотом, камеру открывали, доставали держатель с образцом, образец помещали в предварительно взвешенный бюкс, взвешивали и помещали в эксикатор с сухой атмосферой для дальнейшего хранения. Выход 620 мг.(62%).In 20.0 g of a solution of THF-water (23.0 wt.% THF), 1.0 g of α-glycine (5 wt.%; 50 mg / g of solvent) was dissolved with stirring and slightly warming the solution (up to + 30 ° C). ) and 20 mg. salbutamol (OD wt.%; 1 mg / g of solvent). The solution was sprayed through a spray gun (0.4 mm inlet capillary diameter, 1.5 atm spray gas overpressure) into a container with liquid nitrogen. The mixture of solid phases formed after cooling was placed in a massive holder cooled to a temperature of liquid nitrogen (mass of holder and stand> mass of the mixture by about 3 times), which was placed at a temperature of liquid nitrogen in a vacuum chamber, the chamber was closed and then its pressure was reduced to P < 2 Pa Then the vacuum chamber was placed in the bath of the thermostat with a coolant temperature of -5 ° C. Drying was carried out in a stream of dry nitrogen (T ~ -5 ° C, P ~ 10 2 Pa) until the pressure in the chamber dropped to P <2 Pa (~ 5 hours) with constant pumping. Then the temperature of the coolant was increased + 30 ° C, with maintaining for 2 hours at this temperature. After that, the pressure in the chamber was increased to P = 1 atm. Filling the chamber with dry nitrogen, the chamber was opened, the holder with the sample was taken out, the sample was placed in a pre-weighed weighing bottle, weighed and placed in a desiccator with a dry atmosphere for further storage. Yield 620 mg. (62%).
Содержание сальбутамола в образцах данной композиции, определенное УФ-спектрофотометрически, составило 2,2±0,1 масс.%.The salbutamol content in the samples of this composition, determined by UV spectrophotometry, was 2.2 ± 0.1 wt.%.
Аналогичные результаты получены при экспериментах по примеру 2 с концентрациями ТГФ в исходном растворе, в диапазоне ±3 масс.% ТГФ от указанного состава; с использованием избыточного давления распыляющего газа 0,7-2,0 атм.; с загрузкой исходных веществ в диапазоне ±10% от указанного в примере.Similar results were obtained in the experiments of example 2 with concentrations of THF in the initial solution, in the range of ± 3 wt.% THF of the specified composition; using an overpressure of atomizing gas of 0.7-2.0 atm .; with loading of the starting materials in the range of ± 10% of the specified in the example.
Пример 3.Example 3
По примеру 2 была получена фармацевтическая композиция «сальбутамол-глицин» при соотношениях компонентов: 20,0 г.раствора ТГФ-вода (22,5 масс.% ТГФ); 2.2 г. α-глицина (10 масс.%; 110 мг/г растворителя); 200 мг. сальбутамола (1 масс.%; 10 мг/г растворителя). Выход 1.56 г. (65%).According to example 2, the pharmaceutical composition “salbutamol-glycine” was obtained with component ratios: 20.0 g of a solution of THF-water (22.5 wt.% THF); 2.2 g. Α-glycine (10 wt.%; 110 mg / g solvent); 200 mg salbutamol (1 wt.%; 10 mg / g of solvent). Yield 1.56 g (65%).
Содержание сальбутамола в образцах данной композиции, определенное УФ-спектрофотометрически, составило 8,2±0,4 масс.%.The salbutamol content in the samples of this composition, determined by UV spectrophotometry, was 8.2 ± 0.4 wt.%.
Аналогичные результаты получены при экспериментах по примеру 3 с концентрациями ТГФ в исходном растворе, в диапазоне ±3 масс.% ТГФ от указанного состава; с использованием избыточного давления распыляющего газа 0,7-2,0 атм.; с загрузкой исходных веществ в диапазоне ±10% от указанного в примере.Similar results were obtained in the experiments of example 3 with concentrations of THF in the initial solution, in the range of ± 3 wt.% THF from the specified composition; using an overpressure of atomizing gas of 0.7-2.0 atm .; with loading of the starting materials in the range of ± 10% of the specified in the example.
Пример 4.Example 4
Фармацевтическая композиция «сальбутамол-глицин» («концентрат»)The pharmaceutical composition "salbutamol-glycine" ("concentrate")
В 20,0 г. раствора ТГФ-вода (22,6 масс.% ТГФ) при перемешивании и небольшом подогревании раствора (до +30°C) растворяли 1.0 г. α-глицина (5 масс.%; 50 мг/г растворителя) и 200 мг. сальбутамола (1 масс.%; 10 мг/г растворителя). Раствор распыляли через пульверизатор (диаметр подводящего капилляра 0,4 мм., избыточное давление распыляющего газа 1 атм.) в емкость с жидким азотом. Образующуюся после охлаждения смесь твердых фаз помещали в охлажденный до температуры жидкого азота массивный держатель (масса держателя и подставки > массы смеси примерно в 3 раза), который помещали при температуре жидкого азота в вакуумную камеру, камеру закрывали и затем понижали давление в ней до P<2 Па. Затем вакуумную камеру помещали в ванну термостата с температурой теплоносителя -5°C. Сушку проводили в токе сухого азота (Т ~ -5°C, Р~102 Па) до падения давления в камере до Р<2 Па (~5 часов) при постоянном откачивании. Затем температуру теплоносителя повышали +30°C, с выдерживанием в течение 2 часов при этой температуре. После этого давление в камере повышали до P=1 атм. Заполнением камеры сухим азотом, камеру открывали, доставали держатель с образцом, образец помещали в предварительно взвешенный бюкс, взвешивали и помещали в эксикатор с сухой атмосферой для дальнейшего хранения. Выход 835 мг.(70%).In 20.0 g of a solution of THF-water (22.6 wt.% THF), 1.0 g of α-glycine (5 wt.%; 50 mg / g of solvent) was dissolved with stirring and slightly warming the solution (up to + 30 ° C). ) and 200 mg. salbutamol (1 wt.%; 10 mg / g of solvent). The solution was sprayed through a spray gun (0.4 mm inlet capillary diameter, 1 atm spray gas overpressure) into a container with liquid nitrogen. The mixture of solid phases formed after cooling was placed in a massive holder cooled to a temperature of liquid nitrogen (mass of holder and stand> mass of the mixture by about 3 times), which was placed at a temperature of liquid nitrogen in a vacuum chamber, the chamber was closed and then its pressure was reduced to P < 2 Pa Then the vacuum chamber was placed in the bath of the thermostat with a coolant temperature of -5 ° C. Drying was carried out in a stream of dry nitrogen (T ~ -5 ° C, P ~ 10 2 Pa) until the pressure in the chamber dropped to P <2 Pa (~ 5 hours) with constant pumping. Then the temperature of the coolant was increased + 30 ° C, with maintaining for 2 hours at this temperature. After that, the pressure in the chamber was increased to P = 1 atm. Filling the chamber with dry nitrogen, the chamber was opened, the holder with the sample was taken out, the sample was placed in a pre-weighed weighing bottle, weighed and placed in a desiccator with a dry atmosphere for further storage. Yield 835 mg. (70%).
Содержание сальбутамола в образцах данной композиции, определенное УФ-спектрофотометрически, составило 17,6±1,7 масс.%.The salbutamol content in the samples of this composition, determined by UV spectrophotometry, was 17.6 ± 1.7 wt.%.
Аналогичные результаты получены при экспериментах по примеру 4 с концентрациями ТГФ в исходном растворе, в диапазоне ±3 масс.% ТГФ от указанного состава; с использованием избыточного давления распыляющего газа 0,7-2,0 атм.; с загрузкой исходных веществ в диапазоне ±10% от указанного в примере.Similar results were obtained in the experiments of example 4 with concentrations of THF in the initial solution, in the range of ± 3 wt.% THF from the specified composition; using an overpressure of atomizing gas of 0.7-2.0 atm .; with loading of the starting materials in the range of ± 10% of the specified in the example.
Пример 5.Example 5
По примеру 4 была получена фармацевтическая композиция «сальбутамол-глицин» («концентрат») при соотношениях компонентов: 20,0 г. раствора ТГФ-вода (22,0 масс.% ТГФ); 1.0 г. α-глицина (5 масс.%; 50 мг/г растворителя); 800 мг. сальбутамола (4 масс.%; 40 мг/г растворителя). Выход 1.13 г.(63%).In Example 4, a pharmaceutical composition “salbutamol-glycine” (“concentrate”) was obtained with component ratios: 20.0 g of a solution of THF-water (22.0 wt.% THF); 1.0 g of α-glycine (5 wt.%; 50 mg / g of solvent); 800 mg salbutamol (4 wt.%; 40 mg / g solvent). Yield 1.13 g (63%).
Содержание сальбутамола в образцах данной композиции, определенное Уф-спектрофотометрически, составило 44.1±3,4 масс.%.The salbutamol content in the samples of this composition, determined by UV spectrophotometry, was 44.1 ± 3.4 wt.%.
Аналогичные результаты получены при экспериментах по примеру 5 с концентрациями ТГФ в исходном растворе, в диапазоне ±3 масс.% ТГФ от указанного состава; с использованием избыточного давления распыляющего газа 0,7-2,0 атм.; с загрузкой исходных веществ в диапазоне ±10% от указанного в примере.Similar results were obtained in the experiments of example 5 with concentrations of THF in the initial solution, in the range of ± 3 wt.% THF from the specified composition; using an overpressure of atomizing gas of 0.7-2.0 atm .; with loading of the starting materials in the range of ± 10% of the specified in the example.
Пример 6.Example 6
Фармацевтическая композиция «сальбутамол-лактоза» («концентрат»)The pharmaceutical composition "salbutamol-lactose" ("concentrate")
В 20,0 г. раствора ТГФ-вода (22,4 масс.% ТГФ) при перемешивании и небольшом подогревании раствора (до +30°C) растворяли 1.0 г. моногидрата лактозы (5 масс.%; 50 мг/г растворителя) и 200 мг. сальбутамола (1 масс.%; 10 мг/г растворителя). Раствор распыляли через пульверизатор (диаметр подводящего капилляра 0,4 мм., избыточное давление распыляющего газа 1 атм.) в емкость с жидким азотом. Образующуюся после охлаждения смесь твердых фаз помещали в охлажденный до температуры жидкого азота массивный держатель (масса держателя и подставки > массы смеси примерно в 3 раза), который помещали при температуре жидкого азота в вакуумную камеру, камеру закрывали и затем понижали давление в ней до P<2 Па. Затем вакуумную камеру помещали в ванну термостата с температурой теплоносителя -5°C. Сушку проводили в токе сухого азота (T ~ -5°C, P~102 Па) до падения давления в камере до P<2 Па (~5 часов) при постоянном откачивании. Затем температуру теплоносителя повышали +30°C, с выдерживанием в течение 2 часов при этой температуре. После этого давление в камере повышали до Р=1 атм. Заполнением камеры сухим азотом, камеру открывали, доставали держатель с образцом, образец помещали в предварительно взвешенный бюкс, взвешивали и помещали в эксикатор с сухой атмосферой для дальнейшего хранения. Выход 813 мг.(68%).In 20.0 g of a THF-water solution (22.4 wt.% THF), 1.0 g of lactose monohydrate (5 wt.%; 50 mg / g of solvent) was dissolved with stirring and slightly warming the solution (up to + 30 ° C). and 200 mg. salbutamol (1 wt.%; 10 mg / g of solvent). The solution was sprayed through a spray gun (0.4 mm inlet capillary diameter, 1 atm spray gas overpressure) into a container with liquid nitrogen. The mixture of solid phases formed after cooling was placed in a massive holder cooled to a temperature of liquid nitrogen (mass of holder and stand> mass of the mixture by about 3 times), which was placed at a temperature of liquid nitrogen in a vacuum chamber, the chamber was closed and then its pressure was reduced to P < 2 Pa Then the vacuum chamber was placed in the bath of the thermostat with a coolant temperature of -5 ° C. Drying was carried out in a stream of dry nitrogen (T ~ -5 ° C, P ~ 10 2 Pa) until the pressure in the chamber dropped to P <2 Pa (~ 5 hours) with constant pumping. Then the temperature of the coolant was increased + 30 ° C, with maintaining for 2 hours at this temperature. After that, the pressure in the chamber was increased to P = 1 atm. Filling the chamber with dry nitrogen, the chamber was opened, the holder with the sample was taken out, the sample was placed in a pre-weighed weighing bottle, weighed and placed in a desiccator with a dry atmosphere for further storage. Yield 813 mg. (68%).
Содержание сальбутамола в образцах данной композиции, определенное УФ-спектрофотометрически, составило 16,8±0,5 масс.%.The salbutamol content in the samples of this composition, determined by UV spectrophotometry, was 16.8 ± 0.5 wt.%.
Аналогичные результаты получены при экспериментах по примеру 6 с концентрациями ТГФ в исходном растворе, в диапазоне ±3 масс.% ТГФ от указанного состава; с использованием избыточного давления распыляющего газа 0,7-2,0 атм.; с загрузкой исходных веществ в диапазоне ±10% от указанного в примере.Similar results were obtained in the experiments of example 6 with concentrations of THF in the initial solution, in the range of ± 3 wt.% THF of the specified composition; using an overpressure of atomizing gas of 0.7-2.0 atm .; with loading of the starting materials in the range of ± 10% of the specified in the example.
Пример 7.Example 7
По примеру 6 была получена фармацевтическая композиция «сальбутамол-лактоза» («концентрат») при соотношениях компонентов: 20,0 г. раствора ТГФ-вода (22,4 масс.% ТГФ); 2.2 г. моногидрата лактозы (10 масс.%; 110 мг/г растворителя); 800 мг. сальбутамола (4 масс.%; 40 мг/г растворителя). Выход 2.17 г.(72%).In Example 6, a pharmaceutical composition “salbutamol-lactose” (“concentrate”) was obtained with component ratios: 20.0 g of a THF-water solution (22.4 wt.% THF); 2.2 g. Lactose monohydrate (10 wt.%; 110 mg / g solvent); 800 mg salbutamol (4 wt.%; 40 mg / g solvent). Yield 2.17 g (72%).
Содержание сальбутамола в образцах данной композиции, определенное УФ-спектрофотометрически, составило 26,2±1,9 масс.%.The salbutamol content in the samples of this composition, determined by UV spectrophotometry, was 26.2 ± 1.9 wt.%.
Аналогичные результаты получены при экспериментах по примеру 7 с концентрациями ТГФ в исходном растворе, в диапазоне ±3 масс.% ТГФ от указанного состава; с использованием избыточного давления распыляющего газа 0,7-2,0 атм.; с загрузкой исходных веществ в диапазоне ±10% от указанного в примере.Similar results were obtained in the experiments of example 7 with concentrations of THF in the initial solution, in the range of ± 3 wt.% THF from the specified composition; using an overpressure of atomizing gas of 0.7-2.0 atm .; with loading of the starting materials in the range of ± 10% of the specified in the example.
Характеристики полученных фармацевтических композиций, содержащих сальбутамолCharacteristics of the obtained pharmaceutical compositions containing salbutamol
Композиции сальбутамол-глицинSalbutamol-Glycine Compositions
Образцы композиции сальбутамол-глицин (в форме порошка для использования в капсульных порошковых ингаляторах (пример 2), представляют собой чрезвычайно легкие высокотекучие пушистые порошки. На Фиг.5 проиллюстрировано сравнение насыпных объемов полученной композиции и исходных субстанций микронизированного сальбутамола и α-глицина. Навески по 0.465 г. Объем емкости ~20 мл.Samples of the salbutamol-glycine composition (in the form of a powder for use in capsule powder inhalers (Example 2) are extremely light, highly flowing fluffy powders. Figure 5 illustrates a comparison of the bulk volumes of the resulting composition and the starting substances of micronized salbutamol and α-glycine. Weighed portions 0.465 g. Capacity volume ~ 20 ml.
По данным сканирующей электронной микроскопии полученные образцы (примеры 2, 3) представляют собой чрезвычайно механически нестабильные пористые сферические агломераты (Фиг.6, Фиг.7, Фиг.8), состоящие из объединенных в слои отдельных частиц, размер которых составляет несколько десятков нанометров (Фиг.8; Фиг.9, образцы фармацевтической композиции «сальбутамол-глицин» в форме порошка для использования в капсульных порошковых ингаляторах при увеличениях 100k (a) и 200k (b)). Это подтверждается результатами измерений удельной площади поверхности образцов данной композиции, вычисленной по сорбции/десорбции N2 (анализатор удельной поверхности ASAP-2400 (Micromeritics, США)), равных 24,4±0,5 м2/г и 9,8±0,1 м2/г, для сравнения - удельная площадь поверхности исходной субстанции α-глицина (данная композиция по примеру 2 на 98% состоит из глицина), составляет 0,02±0,01 м2/г).According to scanning electron microscopy, the obtained samples (examples 2, 3) are extremely mechanically unstable porous spherical agglomerates (Fig.6, Fig.7, Fig.8), consisting of individual particles combined in layers, the size of which is several tens of nanometers ( Fig; Fig; 9, samples of the pharmaceutical composition "salbutamol-glycine" in the form of a powder for use in capsule powder inhalers with magnifications of 100k (a) and 200k (b)). This is confirmed by the results of measurements of the specific surface area of the samples of this composition calculated by sorption / desorption N 2 (specific surface analyzer ASAP-2400 (Micromeritics, USA)) equal to 24.4 ± 0.5 m 2 / g and 9.8 ± 0 , 1 m 2 / g, for comparison - the specific surface area of the initial substance α-glycine (this composition according to example 2 consists of 98% glycine), is 0.02 ± 0.01 m 2 / g).
Образцы композиции сальбутамол-глицин («концентрат»), (пример 4), также представляют собой чрезвычайно легкие высокотекучие пушистые порошки. На Фиг.10 приведена иллюстрация насыпного объема композиции «сальбутамол-глицин» («концентрат»). В емкости объемом около 20 мл. содержится ~900 мг. композиции, содержащей около 1500 разовых доз сальбутамола (по 100 мкг.) Удельная площадь поверхности образцов композиции «концентрат» - 29,1±0.6 м2/г.Samples of the salbutamol-glycine composition (“concentrate”), (Example 4), are also extremely light, highly fluid fluffy powders. Figure 10 is an illustration of the bulk volume of the composition "salbutamol-glycine"("concentrate"). In a capacity of about 20 ml. contains ~ 900 mg. a composition containing about 1,500 single doses of salbutamol (100 μg each). The specific surface area of the samples of the concentrate composition is 29.1 ± 0.6 m 2 / g.
Сравнение электронных микрофотографий композиции сальбутамол-глицин (в форме порошка для использования в капсульных порошковых ингаляторах) (a-b), композиции сальбутамол - глицин («концентрат») (примеры 4,5) (c-e) и высокодисперсного носителя (глицин), полученного в тех же условиях (f), приведены на Фиг.11. Согласно полученным данным, все образцы представляют собой совокупность чрезвычайно хрупких сферических агломератов, размеры которых можно изменять в довольно широких пределах, варьируя параметры распыления исходного раствора. При малейшем механическом воздействии (Фиг.11: "e" представляет собой снимок "c" с большим увеличением) происходит их разрушение; при этом, по данным фрагментам мы можем определить размеры кристаллитов льда и гидрата ТГФ (Фиг.11, e), образующихся при быстрой заморозке исходного раствора.Comparison of electron micrographs of the salbutamol-glycine composition (in powder form for use in capsule powder inhalers) (ab), the salbutamol-glycine composition (“concentrate”) (examples 4,5) (ce) and the finely divided carrier (glycine) obtained in the same conditions (f) are shown in FIG. 11. According to the data obtained, all samples are a combination of extremely fragile spherical agglomerates, the sizes of which can be changed over a fairly wide range, varying the spraying parameters of the initial solution. At the slightest mechanical impact (Fig.11: "e" is a picture of "c" with a large increase), they are destroyed; at the same time, according to these fragments, we can determine the sizes of ice crystallites and THF hydrate (Fig. 11, e) formed during the rapid freezing of the initial solution.
Сравнение порошковых дифрактограмм полученных образцов (примеры 2-5) показало (Фиг.12), что во всех полученных образцах глицин (полученный в тех же условиях и оба типа композиций) присутствует в виде метастабильной β-модификации, без примеси стабильных полиморфных модификаций; при этом, происходит аморфизация сальбутамола в обеих типах композиций.A comparison of the powder diffractograms of the obtained samples (examples 2-5) showed (Fig. 12) that in all the obtained samples glycine (obtained under the same conditions and both types of compositions) is present as a metastable β-modification, without an admixture of stable polymorphic modifications; at the same time, amorphization of salbutamol occurs in both types of compositions.
Результаты экспериментов с использованием спектроскопии КР показали (Фиг.13, где a - поликристаллический образец сальбутамола, приготовленный перекристаллизацией из этанола; b - фармацевтическая композиция «сальбутамол-глицин» («концентрат»); c - фармацевтическая композиция «сальбутамол-глицин» в форме порошка для использования в капсульных порошковых ингаляторах; d - образец β-глицина, полученного в тех же условиях, что и вышеуказанные фармацевтические композиции), что каждое из индивидуальных веществ, т.е. β-глицин и сальбутамол, характеризуются обычным кристаллическим состоянием, выражающимся наличием в спектрах узких колебательных линий как в области межмолекулярных (кристаллических) (50-200 см-1), так и внутримолекулярных колебаний (выше 200 см-1). В спектрах композиций (примеры 2-5) только колебательные моды β-глицина остаются в виде узких линий, сохраняя при этом неизменной область кристаллических колебаний. Моды внутримолекулярных колебаний сальбутамола наблюдаются как очень широкие полосы малой интенсивности, а моды кристаллических колебаний отсутствуют (ниже предела обнаружения). Это означает, что в обоих типах композиций:The results of experiments using Raman spectroscopy showed (Fig. 13, where a is a polycrystalline sample of salbutamol prepared by recrystallization from ethanol; b is a pharmaceutical composition "salbutamol-glycine"("concentrate"); c is a pharmaceutical composition "salbutamol-glycine" in the form powder for use in capsule powder inhalers; d is a sample of β-glycine obtained under the same conditions as the above pharmaceutical compositions) that each of the individual substances, i.e. β-glycine and salbutamol are characterized by the usual crystalline state, expressed in the presence of narrow vibrational lines in the spectra both in the region of intermolecular (crystalline) (50-200 cm -1 ) and intramolecular vibrations (above 200 cm -1 ). In the spectra of the compositions (examples 2-5), only the vibrational modes of β-glycine remain in the form of narrow lines, while maintaining the region of crystalline vibrations unchanged. The modes of intramolecular vibrations of salbutamol are observed as very wide bands of low intensity, and the modes of crystalline vibrations are absent (below the detection limit). This means that in both types of compositions:
1. не происходит включение молекул сальбутамола в кристаллическую решетку вспомогательного вещества, т.е. образования истинного твердого раствора [А.И. Китайгородский, «Молекулярные кристаллы», Москва: Наука, 1971, 424 с.] (29).1. Salbutamol molecules are not included in the crystal lattice of the excipient, i.e. formation of a true solid solution [A.I. Kitaygorodsky, “Molecular Crystals”, Moscow: Nauka, 1971, 424 pp.] (29).
2. молекулы сальбутамола не образуют собственной кристаллической фазы и, вероятно, равномерно распределены между наноразмерными блоками вспомогательного вещества (Фиг.9, образцы фармацевтической композиции «сальбутамол-глицин» в форме порошка для использования в капсульных порошковых ингаляторах при увеличениях 100k (a) и 200k (b)). Возможно, что условия, используемые для создания препарата, а также низкое содержание сальбутамола в композициях (1 молекула сальбутамола на 16 молекул β-глицина в «концентрате» (т.е. 1 молекула сальбутамола на 8 эл. Ячеек β-глицина) и 1 молекула сальбутамола на ~160 молекул β-глицина в форме «порошка для использования в капсульных порошковых ингаляторах» (т.е. 1 молекула сальбутамола на 80 эл. Ячеек β-глицина)) препятствуют образованию сальбутамолом собственной кристаллической фазы.2. salbutamol molecules do not form their own crystalline phase and are probably evenly distributed between the nanoscale blocks of the excipient (Fig. 9, samples of the salbutamol-glycine pharmaceutical composition in powder form for use in capsule powder inhalers with magnifications of 100k (a) and 200k (b)). It is possible that the conditions used to create the drug, as well as the low salbutamol content in the compositions (1 salbutamol molecule per 16 β-glycine molecules in a “concentrate” (
Суммируя все вышеперечисленное, отметим, что полученные композиции обладают следующими преимуществами: плохо растворимое лекарственное вещество равномерно распределено по всему объему носителя. При этом, в отличие от образцов микронизированного сальбутамола, не происходит агломерации полученных в данной работе композитных нанопорошков при хранении. Полученные композиции представляют собой легкие пушистые порошки с высокой текучестью и чрезвычайно низкой насыпной плотностью (<0.3 г/см3 (порошок для использования в капсульных порошковых ингаляторах); ~0.45 г/см3 (концентрат)). Кроме того, для данных композиций характерны чрезвычайно высокие скорости растворения, по-видимому, вследствие того, что при ее создании происходит аморфизация сальбутамола в композиции, а в качестве носителя выступает метастабильная полиморфная модификация глицина.Summarizing all of the above, we note that the compositions obtained have the following advantages: poorly soluble drug substance is evenly distributed throughout the volume of the carrier. At the same time, unlike micronized salbutamol samples, agglomeration of the composite nanopowders obtained in this work does not occur. The resulting compositions are light fluffy powders with high fluidity and extremely low bulk density (<0.3 g / cm 3 (powder for use in capsule powder inhalers); ~ 0.45 g / cm 3 (concentrate)). In addition, these compositions are characterized by extremely high dissolution rates, apparently due to the fact that during its creation amorphization of salbutamol in the composition occurs, and the metastable polymorphic modification of glycine acts as a carrier.
Композиции сальбутамол-лактозаSalbutamol-Lactose Compositions
Образцы композиция «сальбутамол-лактоза» также представляют собой чрезвычайно легкие высокотекучие порошки без склонности к агломерации частиц при хранении.Samples of the salbutamol-lactose composition are also extremely lightweight highly flowing powders without a tendency to agglomerate particles during storage.
На Фиг.14 приведены электронные микрофотографии образцов высокодисперсной композиции «сальбутамол-лактоза» (примеры 6, 7) (a, b), высокодисперсной лактозы, полученной в тех же условия (c, d), исходных субстанций лактозы и микронизированного сальбутамола (f). При этом, размеры агломератов могут быть легко изменены в довольно широких пределах варьированием параметров распыления исходного раствора. Сравнение порошковых дифрактограмм исходных субстанций и полученных образцов (примеры 6, 7) показало (Фиг.15), что в получаемых композициях происходит аморфизация как сальбутамола, так и лактозы. Удельная площадь поверхности образцов композиции, вычисленной по сорбции/десорбции N2 (анализатор удельной поверхности ASAP-2400 (Micromeritics, США)) - 36,9±0,6 м2/г и 12,2±0,4 м2/г для образцов лактозы, полученной в тех же условиях (контроль). Для сравнения - удельная площадь поверхности исходной субстанции моногидрата лактозы, определенная с использованием того же метода, составляет 0,14±0,02 м2/г.Figure 14 shows electron micrographs of samples of the highly dispersed composition “salbutamol-lactose” (examples 6, 7) (a, b), highly dispersed lactose obtained under the same conditions (c, d), the starting substances of lactose and micronized salbutamol (f) . At the same time, the sizes of agglomerates can be easily changed over a fairly wide range by varying the spraying parameters of the initial solution. A comparison of the powder diffractograms of the starting substances and the obtained samples (examples 6, 7) showed (Fig. 15) that amorphization of both salbutamol and lactose occurs in the resulting compositions. The specific surface area of the samples of the composition calculated by N 2 sorption / desorption (ASAP-2400 specific surface analyzer (Micromeritics, USA)) is 36.9 ± 0.6 m 2 / g and 12.2 ± 0.4 m 2 / g for lactose samples obtained under the same conditions (control). For comparison, the specific surface area of the starting substance of lactose monohydrate, determined using the same method, is 0.14 ± 0.02 m 2 / g.
Результаты экспериментов с использованием спектроскопии КР показали (Фиг.16, где a - поликристаллический образец сальбутамола, приготовленный перекристаллизацией из этанола; b - фармацевтическая композиция «сальбутамол-лактоза» («концентрат») (примеры 6, 7); с - образец лактозы, полученной в тех же условиях, что и композиция «сальбутамол-лактоза» («концентрат»); d - поликристаллический образец моногидрата лактозы (реактив)), что:The results of experiments using Raman spectroscopy showed (Fig. 16, where a is a polycrystalline sample of salbutamol prepared by recrystallization from ethanol; b is the pharmaceutical composition "salbutamol-lactose" ("concentrate") (examples 6, 7); c is a sample of lactose, obtained under the same conditions as the composition "salbutamol-lactose" ("concentrate"); d is a polycrystalline sample of lactose monohydrate (reagent)), which:
1. спектры образцов сальбугамола (о) и лактозы (d) характеризуют их как хорошо окристаллизованные соединения. Спектры композиций состоят из широких полос, характерных для аморфных соединений (с отсутствием дальнего порядка). Сильное уширение полос как в области кристаллических мод (50-200 см-1), так и в области валентных C-H колебаний (2800-3000 см-1), свидетельствует об аморфизации и отсутствии ближнего порядка.1. The spectra of the salbugamol (o) and lactose (d) samples characterize them as well crystallized compounds. The spectra of the compositions consist of broad bands characteristic of amorphous compounds (with the absence of long-range order). Strong bands broadening in the area of crystal modes (50-200 cm -1), and in the region of the stretching vibrations of CH (2800-3000 cm -1), indicating the absence of amorphization and short-range order.
2. в выбранных условиях получения композиции «сальбутамол-лактоза», сальбутамол не образует собственную кристаллическую фазу (b); лактоза также не образует поликристаллическую фазу ни в индивидуальном состоянии (c), ни в композиции (b).2. under the selected conditions for obtaining the composition "salbutamol-lactose", salbutamol does not form its own crystalline phase (b); lactose also does not form a polycrystalline phase either in the individual state (c) or in the composition (b).
3. относительно высокое содержание сальбутамола в композиции (на 1 молекулу сальбутамола приходится ~3,4 молекулы лактозы), и отсутствие признаков образование кристаллической фазы хотя бы одним из компонентов свидетельствует о том, что в полученной композиции молекулы обоих компонентов распределены равномерно.3. the relatively high salbutamol content in the composition (~ 3.4 lactose molecules per 1 salbutamole molecule), and the absence of signs of the formation of a crystalline phase by at least one of the components indicates that the molecules of both components are uniformly distributed in the resulting composition.
Результаты термогравиметрического анализа показали, что при нагревании исходной субстанции до ~160°С происходит потеря ~5% массы образца (Фиг.17, a - поликристаллический образец моногидрата лактозы (реактив); b - образец лактозы, полученной в тех же условиях, что и композиция «сальбутамол-лактоза» («концентрат»); c - фармацевтическая композиция «сальбутамол-лактоза» («концентрат») (примеры 6, 7)), что соответствует расчетной потере массы, соответствующей удалению воды из моногидрата лактозы. Потери массы, определенные при нагревании как образцов лактозы, полученной в тех же условиях, так и композиции «сальбутамол-лактоза» составляют около 3%, что можно объяснить повышенной способностью данных препаратов сорбировать влагу воздуха вследствие большой удельной площади поверхности и аморфным состоянием образцов.The results of thermogravimetric analysis showed that when the initial substance is heated to ~ 160 ° C, ~ 5% of the mass of the sample is lost (Fig. 17, a is a polycrystalline sample of lactose monohydrate (reagent); b is a sample of lactose obtained under the same conditions as composition “salbutamol-lactose” (“concentrate”); c - pharmaceutical composition “salbutamol-lactose” (“concentrate” (examples 6, 7)), which corresponds to the estimated weight loss corresponding to the removal of water from lactose monohydrate. The mass loss determined by heating both lactose samples obtained under the same conditions and the salbutamol-lactose composition is about 3%, which can be explained by the increased ability of these drugs to absorb air moisture due to the large specific surface area and amorphous state of the samples.
Таким образом, предложенный метод впервые позволил решить задачу получения высокодисперсных фармацевтических композиций, в которых активный фармацевтический ингредиент диспергирован между наноразмерными блоками носителя (в случае композиций сальбутамол-глицин), либо для них вообще характерно отсутствие даже ближнего порядка и равномерное распределение молекул активного фармацевтического ингредиента и носителя (в случае композиций сальбутамол-лактоза). Получаемые композиции характеризуются чрезвычайно высокой скоростью высвобождения сальбутамола (для получаемых по данному способу композиций с содержанием сальбутамола около 20 масс.% характерно очень быстрое (несколько секунд) растворение пробы (уже в первой пробе, отобранной через 30 секунд после начала эксперимента, достигается 100% выход сальбутамола в раствор), в то время как для физической смеси «микронизированный сальбутамол-лактоза моногидрат» 100% выход сальбутамола в раствор достигается только через 360 секунд), чрезвычайно высокими значениями величин насыпных объемов и отсутствием склонности к агломерации при хранении. Получаемые композиции могут использоваться как непосредственно в виде твердых форм для вдыхания (в композициях с низким (~2%) содержанием сальбутамола) для быстрого купирования приступов бронхиальной астмы и бронхоспазмов, так и в качестве концентратов (в композициях с высоким (~20% и более) содержанием сальбутамола) для дальнейшего разбавления носителем для приготовления лекарственных форм для ингаляции либо в порошковых ингаляторах с высокой точностью дозирования. Предлагаемый способ исключительно прост в осуществлении, сравнительно легко может быть преобразован в технологический процесс промышленного масштаба.Thus, the proposed method for the first time allowed to solve the problem of obtaining highly dispersed pharmaceutical compositions in which the active pharmaceutical ingredient is dispersed between nanoscale carrier blocks (in the case of salbutamol-glycine compositions), or they are generally characterized by the absence of even short-range order and uniform distribution of molecules of the active pharmaceutical ingredient and the carrier (in the case of salbutamol-lactose compositions). The resulting compositions are characterized by an extremely high release rate of salbutamol (compositions obtained by this method with a salbutamol content of about 20 wt.% Are characterized by very fast (several seconds) dissolution of the sample (already in the first sample taken 30 seconds after the start of the experiment, 100% yield salbutamol into solution), while for the physical mixture “micronized salbutamol-lactose monohydrate” 100% salbutamol yield in solution is achieved only after 360 seconds), are extremely high and the values of bulk volumes and lack of tendency to agglomerate during storage. The resulting compositions can be used both directly in the form of solid inhalation forms (in compositions with a low (~ 2%) salbutamol content) for the rapid relief of bronchial asthma attacks and bronchospasm, and as concentrates (in compositions with a high (~ 20% or more) ) salbutamol content) for further dilution with a carrier for the preparation of inhalation dosage forms or in powder inhalers with high metering accuracy. The proposed method is extremely simple to implement, can be relatively easily converted into a technological process on an industrial scale.
Описанные ниже эксперименты были проведены с целью проиллюстрировать пригодность получаемых по данному способу композиций для создания твердых форм для вдыхания (и продемонстрировать исключительную простоту их создания на базе получаемых композиций), с использованием разбавления различными веществами-носителями.The experiments described below were carried out in order to illustrate the suitability of the compositions obtained by this method for creating solid forms for inhalation (and to demonstrate the exceptional simplicity of their creation on the basis of the compositions obtained), using dilution with various carrier substances.
1. Приготовление готовых форм для вдыхания с использованием композиций «сальбутамол-глицин» (пример 4) и «сальбутамол-лактоза» (пример 6) разбавлением поликристаллической субстанцией моногидратом лактозы1. Preparation of inhalation forms using the compositions “salbutamol-glycine” (example 4) and “salbutamol-lactose” (example 6) by diluting the polycrystalline substance with lactose monohydrate
Эксперименты по подбору условий приготовления готовых форм сальбутамола разбавлением поликристаллической субстанцией моногидрата лактозы (до 70 мкм.) для использования в капсульных порошковых ингаляторах показали, что даже при очень непродолжительном (15 сек.) механическом воздействии происходит разрушение пористых сферических агломератов исходной композиции до агломератов частиц с линейными размерами 1-2 мкм, толщиной ~200 нм (также имеющих «пористую» структуру, см. Фиг.10, Фиг.14), которые «налипают» на кристаллы моногидрата лактозы. Было отмечено, что при механическом воздействии длительностью более 15 сек. происходит агломерация частиц конечного продукта; при этом, эксперименты по определению содержания сальбутамола в готовом продукте свидетельствуют, что уже при длительности воздействия 15 сек. достигается равномерное распределение композиции по всему объему носителя.Experiments on the selection of the conditions for the preparation of ready-made forms of salbutamol by diluting a polycrystalline substance with lactose monohydrate (up to 70 μm.) For use in capsule powder inhalers showed that even with a very short (15 sec.) Mechanical action, the porous spherical agglomerates of the initial composition are destroyed to agglomerates of particles with linear dimensions of 1-2 microns, a thickness of ~ 200 nm (also having a "porous" structure, see Figure 10, Figure 14), which "stick" to the crystals of lactose monohydrate. It was noted that with mechanical action lasting more than 15 seconds. particles of the final product agglomerate; Moreover, experiments to determine the content of salbutamol in the finished product indicate that even with a duration of exposure of 15 seconds. uniform distribution of the composition over the entire volume of the medium is achieved.
На Фиг.18 представлено сравнение образцов приготовленной твердой формы для вдыхания на основе полученных «концентратов» высокодисперсных композиций (время воздействия 15 сек), содержащих сальбутамол (a-d), разбавление одним из наиболее используемых в ингаляционной терапии носителем - моногидратом лактозы. Показано, что в процессе приготовления лекарственной формы происходит разрушение пористых сферических агломератов высокодисперсной композиции («концентрат») до отдельных агломератов частиц с наибольшим линейным размером <0.5 мкм. Очевидно преимущество как над склонной к агломерации микронизованной субстанции сальбутамола (e) так и физической смесью микронизованной субстанции сальбутамола с используемым носителем (f).On Fig presents a comparison of samples of the prepared solid inhalation form based on the obtained "concentrates" of highly dispersed compositions (
2. Приготовление готовых форм для вдыхания с использованием композиций «сальбутамол-глицин» (пример 4) и «сальбутамол-лактоза» (пример 6) разбавлением соответствующими высокодисперсными носителями, полученными с использованием того же метода.2. Preparation of inhalation forms using the compositions “salbutamol-glycine” (example 4) and “salbutamol-lactose” (example 6) by dilution with the corresponding highly dispersed carriers obtained using the same method.
Эксперименты по подбору условий приготовления готовых форм сальбутамола разбавлением соответствующим высокодисперсными носителями, полученными с использованием того же метода для использования в капсульных порошковых ингаляторах показали, что при очень непродолжительном (15 сек.) механическом воздействии происходит разрушение пористых сферических агломератов как содержащей сальбутамол исходной композиции, так и используемых для разбавления высокодисперсных носителей (размер сферических агломератов до 70 мкм.) до осколков сферических агломератов с максимальным размером в одном измерении до 20 мкм., также имеющих пористую структуру (Фиг.19, a-f: разбавление композиции «сальбутамол-глицин» (пример 4) высокодисперсным β-глицином (пример 1)). При этом не происходит существенного уменьшения насыпной плотности получаемых композиций.The experiments on the selection of the conditions for the preparation of the finished forms of salbutamol by dilution with the corresponding highly dispersed carriers obtained using the same method for use in capsule powder inhalers showed that, with a very short (15 sec.) Mechanical action, the porous spherical agglomerates as the initial composition containing salbutamol are destroyed and used to dilute highly dispersed carriers (the size of spherical agglomerates up to 70 microns.) to spherical fragments their agglomerates with a maximum size in one dimension up to 20 microns, and having a porous structure (19, a-f: dilution composition "salbutamol-glycine" (Example 4) finely divided β-glycine (Example 1)).. In this case, there is no significant decrease in the bulk density of the resulting compositions.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012129783/15A RU2504370C1 (en) | 2012-07-13 | 2012-07-13 | Method for preparing fine pharmaceutical compositions of salbutamol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012129783/15A RU2504370C1 (en) | 2012-07-13 | 2012-07-13 | Method for preparing fine pharmaceutical compositions of salbutamol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2504370C1 true RU2504370C1 (en) | 2014-01-20 |
| RU2012129783A RU2012129783A (en) | 2014-01-20 |
Family
ID=49945008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012129783/15A RU2504370C1 (en) | 2012-07-13 | 2012-07-13 | Method for preparing fine pharmaceutical compositions of salbutamol |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2504370C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113476428A (en) * | 2021-01-28 | 2021-10-08 | 朗天药业(湖北)有限公司 | Salbutamol sulfate solution for inhalation and preparation method thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2410883C2 (en) * | 2008-04-14 | 2011-02-10 | ФГОУ ВПО "Ижевская государственная сельскохозяйственная академия" | Installation for sublimation drying of fruits in inert gas flow |
-
2012
- 2012-07-13 RU RU2012129783/15A patent/RU2504370C1/en active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2410883C2 (en) * | 2008-04-14 | 2011-02-10 | ФГОУ ВПО "Ижевская государственная сельскохозяйственная академия" | Installation for sublimation drying of fruits in inert gas flow |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| MUEANNOOM et al. «Thermal ink-jet spray freeze-drying for preparation of excipient-free salbutamol sulphate for inhalation». European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2012, 80 (1), p.149-155. Available online 7 October 2011. Парацетамол. Версия статьи от 21.06.2012 [онлайн]. [Найдено в Интернет 15.03.2013] <URL: http://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=%D0%9F%D0%B0%D1%80%D0%B0%D1%86%D0%B5%D1%82%D0%B0%D0%BC%D0%BE%D0%BB&oldid=45494455>. * |
| ОГИЕНКО А.Г. и др. Исследование процессов, происходящих при отжиге замороженных растворов (стекол) [...]. Материалы 4-йВсероссийской научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых с Международным участием 27-29 апреля 2011 года, г.Бийск / Алт. гос. техн. ун-т, БТИ. - Бийск: Изд-во Алт. гос. техн. ун-та, 2011, 467 с., с.73-78 [онлайн]. [Найдено в Интернет 15.03.2013] <URL: http://lib.znate * |
| ОГИЕНКО А.Г. и др. Исследование процессов, происходящих при отжиге замороженных растворов (стекол) в системах с клатратообразованием в условиях пониженного давления, и их использование для получения высокодисперсных форм лекарственных препаратов. Технологии и оборудование химической, биотехнологической и пищевой промышленности. Материалы 4-й Всероссийской научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых с Международным участием 27-29 апреля 2011 года, г.Бийск / Алт. гос. техн. ун-т, БТИ. - Бийск: Изд-во Алт. гос. техн. ун-та, 2011, 467 с., с.73-78 [онлайн]. [Найдено в Интернет 15.03.2013] <URL: http://lib.znate.ru/pdfview/index-145393.html>. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113476428A (en) * | 2021-01-28 | 2021-10-08 | 朗天药业(湖北)有限公司 | Salbutamol sulfate solution for inhalation and preparation method thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012129783A (en) | 2014-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11364197B2 (en) | Compositions and methods of making brittle-matrix particles through blister pack freezing | |
| Chvatal et al. | Formulation and comparison of spray dried non-porous and large porous particles containing meloxicam for pulmonary drug delivery | |
| AU2018222983B2 (en) | Ultra Low Density Pulmonary Powders | |
| Dhumal et al. | Particle engineering using sonocrystallization: salbutamol sulphate for pulmonary delivery | |
| Najafabadi et al. | The effect of vehicle on physical properties and aerosolisation behaviour of disodium cromoglycate microparticles spray dried alone or with L-leucine | |
| Lin et al. | Powder production and particle engineering for dry powder inhaler formulations | |
| Chow et al. | Particle engineering for pulmonary drug delivery | |
| Larhrib et al. | The influence of carrier and drug morphology on drug delivery from dry powder formulations | |
| Ogienko et al. | Large porous particles for respiratory drug delivery. Glycine-based formulations | |
| BRPI1011721B1 (en) | INHALABLE DRY POWDER FORMULATIONS INCLUDING DIVALENT METAL CATION SALT AND METHODS TO TREAT LUNG DISEASES | |
| US20080038357A1 (en) | Inhalation Powder Containing the CGRP antagonist BIBN4096 and Process for the Preparation Thereof | |
| US20100092453A1 (en) | Method of producing porous microparticles | |
| JP2007530465A (en) | Highly breathable insulin microparticles | |
| ElKasabgy et al. | Respiratory tract: structure and attractions for drug delivery using dry powder inhalers | |
| RS58456B1 (en) | Method and formulation for inhalation | |
| AU2020250195B2 (en) | Rapamycin Powders for Pulmonary Delivery | |
| Yang et al. | Recent developments in dry powder inhalation (DPI) formulations for lung-targeted drug delivery | |
| Zhu et al. | Delivery of theophylline as dry powder for inhalation | |
| KR20050037515A (en) | Nebulizer formulations of dehydroepiandrosterone and methods of treating asthma or chronic obstructive pulmonary disease using compostions | |
| Westmeier et al. | Combination particles containing salmeterol xinafoate and fluticasone propionate: Formulation and aerodynamic assessment | |
| RU2504370C1 (en) | Method for preparing fine pharmaceutical compositions of salbutamol | |
| Claus et al. | Novel dry powder inhalation system based on dispersion of lyophilisates | |
| US20070053842A1 (en) | Method of engineering particles for use in the delivery of drugs via inhalation | |
| Cao et al. | Development and in vitro-in vivo performances of an inhalable andrographolide dry powder to target pulmonary inflammation | |
| AU2003208862A1 (en) | Powder inhalation containing cgrp-antagonist bibn4096 and method for the production thereof |