RU2519099C1 - Фармацевтическая композиция - Google Patents
Фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2519099C1 RU2519099C1 RU2012147362/15A RU2012147362A RU2519099C1 RU 2519099 C1 RU2519099 C1 RU 2519099C1 RU 2012147362/15 A RU2012147362/15 A RU 2012147362/15A RU 2012147362 A RU2012147362 A RU 2012147362A RU 2519099 C1 RU2519099 C1 RU 2519099C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- insulin
- acid
- water
- composition
- organic acid
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 11
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 102
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 52
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 52
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 51
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 30
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 22
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 22
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 13
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 10
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 16
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 abstract description 10
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 abstract description 10
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 abstract description 10
- 230000029087 digestion Effects 0.000 abstract description 9
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 7
- 230000035515 penetration Effects 0.000 abstract description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 abstract description 5
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 abstract 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Chemical class 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Chemical class 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical class OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVBXXVAFSPEIJQ-CVIPOMFBSA-N [(2r)-3-[[(2r)-1-[[(2s,5r,8r,11r,12s,15s,18s,21s)-15-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-21-hydroxy-5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4,11-dimethyl-2-(2-methylpropyl)-3,6,9,13,16,22-hexaoxo-8-propan-2-yl-10-oxa-1,4,7,14,17-pentazabicyclo[16.3.1]docosan-12-yl]am Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H]2CC[C@H](O)N(C2=O)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1C)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](O)COS(O)(=O)=O)CC(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VVBXXVAFSPEIJQ-CVIPOMFBSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940014425 exodus Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000007241 Experimental Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010047320 Pepsinogen A Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002989 hepatic vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000009962 secretion pathway Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для перорального применения для снижения уровня глюкозы в крови, содержащую инсулин, водорастворимую органическую кислоту, водорастворимый инертный наполнитель и вспомогательное вещество, отличающуюся тем, что в качестве вспомогательного вещества содержит карбонат или бикарбонат натрия, а в качестве водорастворимой органической кислоты - лимонную кислоту или винную кислоту, или аскорбиновую кислоту, или молочную кислоту, причем количество карбоната или бикарбоната натрия должно быть в 2-6 раз меньше количества указанной органической кислоты, а компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.%. Изобретение обеспечивает ускорение и упрощение процесса применения композиции, а также предотвращение нежелательного воздействия ингибитора протеолитических ферментов на пищеварение в тонком кишечнике и исключение риска проникновения в кровь биологически активного вещества, отличного от инсулина, без снижения или с повышением эффективности при уменьшении концентрации инсулина, исключение риска временного повышения уровня глюкозы. 4 табл., 5 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, биохимии и биотехнологии, а именно к фармацевтической композиции, используемой для перорального (через рот) введения в организм полипептидного гормона - инсулина.
Известно, что жизненно важные вещества полипептидной природы (ферменты, ингибиторы, гормоны и т.п.) синтезируются внутри организма, а не попадают в него с пищей. Последнее невозможно, так как протеолитические ферменты, участвующие в процессе пищеварения, гидролизуют в желудке и тонком кишечнике полипептиды до аминокислот.
Процесс утилизации белков и полипептидов, согласно современным представлениям [Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес, В. Родуэлл, Биохимия человека, Москва, Мир, 1993. С.284-297], заключается в следующем. При контакте с кислой средой желудка белки денатурируются, утрачивая третичную структуру в результате разрушения водородных связей. Это обусловливает раскручивание полипептидной цепи и увеличивает доступность белка для действия протеолитических ферментов, выделяемых железами желудка (пепсин). Желудочное содержимое в ходе переваривания поступает в двенадцатиперстную кишку, где смешивается с желчью и секретом поджелудочной железы. Содержащиеся в панкреатическом секрете протеолитические ферменты (трипсин и другие) гидролизуют пептидные связи с образованием олигопептидов и аминокислот. В обычных условиях белки почти полностью расщепляются на составляющие их аминокислоты, которые затем быстро всасываются в кишечнике. Возможно, что некоторые гидролитические процессы, например, в случае дипептидов, полностью завершаются в кишечной стенке. При этом даже при непосредственном введении полипептидов в тонкий кишечник (минуя желудок) около 75% препаратов разрушаются под действием протеолитических ферментов уже в первые полчаса и в кровь попадает только около 0.5% от их введенного количества [Y. Taki, S. Yamashita, T. Sakane, T. Nadai, H. Sezaki, P. Langgath, G.L. Amidon, Gastrointestinal absorption of metkephamid. Quantitative evaluation of degradation and permeation, Proceed. Intern. Symp. Control. Bioact. Mater., Nice, Control. Rel. Soc. Inc., 1994, V.21, P.814-815].
Поэтому для устранения дефицита такого полипептида его вводят в организм в виде раствора инъекционно, например, подкожно или внутривенно, минуя пищеварительный тракт.
Одним из наиболее важных полипептидных лекарственных препаратов является инсулин - гормон поджелудочной железы, частичная или полная недостаточность которого приводит к сахарному диабету.
Уже сейчас, по некоторым оценкам, в мире страдают от диабета более 60 миллионов человек, причем выявлена четкая тенденция к увеличению роста числа больных. Лечение этого заболевания вследствие его большой распространенности и развития тяжелых осложнений, приводящих к ранней потере трудоспособности и высокой смертности больных, является сложнейшей медико-социальной задачей. Существующий способ лечения сахарного диабета путем ежедневных инъекций инсулина является далеко не идеальным.
Обычно (в норме) инсулин из поджелудочной железы попадает в печень через кровеносные сосуды, соединенные с портальной печеночной веной. Через ту же вену в печень транспортируются продукты пищеварения. Поскольку основной функцией инсулина является регулирование последующих трансформаций продуктов пищеварения, то в естественных условиях оба эти компонента попадают в печень одновременно. Печень, в свою очередь, контролирует количество инсулина, достигающего другие органы и ткани. При инъекционном же введении инсулина такой контроль отсутствует, физиологическое соотношение между концентрациями инсулина и глюкозы нарушается, что и является причиной таких осложнений при сахарном диабете, как сердечно-сосудистые заболевания, расстройство функций головного мозга и т.д. В связи с этим наиболее оптимальным с физиологической точки зрения является разработка методов перорального введения инсулина, моделирующих естественный путь секреции этого гормона.
Известна фармацевтическая композиция, содержащая, инсулин, ингибиторы протеолитических ферментов тонкого кишечника, вещества, ускоряющие абсорбцию инсулина, и воду [WO 96/36352, РСТ/СА/00305, A61K 38/28, 1996].
Недостатком этой композиции является невозможность ее непосредственного использования для перорального введения инсулина. Поскольку композиция не содержит соединений, препятствующих гидролизу инсулина в желудке, то ее применение требует полной нейтрализации кислоты желудка, которое достигается предварительным введением в желудок бикарбоната натрия. Полная нейтрализация кислоты желудка приводит к невозможности активации пепсиногена в пепсин - основной пищеварительный фермент желудка, что нарушает процесс пищеварения. И хотя физиологическое действие композиции довольно высоко (пероральное введение крысам 10 единиц инсулина в составе раствора приводит к снижению концентрации глюкозы в крови на 70-80%), необходимость предварительной нейтрализации кислоты желудка делает композицию абсолютно непригодной для практического применения.
Известна фармацевтическая композиция, содержащая 400 мг инсулина и 100 мл воды [M. Saffran, B. Pansky, G.C. Budd, F.E. Williams, Insulin and the gastrointestinal tract, Journal of Controlled Release, 1997, V.46, P.89-98]. Использование этой композиции вместо питьевой воды приводит к снижению концентрации глюкозы в крови животных на 40-60%.
Аналогичное снижение концентрации глюкозы в крови обычно достигается при подкожном введении всего 0,1 мг инсулина.
Недостатком этой композиции является необходимость использования гигантских количеств инсулина, что, во-первых, экономически нецелесообразно из-за высокой стоимости инсулина, и, во-вторых, резко ухудшает процесс пищеварения. После перорального введения композиции животные теряют в весе, а в их пищеварительном тракте обнаруживают большое количество непереваренной пищи.
Известна фармацевтическая композиция, содержащая 0,005-0,02% мас. инсулина, 0,5-1,0% мас. хлорида натрия и воду до 100% масс. [Патент Российской федерации №2288000, A61K 38/28, Бюл. №33, 2006]. Пероральное введение этой композиции обеспечивает снижение уровня глюкозы в крови кроликов до 40% при дозах инсулина порядка 10 единиц на кг массы животного.
Недостатком этой композиции является сложность ее практического применения. Композицию необходимо готовить непосредственно перед применением путем растворения в определенном количестве воды точных количеств инсулина и хлорида натрия, что не всегда возможно, или необходимо стабилизировать уже готовую композицию введением применяемого для стабилизации промышленно выпускаемых препаратов инсулина мета-крезола в количестве 2,5 мг/мл. Однако этот стабилизатор нельзя использовать для пероральных препаратов. При попадании в рот он разъедает слизистые поверхности, вызывает боль, тошноту и рвоту. При попадании в желудок пороговой является концентрация мета-крезола 0,002 мг/л [Вредные вещества в промышленности. Под ред. Н.В. Лазарева и Э.Н. Левиной, Химия. 1976. т.1. С.409-410].
Наиболее близкой по технической сущности и достигаемым результатам является фармацевтическая композиция, содержащая инсулин, водорастворимую органическую кислоту, водорастворимый инертный наполнитель и вспомогательное вещество [Патент Российской Федерации №2171687, A61K 38/22, Бюл. №22, 2001]. Содержание инсулина составляет 1,0-95% мас., содержание водорастворимой органической кислоты составляет 1,0-94% мас., содержание водорастворимого инертного наполнителя 0,2-98,8% мас. В качестве вспомогательного вещества композиция содержит ингибитор протеолитических ферментов в количестве 0,02-10,0% мас. Композиция может дополнительно содержать соединения, ускоряющие процесс абсорбции инсулина, в количестве в 10-50 раз больше количества инсулина. Перед использованием эту композицию растворяют в воде или физиологическом растворе. Пероральное введение кроликам 1 мг (25 единиц) инсулина в составе раствора, полученного растворением этой композиции, обеспечивает снижение концентрации глюкозы в крови до 43-65% от исходной концентрации спустя 120 мин.
Недостатком этой композиции является использование ингибиторов протеолитических ферментов тонкого кишечника (трипсина, химотрипсина и т.д.). Вследствие этого пероральное введение раствора этой композиции хотя и обеспечивает проникновение инсулина в кровь, но в значительной степени нарушает процесс пищеварения из-за ингибирования ферментов, осуществляющих переваривание белковой пищи в тонком кишечнике - трипсина и химотрипсина. Вторым недостатком композиции является длительность процесса растворения композиции из-за присутствия в ее составе достаточно высокомолекулярных ингибиторов протеолитических ферментов (например, молекулярная масса применяемого в композиции ингибитора - овомукоида из белка утиных яиц, равна 31000). Это не всегда удобно с точки зрения практического применения или требует дополнительного введения в композицию стабилизатора инсулина. Кроме того, присутствие других (кроме инсулина) биологически активных веществ в композиции всегда связано с риском их проникновения в кровь с непредсказуемым физиологическим действием. Также может наблюдаться временное повышение уровня глюкозы в крови (на 107-121% от исходного) спустя 30 мин после введения композиции.
Задачей изобретения является ускорение и упрощение процесса применения композиции, а также предотвращение нежелательного воздействия ингибитора протеолитических ферментов на пищеварение в тонком кишечнике и исключение риска проникновения в кровь биологически активного вещества, отличного от инсулина, уменьшить концентрацию инсулина без снижения или с повышением эффективности, исключить временное повышение уровня глюкозы.
Техническим результатом, достигаемым при использовании изобретения, является ускорение и упрощение процесса применения композиции, а также предотвращение нежелательного воздействия ингибитора протеолитических ферментов на пищеварение в тонком кишечнике и исключение риска проникновения в кровь биологически активного вещества, отличного от инсулина, без снижения или с повышением эффективности при уменьшении концентрации инсулина, исключение риска временного повышения уровня глюкозы.
Технический результат достигается тем, что фармацевтическая композиция перорального применения для снижения уровня глюкозы в крови, содержащая инсулин, водорастворимую органическую кислоту, водорастворимый инертный наполнитель и вспомогательное вещество, в качестве вспомогательного вещества содержит карбонат или бикарбонат натрия, а в качестве водорастворимой органической кислоты - лимонную кислоту или винную кислоту, или аскорбиновую кислоту, или молочную кислоту, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Инсулин 0,08-0,9;
Указанная органическая кислота 20-80;
Карбонат или бикарбонат натрия 4-20,
Водорастворимый инертный наполнитель - остальное,
причем количество карбоната или бикарбоната натрия должно быть в 2-6 раз меньше количества указанной органической кислоты.
Композицию применяют путем ее растворения в воде до достижения концентрации инсулина 0,005-0,01% мас. и значения pH раствора меньше 3,0. При растворении органическая кислота и карбонат или бикарбонат натрия взаимодействуют между собой с выделением углекислого газа, пузырьки которого обеспечивают перемешивание раствора и быстрое растворение инсулина.
В качестве водорастворимого инертного наполнителя композиция содержит ксилит, сорбит, фруктозу, производные целлюлозы, полиэтиленгликоль и т.д.
Кроме того, композиция может дополнительно содержать наполнители, облегчающие процесс формования таблетки или ее применение (создание удобного для применения объема), вещества, придающие требуемый цвет и вкус всей композиции, а также вещества, ускоряющие процесс проникновения полипептидов через слизистую оболочку тонкого кишечника.
Известно применение смеси кислоты и основания в композициях физиологически активных соединений с целью ускорения процесса приготовления раствора.
Известна фармацевтическая композиция, содержащая 20-150 мг физиологически активного вещества и до 55% мас. смеси кислотного компонента и щелочного газообразующего компонента [РСТ WO 92/11003, A61K 9/22, 9/46, 31/40, 1992]. В качестве физиологически активного вещества композиция содержит суматрипан, в качестве кислотного компонента - органическую кислоту, ее соль, ангидрид или смесь этих соединений, а в качестве щелочного газообразующего компонента - карбонат или бикарбонат калия, натрия или их смесь.
Известна фармацевтическая композиция, содержащая физиологически активное вещество и смесь органической кислоты и карбоната или бикарбоната калия или натрия [РСТ WO 91/15197, A61K 9/46, 31/43, 1991]. В качестве физиологически активного вещества композиция содержит амоксициллингидрат.
Известна фармацевтическая композиция, содержащая 50-150 мг физиологически активного вещества и 3500-6000 мг смеси кислотного компонента и щелочного газообразующего компонента [РСТ WO 97/44017, A61K 9/46, 31/66, 1997]. В качестве физиологически активного вещества композиция содержит алендронат, в качестве кислотного компонента - органическую кислоту, ее соль, ангидрид или смесь этих соединений, а в качестве щелочного газообразующего компонента - карбонат или бикарбонат калия, натрия или их смесь. Соотношение кислотного и щелочного компонента подбирается таким образом, чтобы после растворения в воде pH раствора был бы равен 4,0-6,5.
Во всех указанных композициях физиологически активное вещество имеет неполипептидную природу. Неизвестно применение вспенивающих смесей в композициях на основе физиологически активных веществ полипептидной природы, подвергаемых гидролизу в желудке и тонком кишечнике.
Пример 1. Композицию получают смешиванием при комнатной температуре 40 мг инсулина (0,08% мас.), 35 г лимонной кислоты (70% мас.), 10 г бикарбоната натрия (20% мас.) и 4,96 г карбоксиметилцеллюлозы.
Примеры 2-5. Композицию получают по примеру 1. Состав композиции приведен в таблице 1.
| Таблица 1. | ||||
| № примера | Состав композиции | |||
| Инсулин, мг (% мас.) | Органическая кислота | Карбонат или бикарбонат натрия | Инертный наполнитель | |
| 1 | 40 мг (0,08%) | Лимонная кислота, 35 г (70%) | Бикарбонат натрия, 10 г (20%) | Карбоксиметилцеллюлоза, 4, 96 г (9,92%) |
| 2 | 60 мг (0,12%) | Винная кислота, 10 г (20%) | Карбонат натрия, 2,5 г (5%) | Ксилит, 37,44 г (74,88%) |
| 3 | 120 мг (0,24%) | Аскорбиновая кислота, 25 г (50%) | Бикарбонат натрия, 6 г (12%) | Сорбит, 18,88 г (37,76%) |
| 4 | 150 мг (0,30%) | Лимонная кислота, 40 г (80%) | Бикарбонат натрия, 9,0 г (18%) | Полиэтилен-гликоль, 0,85 г (1,7%) |
| 5 | 50 мг (0,10%) | Молочная кислота, 15 г (30%) | Бикарбонат натрия, 7,5 г (15%) | Фруктоза, 27,45 г (54,90%) |
Для испытания полученных по примерам 1-5 композиций их растворяют в воде и часть полученного раствора перорально вводят животным (кроликам или крысам). Образцы крови отбирают перед испытанием и через 30, 60, 90 и 120 минут после введения раствора. Для определения концентрации глюкозы в крови из краевой вены уха кролика или из кончика хвоста крысы проводят заборы крови и с помощью глюкометра “One Touch Basic, LifeScan” определяют концентрацию глюкозы. Результаты представлены в таблице 2.
| Таблица 2. | ||||||||
| Номер примера и кол-во композиции | Кол-во воды, мл | Кол-во вводимого животным раствора, мл | Кол-во вводимого инсулина и концентрация его раствора | Концентрация глюкозы в крови, мг/100 мл (% от исходной) | ||||
| Исход | 30 мин | 60 мин | 90 мин | 120 мин | ||||
| №1 - 5,0 г (кролик) | 50 | 10 | 0,8 мг (20 ед.) (0,008%) | 96 (100) | 86 (90) | 59 (61) | 46 (48) | 42 (44) |
| №2 - 5,0 г (кролик) | 60 | 10 | 1,0 мг (25 ед.) (0,01%) | 105 (100) | 74 (70) | 54 (51) | 52 (50) | 40 (38) |
| №2 - 5,0 г (крыса) | 60 | 10 | 1,0 мг (25 ед.) (0,008%) | 77 (100) | 53 (69) | 40 (52) | 24 (31) | 17 (26) |
| №3 - 5,0 г (кролик) | 120 | 15 | 1,5 мг (38 ед.) (0,01%) | 114 (100) | 89 (78) | 64 (56) | 60 (53) | 35 (31) |
| №4 - 5,0 г (кролик) | 250 | 15 | 0,9 мг (23 ед.) (0,006%) | 75 (100) | 45 (60) | 41 (54) | 32 (43) | 30 (40) |
| №5 - 5,0 г (кролик) | 50 | 12 | 1,2 мг (30 ед.) (0,008%) | 123 (100) | 82 (67) | 64 (52) | 56 (46) | 37 (30) |
Композицию, полученную по примеру 1, проверяют в кратковременном и долговременном экспериментах на кроликах с экспериментальным сахарным диабетом. Для создания экспериментального диабета кроликам-самцам Шиншилла, весом 2,0-3,1 кг внутривенно вводят 150 мг аллоксана на килограмм массы животного в растворе NaCl (pH 4,5). Для предотвращения гипогликемии в течение первых 2-3-х дней кроликам вводят 10%-ный раствор глюкозы. На 10-й день концентрация глюкозы в крови натощак составляет 400-450 мг/100 мл. Кролики (4 животных) получают по 5 мл водного раствора, содержащего 10 единиц инсулина. Концентрацию глюкозы измеряют через 30, 60, 90, 120 и 150 минут. Результаты представлены в таблице 3. Приведены крайние значения для 4-х экспериментальных животных.
| Таблица 3 | ||||
| Концентрация глюкозы, мг/100 мл | ||||
| Исход | 30 мин | 60 мин | 120 мин | 180 мин |
| 450-400 | 340-310 | 220-200 | 210-190 | 230-210 |
В долговременном эксперименте раствор 10 ед. инсулина в 5 мл воды перорально вводят кроликам (6 животных) ежедневно с 10-го до 15-й день и с 22-го по 28-й день. Результаты приведены в таблице 4.
| Таблица 4 | |||||
| Концентрация глюкозы, мг/100 мл | |||||
| Перед инъекцией аллоксана | День эксперимента | ||||
| 10 | 15 | 22 | 28 | 30 | |
| 110-90 | 450-400 | 250-270 | 280-300 | 200-220 | 180-210 |
Таким образом, использование заявленной фармацевтической композиции приводит к стабильному снижению уровня глюкозы в крови здоровых животных и животных с экспериментальным диабетом как в кратковременном, так и долговременном эксперименте. Как видно из табл.2, введение 0,8-1,5 мг инсулина приводит за 120 мин к снижению уровня глюкозы до 26-44% от исходной, то есть эффективность в сравнении с композицией по прототипу остается той же или даже повышается при снижении концентрации инсулина. Ни в одном из опытов не отмечено временного повышения уровня глюкозы в крови животных.
Присутствие в составе композиции водорастворимой органической кислоты и карбоната или бикарбоната натрия обеспечивает быстрое приготовление раствора за счет выделяющихся пузырьков углекислого газа, что позволяет избежать использования мета-крезола - стабилизатора инсулина. Отсутствие в составе композиции ингибиторов протеолитических ферментов позволяет избежать нарушения процесса пищеварения и проникновения ингибиторов ферментов в кровь с непредсказуемыми последствиями.
Claims (1)
- Фармацевтическая композиция перорального применения для снижения уровня глюкозы в крови, содержащая инсулин, водорастворимую органическую кислоту, водорастворимый инертный наполнитель и вспомогательное вещество, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательного вещества содержит карбонат или бикарбонат натрия, а в качестве водорастворимой органической кислоты - лимонную кислоту или винную кислоту, или аскорбиновую кислоту, или молочную кислоту, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Инсулин 0,08-0,9 Указанная органическая кислота 20-80 Карбонат или бикарбонат натрия 4-20 Водорастворимый инертный наполнитель Остальное,
причем количество карбоната или бикарбоната натрия должно быть в 2-6 раз меньше количества указанной органической кислоты.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012147362/15A RU2519099C1 (ru) | 2012-11-08 | 2012-11-08 | Фармацевтическая композиция |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012147362/15A RU2519099C1 (ru) | 2012-11-08 | 2012-11-08 | Фармацевтическая композиция |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012147362A RU2012147362A (ru) | 2014-05-20 |
| RU2519099C1 true RU2519099C1 (ru) | 2014-06-10 |
Family
ID=50695387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012147362/15A RU2519099C1 (ru) | 2012-11-08 | 2012-11-08 | Фармацевтическая композиция |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2519099C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1987005505A1 (en) * | 1986-03-21 | 1987-09-24 | Eurasiam Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| RU2171687C2 (ru) * | 1999-10-28 | 2001-08-10 | Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева РАН | Полипептидная композиция |
| EP2155229A2 (en) * | 2007-05-01 | 2010-02-24 | Cephalon, Inc. | Composition for transmucosal delivery of polypeptides |
-
2012
- 2012-11-08 RU RU2012147362/15A patent/RU2519099C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1987005505A1 (en) * | 1986-03-21 | 1987-09-24 | Eurasiam Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| RU2171687C2 (ru) * | 1999-10-28 | 2001-08-10 | Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева РАН | Полипептидная композиция |
| EP2155229A2 (en) * | 2007-05-01 | 2010-02-24 | Cephalon, Inc. | Composition for transmucosal delivery of polypeptides |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012147362A (ru) | 2014-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240207365A1 (en) | Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents | |
| Tappenden | Pathophysiology of short bowel syndrome: considerations of resected and residual anatomy | |
| CN114929198B (zh) | 作为上皮层疗法的聚合物的组织催化生长 | |
| ES2680903T3 (es) | Formulaciones de insulina para una rápida captación | |
| HK1203371A1 (en) | Magnesium compositions for modulating the pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin and insulin analogs, and injection site pain | |
| JP2004527487A (ja) | 真性糖尿病の治療方法 | |
| HU201475B (en) | Process for producing liquide insulin compositions | |
| BR112021005858A2 (pt) | formulações de análogos de peptídeo semelhante a glucagon 2 (glp-2) | |
| US20240216476A1 (en) | Combination of bitter receptor agonist and gut-signaling compound | |
| TW202515598A (zh) | 具有增進性能之類似物 | |
| KR20230026984A (ko) | 비양성자성의 극성 용매 중의 안정한 지속 방출성 치료 조성물 및 그의 제조 방법 | |
| Langoth et al. | Development of a mucoadhesive and permeation enhancing buccal delivery system for PACAP (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide) | |
| CN109394681B (zh) | 一种含有Exendin-4 Fc融合蛋白的注射制剂 | |
| CN101559217A (zh) | 7p肽的口服给药途径及其在预防或治疗肾炎中的应用 | |
| JP2024533274A (ja) | 大きな生理活性物質及び賦形剤を含む医薬組成物 | |
| RU2519099C1 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| EA012884B1 (ru) | Способ получения препарата инсулина для перорального применения | |
| ES3035834T3 (en) | Pharmaceutical compositions containing enterokine-releasing substances in multiple dosage forms in combination with gelling agents | |
| JP2004018519A (ja) | 血管壁修復用飲食物 | |
| US11590205B2 (en) | Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents | |
| RU2288000C1 (ru) | Раствор инсулина для перорального введения | |
| KR20050048940A (ko) | 마그네슘화합물 및/또는 마그네슘염을 포함하는 성기능장애 개선용 조성물 | |
| US20210251886A1 (en) | Oral mucosal delivery systems comprising monophasic concentrate of teriparatide | |
| RU2171687C2 (ru) | Полипептидная композиция | |
| RU2413531C2 (ru) | Способ получения препарата с-пептида проинсулина для перорального применения |