RU2519099C1 - Pharmaceutical composition - Google Patents
Pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- RU2519099C1 RU2519099C1 RU2012147362/15A RU2012147362A RU2519099C1 RU 2519099 C1 RU2519099 C1 RU 2519099C1 RU 2012147362/15 A RU2012147362/15 A RU 2012147362/15A RU 2012147362 A RU2012147362 A RU 2012147362A RU 2519099 C1 RU2519099 C1 RU 2519099C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- insulin
- acid
- water
- composition
- organic acid
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 11
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 102
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 52
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 52
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 51
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 30
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 22
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 22
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 13
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 10
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 16
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 abstract description 10
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 abstract description 10
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 abstract description 10
- 230000029087 digestion Effects 0.000 abstract description 9
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 7
- 230000035515 penetration Effects 0.000 abstract description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 abstract description 5
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 abstract 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Chemical class 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Chemical class 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical class OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVBXXVAFSPEIJQ-CVIPOMFBSA-N [(2r)-3-[[(2r)-1-[[(2s,5r,8r,11r,12s,15s,18s,21s)-15-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-21-hydroxy-5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4,11-dimethyl-2-(2-methylpropyl)-3,6,9,13,16,22-hexaoxo-8-propan-2-yl-10-oxa-1,4,7,14,17-pentazabicyclo[16.3.1]docosan-12-yl]am Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H]2CC[C@H](O)N(C2=O)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1C)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](O)COS(O)(=O)=O)CC(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VVBXXVAFSPEIJQ-CVIPOMFBSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940014425 exodus Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000007241 Experimental Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010047320 Pepsinogen A Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002989 hepatic vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000009962 secretion pathway Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, биохимии и биотехнологии, а именно к фармацевтической композиции, используемой для перорального (через рот) введения в организм полипептидного гормона - инсулина.The invention relates to the field of medicine, biochemistry and biotechnology, in particular to a pharmaceutical composition used for oral (by mouth) administration of the polypeptide hormone insulin to the body.
Известно, что жизненно важные вещества полипептидной природы (ферменты, ингибиторы, гормоны и т.п.) синтезируются внутри организма, а не попадают в него с пищей. Последнее невозможно, так как протеолитические ферменты, участвующие в процессе пищеварения, гидролизуют в желудке и тонком кишечнике полипептиды до аминокислот.It is known that vital substances of a polypeptide nature (enzymes, inhibitors, hormones, etc.) are synthesized inside the body, and do not enter it with food. The latter is impossible, since proteolytic enzymes involved in the digestive process hydrolyze polypeptides in the stomach and small intestine to amino acids.
Процесс утилизации белков и полипептидов, согласно современным представлениям [Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес, В. Родуэлл, Биохимия человека, Москва, Мир, 1993. С.284-297], заключается в следующем. При контакте с кислой средой желудка белки денатурируются, утрачивая третичную структуру в результате разрушения водородных связей. Это обусловливает раскручивание полипептидной цепи и увеличивает доступность белка для действия протеолитических ферментов, выделяемых железами желудка (пепсин). Желудочное содержимое в ходе переваривания поступает в двенадцатиперстную кишку, где смешивается с желчью и секретом поджелудочной железы. Содержащиеся в панкреатическом секрете протеолитические ферменты (трипсин и другие) гидролизуют пептидные связи с образованием олигопептидов и аминокислот. В обычных условиях белки почти полностью расщепляются на составляющие их аминокислоты, которые затем быстро всасываются в кишечнике. Возможно, что некоторые гидролитические процессы, например, в случае дипептидов, полностью завершаются в кишечной стенке. При этом даже при непосредственном введении полипептидов в тонкий кишечник (минуя желудок) около 75% препаратов разрушаются под действием протеолитических ферментов уже в первые полчаса и в кровь попадает только около 0.5% от их введенного количества [Y. Taki, S. Yamashita, T. Sakane, T. Nadai, H. Sezaki, P. Langgath, G.L. Amidon, Gastrointestinal absorption of metkephamid. Quantitative evaluation of degradation and permeation, Proceed. Intern. Symp. Control. Bioact. Mater., Nice, Control. Rel. Soc. Inc., 1994, V.21, P.814-815].The process of utilization of proteins and polypeptides, according to modern concepts [R. Murray, D. Grenner, P. Meyes, W. Rodwell, Human Biochemistry, Moscow, Mir, 1993. S.284-297], is as follows. Upon contact with the acidic environment of the stomach, proteins denature, losing the tertiary structure as a result of the destruction of hydrogen bonds. This causes the unwinding of the polypeptide chain and increases the availability of protein for the action of proteolytic enzymes secreted by the gastric glands (pepsin). The gastric contents during digestion enter the duodenum, where it is mixed with bile and pancreatic secretion. The proteolytic enzymes (trypsin and others) contained in pancreatic secretion hydrolyze peptide bonds to form oligopeptides and amino acids. Under normal conditions, proteins are almost completely broken down into their constituent amino acids, which are then rapidly absorbed in the intestine. It is possible that some hydrolytic processes, for example, in the case of dipeptides, are completely completed in the intestinal wall. Moreover, even with the direct introduction of polypeptides into the small intestine (bypassing the stomach), about 75% of the drugs are destroyed by proteolytic enzymes in the first half hour and only about 0.5% of their injected amount enters the bloodstream [Y. Taki, S. Yamashita, T. Sakane, T. Nadai, H. Sezaki, P. Langgath, G.L. Amidon, Gastrointestinal absorption of metkephamid. Quantitative evaluation of degradation and permeation, Proceed. Intern. Symp Control Bioact. Mater., Nice, Control. Rel. Soc. Inc., 1994, V.21, P.814-815].
Поэтому для устранения дефицита такого полипептида его вводят в организм в виде раствора инъекционно, например, подкожно или внутривенно, минуя пищеварительный тракт.Therefore, to eliminate the deficiency of such a polypeptide, it is injected into the body as a solution, for example, subcutaneously or intravenously, bypassing the digestive tract.
Одним из наиболее важных полипептидных лекарственных препаратов является инсулин - гормон поджелудочной железы, частичная или полная недостаточность которого приводит к сахарному диабету.One of the most important polypeptide drugs is insulin - a hormone of the pancreas, partial or complete failure of which leads to diabetes mellitus.
Уже сейчас, по некоторым оценкам, в мире страдают от диабета более 60 миллионов человек, причем выявлена четкая тенденция к увеличению роста числа больных. Лечение этого заболевания вследствие его большой распространенности и развития тяжелых осложнений, приводящих к ранней потере трудоспособности и высокой смертности больных, является сложнейшей медико-социальной задачей. Существующий способ лечения сахарного диабета путем ежедневных инъекций инсулина является далеко не идеальным.Already, according to some estimates, more than 60 million people suffer from diabetes in the world, and there is a clear tendency to increase the growth in the number of patients. Treatment of this disease due to its high prevalence and the development of severe complications leading to early disability and high mortality of patients is a very difficult medical and social task. The existing method of treating diabetes by daily injections of insulin is far from ideal.
Обычно (в норме) инсулин из поджелудочной железы попадает в печень через кровеносные сосуды, соединенные с портальной печеночной веной. Через ту же вену в печень транспортируются продукты пищеварения. Поскольку основной функцией инсулина является регулирование последующих трансформаций продуктов пищеварения, то в естественных условиях оба эти компонента попадают в печень одновременно. Печень, в свою очередь, контролирует количество инсулина, достигающего другие органы и ткани. При инъекционном же введении инсулина такой контроль отсутствует, физиологическое соотношение между концентрациями инсулина и глюкозы нарушается, что и является причиной таких осложнений при сахарном диабете, как сердечно-сосудистые заболевания, расстройство функций головного мозга и т.д. В связи с этим наиболее оптимальным с физиологической точки зрения является разработка методов перорального введения инсулина, моделирующих естественный путь секреции этого гормона.Usually (normal) insulin from the pancreas enters the liver through blood vessels connected to the portal hepatic vein. Through the same vein, digestion products are transported to the liver. Since the main function of insulin is to regulate subsequent transformations of the digestive products, in vivo both of these components enter the liver at the same time. The liver, in turn, controls the amount of insulin reaching other organs and tissues. With injection of insulin, such control is absent, the physiological relationship between the concentrations of insulin and glucose is violated, which is the reason for such complications of diabetes as cardiovascular diseases, cerebrovascular disease, etc. In this regard, the most optimal from a physiological point of view is the development of methods for oral administration of insulin, simulating the natural secretion pathway of this hormone.
Известна фармацевтическая композиция, содержащая, инсулин, ингибиторы протеолитических ферментов тонкого кишечника, вещества, ускоряющие абсорбцию инсулина, и воду [WO 96/36352, РСТ/СА/00305, A61K 38/28, 1996].Known pharmaceutical composition containing insulin, inhibitors of proteolytic enzymes of the small intestine, substances that accelerate the absorption of insulin, and water [WO 96/36352, PCT / CA / 00305, A61K 38/28, 1996].
Недостатком этой композиции является невозможность ее непосредственного использования для перорального введения инсулина. Поскольку композиция не содержит соединений, препятствующих гидролизу инсулина в желудке, то ее применение требует полной нейтрализации кислоты желудка, которое достигается предварительным введением в желудок бикарбоната натрия. Полная нейтрализация кислоты желудка приводит к невозможности активации пепсиногена в пепсин - основной пищеварительный фермент желудка, что нарушает процесс пищеварения. И хотя физиологическое действие композиции довольно высоко (пероральное введение крысам 10 единиц инсулина в составе раствора приводит к снижению концентрации глюкозы в крови на 70-80%), необходимость предварительной нейтрализации кислоты желудка делает композицию абсолютно непригодной для практического применения.The disadvantage of this composition is the impossibility of its direct use for oral administration of insulin. Since the composition does not contain compounds that prevent the hydrolysis of insulin in the stomach, its use requires the complete neutralization of stomach acid, which is achieved by the preliminary introduction of sodium bicarbonate into the stomach. Complete neutralization of gastric acid leads to the inability to activate pepsinogen in pepsin - the main digestive enzyme of the stomach, which disrupts the digestion process. And although the physiological effect of the composition is quite high (oral administration to rats of 10 units of insulin in the solution leads to a decrease in blood glucose concentration by 70-80%), the need for preliminary neutralization of stomach acid makes the composition completely unsuitable for practical use.
Известна фармацевтическая композиция, содержащая 400 мг инсулина и 100 мл воды [M. Saffran, B. Pansky, G.C. Budd, F.E. Williams, Insulin and the gastrointestinal tract, Journal of Controlled Release, 1997, V.46, P.89-98]. Использование этой композиции вместо питьевой воды приводит к снижению концентрации глюкозы в крови животных на 40-60%.Known pharmaceutical composition containing 400 mg of insulin and 100 ml of water [M. Saffran, B. Pansky, G.C. Budd, F.E. Williams, Insulin and the gastrointestinal tract, Journal of Controlled Release, 1997, V.46, P.89-98]. The use of this composition instead of drinking water leads to a decrease in the concentration of glucose in the blood of animals by 40-60%.
Аналогичное снижение концентрации глюкозы в крови обычно достигается при подкожном введении всего 0,1 мг инсулина.A similar decrease in blood glucose concentration is usually achieved with subcutaneous administration of only 0.1 mg of insulin.
Недостатком этой композиции является необходимость использования гигантских количеств инсулина, что, во-первых, экономически нецелесообразно из-за высокой стоимости инсулина, и, во-вторых, резко ухудшает процесс пищеварения. После перорального введения композиции животные теряют в весе, а в их пищеварительном тракте обнаруживают большое количество непереваренной пищи.The disadvantage of this composition is the need to use gigantic amounts of insulin, which, firstly, is not economically feasible due to the high cost of insulin, and, secondly, dramatically impairs the digestion process. After oral administration of the composition, animals lose weight, and a large amount of undigested food is found in their digestive tract.
Известна фармацевтическая композиция, содержащая 0,005-0,02% мас. инсулина, 0,5-1,0% мас. хлорида натрия и воду до 100% масс. [Патент Российской федерации №2288000, A61K 38/28, Бюл. №33, 2006]. Пероральное введение этой композиции обеспечивает снижение уровня глюкозы в крови кроликов до 40% при дозах инсулина порядка 10 единиц на кг массы животного.Known pharmaceutical composition containing 0.005-0.02% wt. insulin, 0.5-1.0% wt. sodium chloride and water to 100% of the mass. [Patent of the Russian Federation No. 2288000, A61K 38/28, Bull. No. 33, 2006]. Oral administration of this composition reduces rabbit blood glucose by up to 40% at insulin doses of about 10 units per kg of animal weight.
Недостатком этой композиции является сложность ее практического применения. Композицию необходимо готовить непосредственно перед применением путем растворения в определенном количестве воды точных количеств инсулина и хлорида натрия, что не всегда возможно, или необходимо стабилизировать уже готовую композицию введением применяемого для стабилизации промышленно выпускаемых препаратов инсулина мета-крезола в количестве 2,5 мг/мл. Однако этот стабилизатор нельзя использовать для пероральных препаратов. При попадании в рот он разъедает слизистые поверхности, вызывает боль, тошноту и рвоту. При попадании в желудок пороговой является концентрация мета-крезола 0,002 мг/л [Вредные вещества в промышленности. Под ред. Н.В. Лазарева и Э.Н. Левиной, Химия. 1976. т.1. С.409-410].The disadvantage of this composition is the complexity of its practical application. The composition must be prepared immediately before use by dissolving the exact amounts of insulin and sodium chloride in a certain amount of water, which is not always possible, or it is necessary to stabilize the finished composition by introducing 2.5 mg / ml meta-cresol used to stabilize commercially available insulin preparations. However, this stabilizer cannot be used for oral medications. If ingested, it corrodes the mucous surfaces, causes pain, nausea and vomiting. If it enters the stomach, the threshold is a concentration of meta-cresol of 0.002 mg / l [Harmful substances in industry. Ed. N.V. Lazareva and E.N. Levina, Chemistry. 1976.Vol. 1. S.409-410].
Наиболее близкой по технической сущности и достигаемым результатам является фармацевтическая композиция, содержащая инсулин, водорастворимую органическую кислоту, водорастворимый инертный наполнитель и вспомогательное вещество [Патент Российской Федерации №2171687, A61K 38/22, Бюл. №22, 2001]. Содержание инсулина составляет 1,0-95% мас., содержание водорастворимой органической кислоты составляет 1,0-94% мас., содержание водорастворимого инертного наполнителя 0,2-98,8% мас. В качестве вспомогательного вещества композиция содержит ингибитор протеолитических ферментов в количестве 0,02-10,0% мас. Композиция может дополнительно содержать соединения, ускоряющие процесс абсорбции инсулина, в количестве в 10-50 раз больше количества инсулина. Перед использованием эту композицию растворяют в воде или физиологическом растворе. Пероральное введение кроликам 1 мг (25 единиц) инсулина в составе раствора, полученного растворением этой композиции, обеспечивает снижение концентрации глюкозы в крови до 43-65% от исходной концентрации спустя 120 мин.The closest in technical essence and the achieved results is a pharmaceutical composition containing insulin, a water-soluble organic acid, a water-soluble inert filler and excipient [Patent of the Russian Federation No. 2171687, A61K 38/22, Bull. No. 22, 2001]. The insulin content is 1.0-95% wt., The content of water-soluble organic acid is 1.0-94% wt., The content of water-soluble inert filler is 0.2-98.8% wt. As an auxiliary substance, the composition contains an inhibitor of proteolytic enzymes in an amount of 0.02-10.0% wt. The composition may further contain compounds that accelerate the process of absorption of insulin, in an amount of 10-50 times the amount of insulin. Before use, this composition is dissolved in water or saline. Oral administration to rabbits of 1 mg (25 units) of insulin in the solution obtained by dissolving this composition, reduces the concentration of glucose in the blood to 43-65% of the initial concentration after 120 minutes.
Недостатком этой композиции является использование ингибиторов протеолитических ферментов тонкого кишечника (трипсина, химотрипсина и т.д.). Вследствие этого пероральное введение раствора этой композиции хотя и обеспечивает проникновение инсулина в кровь, но в значительной степени нарушает процесс пищеварения из-за ингибирования ферментов, осуществляющих переваривание белковой пищи в тонком кишечнике - трипсина и химотрипсина. Вторым недостатком композиции является длительность процесса растворения композиции из-за присутствия в ее составе достаточно высокомолекулярных ингибиторов протеолитических ферментов (например, молекулярная масса применяемого в композиции ингибитора - овомукоида из белка утиных яиц, равна 31000). Это не всегда удобно с точки зрения практического применения или требует дополнительного введения в композицию стабилизатора инсулина. Кроме того, присутствие других (кроме инсулина) биологически активных веществ в композиции всегда связано с риском их проникновения в кровь с непредсказуемым физиологическим действием. Также может наблюдаться временное повышение уровня глюкозы в крови (на 107-121% от исходного) спустя 30 мин после введения композиции.The disadvantage of this composition is the use of inhibitors of proteolytic enzymes of the small intestine (trypsin, chymotrypsin, etc.). As a result, the oral administration of a solution of this composition, although it ensures the penetration of insulin into the blood, significantly disrupts the digestion process due to the inhibition of the trypsin and chymotrypsin enzymes that digest protein foods in the small intestine. The second disadvantage of the composition is the length of the process of dissolution of the composition due to the presence of sufficiently high molecular weight inhibitors of proteolytic enzymes in its composition (for example, the molecular weight of the inhibitor used in the composition, ovomukoid from duck egg protein, is 31,000). This is not always convenient from the point of view of practical application or requires additional introduction of an insulin stabilizer into the composition. In addition, the presence of biologically active substances other than insulin in the composition is always associated with the risk of their penetration into the blood with an unpredictable physiological effect. There may also be a temporary increase in blood glucose (107-121% of the initial) 30 minutes after administration of the composition.
Задачей изобретения является ускорение и упрощение процесса применения композиции, а также предотвращение нежелательного воздействия ингибитора протеолитических ферментов на пищеварение в тонком кишечнике и исключение риска проникновения в кровь биологически активного вещества, отличного от инсулина, уменьшить концентрацию инсулина без снижения или с повышением эффективности, исключить временное повышение уровня глюкозы.The objective of the invention is to accelerate and simplify the process of applying the composition, as well as preventing the undesirable effect of a proteolytic enzyme inhibitor on digestion in the small intestine and eliminating the risk of penetration into the blood of a biologically active substance other than insulin, to reduce the concentration of insulin without decreasing or with increasing efficiency, to exclude a temporary increase glucose level.
Техническим результатом, достигаемым при использовании изобретения, является ускорение и упрощение процесса применения композиции, а также предотвращение нежелательного воздействия ингибитора протеолитических ферментов на пищеварение в тонком кишечнике и исключение риска проникновения в кровь биологически активного вещества, отличного от инсулина, без снижения или с повышением эффективности при уменьшении концентрации инсулина, исключение риска временного повышения уровня глюкозы.The technical result achieved by using the invention is to accelerate and simplify the process of applying the composition, as well as preventing the undesirable effect of a proteolytic enzyme inhibitor on digestion in the small intestine and eliminating the risk of the penetration of a biologically active substance other than insulin into the blood without reducing or increasing the efficiency a decrease in insulin concentration, eliminating the risk of a temporary increase in glucose levels.
Технический результат достигается тем, что фармацевтическая композиция перорального применения для снижения уровня глюкозы в крови, содержащая инсулин, водорастворимую органическую кислоту, водорастворимый инертный наполнитель и вспомогательное вещество, в качестве вспомогательного вещества содержит карбонат или бикарбонат натрия, а в качестве водорастворимой органической кислоты - лимонную кислоту или винную кислоту, или аскорбиновую кислоту, или молочную кислоту, при следующем соотношении компонентов, мас.%:The technical result is achieved by the fact that an oral pharmaceutical composition for lowering blood glucose, containing insulin, a water-soluble organic acid, a water-soluble inert filler and an excipient, contains sodium carbonate or bicarbonate as an excipient, and citric acid as a water-soluble organic acid or tartaric acid, or ascorbic acid, or lactic acid, in the following ratio of components, wt.%:
Инсулин 0,08-0,9;Insulin 0.08-0.9;
Указанная органическая кислота 20-80;Specified organic acid 20-80;
Карбонат или бикарбонат натрия 4-20,Sodium carbonate or bicarbonate 4-20,
Водорастворимый инертный наполнитель - остальное,Water-soluble inert filler - the rest,
причем количество карбоната или бикарбоната натрия должно быть в 2-6 раз меньше количества указанной органической кислоты.moreover, the amount of sodium carbonate or bicarbonate should be 2-6 times less than the amount of the indicated organic acid.
Композицию применяют путем ее растворения в воде до достижения концентрации инсулина 0,005-0,01% мас. и значения pH раствора меньше 3,0. При растворении органическая кислота и карбонат или бикарбонат натрия взаимодействуют между собой с выделением углекислого газа, пузырьки которого обеспечивают перемешивание раствора и быстрое растворение инсулина.The composition is used by dissolving it in water to achieve an insulin concentration of 0.005-0.01% wt. and the pH of the solution is less than 3.0. When dissolved, the organic acid and sodium carbonate or bicarbonate interact with each other with the release of carbon dioxide, the bubbles of which provide mixing of the solution and rapid dissolution of insulin.
В качестве водорастворимого инертного наполнителя композиция содержит ксилит, сорбит, фруктозу, производные целлюлозы, полиэтиленгликоль и т.д.As a water-soluble inert filler, the composition contains xylitol, sorbitol, fructose, cellulose derivatives, polyethylene glycol, etc.
Кроме того, композиция может дополнительно содержать наполнители, облегчающие процесс формования таблетки или ее применение (создание удобного для применения объема), вещества, придающие требуемый цвет и вкус всей композиции, а также вещества, ускоряющие процесс проникновения полипептидов через слизистую оболочку тонкого кишечника.In addition, the composition may additionally contain fillers that facilitate the process of forming the tablet or its use (creating a convenient volume for use), substances that give the desired color and taste of the entire composition, as well as substances that accelerate the process of penetration of polypeptides through the mucous membrane of the small intestine.
Известно применение смеси кислоты и основания в композициях физиологически активных соединений с целью ускорения процесса приготовления раствора.It is known to use a mixture of acid and base in the compositions of physiologically active compounds in order to accelerate the process of preparing the solution.
Известна фармацевтическая композиция, содержащая 20-150 мг физиологически активного вещества и до 55% мас. смеси кислотного компонента и щелочного газообразующего компонента [РСТ WO 92/11003, A61K 9/22, 9/46, 31/40, 1992]. В качестве физиологически активного вещества композиция содержит суматрипан, в качестве кислотного компонента - органическую кислоту, ее соль, ангидрид или смесь этих соединений, а в качестве щелочного газообразующего компонента - карбонат или бикарбонат калия, натрия или их смесь.Known pharmaceutical composition containing 20-150 mg of physiologically active substance and up to 55% wt. mixtures of an acid component and an alkaline gas generating component [PCT WO 92/11003, A61K 9/22, 9/46, 31/40, 1992]. The composition contains sumatripan as a physiologically active substance, organic acid, its salt, anhydride or a mixture of these compounds as an acid component, and potassium, sodium carbonate or bicarbonate or a mixture thereof as an alkaline gas-forming component.
Известна фармацевтическая композиция, содержащая физиологически активное вещество и смесь органической кислоты и карбоната или бикарбоната калия или натрия [РСТ WO 91/15197, A61K 9/46, 31/43, 1991]. В качестве физиологически активного вещества композиция содержит амоксициллингидрат.A known pharmaceutical composition containing a physiologically active substance and a mixture of an organic acid and a potassium or sodium carbonate or bicarbonate [PCT WO 91/15197, A61K 9/46, 31/43, 1991]. As a physiologically active substance, the composition contains amoxicillin hydrate.
Известна фармацевтическая композиция, содержащая 50-150 мг физиологически активного вещества и 3500-6000 мг смеси кислотного компонента и щелочного газообразующего компонента [РСТ WO 97/44017, A61K 9/46, 31/66, 1997]. В качестве физиологически активного вещества композиция содержит алендронат, в качестве кислотного компонента - органическую кислоту, ее соль, ангидрид или смесь этих соединений, а в качестве щелочного газообразующего компонента - карбонат или бикарбонат калия, натрия или их смесь. Соотношение кислотного и щелочного компонента подбирается таким образом, чтобы после растворения в воде pH раствора был бы равен 4,0-6,5.A known pharmaceutical composition containing 50-150 mg of a physiologically active substance and 3500-6000 mg of a mixture of an acid component and an alkaline gas generating component [PCT WO 97/44017, A61K 9/46, 31/66, 1997]. The composition contains alendronate as a physiologically active substance, organic acid, its salt, anhydride or a mixture of these compounds as an acid component, and potassium, sodium carbonate or bicarbonate or a mixture thereof as an alkaline gas-forming component. The ratio of acid and alkaline component is selected so that after dissolution in water, the pH of the solution would be 4.0-6.5.
Во всех указанных композициях физиологически активное вещество имеет неполипептидную природу. Неизвестно применение вспенивающих смесей в композициях на основе физиологически активных веществ полипептидной природы, подвергаемых гидролизу в желудке и тонком кишечнике.In all of these compositions, the physiologically active substance has a non-polypeptide nature. It is not known the use of foaming mixtures in compositions based on physiologically active substances of a polypeptide nature, subjected to hydrolysis in the stomach and small intestine.
Пример 1. Композицию получают смешиванием при комнатной температуре 40 мг инсулина (0,08% мас.), 35 г лимонной кислоты (70% мас.), 10 г бикарбоната натрия (20% мас.) и 4,96 г карбоксиметилцеллюлозы.Example 1. The composition is prepared by mixing at room temperature 40 mg of insulin (0.08% wt.), 35 g of citric acid (70% wt.), 10 g of sodium bicarbonate (20% wt.) And 4.96 g of carboxymethyl cellulose.
Примеры 2-5. Композицию получают по примеру 1. Состав композиции приведен в таблице 1.Examples 2-5. The composition is obtained according to example 1. The composition is shown in table 1.
Для испытания полученных по примерам 1-5 композиций их растворяют в воде и часть полученного раствора перорально вводят животным (кроликам или крысам). Образцы крови отбирают перед испытанием и через 30, 60, 90 и 120 минут после введения раствора. Для определения концентрации глюкозы в крови из краевой вены уха кролика или из кончика хвоста крысы проводят заборы крови и с помощью глюкометра “One Touch Basic, LifeScan” определяют концентрацию глюкозы. Результаты представлены в таблице 2.To test the compositions obtained in Examples 1-5, they are dissolved in water and part of the resulting solution is orally administered to animals (rabbits or rats). Blood samples are taken before the test and 30, 60, 90 and 120 minutes after the introduction of the solution. To determine the concentration of glucose in the blood from the marginal vein of the rabbit’s ear or from the tip of the tail of the rat, blood samples are taken and the glucose concentration is determined using the “One Touch Basic, LifeScan” meter. The results are presented in table 2.
Композицию, полученную по примеру 1, проверяют в кратковременном и долговременном экспериментах на кроликах с экспериментальным сахарным диабетом. Для создания экспериментального диабета кроликам-самцам Шиншилла, весом 2,0-3,1 кг внутривенно вводят 150 мг аллоксана на килограмм массы животного в растворе NaCl (pH 4,5). Для предотвращения гипогликемии в течение первых 2-3-х дней кроликам вводят 10%-ный раствор глюкозы. На 10-й день концентрация глюкозы в крови натощак составляет 400-450 мг/100 мл. Кролики (4 животных) получают по 5 мл водного раствора, содержащего 10 единиц инсулина. Концентрацию глюкозы измеряют через 30, 60, 90, 120 и 150 минут. Результаты представлены в таблице 3. Приведены крайние значения для 4-х экспериментальных животных.The composition obtained in example 1 is checked in short-term and long-term experiments on rabbits with experimental diabetes mellitus. To create experimental diabetes, chinchilla male rabbits weighing 2.0-3.1 kg are injected intravenously with 150 mg of alloxan per kilogram of animal weight in NaCl solution (pH 4.5). To prevent hypoglycemia, rabbits are given a 10% glucose solution during the first 2–3 days. On the 10th day, the fasting blood glucose concentration is 400-450 mg / 100 ml. Rabbits (4 animals) receive 5 ml of an aqueous solution containing 10 units of insulin. The glucose concentration is measured after 30, 60, 90, 120 and 150 minutes. The results are presented in table 3. The extreme values for 4 experimental animals are given.
В долговременном эксперименте раствор 10 ед. инсулина в 5 мл воды перорально вводят кроликам (6 животных) ежедневно с 10-го до 15-й день и с 22-го по 28-й день. Результаты приведены в таблице 4.In a long-term experiment, a solution of 10 units. insulin in 5 ml of water is orally administered to rabbits (6 animals) daily from the 10th to the 15th day and from the 22nd to the 28th day. The results are shown in table 4.
Таким образом, использование заявленной фармацевтической композиции приводит к стабильному снижению уровня глюкозы в крови здоровых животных и животных с экспериментальным диабетом как в кратковременном, так и долговременном эксперименте. Как видно из табл.2, введение 0,8-1,5 мг инсулина приводит за 120 мин к снижению уровня глюкозы до 26-44% от исходной, то есть эффективность в сравнении с композицией по прототипу остается той же или даже повышается при снижении концентрации инсулина. Ни в одном из опытов не отмечено временного повышения уровня глюкозы в крови животных.Thus, the use of the claimed pharmaceutical composition leads to a stable decrease in glucose in the blood of healthy animals and animals with experimental diabetes in both short and long-term experiment. As can be seen from table 2, the introduction of 0.8-1.5 mg of insulin in 120 minutes leads to a decrease in glucose to 26-44% of the original, that is, the efficiency in comparison with the composition of the prototype remains the same or even increases with a decrease insulin concentration. None of the experiments showed a temporary increase in the level of glucose in the blood of animals.
Присутствие в составе композиции водорастворимой органической кислоты и карбоната или бикарбоната натрия обеспечивает быстрое приготовление раствора за счет выделяющихся пузырьков углекислого газа, что позволяет избежать использования мета-крезола - стабилизатора инсулина. Отсутствие в составе композиции ингибиторов протеолитических ферментов позволяет избежать нарушения процесса пищеварения и проникновения ингибиторов ферментов в кровь с непредсказуемыми последствиями.The presence of a water-soluble organic acid and sodium carbonate or bicarbonate in the composition provides a quick solution preparation due to emitted carbon dioxide bubbles, which avoids the use of meta-cresol, an insulin stabilizer. The absence of proteolytic enzyme inhibitors in the composition avoids digestion and the penetration of enzyme inhibitors into the blood with unpredictable consequences.
Claims (1)
причем количество карбоната или бикарбоната натрия должно быть в 2-6 раз меньше количества указанной органической кислоты. An oral pharmaceutical composition for lowering blood glucose containing insulin, a water-soluble organic acid, a water-soluble inert filler and an excipient, characterized in that it contains sodium carbonate or bicarbonate as an excipient, and citric acid or tartaric acid as a water-soluble organic acid acid, or ascorbic acid, or lactic acid, in the following ratio of components, wt.%:
moreover, the amount of sodium carbonate or bicarbonate should be 2-6 times less than the amount of the indicated organic acid.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012147362/15A RU2519099C1 (en) | 2012-11-08 | 2012-11-08 | Pharmaceutical composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012147362/15A RU2519099C1 (en) | 2012-11-08 | 2012-11-08 | Pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012147362A RU2012147362A (en) | 2014-05-20 |
| RU2519099C1 true RU2519099C1 (en) | 2014-06-10 |
Family
ID=50695387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012147362/15A RU2519099C1 (en) | 2012-11-08 | 2012-11-08 | Pharmaceutical composition |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2519099C1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1987005505A1 (en) * | 1986-03-21 | 1987-09-24 | Eurasiam Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| RU2171687C2 (en) * | 1999-10-28 | 2001-08-10 | Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева РАН | Polypeptide composition |
| EP2155229A2 (en) * | 2007-05-01 | 2010-02-24 | Cephalon, Inc. | Composition for transmucosal delivery of polypeptides |
-
2012
- 2012-11-08 RU RU2012147362/15A patent/RU2519099C1/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1987005505A1 (en) * | 1986-03-21 | 1987-09-24 | Eurasiam Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| RU2171687C2 (en) * | 1999-10-28 | 2001-08-10 | Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева РАН | Polypeptide composition |
| EP2155229A2 (en) * | 2007-05-01 | 2010-02-24 | Cephalon, Inc. | Composition for transmucosal delivery of polypeptides |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012147362A (en) | 2014-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240207365A1 (en) | Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents | |
| Tappenden | Pathophysiology of short bowel syndrome: considerations of resected and residual anatomy | |
| CN114929198B (en) | Tissue-catalyzed growth of polymers as epithelial therapeutics | |
| CA2602249C (en) | Peptide and protein formulations with improved stability | |
| ES2680903T3 (en) | Insulin formulations for rapid uptake | |
| CN101184482B (en) | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion | |
| HK1203371A1 (en) | Magnesium compositions for modulating the pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin and insulin analogs, and injection site pain | |
| JP2004527487A (en) | How to treat diabetes mellitus | |
| HU201475B (en) | Process for producing liquide insulin compositions | |
| BR112021005858A2 (en) | glucagon-like peptide analogue 2 (glp-2) formulations | |
| US20240216476A1 (en) | Combination of bitter receptor agonist and gut-signaling compound | |
| Langoth et al. | Development of a mucoadhesive and permeation enhancing buccal delivery system for PACAP (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide) | |
| KR20230026984A (en) | Stable sustained-release therapeutic composition in an aprotic polar solvent and method for its preparation | |
| CN109394681B (en) | Injection preparation containing Exendin-4Fc fusion protein | |
| CN101559217A (en) | Oral administration route of 7P peptide and application thereof to prevention or treatment of nephritis | |
| JP2024533274A (en) | Pharmaceutical compositions containing large biologically active substances and excipients | |
| RU2519099C1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| RU2288000C1 (en) | Insulin solution for peroral intake | |
| KR20050048940A (en) | Composition comprising a magnesium compound and/or a magnesium salt for improving sexual dysfunction | |
| US20230338387A1 (en) | Agent For Treating Or Preventing Pancreatic Fistula | |
| US20180271948A1 (en) | Methods for Producing Stable Therapeutic Glucagon Formulations in Aprotic Polar Solvents | |
| US20210251886A1 (en) | Oral mucosal delivery systems comprising monophasic concentrate of teriparatide | |
| RU2413531C2 (en) | Method of producing oral preparation of proinsulin c-peptide | |
| LU103233B1 (en) | Treatment of obesity and related conditions by circadian administration of enterokine-stimulating compositions | |
| KR102475536B1 (en) | Injection composition for local fat removal and manufacturing method thereof |