RU2519086C2

RU2519086C2 - Medical combination with theobromine and using it in treatment

Info

Publication number: RU2519086C2
Application number: RU2012124038/15A
Authority: RU
Inventors: Джон Брю; Робин Марк Баннистер
Original assignee: Байокоупи Лимитед
Priority date: 2009-11-13
Filing date: 2010-11-12
Publication date: 2014-06-10
Also published as: JP2013510841A; CA2780703A1; JP2016128439A; CO6551744A2; EP2498777A2; GB0919889D0; NZ599949A; ZA201204248B; WO2011058373A2; PE20130147A1; BR112012011227A2; IL219768A0; WO2011058373A3; RU2012124038A; UA108993C2; AU2010317667B2; CN102753174A; JP6118919B2; MX2012005532A; PH12012501369A1

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention refers to pharmaceutical industry and represents an agent consisting of theobromine and a non-opiate antitussive agent representing an NMDA antagonist in the form of a combination preparation for treating cough.

EFFECT: invention provides a synergetic effect on cough suppression and improved clinical effectiveness in cough treatment.

20 cl, 1 dwg

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF THE INVENTION

Это изобретение относится к лекарственной комбинации, ее составу и ее использованию в лечении кашля.This invention relates to a drug combination, its composition and its use in the treatment of cough.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND

Кашель является защитным рефлексом. Постоянный кашель может быть утомительным. Отпускаемые без рецепта лекарственные средства являются общедоступными, но их эффективность является сомнительной.Coughing is a protective reflex. A persistent cough can be tiring. Over-the-counter medicines are publicly available, but their effectiveness is questionable.

WO98/42322 раскрывает использование теобромина в пероральной форме для лечения кашля. Usmeni et al., FASEB J. express article 10.1096, раскрывает, что теобромин подавляет возбуждение чувствительного нерва и кашель. Представлены данные, демонстрирующие эффекты после перорального приема в индуцированном лимонной кислотой кашле у морской свинки, и вызванном капсаицином кашле у людей, и после отмывания препаратов изолированного блуждающего нерва морской свинки.WO98 / 42322 discloses the use of theobromine in oral form for the treatment of cough. Usmeni et al., FASEB J. express article 10.1096, discloses that theobromine inhibits sensory nerve stimulation and coughing. Data are presented demonstrating the effects after oral administration in citric acid-induced cough in a guinea pig, and capsaicin-induced cough in humans, and after washing the preparations of an isolated vagus guinea pig.

Множество неопиатных противокашлевых средств было разработано для лечения кашля. Некоторые из этих противокашлевых препаратов являются NMDA-антагонистами. Декстрометорфан является одним из таких лекарственных препаратов, который был разработан специально для применения в противокашлевой терапии. Однако его эффективность и пригодность для лечения кашля, была поставлена под сомнение. В J. Ramsey et al., British Journal of Clinical Pharmacology, авторы сообщают, что бесспорный успех декстрометорфана в клиническом лечении кашля является на самом деле просто эффектом плацебо, и что он не эффективен в отношении кашля.Many non-opiate antitussive drugs have been developed to treat cough. Some of these antitussive drugs are NMDA antagonists. Dextromethorphan is one such drug that has been specifically developed for use in antitussive therapy. However, its effectiveness and suitability for treating cough has been called into question. In J. Ramsey et al., British Journal of Clinical Pharmacology, the authors report that the undeniable success of dextromethorphan in the clinical treatment of cough is actually just a placebo effect and that it is not effective for coughing.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

Изобретение основано, по крайней мере частично, на данных, показывающих синергетический противокашлевой эффект теобромина в комбинации с неопиатным противокашлевым средством, декстрометорфаном в индуцированной лимонной кислотой модели кашля. Данные показывают, что когда теобромин комбинируется с декстрометорфаном, эффект становится неожиданно более сильным и продолжительным, чем сумма отдельных лекарственных средств, показывая, что комбинация имеет существенно улучшенный эффект.The invention is based, at least in part, on data showing the synergistic antitussive effect of theobromine in combination with a non-opiate antitussive agent, dextromethorphan in a citric acid-induced cough model. The data show that when theobromine is combined with dextromethorphan, the effect becomes unexpectedly stronger and longer than the sum of the individual drugs, showing that the combination has a significantly improved effect.

Следовательно, для предоставления эффекта, эквивалентного отдельным лекарственным средствам, доза обоих лекарственных средств может быть значительно снижена, таким образом уменьшая побочные эффекты лекарственных средств и осложнения. Одним из таких побочных эффектов декстрометорфана и многих других неопиатных противокашлевых средств является седативный эффект. Неожиданно было обнаружено, что теобромин противодействует седативным свойствам таких лекарственных средств.Therefore, to provide an effect equivalent to the individual drugs, the dose of both drugs can be significantly reduced, thereby reducing side effects of the drugs and complications. One of these side effects of dextromethorphan and many other non-opiate antitussive drugs is the sedative effect. It has been unexpectedly discovered that theobromine counteracts the sedative properties of such drugs.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением, лекарственное средство содержит теобромин и другое неопиатное противокашлевое средство в виде комбинированного препарата для одновременного, последовательного или раздельного применения в терапии.Thus, in accordance with the present invention, the drug contains theobromine and another non-opiate antitussive agent in the form of a combined preparation for simultaneous, sequential or separate use in therapy.

Считается, что такое синергетическое взаимодействие будет продемонстрировано всеми неопиатными противокашлевыми средствами. Не желая быть связанными теорией, это может быть связано с тем, что неопиатные противокашлевые средства действуют по сходному механизму, который может быть NMDA-антагонизмом.It is believed that such a synergistic interaction will be demonstrated by all non-opiate antitussive drugs. Not wanting to be bound by theory, this may be due to the fact that non-opiate antitussive drugs act by a similar mechanism, which may be NMDA antagonism.

ОПИСАНИЕ ФИГУРDESCRIPTION OF FIGURES

На фиг.1 показан результат влияния теобромина, а также комбинации теобромина и декстрометорфана, на индуцированный лимонной кислотой кашель у морской свинки.Figure 1 shows the effect of theobromine, as well as a combination of theobromine and dextromethorphan, on citric acid-induced cough in a guinea pig.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDESCRIPTION OF THE INVENTION

Может быть выбрана любая подходящая форма теобромина. К ним относятся соли, пролекарства и активные метаболиты. Теобромин также может быть в виде какао или шоколада. Подходящий диапазон доз для теобромина известен в данной области техники, однако синергетический эффект комбинации означает, что эффективная доза может быть уменьшена.Any suitable form of theobromine may be selected. These include salts, prodrugs, and active metabolites. Theobromine can also be in the form of cocoa or chocolate. A suitable dose range for theobromine is known in the art, however, the synergistic effect of the combination means that the effective dose can be reduced.

Дополнительные лекарственные средства (различные неопиатные противокашлевые средства, т.е. не теобромин) могут быть использованы в количестве, которое уже известно благодаря их использованию, хотя комбинация в соответствии с настоящим изобретением означает то, что снижение дозы может быть эффективным. Предпочтительно, доза неопиатных противокашлевых средств, которые вводятся с теобромином равна более чем 0,1, например более чем 5 и, как правило, до 30 мг/кг/сут.Additional drugs (various non-opiate antitussive agents, i.e., not theobromine) can be used in an amount that is already known due to their use, although the combination in accordance with the present invention means that a dose reduction can be effective. Preferably, the dose of non-opiate antitussive agents that are administered with theobromine is more than 0.1, for example more than 5, and typically up to 30 mg / kg / day.

Неопиатные противокашлевые средства предпочтительно выбирают из декстрометорфана, изоаминила, бензоната, зипепрола, морклофона, преноксдиазина, дропропизина, пиперидиона, пентоксиверина, оксоламина, окселадина, непиналона, мепротиксола, индантадола, димеморфана, дибуната, клоперастина, клофеданола, бутамирата, бибензониума, бенпроперина и федрилата. Декстрометорфан является наиболее предпочтительным противокашлевым средством, например, в дозе от 0,1 до 6 мг/кг/сут.Non-opiate antitussive agents are preferably selected from dextromethorphan, isoaminyl, benzonate, zipeprol, morclofon, prenoxdiazine, dropropisin, piperidione, pentoxiverin, oxolamine, oxeladine, nepinalone, meprotixol, indantadolone, dibemanibenomene, bibenorfenefinibenomethane, bimenoribenomene, bimenorfenumfenibenomethane, dibutenorfenumfenibenomethane, dibutenorfenefinibenedenefin Dextromethorphan is the most preferred antitussive, for example, at a dose of 0.1 to 6 mg / kg / day.

Неопиатное противокашлевое средство является предпочтительно NMDA-антагонистом.The non-opiate antitussive agent is preferably an NMDA antagonist.

Соединения по изобретению могут быть введены любым доступным способом, таким как пероральный, ингаляционный, интраназальный, сублингвальный, внутривенный, ректальный и вагинальный способы. Пероральный способ является наиболее предпочтительным способом введения.The compounds of the invention can be administered by any available route, such as oral, inhalation, intranasal, sublingual, intravenous, rectal and vaginal methods. The oral route is the most preferred route of administration.

Соединения по изобретению представлены предпочтительно как комбинации для перорального введения, например, в виде таблеток, пастилок, леденцов, водных или пероральных суспензий, растворимых порошков или гранул. Предпочтительные фармацевтические композиции по изобретению представлены таблетками и капсулами. Жидкими дисперсиями для перорального введения могут быть сиропы, эмульсии и суспензии. Более предпочтительно фармацевтические композиции данной комбинации представлены прессованными таблетками или капсулами с общепринятыми вспомогательными веществами, примеры которых приведены ниже.The compounds of the invention are preferably presented as combinations for oral administration, for example, in the form of tablets, lozenges, lozenges, aqueous or oral suspensions, soluble powders or granules. Preferred pharmaceutical compositions of the invention are in tablets and capsules. Liquid dispersions for oral administration may be syrups, emulsions and suspensions. More preferably, the pharmaceutical compositions of this combination are compressed tablets or capsules with conventional excipients, examples of which are given below.

Композиции данной комбинации, предназначенные для перорального применения, могут быть получены любым способом, известным в данной области техники для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов для получения фармацевтически элегантных и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат комбинированные активные ингредиенты в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые пригодны для производства таблеток. Эти вспомогательные вещества могут быть, например, инертными разбавителями, такими как кальция карбонат, натрия карбонат, лактоза, кальция фосфат или натрия фосфат; гранулирующими и дезинтегрирующими веществами, например кукурузным крахмалом или альгиновой кислотой, связующими веществами, например желатинизированным крахмалом, акацией, микрокристаллической целлюлозой или поливинилпирролидоном, и смазывающими веществами, например стеаратом магния, стеариновой кислотой или тальком. Таблетки могут быть без покрытия или они могут быть покрыты известными способами, чтобы замедлить распад и поглощение в желудочно-кишечном тракте, и тем самым обеспечить непрерывное воздействие в течение более длительного промежутка времени. Например, могут быть использованы такие замедляющие вещества как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат.Compositions of this combination intended for oral use can be obtained by any method known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions, and such compositions may contain one or more substances selected from the group consisting of sweeteners, flavorings, colorings and preservatives to obtain pharmaceutically elegant and palatable preparations. Tablets contain combined active ingredients in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients that are suitable for the manufacture of tablets. These excipients can be, for example, inert diluents, such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents, for example, corn starch or alginic acid, binders, for example gelatinized starch, acacia, microcrystalline cellulose or polyvinylpyrrolidone, and lubricants, such as magnesium stearate, stearic acid or talc. The tablets may be uncoated or they may be coated by known methods to slow down the breakdown and absorption in the gastrointestinal tract, and thereby provide continuous exposure over a longer period of time. For example, retarding agents such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate can be used.

Водные суспензии содержат комбинированные активные вещества в смеси со вспомогательными веществами, пригодными для изготовления водных суспензий. Такими вспомогательными веществами являются суспендирующие вещества, например натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия альгинат, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующими или смачивающими веществами могут быть фосфатиды природного происхождения, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами производных жирных кислот, например полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например этил или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или более ароматизаторов, а также один или более подслащивающих веществ, таких как сахароза или сахарин.Aqueous suspensions contain combined active substances in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Such auxiliary substances are suspending agents, for example sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, tragacanth gum and Arabian gum; dispersing or wetting agents may be naturally occurring phosphatides, for example lecithin, or condensation products of alkylene oxide with fatty acids, such as polyoxyethylene stearate, or condensation products of ethylene oxide with long chain aliphatic alcohols, such as heptadecaethylenoxetethenol, or ethylene oxide ethylene oxide condensates, monooleate. Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, for example ethyl or n-propyl-p-hydroxybenzoate, one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweetening agents such as sucrose or saccharin.

Масляные суспензии могут быть получены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, полиоксиэтилен гидрогенизированном касторовом масле, жирных кислотах, таких как олеиновая кислота, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин или в других поверхностно-активных веществах или детергентах. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подслащивающие вещества, такие как указано выше, и ароматизаторы могут быть добавлены для того, чтобы сделать пероральный препарат приятным на вкус. Эти композиции могут быть защищены путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.Oily suspensions may be prepared by suspending the active ingredient in a vegetable oil, for example peanut oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, fatty acids such as oleic acid, or in a mineral oil such as liquid paraffin or other surfactants or detergents. The oily suspensions may contain a thickening agent, for example beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweeteners such as those mentioned above and flavoring agents may be added to make the oral preparation taste good. These compositions may be protected by the addition of an antioxidant such as ascorbic acid.

Растворимые порошки и гранулы, пригодные для получения водной суспензии путем добавления воды, представляют собой комбинированные активные ингредиенты в смеси с диспергирующим или смачивающим веществом, суспендирующим веществом и одним или несколькими консервантами. Подходящие подсластители, ароматизаторы и красители могут также присутствовать.Soluble powders and granules suitable for preparing an aqueous suspension by adding water are combined active ingredients in admixture with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. Suitable sweetening, flavoring and coloring agents may also be present.

Комбинированные фармацевтические композиции данного изобретения также могут быть в виде эмульсий типа «масло в воде». Масляной фазой может быть растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смеси. Подходящими эмульгирующими веществами могут быть камеди природного происхождения, например аравийская камедь или камедь трагаканта, фосфатиды природного происхождения, например соевых бобов, лецитин, а также сложные эфиры или частичные сложные эфиры производных жирных кислот и ангидридов гекситола, например сорбитан моноолеат и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитан моноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители и ароматизаторы.The combined pharmaceutical compositions of this invention may also be in the form of oil-in-water emulsions. The oil phase may be a vegetable oil, for example olive oil or peanut oil or mineral oil, for example liquid paraffin, or mixtures thereof. Suitable emulsifying agents can be gums of natural origin, for example gum arabic or tragacanth gum, natural phosphatides, for example soybeans, lecithin, and esters or partial esters of derivatives of fatty acids and hexitol anhydrides, for example sorbitan monooleate and condensation products of these partial complex esters with ethylene oxide, for example polyoxyethylene sorbitan monooleate. Emulsions may also contain sweeteners and flavorings.

Сиропы и эликсиры могут иметь в своем составе подслащивающие вещества, например глицерин, пропиленгликоль, сорбитол или сахарозу. Такие составы могут также содержать смягчающее средство, консервант, ароматизаторы и красители.Syrups and elixirs may include sweeteners, for example glycerin, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Such formulations may also contain an emollient, preservative, flavoring and coloring agents.

Суспензии и эмульсии могут содержать носитель, например природную камедь, агар, натрия альгинат, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.Suspensions and emulsions may contain a carrier, for example, natural gum, agar, sodium alginate, pectin, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose or polyvinyl alcohol.

В предпочтительном варианте теобромин в комбинации с противокашлевым лекарственным средством вводится пероральным путем. Комбинированные композиции согласно изобретению могут быть получены с использованием традиционных методов изготовления. В частности, может быть использован метод распылительной сушки для получения микрочастиц, содержащих активное вещество, диспергированное или суспендированное в материале, который обеспечивает контролируемое высвобождение.In a preferred embodiment, theobromine in combination with an antitussive drug is administered orally. Combined compositions according to the invention can be obtained using traditional manufacturing methods. In particular, a spray drying method can be used to produce microparticles containing an active substance dispersed or suspended in a material that provides controlled release.

Процесс измельчения, например струйное измельчение, может быть использован для создания терапевтической композиции. Получение мелких частиц методом измельчения может быть достигнуто с помощью обычных методов. Термин "измельчение" используется здесь для обозначения любого механического процесса, который применяется с достаточной силой направленной на частицы активного вещества, чтобы раздробить или размолоть эти частицы до превращения их в мелкие частицы. Различные измельчающие устройства и условия являются пригодными для изготовления композиций настоящего изобретения. Для обеспечения необходимой степени воздействия специалист способен подобрать соответствующие условия измельчения, например интенсивность и продолжительность измельчения. Шаровое измельчение является предпочтительным методом. В соответствии с другим вариантом может быть использован гомогенизатор высокого давления, в котором жидкость, содержащая частицы, пропускается через клапан под высоким давлением, что обеспечивает высокую скорость сдвига и турбулентность. Сила сдвига, приложенная к частицам, ударные воздействия между частицами и поверхностью машины или другими частицами, и кавитация, обусловленная ускорением жидкости, все это может способствовать разрушению частиц. Подходящие гомогенизаторы включают EmulsiFlex гомогенизатор высокого давления, Niro Soavi гомогенизатор высокого давления и Microfluidics Microfluidiser. Процесс измельчения может быть использован для получения микрочастиц со средним аэродинамическим диаметром массы, как указано выше. Если активное вещество гигроскопично, оно может быть измельчено с гидрофобным материалом, как указано выше.The grinding process, for example, jet grinding, can be used to create a therapeutic composition. The production of fine particles by grinding can be achieved using conventional methods. The term "grinding" is used here to denote any mechanical process that is applied with sufficient force directed at the particles of the active substance to crush or grind these particles before turning them into small particles. Various grinding devices and conditions are suitable for the manufacture of compositions of the present invention. To ensure the necessary degree of impact, the specialist is able to select the appropriate grinding conditions, for example, the intensity and duration of grinding. Ball grinding is the preferred method. In another embodiment, a high pressure homogenizer may be used in which a fluid containing particles is passed through a valve under high pressure to provide high shear rate and turbulence. The shear force applied to the particles, the impact between the particles and the surface of the machine or other particles, and cavitation due to the acceleration of the liquid, all this can contribute to the destruction of the particles. Suitable homogenizers include EmulsiFlex high pressure homogenizer, Niro Soavi high pressure homogenizer and Microfluidics Microfluidiser. The grinding process can be used to obtain microparticles with an average aerodynamic diameter of mass, as described above. If the active substance is hygroscopic, it can be ground with a hydrophobic material, as described above.

Если необходимо, микрочастицы, полученные на этапе измельчения, потом могут быть скомбинированы с дополнительными вспомогательными веществами. Это может быть достигнуто методом распылительной сушки, например совместной распылительной сушки. В этом варианте частицы суспендированы в растворителе и высушены распылительной сушкой совместно с раствором или суспензией дополнительного вспомогательного вещества. Предпочтительные дополнительные вспомогательные вещества включают полисахариды. Также могут быть использованы дополнительные фармацевтически эффективные вспомогательные вещества.If necessary, the microparticles obtained in the grinding step can then be combined with additional excipients. This can be achieved by spray drying, for example co-spray drying. In this embodiment, the particles are suspended in a solvent and spray dried together with a solution or suspension of an additional excipient. Preferred additional excipients include polysaccharides. Additional pharmaceutically effective excipients may also be used.

Композиции заявленных комбинаций, предназначенные для ингаляционного, местного, интраназального, внутривенного, сублингвального, ректального и вагинального использования могут быть получены любым способом, известным в данной области техники для изготовления фармацевтических композиций. Compositions of the claimed combinations intended for inhalation, local, intranasal, intravenous, sublingual, rectal and vaginal use can be obtained by any method known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions.

Лечение в соответствии с изобретением может быть проведено общеизвестным образом, зависящим от различных факторов, таких как пол, возраст или состояние пациента, а также от наличия или отсутствия одной или нескольких сопутствующих терапий. Состав пациентов может быть важен.The treatment in accordance with the invention can be carried out in a well-known manner, depending on various factors, such as gender, age or condition of the patient, as well as on the presence or absence of one or more concomitant therapies. Composition of patients may be important.

Настоящее изобретение основано, по крайней мере, частично на следующем исследовании.The present invention is based, at least in part, on the following study.

ИССЛЕДОВАНИЕSTUDY

Кашель у морских свинок был вызван с помощью лимонной кислоты. Одной группе морских свинок было введено 10 мг/кг теобромина, а второй группе было введено 10 мг/кг теобромина в комбинации с 30 мг/кг декстрометорфана. Третья группа была использована как контроль, получая только носитель. Введение было осуществлено пероральным путем.Guinea pigs cough was caused by citric acid. One group of guinea pigs was given 10 mg / kg of theobromine, and the second group was given 10 mg / kg of theobromine in combination with 30 mg / kg of dextromethorphan. The third group was used as a control, receiving only the carrier. The introduction was carried out by oral route.

Полученные результаты представлены на Фиг.1. Данные показывают, что комбинация теобромина и декстрометорфана имеет улучшенную эффективность в лечении кашля по сравнению с монотерапией теобромина (показано на Фиг.1) и монотерапией декстрометорфана (который, как недавно сообщалось, не эффективен при кашле).The results are presented in figure 1. The data show that the combination of theobromine and dextromethorphan has improved cough treatment compared to theobromine monotherapy (shown in FIG. 1) and dextromethorphan monotherapy (which, as recently reported, is not effective for coughing).

Claims

1. An agent consisting of theobromine and a non-opiate antitussive agent, which is an NMDA antagonist, in the form of a combination drug for the treatment of cough.

2. The tool according to claim 1, in which the non-opiate antitussive agent is selected from dextromethorphan, isoaminyl, zipeprol, morclofon, prenoxdiazine, dropropisin, piperidione, oxolamine, nepinalon, indantadol, dimemorphan, butamirate.

3. The tool according to claim 1, in which the non-opiate antitussive agent is dextromethorphan.

4. The tool according to claim 1 or 2, in which the non-opiate antitussive agent is administered in a dose of from 0.1 to 30 mg / kg / day.

5. The tool according to claim 3, in which dextromethorphan is administered in a dose of from 0.1 to 6 mg / kg / day.

6. The tool according to any one of claims 1 to 5, made for oral administration.

7. The tool according to any one of claims 1 to 5, made in the form of tablets, capsules, troches, lozenges, powders, granules, suspensions, syrups or emulsions.

8. A pharmaceutical composition consisting of an agent according to claims 1-5, one or more excipients, optionally one or more sweeteners, flavors, colorants, and / or preservatives for treating cough.

9. The pharmaceutical composition of claim 8, made for oral administration.

10. The pharmaceutical composition of claim 8 or 9, made in the form of a tablet, capsule, troche, lozenge, powder, granule, suspension, syrup or emulsion.

11. The use of theobromine in combination with a non-opiate antitussive agent, which is an NMDA antagonist, for the treatment of cough.

12. The use according to claim 11, where the non-opiate antitussive agent is selected from dextromethorphan, isoaminyl, zipeprol, morclofon, prenoxdiazine, dropropisin, piperidione, oxolamine, nepinalon, indantadol, dimemorphan, butamirate.

13. The use according to claim 11, where the non-opiate antitussive agent is dextromethorphan.

14. The use according to claim 11, where the non-opiate antitussive agent is administered at a dose of 0.1 to 30 mg / kg / day.

15. The application of item 13, where dextromethorphan is administered in a dose of from 0.1 to 6 mg / kg / day.

16. The use of theobromine in combination with a non-opiate antitussive agent, which is an NMDA antagonist, for the preparation of a cough treatment agent.

17. The use according to clause 16, where the non-opiate antitussive agent is selected from dextromethorphan, isoaminyl, zipeprol, morclofon, prenoxdiazine, dropropisin, piperidione, oxolamine, nepinalon, indantadol, dimemorphan, butamirate.

18. The use of claim 16, wherein the non-opiate antitussive is dextromethorphan.

19. The application of clause 16, where the tool is made for oral administration.

20. The application of clause 16, where the tool is made in the form of tablets, capsules, troches, lozenges, powder, granules, suspensions, syrups or emulsions.