RU2574007C2 - Инъекционный раствор для лечения вирусных заболеваний, выбранных из гриппа h1n1, h3n2, h5n1, клещевого энцефалита и лихорадки западного нила - Google Patents
Инъекционный раствор для лечения вирусных заболеваний, выбранных из гриппа h1n1, h3n2, h5n1, клещевого энцефалита и лихорадки западного нила Download PDFInfo
- Publication number
- RU2574007C2 RU2574007C2 RU2013146452/15A RU2013146452A RU2574007C2 RU 2574007 C2 RU2574007 C2 RU 2574007C2 RU 2013146452/15 A RU2013146452/15 A RU 2013146452/15A RU 2013146452 A RU2013146452 A RU 2013146452A RU 2574007 C2 RU2574007 C2 RU 2574007C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- triazavirin
- influenza
- injection solution
- injection
- infusion
- Prior art date
Links
- 239000000243 solution Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 208000004006 Tick-borne encephalitis Diseases 0.000 title claims abstract description 4
- 201000006449 West Nile encephalitis Diseases 0.000 title claims abstract description 4
- 206010057293 West Nile viral infection Diseases 0.000 title claims abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 title claims abstract 3
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 title abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- IDVQGNMSSHPZSJ-UHFFFAOYSA-N 7-methylsulfanyl-3-nitro-6h-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound N1=C([N+]([O-])=O)C(=O)N2NC(SC)=NC2=N1 IDVQGNMSSHPZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 15
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 11
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- GDVSBVWTWGUDAW-UHFFFAOYSA-M sodium 7-methylsulfanyl-3-nitro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-4-olate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].N1=NC([N+]([O-])=O)=C([O-])N2N=C(SC)N=C21 GDVSBVWTWGUDAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 55
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- -1 nitrogen-containing heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 4
- XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N peramivir Chemical compound CCC(CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)C[C@H]1NC(N)=N XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N 0.000 description 4
- 229960001084 peramivir Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 2
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N (+)-taxifolin Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)=O)O)=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridin-1-ium-3-ol;4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=NC(C)=CC=C1O IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODJQKYXPKWQWNK-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Thiobispropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCSCCC(O)=O ODJQKYXPKWQWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUZRUCMCZNGSSM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-nitro-1h-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1C([N+]([O-])=O)=C(C)N=C2N=CNN21 VUZRUCMCZNGSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000260897 Acidota Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101100493710 Caenorhabditis elegans bath-40 gene Proteins 0.000 description 1
- QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N Carnosic acid Natural products CC([C@@H]1CC2)(C)CCC[C@]1(C(O)=O)C1=C2C=C(C(C)C)C(O)=C1O QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical class C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Natural products NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZVVHWOARLTHJI-UHFFFAOYSA-N N1=NCCN2C1=NC(N2)=O Chemical class N1=NCCN2C1=NC(N2)=O PZVVHWOARLTHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 239000003490 Thiodipropionic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000028227 Viral hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010001053 acute respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940051497 arginine 1000 mg Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003403 betaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- HOPSCVCBEOCPJZ-UHFFFAOYSA-N carboxymethyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(O)=O HOPSCVCBEOCPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044199 carnosine Drugs 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical compound [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N dihydroquercetin Natural products OC1=CC2OC(=C(O)C(=O)C2C(O)=C1)c1ccc(O)c(O)c1 XCGZWJIXHMSSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000001729 effect on metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000001700 effect on tissue Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- BEGBSFPALGFMJI-UHFFFAOYSA-N ethene;sodium Chemical group [Na].C=C BEGBSFPALGFMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 description 1
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- IYBQHJMYDGVZRY-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C IYBQHJMYDGVZRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004611 light stabiliser Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- OEKGSPIIBSAZMG-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazine Chemical class N1=NC=CN2C=CC=C21 OEKGSPIIBSAZMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000019303 thiodipropionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой инъекционный раствор для лечения вирусных заболеваний, выбранных из гриппа H1N1, H3N2, H5N1, клещевого энцефалита и лихорадки Западного Нила, содержащий триазавирин в количестве 0,05-4,0 вес.%, вспомогательные вещества в количестве 0,1-30,0 вес.% и воду до 100 вес.%. Изобретение обеспечивает высокую метаболическую стабильность и доступность при максимальной эффективности в противовирусном действии на репликацию вируса. 3 з.п. ф-лы, 4 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается разработки нового инъекционного раствора противовирусного препарата Триазавирина - 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4I′)-она.
Применяемые парентеральные инфузионные растворы относятся, главным образом, к растворам антибиотиков и средствам дезинтоксикации и обеспечения контроля над нарушениями водно-солевого обмена.
Известен инфузионный раствор метронидазола на основе 2-(2-метил-5-нитро-1Н-имидазол-1-ил)этанола, который относится к азот-содержащим гетероциклическим соединениям и поэтому по физико-химическим свойствам наиболее близким к 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4I′)-она (триазавирину) и аналогам на основе 5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она, дигидрата [В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин, Е.Н. Уломский и др. Патент РФ 2345080 от 27.01.2009), а также 4-((Z)-4′-Гидроксибутен-2′-ил)-2-R-6-фенил-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-онов (О.Н. Чупахин, В.Л. Русинов, Е.Н. Уломский и др. Патент РФ 2376307 от 20.12.2009 г.; В.Л. Русинов, Е.Н. Уломский, О.Н. Чупахин, В.Н. Чарушин. Азоло [5.1-c]-1,2,4 триазины - новый класс противовирусных соединений. Известия АН. Серия химическая, 2008, №5, с. 967-995). Противовирусным действием в отношении вирусов гриппа типов А и В также обладают 2-R-6-нитро-4-аллилоксиметил-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-оны, R=Н, СН3, SCH3 (В.Л. Русинов, Е. Н. Уломский, С.Л. Деев. и др. Патент РФ 2340614 от 10.12.2008; В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин, С.Л. Деев, Т.С. Шестакова, Е.Н. Уломский, Л.И. Русинова, О.И. Киселев, Э.Г. Деева. «Синтез и противовирусная активность аналогов нуклеозидов на основе 1,2,4-триазоло[3,2-c][1,2,4]триазин-7(4Н)-онов» // Известия АН, Серия химическая, 2010, №1, с. 135-142].
Известны и широко используются в лечебной практике водные инъекционные или инфузионные растворы для лечения больных в палатах интенсивной терапии при различных терминальных состояниях: растворы реамбирина, цитофлавина, антибиотиков из группы фторхинолонов и простые водно-солевые растворы [Громова Л.И., Бурякина А.В., Кузьмина Ю.А., Авенирова Е.Л. Инфузионный раствор для восполнения объема циркулирующей крови, восстановления водно-электролитного баланса и нормализации процессов кроветворения. 2009149813/15, 31.12.2009] для восполнения дефицита жидкости в кровотоке [http://mi.aup.ru/res/79/562949980667179.html)].
Метронидазол по химическому строению представляет собой 2-(2-метил-5-нитро1Н-имидазол-1-ил)этанол и является ингибитором роста анаэробных инфекций. Широкое применение данный препарат получил в медицинской практике для лечения обширного круга бактериальных и протозойных инфекций [Freeman C.D., Klutman N.E., Lamp K.C. Metronidazole. A therapeutic review and update. Drugs. 1997 Nov; 54(5):679-708, Löfmark S., Edlund C, Nord C.E.. Metronidazole is still the drug of choice for treatment of anaerobic infections. Clin Infect Dis. 2010, Vol. 50, Suppl 1:S16-23]. Механизм действия этого препарата заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными системами окислительного фосфорилирования анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола взаимодействует с фосфатными группами ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели микроорганизмов. Однако нитрогруппа до восстановления в аминогруппу в аэробных условиях способна проявлять самостоятельную реакционную активность, что характерно для нитропроизводных триазоло-триазинов. В отношении химической структуры и свойств реакционных групп (нитро-группа в 5 положении имидазольного цикла) он близок к нитросодержащим триазоло-триазинам, в частности к противовирусным препаратам на их основе [В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин, С.Л. Деев, Т.С Шестакова, Е.Н. Уломский, Л.И. Русинова, О.И. Киселев, Э.Г. Деева. Синтез и противовирусная активность аналогов нуклеозидов на основе 1,2,4-триазоло[3,2-с][1,2,4]триазин-7(4Н)-онов. Известия АН, Серия химическая, 2010, №1, с. 135-142].
В качестве прототипа выбран инъекционный или инфузионный раствор энрофлоксацина [патент РФ 2147225].
Растворы ципрофлоксацина делаются на основе молочнокислых солей с избытком кислоты [Бонзе Г., Хамм М., Мюллер Х.-П.], и др., которые могут оказать неблагоприятное влияние на метаболизм и тканевое дыхание при тяжелых инфекционных заболеваниях, характеризующихся ацидозом и гипоксией, сопровождающейся генерированием свободных радикалов. Эти процессы играют ключевую роль в патогенезе острых вирусных инфекций, включая грипп, вызванный высокопатогенными вирусами гриппа типа А, и вирусные геморрагические лихорадки. Поэтому необходимо учитывать, что при создании инфузионных растворов, в первую очередь, принимаются во внимание физико-химические свойства основного лекарственного компонента.
Инъекционные и инфузионные растворы противовирусных препаратов в медицинской практике, фактически, отсутствуют [С.Г. Решетников, А.В. Бабаянц, Д.Н. Проценко, Б.Р. Гельфанд. «Инфузионная терапия в периоперационном периоде» (обзор литературы). 2008 г., №1б стр. 29-44]. Только в период пандемии гриппа 2009/2011 были специально для лечения больных на терминальных стадиях с осложненными формами гриппозной инфекции разработаны инъекционные формы препарата перамивир [http://www.clinicaltrials.gov/]. Препарат перамивир относится к селективным ингибиторам нейраминидазы [Киселев О.И. Химиопрепараты и химиотерапия гриппа. СПб, Изд. «Росток», 2012, С. 268]. Позднее применение этой группы препаратов для лечения осложненного гриппа представляется достаточно сомнительным в связи с невозможностью проявления их терапевтического потенциала. Поэтому разработка новых подходов в создании высокоэффективной инфузионной терапии крайне актуальна для снижения смертности от гриппа и других острых вирусных инфекций. Разработка комплексных инфузионных растворов, обеспечивающих не только специфическое (этиотропное) действие на репродукцию инфекционных агентов, но и оказывающих определенное влияние на патологические процессы, сопутствующие инфекции, является основой повышения эффективности терапии тяжелых состояний в интенсивной терапии инфекционных заболеваний. В период пандемии гриппа 2009/11 гг. проведение дезинтоксикационной терапии традиционными инфузионными растворами показало, что у большинства больных это усиливало угрозу развития отека легких и мозга. В результате МЗ РФ быстро издало рекомендации с отказом от такой тактики лечения [Киселев О.И., Покровский В.И. Грипп при беременности: сочетание функциональной и инфекционной иммуносупрессии. СПб, Изд. «Принт», 2012. С. 148].
При разработке инфузионного (инъекционного) раствора, содержащего противовирусные препараты, необходимо учитывать и необходимость введения дополнительных компонентов, оказывающих влияние на метаболизм лекарственного препарата и патологические сдвиги в тканевом дыхании, включая гипоксию и избыточное образование свободных радикалов кислорода. В этих условиях наблюдаются значительные изменения метаболизма лекарственных препаратов и их фармакодинамики, что необходимо учитывать при разработке композиционных инъекционных и инфузионных растворов. Дополнительные или вспомогательные компоненты инфузионных и инъекционных растворов в определенной степени влияют как на внутритканевое распределение и диффузию в тканях фармакологически активного компонента, так и на скорость его выведения с мочой (Бонзе Г., Хамм М., Мюллер Х.-П., и др. Инъекционный и инфузионный раствор энрофлоксацина [патент РФ №2147225]).
Изобретение направлено на разработку лекарственной композиции инъекционной или инфузионной формы препарата Триазавирин и позволяет обеспечить высокую метаболическую стабильность и доступность при максимальной эффективности в противовирусном действии на репликацию вируса.
Инъекционный и инфузионный раствор согласно изобретению содержит биологически активное вещество триазавирин [В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин, Е.Н. Уломский и др. Патент РФ 2345080 от 27.01.2009; Karpenko I., Deev S., Kiselev О., Charushin V. et al. Antiviral Properties, Metabolism, and Pharmacokinetics of a Novel Azolo-1,2,4-Triazine-Derived Inhibitor of Influenza A and В Virus Replication Antimicrob. Agents Chemother. 2010, Vol. 54, p. 2017-2022] в концентрациях предпочтительно 0,05-4%, особенно предпочтительно 0,1-1,0%, считая на общий вес раствора.
В качестве аминокислот и их производных используются аргинин, гистидин, цистеин, N-ацетилцистеин и другие компоненты химического и биологического происхождения. Дополнительные компоненты и, в частности, аминокислоты могут присутствовать в 0,1-5-кратном молярном избытке относительно количества триазавирина в растворе. Предпочтительным является избыток 0,2-2 моль, особенно предпочтителен избыток кислоты 0,1-1 моль.
Водные растворы для инъекций могут в качестве жидкости-носителя, наряду с водой, содержать, например, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и триэтиленгликоль. Для установления величины pH по возможности в диапазоне от 3 до 7,25 могут применяться различные вещества, такие как трис, соли аскорбиновой, янтарной, винной, молочной, фумаровой и глюконовых кислот. Величина pH водных композиций согласно изобретению составляет от 4,5-7,25, предпочтительно 4,5-7,0. Осмолярность водных композиций составляет 400-510 м осм/л.
Также могут применяться вспомогательные средства для композиций, такие как загустители (например, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, желатин и др.), средства, способствующие всасыванию, светостабилизаторы, ингибиторы кристаллизации, комплексообразующие средства (например, натриевая соль этилендиамин-тетрауксусной кислоты, фосфаты, нитраты, ацетаты, цитраты и др.), антиоксиданты (аскорбиновая кислота, сульфитные соединения, L-цистеин, тиодипропионовая кислота, тиомолочная кислота, монотиоглицерин, пропилгаллат и др.), а также доступные консерванты (хлорбутанол, бензиловый спирт, этанол, бутанол, 1,3-бутандиол, соли хлоргексидина, бензойная кислота и ее соли, сорбиновая кислота и др.).
В отдельных случаях существует необходимость в добавлении к растворам согласно изобретению местно-анестезирующие вещества, как, например, прокаингидрохлорид, лидокаингидрохлорид и другие. Возможна комбинация с кислотами, например янтарной кислотой, сахарами, включая глюкозу, маннозу, спирты, например маннит или сорбит. Для ускорения растворения раствор нагревают на водяной бане до 50-60°C. Сразу после получения соли в композицию при перемешивании до или после охлаждения растворяют остальные составные части или в нее вносят. После добавления остального количества растворителя композицию стерилизуют фильтрованием через бактериальный фильтр и/или нагреванием.
Показания к применению должны учитывать мочегонный эффект препарата и, следовательно, в случае заболевания, сопровождающегося обезвоживанием, применение должно сочетаться с инфузионными растворами, способствующими удержанию жидкости. При угрозе развития тканевых отеков и тем более отека легких и мозга, использовать мочегонные средства с учетом вклада инфузии растворов триазавирина.
Комбинированное применение инъекционных и инфузионных растворов триазавирина сопровождается пероральным и парентеральным применением антиоксидантов типа темпола, кверцетина, дигидрокверцетина, рибофлавина и других известных средств снижения токсичности активных форм кислорода.
Изобретение реализуется следующим образом.
Пример 1. Получение растворов триазавирина
В приготовлении инъекционных и инфузионных растворов триазавирина авторы руководствовались:
1. Определением порога растворимости для достижения оптимальной концентрации инъекционного и инфузионного раствора.
2. Определением условий повышения растворимости, биодоступности и метаболической стабильности.
3. Достижением условия сочетания с другими субстанциями, требующимися для повышения терапевтической противовирусной эффективности препарата Триазавирин.
Исследование растворимости триазавирина было проведено двумя способами.
По первому способу во взвешенный стакан объемом 250 мл поместили якорь магнитной мешалки, 100 г воды (по весу), 8 г препарата и перемешивали 8 ч при комнатной температуре. Предел измерения весов составил 0,2 г. После перемешивания смесь отфильтровали в приборе, состоящем из взвешенной круглодонной колбы объемом 250 мл, перехода с отводом и взвешенной воронки со шлифом. После фильтрования взвесили по отдельности фильтрат и влажный осадок. Осадок оставили сушиться, фильтрат упарили из колбы полностью на ротационном испарителе при остаточном давлении в приборе 10÷15 мм рт.ст., температуре в бане 40÷50°C и также оставили сушиться в течение ночи при комнатной температуре. Установлено, что масса раствора перед упариванием составила 104,2 г, масса сухого препарата - 4,2 г. Таким образом, растворимость триазавирина в воде составила 4%. Таким же образом проведено исследование растворимости триазавирина в физиологическом растворе.
Во втором способе определения растворимости триазавирина были проведены следующие операции.
В круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную обратным шариковым холодильником с водяным охлаждением, поместили 100 мл воды, 10 г триазавирина, нагрели смесь до кипения и кипятили 10 мин. После кипячения раствор охлаждают до комнатной температуры и выдерживают 2 ч. Смесь фильтруют, фильтрат помещают во взвешенную колбу объемом 500 мл, определяют массу раствора взвешиванием и упаривают полностью на ротационном испарителе при остаточном давлении в приборе 10÷15 мм рт.ст., температуре в бане 40÷50°C. Остаток оставляют сушиться в течение ночи при комнатной температуре. Установлено, что растворимость триазавирина в воде составила 4%.
Таким образом, вне зависимости от условий растворения растворимость триазавирина в воде составляет 4%, что достаточно для получения инъекционного или инфузионного раствора для внутримышечного или внутривенного введения.
Пример 2. Исследование токсичности растворов триазавирина при внутривенном введении.
В опытах на кроликах и грызунах исследована острая токсичность образцов субстанции триазавирина, синтезированных в институте органического синтеза УрО РАН.
По данным исследования острой и хронической токсичности триазавирина на грызунах, средняя смертельная доза триазавирина при внутрибрюшинном введении крысам составляет 1320 (950-1840) мг/кг. Абсолютная смертельная доза при внутрибрюшинном введении составила 2520 мг/кг. При введении триазавирина крысам внутрь, животные переносили препарат в дозах до 9000 мг/кг без каких-либо видимых признаков интоксикации. Среднюю смертельную дозу в этих опытах установить не представлялось возможным из-за введения животным больших объемов препарата. По данным исследований, проведенных в НИИ токсикологии, при пероральном введении крысам ЛД50=8320±480 мг/кг. Сведения о токсичности препарата представлены в таблицах 1-2.
В процессе проведения этих экспериментов было осуществлено патоморфологическое исследование органов павших мышей и крыс, получавших триазавирин в больших дозах (внутрибрюшинно и перорально). Установлено, что характер токсического действия аналогичен в исследованиях на мышах и крысах. Гистологически установлено, что способ введения препарата не влияет на вид и характер поражений вследствие воздействия токсических доз препарата.
В острых экспериментах на кроликах проведено изучение токсичности и переносимости субстанции триазавирина при внутривенном пути введения. Раствор триазавирина для внутривенного введения готовили с использованием биполярного растворителя диметилсульфоксида (ДМСО) и 0,9%-ного раствора хлорида натрия, подогретого до температуры 38-39°C. Необходимость использования ДМСО обусловлена ограничением растворимости триазавирина. Так, при комнатной температуре растворимость триазавирина в воде составляет 4%, при 100 градусах - 39%.
Изучение острой токсичности триазавирина при внутривенном способе введении проведено на кроликах с массой тела от 3,5 кг до 4,7 кг, содержащихся в виварии НИИ гриппа. Триазавирин вводили в возрастающих дозировках от 700 мг/кг до 1500 мг/кг. Гибели животных при этом не наблюдалось. Ввиду ограниченной растворимости триазавирина пришлось прибегнуть к увеличению допустимого объема внутривенного введения кроликам. "Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ" ограничивает объем растворов, вводимых внутривенно кроликам при токсикологическом исследовании 20 мл. В экспериментах триазавирин вводили внутривенно как струйным, так и капельным способом в объеме 100 мл, что в 5 раз превышает рекомендуемый объем. При этом удавалось ввести дозу 1500 мг/кг. Несмотря на гиперволемические сдвиги, обусловленные введением избыточного количества жидкости, животные не погибали. Лишь при струйном введении раствора триазавирина кролики закрывали глаза, не оказывали сопротивления, однако рефлексы оставались сохранными. Последующее наблюдение за животными в течение 7 дней не позволило выявить изменений в их поведении, интенсивности и характере двигательной активности, координации движений, потреблении корма и воды.
При капельном введении кроликам раствора триазавирина в дозе 1000 мг/кг через 45 минут после постановки отмечено обильное мочеиспускание с окрашиванием пеленки в ярко-желтый цвет, характерный для раствора триазавирина. При этом в процессе вливания не наблюдалось даже минимальных признаков интоксикации, животные были активны. Увеличение дозы триазавирина до 1500 мг/кг не привело к гибели животных и также сопровождалось усилением диуреза. Дальнейшее увеличение дозы технически затруднено вследствие ограничений растворимости препарата и допустимых объемов введения. Инициацию диуреза следует отнести к полезным свойствам препарата, так как при токсическом гриппе применение диуретиков для профилактики отека легких является обязательным. Поэтому в композициях инфузионных растворов триазавирина отсутствует необходимость сочетания с препаратами - диуретиками.
Таким образом, среднесмертельную дозу при внутривенном введении у кроликов определить не удалось. Триазавирин может быть отнесен к практически нетоксичным соединениям.
* Градации степеней токсичности при внутривенном пути введения определяются посредством умножения значений стандартных доз для оценки токсичности препарата при пероральном пути введения на коэффициент 0,1.
Инъекционная (инфузионная) лекарственная форма препарата Триазавирин должна соответствовать концентрации раствора триазавирина, который в определенном объеме введения обеспечит его эффективную концентрацию в крови, а именно 0,5-10 мкг/мл, предпочтительно 2-4 мкг/мл.
Диапазон эффективных доз для человека при парентеральном способе введения составляет 1,5-25 мг/кг. Оптимальной формой выпуска для инфузионных растворов триазавирина являются флаконы по 100 мл с содержанием субстанции триазавирина до 500 мг/флакон или 5 мг/мл. Для лечения клинически тяжелых форм гриппа с развитием гриппозной пневмонии и угрозой отека легких рекомендуется введение препарата до 3 раз в день по 1 флакону с дозой по 500 мг на одно внутривенное введение.
Для лечения гриппа в период пандемии 2009/11, вызванной свиным штаммом вируса H1N1, в США был зарегистрирован инъекционный и инфузионный препарат Перамивир (http://www.biocryst.corn/peramivir). Препарат используется в водном растворе в дозах от 6 до 10 мг/кг и выпускается в виде порошка во флаконах по 300 или 600 мг для растворения в растворе хлорида натрия 0,9 или 0, 45%. Практика применения показала, что оптимальная скорость введения составляет 40 мг/мин.
Вместе с тем, такое применение противовирусного препарата неизбежно приводит к необходимости использования других инфузионных растворов, обеспечивающих дезинтоксикацию. Для этих целей используются различные растворы и композиции. Однако избыточное использование известных инфузионных растворов при гриппе и гриппозной пневмонии в больших объемах совершенно недопустимо по причине угрозы развития отека легких. Так, реамбирин на основе янтарной кислоты в силу низкой концентрации основного компонента рекомендуется в дозах до 800 мл/день. Спорным является и заключение разработчиков об антиоксидантном действии препарата: стимуляция тканевого дыхания в условиях ацидоза может только стимулировать продукцию активных форм кислорода. Кислородная поддержка на фоне острой дыхательной недостаточности становится губительной.
Более адекватно в этом случае в относительно небольших объемах использовать мексидол, который может быть совместим с инфузиями триазавирина.
Однако наиболее оптимальным является сочетание триазавирина с известными антиоксидантами. Поэтому в нижеприведенных примерах предлагаются композиции инфузионных растворов триазавирина, основанные на этих выводах и известных рекомендациях по терапии неотложных состояний в инфекционных клиниках [http://www.drrobertamorgan.com/intravenous-therapies-and-infections.htm].
Пример 3. Состав инъекционных или инфузионных растворов препарата Триазавирин для терапии острых вирусных инфекций.
№1
Триазавирин - 500 мг
Натрия хлорид - 900 мг
Вода д./инъек. до 100 мл
pH 5,5-7,0
осмолярность 400-410 м осм/л
№2
Триазавирин - 500 мг
Аргинин - 1000 мг - 2500 мг
Натрия хлорид - 900 мг
Вода д./инъек. до 100 мл
pH 5,5-7,0
осмолярность 400-410 м осм/л
№3
Триазавирин - 500 мг
Аргинина гидрохлорид - 1000 мг
Натрия хлорид - 900 мг
Вода д./инъек. до 100 мл
pH - 5,5-6,5
осмолярность 350 м осм/л
№4
Триазавирин - 500 мг
Цистеин - 1000 мг
Натрия хлорид - 900 мг
Вода д./инъек. до 100 мл
pH - 5,5-7,0
осмолярность 400-410 м осм/л
№5
Триазавирин - 100 мг - 200 мг
Натрия хлорид - 90 мг
Вода для инъекций до 10 мл.
pH - от 4,5 до 6,5
№6
Триазавирин - 100 мг - 200 мг
Аргинин - 100-200 мг
Натрия хлорид - 90 мг
Вода для инъекций до 10 мл
pH 5,5-6,5
№7 - г/100 мл
Триазавирин - 0,5
Глюконолактон - 4,000
Глутаминовая кислота - 2,670
Бензиловый спирт - 1,400
Сульфит натрия - 0,100
Вода для инъекций - 87,300-100 мл = 105,500
pH 5,2-6,5
Осмолярность 450-500 м осм/л
№8 - г/100 мл
Триазавирин - 0,5
Бетаин гидрохлорид - 4,000
Глутатион (восстан.) - 2,000
Сульфит натрия - 0,100
Вода для инъекций - 87,300-100 мл = 105,500
pH 5,5-6,5
Осмолярность 410-470 м осм/л
№9 - г/100 мл
Триазавирин - 0,5
Цистеин - 2,0
Глутатион - 2,0
Карнозин - 1,0-2,0
Воды для инъекций до 100 мл
pH 5,0-6,0
Осмолярность 450-500 м осм/л
Из приведенных данных следует, что содержание триазавирина в композиции составляет 0,05-4,0%, считая на общий вес раствора, в форме солей с основаниями или аминокислотами и пептидами или их смесей, а вспомогательных веществ - 0,1-30,0 вес.%.
Исследование противовирусной активности инъекционных или инфузионных растворов, полученных в примерах №1-9, проводили на клеточных культурах MDCK и Vero, инфицированных вирусами гриппа H1N1, H3N2, H5N1, клещевого энцефалита, и лихорадки Западного Нила. Результаты скрининга приведены в таблице в системе in vitro.
Claims (4)
1. Инъекционный раствор для лечения вирусных заболеваний, выбранных из гриппа H1N1, H3N2, H5N1, клещевого энцефалита и лихорадки Западного Нила, содержащий триазавирин в количестве 0,05-4,0 вес.%, вспомогательные вещества в количестве 0,1-30,0 вес.% и воду до 100 вес.%.
2. Инъекционный раствор по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно содержит аминокислоту, выбранную из группы: аргинин, аргинин гидрохлорид, глутаминовая кислота, гистидин, цистеин и его производное N-ацетилцистеин, которые могут присутствовать в 0,1-5-кратном молярном избытке относительно количества триазавирина в растворе.
3. Инъекционный раствор по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно содержит пептид карнозин в количестве 1,0-2,0 вес.%.
4. Инъекционный раствор по п. 1, отличающийся тем, что может представлять раствор для инфузий.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013146452/15A RU2574007C2 (ru) | 2013-10-16 | 2013-10-16 | Инъекционный раствор для лечения вирусных заболеваний, выбранных из гриппа h1n1, h3n2, h5n1, клещевого энцефалита и лихорадки западного нила |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013146452/15A RU2574007C2 (ru) | 2013-10-16 | 2013-10-16 | Инъекционный раствор для лечения вирусных заболеваний, выбранных из гриппа h1n1, h3n2, h5n1, клещевого энцефалита и лихорадки западного нила |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013146452A RU2013146452A (ru) | 2015-04-27 |
| RU2574007C2 true RU2574007C2 (ru) | 2016-01-27 |
Family
ID=53282921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013146452/15A RU2574007C2 (ru) | 2013-10-16 | 2013-10-16 | Инъекционный раствор для лечения вирусных заболеваний, выбранных из гриппа h1n1, h3n2, h5n1, клещевого энцефалита и лихорадки западного нила |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2574007C2 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2721876C1 (ru) * | 2019-10-31 | 2020-05-25 | Юрий Михайлович Амбалов | Способ этиопатогенетического лечения больных гриппом |
| RU2830367C1 (ru) * | 2024-04-04 | 2024-11-18 | Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Образования "Тюменский Государственный Медицинский Университет" Министерства Здравоохранения Российской Федерации | Способ получения высококонцентрированного раствора риамиловира |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2703535C1 (ru) * | 2018-07-25 | 2019-10-21 | Александр Александрович Петров | Комбинация противовирусных средств для лечения вирусной гриппозной пневмонии и ее применение |
| CN111388429B (zh) * | 2020-04-16 | 2022-03-15 | 宁夏蓝博思化学技术有限公司 | 一种广谱抗病毒药物Triazavirin的冻干粉针剂及其制备方法 |
| CN114984030A (zh) * | 2022-06-23 | 2022-09-02 | 中国人民解放军海军军医大学 | 利巴韦林在制备抗蜱传脑炎病毒药物中的应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2147225C1 (ru) * | 1995-01-13 | 2000-04-10 | Байер Аг | Инъекционный или инфузионный раствор энрофлоксацина |
| RU2294936C1 (ru) * | 2005-06-29 | 2007-03-10 | Государственное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования Уральский Государственный Технический Университет-УПИ | Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4h)-она, дигидрат, обладающая противовирусной активностью |
| WO2011011519A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions |
| RU2012112128A (ru) * | 2012-03-29 | 2013-10-10 | Холин Максим Николаевич | ИНГИБИТОРЫ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ PI3K/AKT/IKK/NF-kB, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ |
-
2013
- 2013-10-16 RU RU2013146452/15A patent/RU2574007C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2147225C1 (ru) * | 1995-01-13 | 2000-04-10 | Байер Аг | Инъекционный или инфузионный раствор энрофлоксацина |
| RU2294936C1 (ru) * | 2005-06-29 | 2007-03-10 | Государственное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования Уральский Государственный Технический Университет-УПИ | Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4h)-она, дигидрат, обладающая противовирусной активностью |
| WO2011011519A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions |
| RU2012112128A (ru) * | 2012-03-29 | 2013-10-10 | Холин Максим Николаевич | ИНГИБИТОРЫ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ PI3K/AKT/IKK/NF-kB, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Karpenko I. et. all "Antiviral properties, metabolism, and pharmacokinetics of a novel azolo-1,2,4-triazine-derived inhibitor of influenza A and B virus replication",Antimicrob Agents Chemother. 2010 May;54(5):2017-22. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2721876C1 (ru) * | 2019-10-31 | 2020-05-25 | Юрий Михайлович Амбалов | Способ этиопатогенетического лечения больных гриппом |
| RU2830367C1 (ru) * | 2024-04-04 | 2024-11-18 | Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Образования "Тюменский Государственный Медицинский Университет" Министерства Здравоохранения Российской Федерации | Способ получения высококонцентрированного раствора риамиловира |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2013146452A (ru) | 2015-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2564826T3 (es) | Métodos y composiciones para estimular neurogénesis e inhibir degeneración neuronal utilizando isotiazolopirimidinonas | |
| WO2013052263A2 (en) | Antifungal compounds | |
| RU2574007C2 (ru) | Инъекционный раствор для лечения вирусных заболеваний, выбранных из гриппа h1n1, h3n2, h5n1, клещевого энцефалита и лихорадки западного нила | |
| ES2586945T3 (es) | Composiciones farmacéuticas sólidas que comprenden derivados de biopterina y usos de dichas composiciones | |
| WO2015144965A1 (es) | Preparación duradera de inyectable de melatonina estable a largo plazo | |
| ES2384451T3 (es) | Aplicación de levo-ornidazol en la preparación de un medicamento contra la infección de bacterias anaeróbicas . | |
| WO2013071696A1 (zh) | 人体五种正常碱基在制备肿瘤药物中的应用 | |
| WO2011111070A2 (en) | Novel injectable combination | |
| CN119174754B (zh) | Ipriflavone在抗呼吸道合胞病毒感染中的应用 | |
| US9790227B2 (en) | 2-methylsulphanyl-6-nitro-7-oxo-1, 2, 4-triazolo [5, 1-C] [1, 2, 4] triazinide L-arginine dihydrate active toward west nile virus | |
| CN103417554B (zh) | 一种抗肿瘤的药物组合物及其应用 | |
| US20200361973A1 (en) | Combination product comprising dicycloplatin and preparation method and use thereof | |
| RU2586283C1 (ru) | ИНЪЕКЦИОННЫЙ ИЛИ ИНФУЗИОННЫЙ РАСТВОР L-АРГИНИНИЕВОЙ СОЛИ 5-МЕТИЛ-6-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИН-7-ОНА МОНОГИДРАТА ДЛЯ ТЕРАПИИ ГРИППА И ДРУГИХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ | |
| WO2014123680A1 (en) | Antimicrobial methods using inhibitors of exchange proteins directly activated by camp (epac) | |
| CN104940185B (zh) | 刺芒柄花素的医药用途 | |
| BR112014027919B1 (pt) | compostos complexos de germânio, métodos de produção dos mesmos e medicamentos. | |
| CN102267998B (zh) | 新型抗寄生虫吡嗪异喹啉衍生物 | |
| CN104940176B (zh) | 苦参啶的医药用途 | |
| RU2816948C1 (ru) | Применение пиностробина в качестве диуретического и креатининуретического средства | |
| CN103833799B (zh) | 一种葡萄糖碘衍生物及其制备方法与在制药中的应用 | |
| RU2547835C1 (ru) | Азолоазиниевые соли фторхинолонов, обладающие антибактериальным и противовирусным действием | |
| WO2021223664A1 (en) | Methods for treating coronavirus infections | |
| RU2822937C1 (ru) | Применение пиноцембрина в качестве диуретического и креатининуретического средства | |
| JP7758278B2 (ja) | コロナウイルス科感染症の治療又は予防 | |
| ES2957539B2 (es) | Uso del compuesto (+)-elatol para el tratamiento o prevencion de una infeccion de naegleria fowleri |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20150617 |
|
| HE9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20150617 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171017 |