ES2586945T3 - Composiciones farmacéuticas sólidas que comprenden derivados de biopterina y usos de dichas composiciones - Google Patents
Composiciones farmacéuticas sólidas que comprenden derivados de biopterina y usos de dichas composiciones Download PDFInfo
- Publication number
- ES2586945T3 ES2586945T3 ES14162727.3T ES14162727T ES2586945T3 ES 2586945 T3 ES2586945 T3 ES 2586945T3 ES 14162727 T ES14162727 T ES 14162727T ES 2586945 T3 ES2586945 T3 ES 2586945T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutical composition
- present
- formula
- phosphate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 131
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 80
- LHQIJBMDNUYRAM-AWFVSMACSA-N D-erythro-biopterin Chemical class N1=C(N)NC(=O)C2=NC([C@H](O)[C@H](O)C)=CN=C21 LHQIJBMDNUYRAM-AWFVSMACSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 187
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 192
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 181
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 83
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 79
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 74
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 56
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 56
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 50
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 43
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 40
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 21
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 21
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical group [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 21
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 15
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 12
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 claims description 11
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 10
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 10
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 8
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 claims description 4
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 claims description 4
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 42
- NDSDGUULXHNXGA-RPDRRWSUSA-N (1r,2s)-1-[(6r)-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]propane-1,2-diol Chemical compound NC1=NC(N)=C2N[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)CNC2=N1 NDSDGUULXHNXGA-RPDRRWSUSA-N 0.000 description 36
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 description 24
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 17
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 16
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 14
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 13
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 13
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- -1 pterin compound Chemical class 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- LHQIJBMDNUYRAM-DZSWIPIPSA-N L-erythro-biopterin Chemical class N1=C(N)NC(=O)C2=NC([C@@H](O)[C@@H](O)C)=CN=C21 LHQIJBMDNUYRAM-DZSWIPIPSA-N 0.000 description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 9
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N sapropterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 229960004617 sapropterin Drugs 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 150000003195 pteridines Chemical class 0.000 description 4
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 201000009941 intracranial hypertension Diseases 0.000 description 3
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LEIACKWQJIMANF-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2NCC=NC2C(=N1)N Chemical compound NC1=NC=2NCC=NC2C(=N1)N LEIACKWQJIMANF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- DSJYSRTZHXBOCX-UHFFFAOYSA-N ac1l9i4c Chemical compound O.O.O.O DSJYSRTZHXBOCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- CITCTUNIFJOTHI-UHFFFAOYSA-N pteridine-2,4-diamine Chemical compound N1=CC=NC2=NC(N)=NC(N)=C21 CITCTUNIFJOTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 2
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000007204 Brain death Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000002230 Diabetic coma Diseases 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- 208000003870 Drug Overdose Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 1
- LHQIJBMDNUYRAM-UHFFFAOYSA-N L-erythro-Biopterin Natural products N1=C(N)NC(=O)C2=NC(C(O)C(O)C)=CN=C21 LHQIJBMDNUYRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNPXSIYSTQQBIB-CNZKWPKMSA-N NC1=NC=2NC[C@@H](NC=2C(=N1)N)C(CC)O Chemical compound NC1=NC=2NC[C@@H](NC=2C(=N1)N)C(CC)O BNPXSIYSTQQBIB-CNZKWPKMSA-N 0.000 description 1
- BNPXSIYSTQQBIB-ROLXFIACSA-N NC1=NC=2NC[C@H](NC2C(=N1)N)C(CC)O Chemical compound NC1=NC=2NC[C@H](NC2C(=N1)N)C(CC)O BNPXSIYSTQQBIB-ROLXFIACSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010033296 Overdoses Diseases 0.000 description 1
- 201000011252 Phenylketonuria Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012865 aseptic processing Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000003788 cerebral perfusion Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 231100000725 drug overdose Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960000587 glutaral Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940003703 kuvan Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000011169 microbiological contamination Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- HNXQXTQTPAJEJL-UHFFFAOYSA-N pterin lactim Natural products C1=CN=C2NC(N)=NC(=O)C2=N1 HNXQXTQTPAJEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- RKSUYBCOVNCALL-NTVURLEBSA-N sapropterin dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 RKSUYBCOVNCALL-NTVURLEBSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- 239000007944 soluble tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Una composición farmacéutica sólida que comprende a) un compuesto que tiene la fórmula (I):**Fórmula** y/o un compuesto que tiene la fórmula (II):**Fórmula** y b) al menos una sal de fosfato.
Description
DESCRIPCION
Composiciones farmaceuticas solidas que comprenden derivados de biopterina y usos de dichas composiciones Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas solidas que comprenden derivados de biopterina, asf 5 como a procedimientos para obtener dichas composiciones farmaceuticas solidas. La invencion tambien se refiere a las composiciones farmaceuticas solidas de la invencion para tratar enfermedades.
Antecedentes de la invencion
Las biopterinas y sus derivados son moleculas de interes farmaceutico. Por ejemplo, la tetrahidrobiopterina (BH4, sapropterina) ha sido aprobada recientemente para el tratamiento de la hiperfenilalaninemia (HFA) en pacientes 10 adultos y pediatricos de 4 anos de edad y mayores con fenilcetonuria (FCN). Con este proposito, la tetrahidrobiopterina se formula en el farmaco comercial (a la venta bajo el nombre de Kuvan) como un comprimido soluble con manitol (E421), hidrogenofosfato de calcio, anhidro, crospovidona tipo A, acido ascorbico (E300), estearilfumarato de sodio y riboflavina (E101). Vease tambien en este contexto el documento WO 2006/055511, que se dirige a una formulacion solida estable de tetrahidrobiopterina, procedimientos para producirlas y procedimientos 15 de tratamiento que usan dichas formulaciones.
Otros compuestos de biopterina terapeuticamente prometedores son 4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina y 4-amino-7,8-dihidro-L-biopterina. Ambos compuestos han demostrado presentar propiedades diferentes de las de otros inhibidores de NO, lo que hace al compuesto potencialmente mas adecuado que los analogos de arginina “clasicos” (Werner et al., (1996). Biochemical Journal 320, 93-6, o la patente de EE. UU. 5.922.713, que divulga un 20 procedimiento de efectuar la inhibicion de la oxido mtrico sintasa y la reduccion del nivel de oxido mtrico mediante el uso de una composicion que comprende un compuesto de pterina). Ambos compuestos han demostrado ser eficaces en el TCE experimental (vease, por ejemplo, el documento WO 2004/084906, que se refiere al uso de derivados de pteridina para el tratamiento de la presion intracraneal, isquemia secundaria y trastornos asociados con un nivel incrementado de especies reactivas del oxfgeno citotoxicas, patente de EE. UU. 8.222.828, patente europea 25 0 906 913, o Terpolilli et al., J Neurotrauma. 2009; 26(11): 1963-75 que se dirige a investigar la eficacia terapeutica de
un inhibidor de la oxido mtrico sintasa basado en tetrahidrobiopterina en el traumatismo craneoencefalico experimental). Sin embargo, estos derivados de biopterina aun no han sido aprobados para el tratamiento medico. De esta manera, hay una necesidad de proporcionar composiciones farmaceuticas que sean adecuadas para sus aplicaciones terapeuticas en seres humanos. Idealmente, dicha composicion farmaceutica debe ser facil de preparar, 30 facil de usar y, con todo, estable; en este contexto se advierte que los derivados de biopterina hidrogenados son sensibles frente a la oxidacion, cuando se almacenan durante un largo tiempo o cuando se proporcionan en solucion.
De esta manera, un objetivo de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica que contenga derivados de biopterina que satisfaga estas necesidades.
Sumario de la invencion
35 Este problema se resuelve mediante los modos de realizacion de la invencion como se define en las reivindicaciones, se describe en la descripcion y se ilustra en los ejemplos y figuras.
En un modo de realizacion, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica solida que comprende a) un compuesto que tiene la formula (I):
40 y/o un compuesto que tiene la formula (II):
y
5
10
15
20
25
30
35
40
b) al menos una sal de fosfato.
En un modo de realizacion en la composicion farmaceutica de la presente invencion, la al menos una sal de fosfato es un fosfato de sodio, un fosfato de potasio o un fosfato de amonio. La sal de fosfato se puede seleccionar del grupo que consiste en Na2HPO4 (libre de agua), Na2HPO4 • 2 H2O, Na2HPO4 • 7 H2O, Na2HPO4 • 12 H2O, NaH2PO4 (libre de agua), NaH2PO4 • H2O, NaH2PO4 • 2 H2O, K2HPO4 (libre de agua), K2HPO4 • 3 H2O, KH2PO4 (libre de agua) y
mezclas de los mismos.
En algunos modos de realizacion de la composicion farmaceutica de la presente invencion, la sal de fosfato es Na2HPO4 • 2 H2O y la cantidad del Na2HPO4 • 2 H2O presente en la composicion se elige de tal manera que la proporcion molar del Na2HPO4 • 2 H2O con respecto al compuesto (I) o compuesto (II) vane desde 0,04 a 0,4.
En modos de realizacion adicionales de la composicion farmaceutica de la presente invencion, el fosfato de sodio es NaH2PO4 • 2 H2O y la cantidad del NaH2PO4 • 2 H2O presente en la composicion se elige de tal manera que la proporcion molar del NaH2PO4 • 2 H2O con respecto al compuesto (I) o compuesto (II) vane desde 0,01 a 0,09.
En otros modos de realizacion, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende dos sales de fosfato de sodio diferentes. Opcionalmente, las dos sales de fosfato de sodio diferentes son NaH2PO4 • 2 H2O y Na2HPO4 • 2 H2O.
En algunos modos de realizacion de la composicion farmaceutica de la presente invencion, la cantidad del NaH2PO4 • 2 H2O y Na2HPO4 • 2 H2O presentes en la composicion se elige de tal manera que la proporcion molar de tanto NaH2PO4 • 2 H2O como Na2HPO4 • 2 H2O con respecto al compuesto (I) o compuesto (II) vane desde 0,02 a 0,5.
En algunos modos de realizacion de la composicion farmaceutica de la presente invencion, la cantidad del NaH2PO4 • 2 H2O y Na2HPO4 • 2 H2O presentes en la composicion se elige de tal manera que la proporcion molar de cada uno de NaH2PO4 • 2 H2O y Na2HPO4 • 2 H2O con respecto al compuesto (I) o compuesto (II) vane desde 0,02 a 0,5.
En modos de realizacion adicionales de la composicion farmaceutica de la presente invencion, el compuesto (I) y/o el compuesto (II) estan presentes como la base libre.
En algunos modos de realizacion de la composicion farmaceutica de la presente invencion, la composicion farmaceutica es una composicion farmaceutica liofilizada.
En otro modo de realizacion de la composicion farmaceutica de la presente invencion, el compuesto (I) es un compuesto que tiene la formula (Ia):
En otro modo de realizacion de la composicion farmaceutica de la presente invencion, el compuesto (II) es un compuesto que tiene la formula (IIa):
En algunos modos de realizacion de la composicion farmaceutica de la presente invencion, la composicion farmaceutica comprende un excipiente farmaceutico adicional.
En otro modo de realizacion de la composicion farmaceutica de la presente invencion, el excipiente farmaceutico adicional es una sal inorganica. La sal inorganica se puede seleccionar de MgCh, CaCl2, NH4Cl, KCl, o NaCl, preferentemente la sal inorganica es NaCl.
En algunos modos de realizacion de la composicion farmaceutica de la presente invencion, la cantidad del NaCl presente en la composicion de la presente invencion se elige de tal manera que la proporcion molar del NaCl con respecto al compuesto (I) o compuesto (II) vane desde 1,5 a 4, preferentemente desde 1,8 a 3,7.
En algunos modos de realizacion, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende adicionalmente
5
10
15
20
25
30
agua de cristalizacion.
En otros modos de realizacion, la composicion farmaceutica de la presente invencion esta adaptada para reconstituirse en agua.
En modos de realizacion adicionales, la composicion farmaceutica de la presente invencion esta adaptada para su administracion mediante infusion o inyeccion.
En algunos modos de realizacion de la composicion farmaceutica de la presente invencion, el compuesto (I) es (6R)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina.
En modos de realizacion adicionales de la composicion farmaceutica de la presente invencion, el compuesto (I) es (6S)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina.
En otros modos de realizacion de la composicion farmaceutica de la presente invencion, el compuesto (I) es una mezcla diastereomera que comprende mas (6R)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina que (6S)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina.
En algunos modos de realizacion de la composicion farmaceutica de la presente invencion, la cantidad de la (6R)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina y la (6S)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina se elige de tal manera que la proporcion de la cantidad de (6R)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina con respecto a la (6S)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina vane desde 0,5 a 2, preferentemente alrededor de 1,3.
En modos de realizacion adicionales, la composicion farmaceutica de la presente invencion, una dosificacion unitaria de la composicion contiene 650 ± 60 mg de la base libre de 4-amino-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina, 140 ± 30 mg de agua de cristalizacion, 70 ± 7 mg de hidrogenofosfato de disodio dihidratado (Na2HPO4 • 2 H2O),
16,5 ± 2 mg de dihidrogenofosfato de sodio dihidratado (NaH2PO4 • 2 H2O) y 350 ± 30 mg de cloruro de sodio (NaCl).
La presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica liofilizada de la presente invencion para su uso en el tratamiento de una enfermedad. En algunos modos de realizacion, la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en un traumatismo craneoencefalico, lesion cerebral no traumatica, preferentemente apoplejfa o meningitis, presion craneal elevada, lesion cerebral secundaria.
La presente invencion se refiere adicionalmente a un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica solida liofilizada que comprende
a) un compuesto que tiene la formula (I):
y/o un compuesto que tiene la formula (II):
y
b) al menos una sal de fosfato y opcionalmente NaCl; comprendiendo el procedimiento:
aa) disolver un compuesto de formula (III) y/o el compuesto de formula (II):
5
10
15
con un tampon, en el que el tampon comprende el fosfato; bb) liofilizar la solucion obtenida en aa).
En algunos modos de realizacion, el procedimiento de la presente invencion comprende adicionalmente la etapa de disolver el liofilizado obtenido en bb) en un fluido farmaceuticamente aceptable para la preparacion de una solucion inyectable.
En consecuencia, la presente invencion se refiere adicionalmente a un procedimiento para preparar una solucion inyectable que comprende:
a) un compuesto que tiene la formula (I):
y/o un compuesto que tiene la formula (II):
y
b) al menos una sal de fosfato y opcionalmente NaCl;
comprendiendo el procedimiento:
aa) disolver el compuesto de formula (III) y/o (II):
con un tampon, en el que el tampon comprende el fosfato; bb) liofilizar la solucion obtenida en aa);
cc) reconstituir el liofilizado obtenido en bb) en un fluido farmaceuticamente aceptable para la preparacion de
5
10
15
20
25
30
35
40
una solucion inyectable, en el que se carga el liofilizado obtenido en bb) en un vial, preferentemente un vial de 50 ml, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 1-1,5 g, preferentemente 1,25 g de formulacion solida.
En otros modos de realizacion en el procedimiento de la presente invencion, el tampon en aa) es un tampon de hidrogenofosfato de sodio que comprende al menos una sal de fosfato.
En otros modos de realizacion en el procedimiento de la presente invencion, el tampon en aa) comprende NaOH, tampon de hidrogenofosfato de sodio y agua. Opcionalmente, el NaOH es una disolucion de NaOH 5 N.
En otro modo de realizacion del procedimiento de la presente invencion, el tampon de hidrogenofosfato de sodio se prepara mediante disolucion por separado de NaH2PO4 • 2 H2O y Na2HPO4 • 2 H2O. En un modo de realizacion adicional del procedimiento de la presente invencion, el tampon de hidrogenofosfato de sodio tiene un pH de 7,4 mediante la adicion de la disolucion de NaH2PO4 • 2 H2O a la disolucion de Na2HPO4 • 2H2O.
En algunos modos de realizacion del procedimiento de la presente invencion, el tampon comprende un 12-16 % (p/p) de NaOH 5 N, un 8-12 % (p/p) de tampon de hidrogenofosfato de sodio y un 74-78 % (p/p) de agua para inyeccion.
En otro modo de realizacion del procedimiento de la presente invencion, la solucion obtenida en aa) se filtra de manera esteril, preferentemente con un filtro de 0,22 pm.
En modos de realizacion adicionales del procedimiento de la presente invencion, el tampon tiene un pH de aproximadamente 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14.
En aun otro modo de realizacion del procedimiento de la presente invencion, la solucion en la etapa aa) tiene un pH de aproximadamente 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11, preferentemente entre 6,5-7,6, lo mas preferentemente 7,4.
En otros modos de realizacion del procedimiento de la presente invencion, se carga el liofilizado obtenido en bb) en viales, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 1-1,5 g, preferentemente 1,25 g de formulacion solida. En modos de realizacion adicionales del procedimiento de la presente invencion, el tampon se prepara con tampon desgasificado. En algunos modos de realizacion, el tampon se desgasifica con nitrogeno hasta que el contenido de oxfgeno sea de <1,0 ppm.
En otro modo de realizacion del procedimiento de la presente invencion, despues de la preparacion de la solucion; la liofilizacion se inicia como maximo 2 horas mas tarde.
En el contexto de la presente invencion, tambien se divulga una composicion farmaceutica obtenible mediante el procedimiento de la presente invencion.
Adicionalmente, en el contexto de la presente invencion tambien se divulga el uso de la composicion farmaceutica liofilizada de la presente invencion en la fabricacion de un medicamento para tratar un sujeto que tiene traumatismo craneoencefalico, tal como traumatismo craneoencefalico cerrado, presion craneal elevada, pero tambien lesion cerebral secundaria o lesion cerebral no traumatica, tal como apoplejfa o meningitis.
En el contexto de la presente invencion, tambien se divulga un procedimiento de tratamiento de una enfermedad en un sujeto, que comprende la etapa de administrar una composicion farmaceutica liofilizada de la presente invencion a un sujeto que lo necesita. En algunos modos de realizacion, en el procedimiento de tratamiento de una enfermedad en un sujeto, la dosis maxima diaria es de 20 mg/kg de peso corporal y dfa, preferentemente, 17,5, 15,0 o 12,5, 10, 8,5, 7,5, 5,0 o 2,5 mg/kg de peso corporal y dfa.
En aun otro modo de realizacion, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica solida que comprende a) un compuesto que tiene la formula (I):
y/o un compuesto que tiene la formula (II):
5
10
15
20
25
30
y
b) al menos una sal inorganica, preferentemente NaCl.
En dicho modo de realizacion, se puede elegir la cantidad del NaCl presente en la composicion de la presente invencion de tal manera que la proporcion molar del NaCl con respecto al compuesto (I) o compuesto (II) vane desde
1,5 a 4, preferentemente desde 1,8 a 3,7, desde 1,85 a 3,6, desde 1,9 a 3,4, lo mas preferentemente desde 1,9 a 2,5.
En un modo de realizacion, la proporcion molar de NaCl con respecto al compuesto (I) o compuesto (II) es de aproximadamente 2,2.
Breve descripcion de los dibujos
La fig.1 muestra la preparacion de la sustancia farmaceutica diclorhidrato de 4-amino-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina dihidratado (VAS203).
La fig.2 muestra un procedimiento de fabricacion de la especialidad farmaceutica VAS203 de acuerdo con la invencion.
La fig.3 muestra la estabilidad de viales de VAS203 de 1 g (lote n.° 928606), almacenados a 2-8 °C (tabla 5). Descripcion detallada de la invencion
Un objetivo de la presente invencion fue proporcionar composiciones farmaceuticas. Adicionalmente, estas composiciones deben ser estables y faciles de usar. En el presente documento, se ha descubierto que al usar sales de fosfato solidas (solas o en conexion con una sal inorganica, tal como NaCl o KCl) en conexion con derivados de biopterina solidos, tales como los compuestos de formula (I) o (II), se da como resultado composiciones farmaceuticas (formulaciones) que estan muy bien adaptadas para conseguir un valor de pH o intervalo de pH, asf como una osmolalidad, que, tras la disolucion, sea directamente adecuado para su administracion terapeutica. Las composiciones farmaceuticas solidas son particularmente muy adecuadas y faciles de usar, puesto que ya estan adaptadas para su administracion intravenosa, asegurando tambien asf un uso preservado. Ademas, se esta resolviendo el problema de la oxidacion de los derivados de biopterina en lfquidos proporcionando composiciones solidas.
De esta manera, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica solida que comprende a) un compuesto que tiene la formula (I):
y/o un compuesto que tiene la formula (II):
y
5
10
15
20
25
30
35
40
b) al menos una sal de fosfato.
Ademas, la presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica solida que comprende a) un compuesto que tiene la formula (I):
y/o un compuesto que tiene la formula (II):
y
b) al menos una sal inorganica, en particular NaCl.
Cuando se usa en el presente documento, el termino "solido" o "composicion solida", se refiere a partfculas (iones, atomos o moleculas o compuestos) que estan estrechamente agrupadas entre st Las fuerzas entre partfculas son fuertes, de modo que las partfculas no se pueden mover libremente, sino que unicamente pueden vibrar. Como resultado, un solido tiene una forma definida estable y un volumen definido. Los solidos unicamente pueden cambiar su forma mediante fuerza, como cuando se rompen o cortan. En los solidos cristalinos, las partfculas (atomos, moleculas o iones) se agrupan en un patron repetitivo regularmente ordenado. Hay varias estructuras de cristal diferentes y la misma sustancia puede tener mas de una estructura (o fase solida). El termino "solido" tambien engloba solidos/sustancias/composiciones amorfas o no cristalinas. Habitualmente el estado de agregacion se determina a temperatura ambiente y presion ambiente. La temperatura ambiente representa comunmente el pequeno intervalo de temperaturas a las que el aire no se percibe como fno ni caliente, a menudo el intervalo se denota entre 20 y 23,5 °C, con un promedio de 21 °C (70 °F). Con presion ambiente se quiere decir una presion de entre 900 y 1200 hPa (hectopascal), preferentemente de aproximadamente 1000 hPa. Los solidos se pueden transformar en lfquidos mediante fusion y los lfquidos se pueden transformar en solidos mediante congelacion. Los solidos tambien pueden cambiar directamente a gases a traves del procedimiento de sublimacion.
La composicion solida de la presente invencion se puede administrar (habitualmente tras su disolucion en un lfquido, tal como agua) a una persona (“administracion”). Esto proporciona la administracion de una dosis terapeuticamente eficaz de la composicion solida de la presente invencion a un sujeto.
La "cantidad terapeuticamente eficaz" es una dosis del compuesto de formula (I) y/o el compuesto de formula (II) que produce los efectos para los que se administra. La dosis exacta depende del proposito del tratamiento y se puede establecer por un experto en la tecnica usando tecnicas conocidas. Como se conoce en la tecnica y se describe anteriormente, pueden ser necesarios ajustes para la administracion sistemica frente a localizada, edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, momento de administracion, interaccion con farmacos y la gravedad de la afeccion, y se podran establecer con experimentacion rutinaria por los expertos en la tecnica. En este contexto, se advierte de nuevo que ambos compuestos, 4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina y 4-amino-7,8-dihidro-L-biopterina son farmaceuticamente activos. Tambien se advierte que 4-amino-7,8-dihidro-L-biopterina se puede obtener mediante oxidacion (tambien oxidacion espontanea) a partir de 4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina. De esta manera, una composicion de la invencion puede comprender unicamente 4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina o 4-amino-7,8-dihidro-L-biopterina o bien una mezcla de estos dos compuestos en cualquier proporcion.
Las composiciones solidas de la presente invencion son aplicables tanto a tratamiento en seres humanos como a aplicaciones veterinarias. Los compuestos descritos en el presente documento que tienen la actividad terapeutica deseada se pueden administrar en un vetuculo farmaceuticamente aceptable a un paciente/sujeto, como se describe en el presente documento. Dependiendo de la manera de introduccion, los compuestos se pueden formular de una variedad de formas como se analiza a continuacion. La composicion solida de la presente invencion se puede administrar sola o en combinacion con otros tratamientos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
La composicion solida de la presente invencion puede estar adicionalmente "adaptada para su administracion intravenosa". Esto quiere decir que la composicion solida se mezcla preferentemente con un veldculo farmaceuticamente aceptable, preferentemente un fluido farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, agua o tampon o cualquiera del fluido de reconstitucion como se describe a continuacion, de modo que la composicion solida se pueda usar para su aplicacion intravenosa. La administracion intravenosa es la infusion o inyeccion de sustancias ifquidas directamente en una vena habitualmente con una jeringuilla y una aguja hueca que atraviesa la piel hasta una profundidad suficiente para que se administre el material en el cuerpo del sujeto.
De esta manera, en modos de realizacion adicionales, la composicion farmaceutica de la presente invencion esta adaptada para su administracion mediante infusion o inyeccion. Con una "infusion" se quiere decir una administracion continua durante un determinado periodo de tiempo. Por ejemplo, dicha administracion puede llevar de entre 10 minutos a 4 dfas. De esta manera, puede llevar como maximo 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 32, 40, 48, 56, 68, 72, 86 o 96 horas. Un medio de "inyeccion" es un procedimiento de infusion temporal de insertar fluido en el cuerpo de un sujeto. Habitualmente dicha administracion lleva menos de 10 minutos. Sin embargo, se puede repetir una inyeccion varias veces al dfa. Por ejemplo, puede tener lugar una inyeccion 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 veces al dfa. Adicionalmente, la(s) inyeccion/inyecciones se puede(n) administrar durante 1, 2, 3 o 4 dfas. Sin embargo, la administracion por medio de inyeccion o infusion tambien puede llevar mas tiempo si es necesario. Es obvio que la duracion exacta depende de muchos factores.
Tfpicamente las composiciones para su administracion intravenosa son la composicion farmaceutica solida de la presente invencion mezclada con un vehfculo farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, con tampon acuoso isotonico esteril, para formar una solucion farmaceutica. Cuando sea necesario, esta composicion/solucion tambien puede incluir un agente solubilizante y un anestesico local, tal como lignocama, para aliviar el dolor en el sitio de la inyeccion. Generalmente, los ingredientes se suministran por separado o bien mezclados entre sf en forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o concentrado libre de agua en un recipiente hermeticamente cerrado, tal como un vial, una ampolla o sobre, que indique la cantidad de compuesto (l) y/o compuesto (II). Cuando la composicion/solucion se va a administrar mediante infusion, se puede distribuir con un frasco para infusion que contenga solucion salina o agua de calidad farmaceutica esteril. Cuando la composicion se administra mediante inyeccion o infusion, se puede proporcionar una ampolla de agua esteril para inyeccion o solucion salina, de modo que se puedan mezclar los ingredientes antes de su administracion.
El termino "farmaceuticamente aceptable" quiere decir aprobado por una agencia reguladora u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y mas particularmente en seres humanos. Generalmente "farmaceuticamente aceptable" tambien quiere decir "fisiologicamente aceptable", lo que quiere decir que el fluido/vehfculo esta en consonancia con o es caractenstico del funcionamiento normal de un sujeto vivo y no provoca toxicidad o cualquier otro efecto adverso. Dicho fluido/vehfculo normalmente tiene aproximadamente el mismo pH y/o osmolalidad que, por ejemplo, fluidos, tales como la sangre de un animal.
El "fluido farmaceuticamente aceptable" puede ser uno de la siguiente lista no limitante de disolventes acuosos o no acuosos. Los disolventes no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y esteres organicos inyectables, tales como oleato de etilo. Los disolventes acuosos incluyen agua, soluciones alcoholicas/acuosas, emulsiones o suspensiones, incluyendo solucion salina y medios tamponados, solucion de iones de sodio, dextrosa de Ringer, dextrosa e ion de sodio, Ringer lactato o aceites fijos. Los vehfculos intravenosos incluyen reponedores de nutrientes y fluidos, reponedores de electrolitos (tales como los basados en dextrosa de Ringer) y similares. Un fluido farmaceuticamente aceptable preferente es un disolvente acuoso, por ejemplo, agua esteril para inyeccion.
En algunos modos de realizacion, la composicion farmaceutica solida de la presente invencion se reconstituye antes de su administracion. En otros modos de realizacion, la composicion farmaceutica de la presente invencion esta adaptada para reconstituirse en agua. "Reconstitute en agua" quiere decir devolver una composicion (deshidratada o concentrada) al estado lfquido mediante la adicion de un fluido farmaceuticamente aceptable como se describe anteriormente. Preferentemente, la composicion solida de la presente invencion se reconstituye en agua.
La invencion puede comprender composiciones solidas diferentes. Por ejemplo, la composicion solida puede comprender el compuesto (I) y/o compuesto (II) ademas de una sal de fosfato. Por una "sal de fosfato" se quiere decir que se puede usar cualquier sal de fosfato conocida. Las sales de fosfato se refieren a muchas combinaciones diferentes del fosfato qrnmico con sales y minerales. En un modo de realizacion en la composicion farmaceutica de la presente invencion, la al menos una sal de fosfato es un fosfato de sodio, un fosfato de potasio o un fosfato de amonio. La sal de fosfato se puede seleccionar del grupo que consiste en Na2HPO4 (libre de agua), Na2HPO4 • 2 H2O, Na2HPO4 • 7 H2O, Na2HPO4 • 12 H2O, NaH2PO4 (libre de agua), NaH2PO4 • H2O, NaH2PO4 • 2 H2O, K2HPO4 (libre de agua), K2HPO4 • 3 H2O, KH2PO4 (libre de agua) y mezclas de los mismos.
En algunos modos de realizacion de la composicion farmaceutica de la presente invencion, la sal de fosfato es Na2HPO4 • 2 H2O y la cantidad del Na2HPO4 • 2 H2O presente en la composicion se elige de tal manera que la proporcion molar del Na2HPO4 • 2 H2O con respecto al compuesto (I) o compuesto (II) vane desde 0,04 a 0,4, preferentemente desde 0,05 a 0,35, desde 0,075 a 0,25, desde 0,09 a 0,2. En un modo de realizacion, la proporcion molar del Na2HPO4 • 2 H2O con respecto al compuesto (I) o compuesto (II) es de aproximadamente 0,144.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
En modos de realizacion adicionales de la composicion farmaceutica de la presente invencion, el fosfato de sodio es NaH2PO4 • 2 H2O, y la cantidad del NaH2PO4 • 2 H2O presente en la composicion se elige de tal manera que la proporcion molar del NaH2PO4 • 2 H2O con respecto al compuesto (I) o compuesto (II) vane desde 0,01 a 0,09, preferentemente desde 0,015 a 0,07, desde 0,02 a 0,05, desde 0,025 a 0,04, desde 0,035 a 0,05. En un modo de realizacion, la proporcion molar del NaH2PO4 • 2 H2O con respecto al compuesto (I) o compuesto (II) es de aproximadamente 0,038.
En otros modos de realizacion, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende dos sales de fosfato de sodio diferentes. Opcionalmente, las dos sales de fosfato de sodio diferentes son NaH2PO4 • 2 H2O y Na2HPO4 • 2 H2O.
En algunos modos de realizacion de la composicion farmaceutica de la presente invencion, la cantidad del NaH2PO4 • 2 H2O y Na2HPO4 • 2 H2O presentes en la composicion se elige de tal manera que la proporcion molar de tanto NaH2PO4 • 2 H2O como Na2HPO4 • 2 H2O con respecto al compuesto (I) o compuesto (II) vane desde 0,02 a 0,5, preferentemente desde 0,03 a 0,45, desde 0,04 a 0,3, desde 0,05 a 0,25, desde 0,06 a 0,2, desde 0,07 a 0,15. En un modo de realizacion, la proporcion molar de tanto NaH2PO4 • 2 H2O como Na2HPO4 • 2 H2O con respecto al compuesto (I) o compuesto (II) es de aproximadamente 0,18.
En algunos modos de realizacion de la composicion farmaceutica de la presente invencion, la cantidad del NaH2PO4 • 2 H2O y Na2HPO4 • 2 H2O presentes en la composicion se elige de tal manera que la proporcion molar de cada uno de NaH2PO4 • 2 H2O y Na2HPO4 • 2 H2O con respecto al compuesto (I) o compuesto (II) vane desde 0,02 a 0,5, preferentemente desde 0,025 a 0,4, desde 0,025 a 0,3, desde 0,025 a 0,2, desde 0,03 a 0,1. En algunos modos de realizacion, la cantidad de NaH2PO4 • 2 H2O presente en la composicion se elige de tal manera que la proporcion molar del NaH2PO4 • 2 H2O con respecto al compuesto (I) o compuesto (II) vane desde 0,01 a 0,09 y la cantidad del Na2HPO4 • 2 H2O presente en la composicion se elige de tal manera que la proporcion molar del Na2HPO4 • 2 H2O con respecto al compuesto (I) o compuesto (II) vane desde 0,04 a 0,4. Aqrn, tambien se aplican las demas cantidades de las sales de fosfato aplicadas de manera individual Na2HPO4 • 2 H2O y NaH2PO4 • 2 H2O como se describe anteriormente. En algunos modos de realizacion, la composicion farmaceutica solida comprende al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6 o mas sales de fosfato. En un modo de realizacion, la composicion farmaceutica solida de la presente invencion comprende 2 sales de fosfato (diferentes).
Cuando se usa en el presente documento, se entiende que el termino "aproximadamente" quiere decir que puede haber variacion en el intervalo o valor respectivo (tal como pH, concentracion, porcentaje, molaridad, tiempo, etc.) que puede ser de hasta un 5 %, hasta un 10 %, hasta un 15 % o hasta e incluyendo un 20 % del valor dado. Por ejemplo, si una formulacion comprende aproximadamente 5 mg/ml de un compuesto, se entiende que esto quiere decir que una formulacion puede tener entre 4 y 6 mg/ml, preferentemente entre 4,25 y 5,75 mg/ml, mas preferentemente entre
4,5 y 5,5 mg/ml e incluso mas preferentemente entre 4,75 y 5,25 mg/ml, siendo lo mas preferente 5 mg/ml. Lo mismo tambien se aplica a la molaridad. Por ejemplo, se ha de entender una molaridad de aproximadamente 1 como una molaridad de entre 0,8 a 1,2, preferentemente 0,85 a 1,15, mas preferentemente entre 0,9 a 1,1, incluso mas preferentemente entre 0,95 a 1,05, siendo lo mas preferente 1.
De forma alternativa, la presente invencion se refiere a composiciones solidas, que comprenden el compuesto (I) y/o compuesto (II) y una sal inorganica diferente de una sal de fosfato. En estas composiciones, la sal inorganica puede ser cualquiera de los componentes exclusivos, salvo el compuesto (I) o (II) (en este caso, no hay presente ninguna sal de fosfato). De forma alternativa, en la composicion de la invencion puede estar presente una sal inorganica en combinacion con al menos un fosfato. Cuando se hace referencia en el presente documento, el termino “sal inorganica” quiere decir cualquier sal inorganica adecuada. Opcionalmente, la sal inorganica se selecciona de MgCh, CaCl2, NH4Cl, KCl o NaCl. En algunos modos de realizacion preferentes, la sal inorganica es NaCl. En algunos modos de realizacion de la composicion farmaceutica de la presente invencion, la cantidad del NaCl presente en la composicion de la presente invencion (solo o junto con al menos un fosfato) se elige de tal manera que la proporcion molar del NaCl con respecto al compuesto (I) o compuesto (II) vane desde 1,5 a 4, preferentemente desde 1,8 a 3,7, desde 1,85 a 3,6, desde 1,9 a 3,4, lo mas preferentemente desde 1,9 a 2,5. En uno de dichos modos de realizacion, la proporcion molar del NaCl con respecto al compuesto (I) o compuesto (II) es de aproximadamente 2,2
En las composiciones de la invencion, los compuestos (I) y/o compuesto (II) pueden estar presentes como mezclas diastereomeras o mezclas de 11, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 estereoisomeros para el compuesto (I) y 1, 2, 3, 4, 5 o 6 estereoisomeros para el compuesto (II), preferentemente de uno o dos estereoisomeros.
De esta manera, el compuesto de formula (I) puede comprender mezclas diastereomeras del compuesto de formula (I) o mezclas de uno o mas estereoisomeros del compuesto de formula (I). El compuesto (I) puede ser (6R)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina. En modos de realizacion adicionales, el compuesto (I) es
(6S)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina. En otros modos de realizacion, el compuesto (I) es una mezcla diastereomera que comprende mas (6R)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina que (6S)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina. En algunos modos de realizacion, la cantidad de la
(6R)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina y la (6S)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina se elige de tal manera que la proporcion de la cantidad de (6R)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina con respecto a la (6S)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina vane desde 0,5 a 2, preferentemente desde 0,5 a 1,9, desde 0,7 a 1,8,
5
10
15
20
25
30
35
40
desde 0,8 a 1,7, desde 0,9 a 1,6, desde 1 a 1,5, lo mas preferentemente desde 1,1 a 1,4. En un modo de realizacion, la cantidad de la (6R)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina y la (6S)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina se elige de tal manera que la proporcion de la cantidad de (6R)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina con respecto a la (6S)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina sea de alrededor de 1,3. En algunos modos de realizacion, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende unicamente el compuesto (I).
El compuesto (I) tambien puede ser un compuesto que tenga la formula (la):
De manera similar, cuando se hace referencia en el presente documento, el compuesto de formula (II) puede comprender mezclas estereoisomeras del compuesto de formula (II) o mezclas de uno o mas estereoisomeros del compuesto de formula (II). En algunos modos de realizacion de la composicion farmaceutica de la presente invencion, el compuesto (II) es 4-amino-7,8-dihidro-L-biopterina. En otro modo de realizacion, el compuesto (II) es un compuesto que tiene la formula (IIa):
En algunos modos de realizacion, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende unicamente el compuesto (II).
En las composiciones farmaceuticas solidas, tambien puede estar presente el compuesto (I) y/o el compuesto (II) como la base libre. Cuando se hace referencia en el presente documento, una "base libre" se refiere a la forma basica pura de una amina, en lugar de su forma de sal. Adicionalmente, este termino se usa para describir la forma de amina desprotonada de un compuesto. Un contraion comun es un ion de un acido inorganico, tal como un cloruro cargado negativamente. Por ejemplo, comparese la base libre amina (NH2) con clorhidrato de amina (NH3+ Cl") al anadir HCl.
Como se menciona anteriormente, los derivados de biopterina son sensibles frente a la oxidacion en lfquidos. Por lo tanto, la composicion farmaceutica solida tambien se puede proporcionar como una composicion farmaceutica liofilizada. Cuando se usa en el presente documento, el termino "liofilizado/a" quiere decir criodesecacion, que es un procedimiento de deshidratacion. La criodesecacion se efectua congelando el material y entonces reduciendo la presion circundante para permitir que se sublime directamente el agua congelada en el material desde la fase solida a la fase gaseosa. En algunos modos de realizacion, el contenido de agua residual final en el producto liofilizado esta entre un 0% a un 15%, preferentemente entre un 0% a un 12%, (p/p). Los procedimientos para realizar la liofilizacion son conocidos por el experto en la tecnica.
Como es evidente para el experto en la tecnica, las composiciones farmaceuticas pueden comprender adicionalmente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o mas excipientes farmaceuticos adicionales. Un "excipiente farmaceutico" o aditivos son compuestos anadidos a los compuestos de formula (I) y/o (II). Estos aditivos pueden cumplir una funcion espedfica. Se pueden anadir para incrementar la masa, favorecer la fabricacion, mejorar la estabilidad, potenciar la administracion de farmacos y la seleccion, y modificar la seguridad de los farmacos o el perfil farmacocinetico. Los ingredientes que se usan durante la fabricacion de la especialidad farmaceutica, pero puede que no esten presentes en la composicion solida de la presente invencion, tambien se consideran excipientes (los ejemplos incluyen agua para productos liofilizados y gases inertes en la camara volatil de los recipientes). Los excipientes farmaceuticos adecuados incluyen almidon, glucosa, lactosa, sacarosa, trehalosa, manitol, sorbitol, glicina, histidina, rafinosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de silice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, ion de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, dextrosa, dextrano, agua, etanol y similares. Si se desea, la composicion tambien puede contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes o agentes tamponadores del pH. Estas composiciones pueden adoptar la forma de soluciones, suspensiones, emulsion y similares.
Por ejemplo, si la composicion solida de la presente invencion comprende un compuesto de formula (I) y/o de formula (II) y una sal de fosfato, un posible excipiente farmaceutico adicional puede ser una sal inorganica. La sal inorganica
5
10
15
20
25
30
35
40
puede ser cualquier sal inorganica como se describe anteriormente. Por otro lado, si la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende un compuesto de formula (I) y/o de formula (II) y una sal inorganica, un excipiente farmaceutico adicional puede ser una sal de fosfato. La sal de fosfato puede ser cualquier sal de fosfato como se describe anteriormente.
Ademas de los excipientes farmaceuticos que pueden estar presentes en las composiciones farmaceuticas solidas de la presente invencion, en algunos modos de realizacion la composicion farmaceutica de la presente invencion puede comprender agua de cristalizacion, por supuesto, igualmente tambien pueden estar presentes excipientes farmaceuticos adicionales. Como se usa en el presente documento de acuerdo con su habitual significado en la tecnica, el "agua de cristalizacion" o "agua de hidratacion" quiere decir agua que se produce en el interior de los cristales, en la presente invencion, ambas sales inorganicas, tales como Na2HPO4 o NaH2PO4, asf como el derivado de biopterina del compuesto (I) o compuesto (II), puede tener agua de cristalizacion. Mientras que en las sales de fosfato solidas, tales como Na2HPO4 • 2 H2O o NaH2PO4 • 2 H2O, el agua de cristalizacion esta presente en cantidades estequiometricas definidas, la cantidad de agua de cristalizacion presente en la forma solida del compuesto (I) o compuesto (II) puede variar dependiendo de las condiciones para la smtesis y/o cristalizacion del compuesto que se usa para la preparacion de la formulacion solida de la presente invencion. Sin pretender vincularse a ninguna teona, se cree que el agua de cristalizacion que esta presente en la forma solida del compuesto (I) o compuesto (II), por ejemplo, puede estar unida por medio de enlaces de hidrogeno a los dos grupos amino del compuesto (I) o (II) que estan presentes como base libre. Con propositos ilustrativos, se hace referencia en este contexto a una dosificacion unitaria de la composicion que contiene 650 ± 60 mg de la base libre de 4-amino-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina, 140 ±30 mg de agua de cristalizacion, 70 ± 7 mg de Na2HPO4 • 2 H2O, 16,5 ± 2 mg de NaH2PO4 • 2 H2O, y 350 ± 30 mg de cloruro de sodio (NaCl). En esta dosificacion unitaria, las dos sales de fosfato de sodio estan presentes como dihidratos, mientras que el agua de cristalizacion que esta presente en la cantidad de 140 ± 30 mg de agua de cristalizacion unicamente se refiere al agua que esta presente en asociacion con la base libre del compuesto (I) y/o compuesto (II).
Como se acaba de describir, la composicion farmaceutica de la presente invencion se puede proporcionar en una dosificacion unitaria. Una “dosificacion unitaria” de las composiciones farmaceuticas solidas de la presente invencion quiere decir que los ingredientes se mezclan entre sf en una dosificacion unitaria, lo que implica tipicamente una mezcla de componentes farmacologicos activos, tales como el compuesto (I) y/o compuesto (II), y componentes no farmacologicos (excipientes), tales como al menos una sal de fosfato y/o al menos una sal inorganica. Adicionalmente, una dosificacion unitaria puede comprender excipientes adicionales, tales como al menos una sal de fosfato o al menos una sal inorganica y/o junto con otro material no reutilizable que no se pueda considerar ni ingrediente ni envase (tal como un recubrimiento de capsula, por ejemplo). Igualmente el termino dosificacion unitaria tambien puede englobar envases no reutilizables (especialmente cuando cada especialidad farmaceutica esta envasada individualmente). La dosificacion unitaria tambien puede comprender composiciones farmaceuticas solidas reconstituidas de la presente invencion.
Para una dosificacion unitaria ejemplar, se esboza a continuacion un calculo de las proporciones molares de los ingredientes de esta dosificacion unitaria.
- Composicion Masa molar Mol (media) forma
- C9H16N6O2
- Compuesto de formula (i) 650 +/- 60 mg 240,27 g/mol 0,0027053 solido
- C9H14N6O2
- Compuesto de formula (ii) 650 +/- 60 mg 238,26 g/mol 0,0027282 solido
- H2O
- Agua de cristalizacion 140 +/- 30 mg 18,02 g/mol 0,0077691
- NaCl
- Cloruro de sodio 350 +/- 30 mg 58,44 g mol"1 0,005989 sal
- Na2HPO4 • 2 H2O
- Hidrogenofosfato de disodio dihidratado 70 +/- 7 mg 177,99 g/mol 0,0003932 Solido dihidratado
- NaH2PO4 • 2 H2O
- Dihidrogenofosfato de sodio dihidratado 16,5 +/- 2 mg 156,01 g/mol 0,0001057 Solido dihidratado
Proporcion molar entre nNaCl / ncompuesto (i) = 0,005989 mol / 0,0027053 mol ~ 2,214 Proporcion molar entre nNaCl / ncompuesto (ii) = 0,005989 mol / 0,0027282 mol ~ 2,195
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Proporcion molar entre nNa2HPO4 • 2 H20 + nNaH2PO4 • 2 H20 / ncompuesto (i) = 0,0003932 mol + 0,0027053 mol ~ 0,18
Proporcion molar entre nNa2HPO4 • 2 H20 + nNaH2PO4 • 2 H20 / ncompuesto (ii) = 0,0003932 mol + 0,0027282 mol ~ 0,18
Proporcion molar entre nNa2HPO4 • 2 H20 / ncompuesto 0 = 0,0003932 mol / 0,0027053 mol ~ 0,145 Proporcion molar entre nNa2HPO4 • 2 H20 / ncompuesto (ii) = 0,0003932 mol / 0,0027282 mol ~ 0,144 Proporcion molar entre nNaH2PO4 • 2 H20 / ncompuesto (i) = 0,0001057 mol / 0,0027253 mol ~ 0,038 Proporcion molar entre nNaH2PO4 • 2 H20 / ncompuesto (ii) = 0,0001057 mol / 0,0027282 mol ~ 0,038
ncompuesto (i) = mcompuesto (i) / Mcompuesto (i) = 0,710 g / 240,27 g mo| = 0,002955 ITIo1 ncompuesto (i) = mcompuesto (i) / Mcompuesto (i) = 0,590 g / 240,27 g To1 = 0,0024556 To1 ncompuesto (i) = mcompuesto (i) / Mcompuesto (i) = 0,650 g / 240,27 g To1 = 0,0027053 ITIo1 ncompuesto (ii) = mcompuesto (ii) / Mcompuesto (ii) = 0,710 g / 238,25 g ITIo1 = 0,00298 m°! ncompuesto (ii) = mcompuesto (ii) / Mcompuesto (ii) = 0,590 g / 238,25 g mol = 0,0024763 mol ncompuesto (ii) = mcompuesto (ii) / Mcompuesto (ii) = 0,650 g / 238,25 g mol = 0,0027282 mol
0,0001057 mol / 0,0001057 mol /
nNaCl = mNaCl/ MNaCl = 0,380 g / 58,44 g mol-1 = 0,0065023 mol nNaCl = mNaCl / MNaCl = 0,320 g / 58,44 g mol-1 = 0,0054757 mol nNaCl = mNaCl / MNaCl = 0,350 g / 58,44 g mol-1 = 0,005989 mol
nNa2HPO4 • 2 H20 = mNa2HPO4 • 2 H20 / MNa2HPO4 • 2 H2O = 0,077 g / 177,99 g mol1 = 0,0004326 mol
nNa2HPO4 • 2 H2O = mNa2HPO4 • 2 H2O / MNa2HPO4 • 2 H2O = 0,063 g / 177,99 g mol1 = 0,0003539 mol
nNa2HPO4 • 2 H2O = mNa2HPO4 • 2 H2O / MNa2HPO4 • 2 H2O = 0,07 g / 177,99 g mol1 = 0,0003932 mol
nNaH2PO4 • 2 H2O = mNaH2PO4 • 2 H2O / MNaH2PO4 • 2 H2O = 0,185 g / 156,01 g mol1 = 0,0001185 mol
nNaH2PO4 • 2 H2O = TlNaH2PO4 • 2 H2O / MNaH2PO4 • 2 H2O = 0,145 g / 156,01 g mol 1 = 0,000929 mol
nNaH2PO4 • 2 H2O = TlNaH2PO4 • 2 H2O / MNaH2PO4 • 2 H2O = 0,165 g / 156,01 g mol 1 = 0,0001057 mol
nH20= mH20 / Mh2o= 0,17 g/18,02 g mol-1 = 0,0094339 mol nH20= mH20 / Mh2o= 0,11 g/18,02 g mol-1 = 0,0061043 mol nH20= mH20 / Mh2o= 0,14 g/18,02 g mol-1 = 0,0077691 mol
En resumen, una dosificacion unitaria contiene 650 ± 60 mg de la base libre de 4-amino-7,8-dihidro-L-biopterina y/o de 4-amino-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina, 140 ± 30 mg de agua de cristalizacion, 70 ± 7 mg de Na2HPO4 • 2 H2O, 16,5 ± 2 mg de NaH2PO4 2 H2O y 350 ± 30 mg de NaCl. En modos de realizacion tipicos, esta dosificacion unitaria se refiere a y se envasa para su administracion en un vial de 50 ml, puesto que despues de la reconstitucion con un volumen de 50 ml de vehfculo farmaceuticamente aceptable, tal como agua ad inject, se obtiene una solucion para inyeccion o infusion que se puede administrar inmediatamente. De esta manera, por ejemplo, si se usa una
dosificacion unitaria diferente, por ejemplo, un vial de 30 ml, se ajustan en consecuencia las cantidades de todos los
componentes de la composicion. En el ejemplo de un vial de 30 ml, la cantidad de cada componente se reduciria a
3/5 (un 60 %). Eso quiere decir que una dosificacion unitaria de 30 ml contendra 390 ± 36 mg de la base libre de
4-amino-7,8-dihidro-L-biopterina y/o de 4-amino-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina, 84 ±18 mg de agua de cristalizacion, 42 ± 4,2 mg de Na2HPO4 • 2 H2O, 9,9 ± 1,2 mg de NaH2PO4 • 2 H2O y 210 ± 18 mg de NaCl.
La composicion farmaceutica de la presente invencion tambien puede comprender moleculas adicionales, por ejemplo, compuestos relacionados generados durante el procedimiento de produccion de la composicion farmaceutica de la presente invencion. De esta manera, la composicion farmaceutica de la presente invencion puede comprender 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o mas compuestos adicionales. Estos compuestos adicionales se pueden seleccionar de uno o mas de los compuestos, incluyendo, pero sin limitarse a, el grupo que consiste en 4-amino-7,8-dihidro-L-biopterina (que se puede generar mediante oxidacion espontanea de
4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina, vease anteriormente), 4-amino-L-biopterina,
(6R,S)-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina, 1-[(6R,S)-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-il]propanol,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
1-[(6R,S)-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-il]propano,
(lR,2S)-1-[(6R,S)-2-(acetilamino)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidropterin-6-il]-1,2-diacetoxi-propano, 2,4-diamino-7,8-dihidropteridina o 2,4-diaminopteridina, por nombrar unos pocos compuestos ilustrativos.
Como se esboza anteriormente, los derivados de pteridina han demostrado presentar propiedades diferentes de las de otros inhibidores de NO, lo que hace al compuesto potencialmente mas adecuado que los analogos de arginina “clasicos”. De esta manera, la presente invencion tambien se refiere a un uso de una composicion farmaceutica liofilizada de la presente invencion para el tratamiento de una enfermedad. En algunos modos de realizacion, la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en un traumatismo craneoencefalico, lesion cerebral no traumatica, preferentemente apoplejfa o meningitis, presion craneal elevada, lesion cerebral secundaria.
El termino "traumatismo craneoencefalico" o "traumatismo cerebral" se produce cuando una fuerza externa lesiona el cerebro de manera traumatica. El TCE se puede clasificar en base a la gravedad, mecanismo (traumatismo craneoencefalico penetrante o cerrado) u otras caractensticas (por ejemplo, que se produzca en una localizacion espedfica o en una area extensa). Se puede producir un traumatismo craneoencefalico como consecuencia de un impacto focal en la cabeza, por una aceleracion/deceleracion repentina en el craneo o por una combinacion compleja tanto de movimiento como de impacto repentino, asf como ondas de choque o penetracion por un proyectil. La escala de coma de Glasgow (ECG), el sistema mas comunmente usado para clasificar la gravedad del TCE, cataloga el nivel de consciencia de una persona en una escala de 3-15 en base a reacciones verbales, motoras y de apertura ocular con respecto a estimulos. En general, se acepta que un TCE con una ECG de 13 o por encima es leve, 9-12 es moderado y 8 o por debajo es grave. Existen sistemas similares para ninos pequenos. Desde el punto de vista del diagnostico, se distingue adicionalmente entre TCE abiertos y cerrados. Se considera que un tCe abierto es una lesion en la que las meninges cerebrales (duramadre) estan destruidas mecanicamente y el cerebro esta en contacto con el entorno a traves de esta abertura. A menudo, un TCE abierto se asocia con la salida de lfquido y restos de tejido cerebral. En un TCE cerrado, el craneo permanece intacto, y el dano primario del cerebro (traumatismo) se caracteriza por lesiones locales, tales como contusiones o hematomas y/o danos en el tejido cerebral difusos. Cuando se hace referencia en el presente documento, el termino "craneo" es el conjunto del esqueleto oseo y cartilaginoso existente del neurocraneo y viscerocraneo (craneofacial) de la cabeza de los vertebrados. "Intracraneal" quiere decir dentro del craneo.
Por el contrario, una "lesion cerebral no traumatica" no implica una fuerza mecanica externa para adquirir una lesion cerebral. Las causas de una lesion cerebral no traumatica pueden incluir falta de oxfgeno, glucosa o sangre. Las infecciones pueden provocar encefalitis (inflamacion del cerebro), meningitis (inflamacion menmgea) o toxicidad celular como, por ejemplo, provocada por insuficiencia hepatica fulminante, como pueden los tumores o venenos. Estas infecciones se pueden producir a traves de apoplejfa, infarto de miocardio, semiahogamiento, estrangulamiento o un coma diabetico, envenenamiento u otras causas qmmicas, tales como alcoholismo o sobredosis de drogas, infecciones o tumores y afecciones degenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson. Una enfermedad neurodegenerativa aguda esta representada por “apoplejfa", que se refiere a la perdida de la funcion cerebral debida a alteraciones en el aporte de sangre al cerebro, especialmente cuando se produce rapidamente, y, a menudo, se asocia con enfermedad cerebrovascular. Esto se puede producir despues de isquemia (falta de circulacion sangumea) provocada por obstruccion (trombosis, embolia arterial), o de una hemorragia del sistema nervioso central (SNC) o de los vasos sangumeos intracraneales. Como resultado, el area afectada del cerebro no puede funcionar normalmente.
Otra enfermedad que se puede tratar es la "meningitis", que es una inflamacion aguda de las membranas que recubren el cerebro y la medula espinal, conocidas colectivamente como las meninges. La inflamacion puede estar provocada por infeccion con virus, bacterias u otros microorganismos y menos comunmente por determinados farmacos.
Ademas del dano provocado en el momento de la lesion, el traumatismo cerebral (lesion cerebral no traumatica o traumatismo craneoencefalico) provoca “lesion secundaria” o “lesion cerebral secundaria”, que hace referencia a una variedad de acontecimientos que tienen lugar en los minutos y dfas despues de la lesion. Estos procesos, que incluyen alteraciones en la circulacion sangumea cerebral y en la presion dentro del craneo, contribuyen sustancialmente al dano desde la lesion inicial. Los acontecimientos de lesiones secundarias pueden incluir, por ejemplo, dano en la barrera hematoencefalica, liberacion de factores que provocan inflamacion, sobrecarga de radicales libres, liberacion excesiva del neurotransmisor glutamato (excitotoxicidad), flujo de entrada de iones de calcio y sodio en las neuronas y disfuncion de las mitocondrias. Los axones lesionados en la sustancia blanca del cerebro se pueden separar de sus cuerpos celulares como resultado de lesiones secundarias, matando potencialmente a esas neuronas. Otros factores en la lesion secundaria son los cambios en la circulacion sangumea al cerebro; desintegracion temporal repetida de la barrera hematoencefalica; isquemia (circulacion sangumea insuficiente); hipoxia cerebral (oxfgeno insuficiente en el cerebro); edema cerebral (inflamacion del cerebro); y presion intracraneal aumentada (la presion en el craneo).
Tambien puede ser que la presion intracraneal se pueda elevar debido a inflamacion o a un efecto de masa de una lesion, tal como una hemorragia. Como resultado, se reduce la presion de perfusion cerebral (la presion de la circulacion sangumea en el cerebro); se produce isquemia. Cuando la presion en el craneo aumenta demasiado, puede provocar muerte cerebral o hernia, en la que las partes del cerebro se oprimen por estructuras en el craneo. El
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
termino “presion intracraneal” (PIC) quiere decir la presion en el interior del craneo y, de esta manera, en el tejido cerebral y Kquido cefalorraqmdeo (LCR). El cuerpo tiene varios mecanismos mediante los que mantiene la PIC estable, con presiones del LCR que vanan en aproximadamente 1 mmHg en adultos normales a traves de cambios en la produccion y absorcion del LCR. La PIC se mide en milfmetros de mercurio (mmHg) y, en reposo, es normalmente de 7-15 mmHg para un adulto en decubito supino. Los cambios en la PIC se atribuyen a cambios de volumen en uno o mas de los compartimentos contenidos en el craneo. Una "presion elevada en el craneo" o "presion intracraneal elevada" quiere decir una presion incrementada en el craneo de un sujeto en comparacion con un sujeto normal sano. Como la presion intracraneal esta normalmente entre 7-15 mmHg; de esta manera, a 20-25 mmHg, el lfmite superior de la normal, ya se considera una presion intracraneal elevada y se puede necesitar un tratamiento para reducir esta presion. De esta manera, como se puede considerar una presion intracraneal elevada cualquier presion mas alta de 20 mmHg en el craneo de un sujeto en decubito supino, preferentemente una presion es mas alta de 25 mmHg, mas alta de 26 mmHg, mas alta de 27 mmHg, mas alta de 28 mmHg, mas alta de 29 mmHg, mas alta de 30 mmHg, mas alta de 31 mmHg, mas alta de 32 mmHg, mas alta de 33 mmHg, mas alta de 34 mmHg o mas alta de 35 mmHg.
En esta lmea, en el contexto de la presente invencion, se divulga adicionalmente el uso de la composicion farmaceutica liofilizada de la presente invencion en la fabricacion de un medicamento para tratar un sujeto que tiene un traumatismo craneoencefalico cerrado, presion craneal elevada y lesion cerebral secundaria. Cuando se hace referencia en el presente documento, un "traumatismo craneoencefalico cerrado" quiere decir un tipo de traumatismo craneoencefalico en el que el craneo y la duramadre permanecen intactos (vease tambien anteriormente).
En el contexto de la presente invencion, tambien se divulga un procedimiento de tratamiento de una enfermedad en un sujeto, que comprende la etapa de administrar una composicion farmaceutica liofilizada de la presente invencion a un sujeto que lo necesita.
Para la administracion, el medico responsable y los factores clmicos determinan la pauta posologica. Como es bien conocido en la tecnica medica, las dosificaciones para un paciente cualquiera dependen de muchos factores, incluyendo la estatura del paciente, area de superficie corporal, edad, compuesto particular que se va a administrar, sexo, tiempo y via de administracion, salud general y otros farmacos que se esten administrando simultaneamente. Una dosis tfpica diaria puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 2,5 mg/kg a 12,5mg/kg de peso corporal; sin embargo, tambien se contemplan dosis por debajo o por encima de este intervalo ejemplar, considerando especialmente los factores mencionados anteriormente.
Las dosificaciones se dan preferentemente una vez al dfa durante como maximo 4 dfas, sin embargo, durante la evolucion del tratamiento las dosis se pueden dar en intervalos de tiempo mucho mas largos y en necesidad se pueden dar en intervalos de tiempo mucho mas cortos, por ejemplo, diariamente. En un caso preferente, se supervisa la respuesta inmunitaria usando procedimientos descritos en el presente documento y procedimientos adicionales conocidos por los expertos en la tecnica y las dosificaciones se optimizan, por ejemplo, en tiempo, cantidad y/o composicion. Las dosificaciones vanan, pero una dosificacion preferente para la administracion intravenosa del compuesto (I) y/o compuesto (II) es desde aproximadamente 2,5 mg/kg a 12,5 mg/kg de peso corporal y dfa.
Si la pauta es una inyeccion o una infusion continua a corto plazo, tambien debe estar en el intervalo de aproximadamente 1 |jg a aproximadamente 1 mg de unidades por kilogramo de peso corporal por minuto, respectivamente. Se puede supervisar la evolucion mediante evaluacion periodica.
Opcionalmente se pueden emplear ensayos in vitro para ayudar a identificar intervalos de dosificacion optimos. La dosis precisa que se va emplear en la formulacion tambien depende de la via de administracion y la gravedad de la enfermedad, y se debe decidir de acuerdo con el criterio del facultativo y las circunstancias de cada paciente. Se pueden extrapolar dosis eficaces a partir de curvas dosis-respuesta procedentes de sistemas de prueba en modelos animales o in vitro. Preferentemente, la composicion farmaceutica se administra directamente o en combinacion con un adyuvante.
La dosis maxima diaria (DMD) se basa en la cantidad del compuesto (I) y/o (II), que se usa tfpicamente para la indicacion principal de sujetos (por ejemplo, adultos) por dfa. Sin embargo, la pauta posologica puede diferir de inyecciones a infusiones o incluso infusiones y/o inyecciones multiples al dfa. En algunos modos de realizacion, en el procedimiento de tratamiento de una enfermedad en un sujeto, la dosis maxima diaria es de 12,5 mg/kg de peso corporal, preferentemente 12,5, 11,5, 10,5, 9,5, 8,5, 7,5, 6,5, 5,5, 4,5, 3,5, 2,5 mg/kg de peso corporal. En algunos modos de realizacion, la dosis maxima diaria es de 10,0, 9,0 o preferentemente 8,5 mg/kg de peso corporal, o incluso mas baja, tal como 7,5, 5,0, 2,5 mg/kg de peso corporal.
Como se usa en el presente documento, un intervalo que se define como “(desde) X a Y” se equipara a un intervalo que se define como "entre X e Y". Ambos intervalos incluyen espedficamente el lfmite superior y tambien el lfmite inferior. Esto quiere decir que, por ejemplo, un intervalo de “2,5 mg/kg a 12,5 mg/kg” o “entre 2,5 mg/kg a 12,5 mg/kg” incluye una concentracion de 2,5, 3,5, 4,5, 5,5, 6,5, 7,5, 8,5, 9,5, 10,5, 11,5 y 12,5, asf como cualquier valor intermedio dado.
Tambien se contempla que las composiciones farmaceuticas se empleen en enfoques de coterapia, es decir, en
5
10
15
20
25
coadministracion con otros medicamentos o farmacos, por ejemplo, otros farmacos para prevenir, tratar o aliviar enfermedades, tales como lesion cerebral no traumatica o traumatica.
Los “sujetos” que se tratan en la presente invencion son preferentemente mairnferos, tales como seres humanos, monos, gatos, perros, caballos, cerdos, ganado vacuno, ratones o ratas, siendo preferentes los seres humanos.
La presente invencion tambien contempla un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica solida liofilizada que comprende
a) un compuesto que tiene la formula (I):
y/o un compuesto que tiene la formula (II):
y
b) al menos una sal de fosfato;
comprendiendo el procedimiento:
aa) disolver el compuesto de formula (III) y/o (II):
(III), o
con un tampon, en el que el tampon comprende el fosfato; y bb) liofilizar la solucion obtenida en aa).
En este contexto, se advierte que mientras el compuesto de formula (II) esta facilmente disponible como tal a partir de smtesis, el producto de smtesis tfpico del compuesto de formula (I) es su diclorhidrato dihidratado mostrado en la formula (III). Por este motivo, en el procedimiento de preparacion de una composicion solida de la invencion que contiene el compuesto de formula (I), 4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina, el material de partida es tfpicamente diclorhidrato de 4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina dihidratado, el compuesto de formula (III).
Tambien, la presente invencion se refiere adicionalmente a un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica solida liofilizada que comprende
5
10
15
20
25
a) un compuesto que tiene la formula (I):
y/o un compuesto que tiene la formula (II):
y
b) al menos un acido inorganico, preferentemente NaCl; comprendiendo el procedimiento:
aa) disolver el compuesto de formula (III) y/o de formula (II):
con un tampon;
bb) liofilizar la solucion obtenida en aa).
El tampon como se describe en aa) se usa para disolver el compuesto de formula (III) y/o de formula (II) para dar una solucion tampon-compuesto. En general, un tampon es una solucion que contiene un acido (o una base) debil y la sal de ese acido (o esa base) debil. Adicionalmente, resiste cambios en el pH cuando se le anaden pequenas cantidades de un acido o un alcali. Varios fosfatos pueden formar diversas combinaciones de tampones diferentes. Tres posibles fosfatos de sodio pueden incluir NaH2PO4, dihidrogenofosfato de sodio, Na2HPO4, hidrogenofosfato de disodio, Na3PO4, fosfato de sodio.
El tampon en aa) tambien puede ser un tampon de hidrogenofosfato de sodio que comprenda al menos una sal de fosfato. Un "tampon de hidrogenofosfato de sodio" es un tampon que comprende una sal de fosfato de sodio. En algunos modos de realizacion, el tampon de fosfato de sodio comprende al menos una sal de fosfato de sodio como se describe anteriormente. En otros modos de realizacion, el tampon de fosfato de sodio comprende 2, 3, 4, 5 o mas sales de fosfato de sodio, preferentemente las dos sales de fosfato diferentes como se describe anteriormente. En otro modo de realizacion del procedimiento de la presente invencion, el tampon de hidrogenofosfato de sodio se prepara mediante disolucion por separado de NaH2pO4 • 2 H2O y Na2HPO4 • 2 H2O.
El termino “disolucion por separado” quiere decir que la disolucion de cada fosfato de sodio tiene lugar espaciada una
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
de la otra, por ejemplo, en materiales de vidrio diferentes. En un modo de realizacion adicional del procedimiento de la presente invencion, el tampon de hidrogenofosfato de sodio tiene un pH de 7,4 mediante la adicion de la disolucion de NaH2PO4 • 2 H2O a la solucion de Na2HPO4 • 2 H2O.
Ademas, el tampon en aa) puede comprender NaOH, tampon de hidrogenofosfato de sodio y agua. Opcionalmente, el NaOH es una solucion de NaOH 5 N. Una “solucion de NaOH 5 N” quiere decir una solucion de NaOH (hidroxido de sodio) que tiene una normalidad de 5 (5 N). Si la concentracion de una solucion de hidroxido de sodio es c (NaOH) = 5 mol/l, entonces su normalidad es de 5 N.
En algunos modos de realizacion del procedimiento de la presente invencion, el tampon comprende un 12-16 % (p/p) de NaOH 5 N, un 8-12 % (p/p) de tampon de hidrogenofosfato de sodio y un 74-78 % (p/p) de agua para inyeccion.
En modos de realizacion adicionales del procedimiento de la presente invencion, el tampon tiene un pH de aproximadamente 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14.
En aun otro modo de realizacion del procedimiento de la presente invencion, la solucion en la etapa aa) tiene un pH de aproximadamente 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11, preferentemente entre 6,5-7,6, lo mas preferentemente aproximadamente 7,4.
El tampon se puede preparar de formas diferentes. Por ejemplo, se puede preparar bajo desgasificacion para dar un tampon desgasificado. Un "tampon desgasificado" se refiere a la retirada de gases disueltos, por ejemplo, oxfgeno, a partir de lfquidos, especialmente agua o soluciones acuosas. Burbujear una solucion con un gas inerte sustituye los gases reactivos nocivos disueltos, tales como oxfgeno y dioxido de carbono. Se usan comunmente nitrogeno, argon, helio y otros gases inertes. Para completar la sustitucion, se debe agitar vigorosamente la solucion y burbujear durante mucho tiempo. En algunos modos de realizacion, el tampon se desgasifica con nitrogeno hasta que el contenido de oxfgeno sea de <1,0 ppm (partes por millon).
Como una etapa adicional mas en el procedimiento, se puede filtrar de manera esteril la solucion obtenida en aa), preferentemente con un filtro de 0,22 pm. Filtrar de manera esteril abarca cualquier procedimiento que elimine (retire) o mate todas las formas de vida microbiana, incluyendo agentes transmisibles (tales como hongos, bacterias, virus, formas de esporas, etc.) presentes en una superficie, contenidas en un fluido, en medicinas o en una composicion (solida o fluida). Aqrn, la esterilizacion consigue mediante filtracion. Tambien se puede conseguir la esterilizacion mediante la aplicacion de calor, productos qmmicos, irradiacion, alta presion, o combinaciones de los mismos con una etapa de filtracion. El filtro puede tener tamanos de poro diferentes. Habitualmente un filtro con tamano de poro de 0,2 pm (microfiltracion) retira eficazmente los microorganismos. En el procesamiento de productos biologicos, se deben retirar o inactivar virus, por ejemplo, mediante calor o glutaral o similares. Se usan nanofiltros con un tamano de poro mas pequeno de 20-50 nm (nanofiltracion). Cuanto mas pequeno es el tamano de poro, mas pequeno es el caudal. Para conseguir un rendimiento total mas alto o para evitar un bloqueo prematuro, se pueden usar prefiltros para proteger los filtros de membrana de poro pequeno.
En otro modo de realizacion del procedimiento de la presente invencion, despues de la preparacion de la composicion farmaceutica, la liofilizacion se inicia como maximo 2 horas mas tarde, preferentemente como maximo 1,5 horas mas tarde, 1 hora mas tarde, 30 minutos mas tarde, lo mas preferentemente como maximo 15 minutos mas tarde.
En el contexto de la presente invencion, tambien se divulga una composicion farmaceutica obtenible mediante el procedimiento de la presente invencion.
Para una mejor manipulacion de la composicion farmaceutica solida de la presente invencion, el liofilizado obtenido en bb) o la composicion farmaceutica de la presente invencion se carga en viales, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 1-1,5 g, preferentemente aproximadamente 1,25 g de formulacion solida. Cuando se usa como “dosificacion unitaria”, se carga la cantidad de aproximadamente 1-1,5 g, o preferentemente de aproximadamente 1,25 g de formulacion solida en un vial de 50 ml. El termino “vial” se refiere a un (pequeno) vaso o frasco de vidrio o plastico, usado a menudo para almacenar composiciones farmaceuticas como lfquidos o solidos. Hoy en dfa, los viales tambien se hacen a menudo de plasticos, tal como polipropileno o poliestireno. Por supuesto, tambien se puede usar cualquier otro recipiente adecuado para el almacenamiento de la composicion solida de la invencion.
Para obtener una solucion inyectable lista para usar, el procedimiento de la presente invencion tambien comprende la etapa de reconstituir el liofilizado obtenido en bb) en un fluido farmaceuticamente aceptable para la preparacion de una solucion inyectable. El termino "solucion inyectable" se refiere a una solucion que se puede usar para su administracion intravenosa, preferentemente para inyeccion o infusion (vease tambien anteriormente la divulgacion para la inyeccion). Una solucion inyectable comprende un fluido farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion se caracteriza adicionalmente mediante la siguiente lista de puntos:
Punto 1. Una composicion farmaceutica solida que comprende
a) un compuesto que tiene la formula (I):
5
10
15
20
25
30
Punto 2. Punto 3.
Punto 4.
Punto 5.
Punto 6. Punto 7. Punto 8.
Punto 9. Punto 10. Punto 11.
Punto 12.
y/o un compuesto que tiene la formula (II):
y
b) al menos una sal de fosfato.
La composicion farmaceutica del punto 1, en la que la al menos una sal de fosfato es un fosfato de sodio, un fosfato de potasio o un fosfato de amonio.
La composicion farmaceutica del punto 2, en la que la sal de fosfato se selecciona del grupo que consiste en Na2HPO4 (libre de agua), Na2HPO4 • 2 H2O, Na2HPO4 • 7 H2O, Na2HPO4 • 12 H2O, NaH2PO4 (libre de agua), NaH2PO4 • H2O, NaH2PO4 • 2 H2O, K2HPO4 (libre de agua), K2HPO4 • 3 H2O, KH2PO4 (libre de
agua) y mezclas de los mismos.
La composicion farmaceutica del punto 2, en la que la sal de fosfato es Na2HPO4 • 2 H2O y en la que la cantidad del Na2HPO4 • 2 H2O presente en la composicion se elige de tal manera que la proporcion molar del Na2HPO4 • 2 H2O con respecto al compuesto (I) o compuesto (II) vane desde 0,04-0,4.
La composicion farmaceutica del punto 2, en la que el fosfato de sodio es NaH2PO44^ 2 H2O, y en la que la cantidad del NaH2PO4 • 2 H2O presente en la composicion se elige de tal manera que la proporcion molar del NaH2PO4^ 2 H2O con respecto al compuesto (I) o compuesto (II) vane desde 0,01 a 0,09.
La composicion farmaceutica de cualquiera de los puntos 1-5, que comprende dos sales de fosfato de sodio diferentes.
La composicion farmaceutica del punto 6, en la que las dos sales de fosfato de sodio diferentes son NaH2PO4 • 2 H2O y Na2HPO4 • 2 H2O.
La composicion farmaceutica del punto 7, en la que la cantidad del NaH2PO4 • 2 H2O y Na2HPO4 • 2 H2O presentes en la composicion se elige de tal manera que la proporcion molar de tanto NaH2PO4 • 2 H2O como Na2HPO4 • 2 H2O con respecto al compuesto (I) o compuesto (ii) vane desde 0,02 a 0,5.
La composicion farmaceutica de cualquiera de los puntos 1-8, en la que el compuesto (I) y/o el compuesto (II) estan presentes como la base libre.
La composicion farmaceutica de cualquiera de los puntos 1-9, en la que la composicion farmaceutica es una composicion farmaceutica liofilizada.
La composicion farmaceutica de cualquiera de los puntos 1-10, en la que el compuesto (I) es un compuesto que tiene la formula (Ia):
La composicion farmaceutica de cualquiera de los puntos 1-11, en la que el compuesto (II) es un compuesto que tiene la formula (IIa):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Punto 13
Punto 14
Punto 15.
Punto 16. Punto 17.
Punto 18. Punto 19. Punto 20. Punto 21. Punto 22. Punto 23.
Punto 24. Punto 25. Punto 26.
Punto 27.
La composicion farmaceutica de cualquiera de los puntos 1-12, en la que la composicion farmaceutica comprende un excipiente farmaceutico adicional.
La composicion farmaceutica del punto 13, en la que el excipiente farmaceutico adicional es una sal inorganica.
La composicion farmaceutica del punto 14, en la que la sal inorganica se selecciona de MgCh, CaCl2, NH4Cl, KCl o NaCl.
La composicion farmaceutica del punto 15, en la que la sal inorganica es NaCl.
La composicion farmaceutica del punto 16, en la que la cantidad del NaCl presente en la composicion se elige de tal manera que la proporcion molar del NaCl con respecto al compuesto (I) o compuesto (II) vane desde 1,5 a 4, preferentemente desde 1,8 a 3,7.
La composicion farmaceutica de cualquiera de los puntos 1-17, en la que la composicion comprende adicionalmente agua de cristalizacion.
La composicion farmaceutica de cualquiera de los puntos 1-18, en la que la composicion esta adaptada para reconstituirse en agua.
La composicion farmaceutica de cualquiera de los puntos 1-19, en la que la composicion esta adaptada para su administracion mediante infusion o inyeccion.
La composicion farmaceutica de cualquiera de los puntos 1-20, en la que el compuesto (I) es
(6R)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina.
La composicion farmaceutica de cualquiera de los puntos 1-21, en la que el compuesto (I) es
(6S)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina.
La composicion farmaceutica de cualquiera de los puntos 1-22, en la que el compuesto (I) es una mezcla diastereomera que comprende mas (6R)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina que (6S)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina.
La composicion farmaceutica del punto 23, en la que la cantidad de la
(6R)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina y la (6S)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina se elige de tal manera que la proporcion de la cantidad de (6R)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina con respecto a la (6S)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina vane desde 0,5 a 2, preferentemente alrededor de 1,3.
La composicion farmaceutica de cualquiera de los puntos 1-24, en la que una dosificacion unitaria de la composicion contiene 650 ± 60 mg de la base libre de 4-amino-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina, 140 ± 30 mg de agua de cristalizacion, 70 ± 7 mg de Na2HPO4 • 2 H2O,16,5 ± 2 mg de NaH2PO4 • 2 H2O, y 350 ± 30 mg de NaCl.
La composicion de cualquiera de los puntos 1-25, en la que la composicion comprende 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o mas compuestos adicionales, en la que los compuestos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en uno o mas de los compuestos seleccionado del grupo que consiste en 4-amino-L-biopterina, (6R,S)-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina, 1-[(6R,S)-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-il]propanol,
1-[(6R,S)-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-il]propano,
(1R,2S)-1-[(6R,S)-2-(acetilamino)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidropterin-6-il]-1,2-diacetoxi-propano, 2,4-diamino-7,8-dihidropteridina, 2,4-diaminopteridina.
Una composicion farmaceutica liofilizada de cualquiera de los puntos 1 a 26 para su uso en el tratamiento de una enfermedad.
Punto 28. La composicion farmaceutica liofilizada para el uso para el uso del punto 27, en la que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en un traumatismo craneoencefalico, lesion cerebral no traumatica, preferentemente apoplejfa o meningitis, presion craneal elevada, lesion cerebral secundaria.
Punto 29. Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica solida liofilizada que comprende
a) un compuesto que tiene la formula (I):
y/o un compuesto que tiene la formula (II): b) al menos una sal de fosfato;
5 comprendiendo el procedimiento:
aa) disolver el compuesto de formula (III) y/o (II):
con un tampon, en el que el tampon comprende el fosfato; bb) liofilizar la solucion obtenida en aa).
10 Punto 30. Un procedimiento para preparar una solucion inyectable que comprende: a) un compuesto que tiene la formula (I):
y/o un compuesto que tiene la formula (II):
15 y
b) al menos una sal de fosfato y opcionalmente NaCl;
comprendiendo el procedimiento:
aa) disolver el compuesto de formula (III) y/o (II):
5
10
15
20
25
30
35
40
con un tampon, en el que el tampon comprende el fosfato; bb) liofilizar la solucion obtenida en aa);
cc) reconstituir el liofilizado obtenido en bb) en un fluido farmaceuticamente aceptable para la preparacion de una solucion inyectable, en el que se carga el liofilizado obtenido en bb) en un vial, preferentemente un vial de 50 ml, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 1-1,5 g, preferentemente 1,25 g de formulacion solida.
Punto 31. El procedimiento del punto 29 o 30, en el que el tampon en aa) es un tampon de hidrogenofosfato de sodio que comprende al menos una sal de fosfato.
Punto 32. El procedimiento de cualquiera de los puntos 29-31, en el que el tampon en aa) comprende NaOH, tampon de hidrogenofosfato de sodio y agua.
Punto 33. El procedimiento del punto 31, en el que el NaOH es una solucion de NaOH 5 N.
Punto 34. El procedimiento del punto 31, en el que el tampon de hidrogenofosfato de sodio se prepara mediante disolucion por separado de NaH2PO4 • 2 H2O y Na2HPO4 • 2 H2O.
Punto 35. El procedimiento del punto 33, en el que el tampon de hidrogenofosfato de sodio tiene un pH de 7,4 mediante la adicion de la solucion de NaH2PO4 • 2 H2O a la disolucion de Na2HPO4 • 2 H2O.
Punto 36. El procedimiento de cualquiera de los puntos 29-35, en el que el tampon comprende un 12-16 % (p/p) de NaOH 5 N, un 8-12 % (p/p) de tampon de hidrogenofosfato de sodio y un 74-78 % (p/p) de agua para inyeccion.
Punto 37. El procedimiento de cualquiera de los puntos 29-36, en el que la solucion obtenida en aa) se filtra de manera esteril, preferentemente con un filtro de 0,22 pm.
Punto 38. El procedimiento de cualquiera de los puntos 29-37, en el que el tampon tiene un pH de aproximadamente 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14.
Punto 39. El procedimiento de cualquiera de los puntos 29-38, en el que la solucion en la etapa aa) tiene un pH de aproximadamente 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11, preferentemente entre 6,5-7,6, lo mas preferentemente 7,4.
Punto 40. El procedimiento de cualquiera de los puntos 29-39, en el que se carga el liofilizado obtenido en bb) en viales, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 1-1,5 g, preferentemente 1,25 g de formulacion solida.
Punto 41. El procedimiento de cualquiera de los puntos 29-40, en el que el tampon se prepara con tampon desgasificado.
Punto 42. El procedimiento de cualquiera de los puntos 29-41, en el que el tampon se desgasifica con nitrogeno hasta que el contenido de oxfgeno sea de <1,0 ppm.
Punto 43. El procedimiento de cualquiera de los puntos 29-42, en el que despues de la preparacion de la solucion; la liofilizacion se inicia como maximo 2 horas mas tarde.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invencion. Sin embargo, estos ejemplos no se deben interpretar como que limitan el alcance de la presente invencion. Los ejemplos se incluyen con propositos de ilustracion y la presente invencion esta limitada unicamente por las reivindicaciones.
Ejemplo 1: descripcion del procedimiento de fabricacion
Se prepara VAS203 en una smtesis de multiples etapas partiendo de L-biopterina disponible comercialmente. En la figura 1 se muestra un esquema de procedimiento. La smtesis de VAS203 se basa en las publicaciones de W. Pfleiderer et al. en Pteridines 1989, 1, 199-210 y Pteridines 1995, 6, 1-7.
5
10
15
20
25
30
35
40
Fue el objetivo de la primera fase de desarrollo reproducir los procedimientos de la bibliograffa y estimar su viabilidad para una escala en gramos. La purificacion de los intermedios mediante cromatograffa ultrarrapida se elimino y se sustituyo con etapas de precipitacion o cristalizacion. Ademas, se realizaron adopciones en proporciones molares de reactivos y condiciones de reaccion, de modo que estuvo disponible un procedimiento firme hasta el intermedio MAE 119 (4-amino-L-biopterina).
Fue problematico fijar una ruta firme y fiable para la hidrogenacion de MAE 119 a VAS203, usando PtO2 como catalizador. Se sometieron a prueba disolventes y medios acuosos diferentes a valores de pH diferentes, pero unicamente cuando se uso acido clorhndrico diluido se pudieron conseguir resultados rapidos y reproducibles, especialmente en la proporcion diastereomera de la sustancia farmaceutica. Se pudo reducir drasticamente la cantidad total de carga de platino residual mediante prehidrogenacion del catalizador de oxido de platino (IV), asf la proporcion diastereomera cambio ligeramente. El procesamiento de la solucion acida de VAS203 demostro ser diffcil, puesto que la simple evaporacion de agua a presion reducida dejo un residuo similar al vidrio. Se logro el avance cuando se uso 2-propanol como codisolvente para el procedimiento de evaporacion. Este procedimiento produjo un solido, pero, lamentablemente, 2-propanol se incorpora a este solido. Mediante condiciones de secado convencionales no se pudo reducir la cantidad de 2-propanol residual por debajo de un 5 % (p/p). Para superar este problema, se puede incluir una etapa de liofilizacion final para generar VAS203. Se pueden reunir lotes individuales para dar cantidades mas grandes.
Se proporcionaron pruebas frente a la asignacion estructural de VAS203 por la ruta de smtesis, respaldadas por analisis elemental, resonancia magnetica nuclear (RMN de 1H y RMN de 13C) espectroscopia IR y UV (datos no mostrados).
Ejemplo 2
Descripcion y composicion de la especialidad farmaceutica
Se suministra VAS203 como un polvo liofilizado esteril blanco a rojo palido o marron cargado en viales de vidrio de 50 ml en nitrogeno como atmosfera protectora. Cada vial contiene 650 ± 60 mg de la base libre de 4-amino-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina y 140 ±30 mg de agua de cristalizacion. Adicionalmente, los viales contienen 350 ± 30 mg de cloruro de sodio (NaCl), 70 ± 7 mg de hidrogenofosfato de disodio dihidratado (Na2HPO4 • 2 H2O), y 16,5 ± 2 mg de dihidrogenofosfato de sodio dihidratado (NaH2PO4 • 2 H2O). Los lfmites de tolerancia de la composicion de especialidad farmaceutica son relativamente altos (± 10%). El motivo de ello es la variacion del contenido de clorhidrato de VAS203. El contenido de clorhidrato de VAS203 vana de lote a lote hasta un 10 % (desde 2,03 de HCl a 2,24 de HCl). Durante la preparacion de la especialidad farmaceutica, se neutralizo el clorhidrato en la presente invencion mediante adicion de hidroxido de sodio y tampon de fosfato de sodio para obtener una solucion isotonica con un valor de pH fisiologico. Por lo tanto, tambien vana el contenido de las moleculas generadas durante la neutralizacion (cloruro de sodio, hidrogenofosfato de disodio y dihidrogenofosfato de sodio) de acuerdo con el contenido de clorhidrato del lote de VAS203 respectivo. Los lfmites de tolerancia dados son necesarios para satisfacer las especificaciones de los parametros pertinentes de calidad, pH y osmolaridad. La composicion cualitativa de los viales de VAS203 de 1 g se enumera en la tabla 2.
Tabla 2
- Componente
- Referencia a normas Funcion
- 4-amino-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina
- interna Ingrediente activo
- Cloruro de sodio *
- FE Osmolaridad
- Hidrogenofosfato de disodio dihidratado
- FE Tampon
- Dihidrogenofosfato de sodio dihidratado
- FE Tampon
- Agua para inyeccion (aqua ad inject.)
- FE Disolvente usado para la reconstitucion
- Nitrogeno
- FE Atmosfera protectora
* Se genera cloruro de sodio durante la preparacion de la formulacion cuando el clorhidrato de la sustancia farmaceutica reacciona con la solucion de hidroxido de sodio. Ambos ingredientes cumplen con la Farmacopea Europea.
Desarrollo farmaceutico
Aqu se desarrolla una forma de dosificacion liofilizada solida para VAS203 para la preparacion de una solucion para infusion.
Se selecciono 1 g de VAS 203 ad 10 g de tampon de solucion de hidrogenofosfato de disodio/hidroxido de sodio con 5 un pH final de 7,4 para procesarse asepticamente, esterilizarse mediante filtracion con membrana y cargarse en viales de vidrio de 50 ml. Posteriormente, se criodeseco esta solucion de acuerdo con un programa de liofilizacion seleccionado que produce un producto liofilizado con una estabilidad excelente. En esta composicion solida, VAS 203 esta presente como la base libre 4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina. Los viales se cierran en nitrogeno, se sellan con tapones de criodesecacion y se cierran con tapas de vado blancas. Se anaden los excipientes a fin de 10 proporcionar una solucion isotonica con pH fisiologico despues de la reconstitucion con 50 ml de agua ad inject. El pH de la solucion isotonica final es de 6,5 a 7,6. La concentracion final de la sustancia farmaceutica VAS203 es 20 mg/ml.
Descripcion del procedimiento de fabricacion y controles del procedimiento
A un pH de 7,4, el diclorhidrato de 4-amino-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina dihidratado (VAS203) disuelto en 15 tampon de solucion es muy inestable y se oxida en sus dos metabolitos 4-amino-7,8-dihidro-L-biopterina y 4-amino-L-biopterina. Por lo tanto, es importante que la solucion de VAS203 se prepare con tampon desgasificado y, despues de la preparacion de la solucion de VAS203, la liofilizacion se debe iniciar sin demora.
Para permitir la liofilizacion, se tiene que preparar un tampon de solucion de VAS203 concentrada en viales de 50 ml (1 g de VAS203 ad 10 g de tampon). Se prepara el tampon de solucion mezclando las soluciones madre:
20 solucion al 14 % (p/p) de hidroxido de sodio (NaOH) 5 N
solucion al 10 % (p/p) de tampon de hidrogenofosfato de sodio (NaPB)
500 mmol/l, pH 7,4
agua para inyeccion al 76 % (p/p)
Entonces se desgasifica el tampon de solucion esteril con nitrogeno hasta que el contenido de oxfgeno sea de 25 <1,0 ppm. Para cada vial se usan 9,0 g de este tampon de solucion para disolver 1,0 g de VAS203. Se carga el
tampon de solucion en un matraz purgado con nitrogeno y se anade con cuidado VAS203 (liofilizado) solido a los 15 minutos en nitrogeno como atmosfera protectora. Despues de comprobar el valor de pH, se filtra de manera esteril la solucion de VAS203 con un filtro Millipak 200 de 0,22 pm. Los filtros de 0,22 pm se someten a prueba de integridad despues de su uso. Se toma una muestra de 100 ml para someter a prueba el grado de contaminacion microbiana. El 30 lfmite del grado de contaminacion microbiana de la solucion de la especialidad farmaceutica antes de la filtracion de manera esteril se define como = 10 ufc/100 ml. Se filtra por una segunda vez la solucion restante y se distribuye en viales de 50 ml, 10 g por vial. Los viales se esterilizan antes de su carga mediante calor seco de acuerdo con la seccion 5.1.1. de la Farmacopea Europea. Despues de la liofilizacion, los viales se cierran en nitrogeno, se sellan con tapones de criodesecacion y se cierran con tapas de vado blancas. La solucion de VAS203 se prepara poco antes de 35 la criodesecacion. El procedimiento de carga aseptica se ha validado usando llenado de medios. En la fig. 2 se muestra un diagrama de flujo de las etapas sucesivas del procedimiento de fabricacion, indicando los componentes usados para cada etapa. El resultado es una composicion solida en la que esta presente VAS203 como la base libre 4-amino-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina.
Estabilidad
40 Se llevo a cabo la supervision de estabilidad durante 24 meses. Las muestras se almacenaron “a largo plazo” a 5 °C (principio activo). Se llevo a cabo un estudio sobre la estabilidad acelerada a 40 °C/75 % de HR durante 6 meses (principio activo). Los procedimientos analfticos usados en el programa de estabilidad incluyen pruebas para ensayo, pureza y sustancias relacionadas. Las especificaciones aplicadas y los procedimientos usados son los mismos que para la liberacion de la especialidad farmaceutica.
45 Se llevo a cabo la supervision de estabilidad durante al menos 60 meses. La tabla 3 muestra las condiciones y el periodo de almacenamiento de la investigacion de estabilidad. Las muestras se almacenaron “a largo plazo” a 5 °C (principio activo). Se ha llevado a cabo un estudio sobre la estabilidad acelerada a 40 °C/75 % de HR durante 6 meses (principio activo). La tabla 4 da el programa de pruebas para los diferentes puntos temporales. Los procedimientos analfticos usados en el programa de estabilidad incluyen pruebas para ensayo, pureza y sustancias 50 relacionadas. Las especificaciones aplicadas y los procedimientos usados son los mismos que para la liberacion de la especialidad farmaceutica. Los resultados ejemplares del estudio de estabilidad se muestran en la tabla 5 (que se representa como la fig. 4).
5
10
15
20
25
30
Tabla 3. Condiciones de supervision de estabilidad que se va a llevar a cabo
- Condicion de almacenamiento
- Envase Periodo de almacenamiento Puntos temporales de estabilidad (meses)
- 5 °C
- Viales de vidrio de 50 ml 60meses Inicial (liberacion), 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60
- 40 °C/75 % de HR
- Viales de vidrio de 50 ml 6 meses Inicial (liberacion), 1, 3, 6
Tabla 4. Programa de pruebas en puntos temporales de estabilidad
- Mes
- Condicion Pruebas que se van a llevar a cabo *
- Inicial
- - A
- 1
- acelerada (40 °C) B
- 3
- a largo plazo (5 °C) y acelerada (40 °C) B
- 6
- a largo plazo (5 °C) y acelerada (40 °C) A (acelerada), B (a largo plazo)
- 9
- a largo plazo (5 °C) B
- 12
- a largo plazo (5 °C) A
- 18
- a largo plazo (5 °C) B
- 24
- a largo plazo (5 °C) B
- 36
- a largo plazo (5 °C) A
- 48
- a largo plazo (5 °C) A
- 60
- a largo plazo (5 °C) A
* Las pruebas que se van a llevar a cabo son:
- A: especificacion de tiempo de conservacion completo
- B: especificacion de tiempo de conservacion completo sin los elementos de prueba “esterilidad”, “endotoxinas” y “partfculas”
Analisis
Los datos de estabilidad estan disponibles para el lote almacenado a 5 °C y a 40 °C/75% de HR, protegido de la luz. Se observaron escasos cambios para las muestras almacenadas a ambas temperaturas durante hasta 24 meses, pero estos no mostraron una tendencia consistente y se cree que estan en el intervalo de variabilidad analttica. No se formaron productos de degradacion. Se pudo observar un ligero incremento para el primer metabolito (producto de oxidacion) de la sustancia farmaceutica (4-amino-7,8-dihidro-L-biopterina). Despues de 24 meses de almacenamiento a 5 °C en 7 de 10 viales, se han descubierto un total de 15 partfculas visibles.
Los datos de estabilidad estan disponibles para el lote almacenado a 5 °C y a 40 °C/75% de HR, protegido de la luz. No se detectaron cambios significativos para las muestras almacenadas a ambas temperaturas durante hasta 36 meses. No se formaron productos de degradacion.
Conclusion
Los viales de la especialidad farmaceutica VAS203 son estables cuando se almacenan a 5 °C, protegidos de la luz, durante no menos de 36 meses. Los viales de la especialidad farmaceutica VAS203 son estables cuando se almacenan a 40 °C/75 % de HR, protegidos de la luz, durante no menos de 6 meses. Considerando lo anterior, se fija un tiempo de conservacion de 42 meses para 1 g de polvo de VAS203 liofilizado cargado en viales de vidrio de 50 ml en nitrogeno como atmosfera protectora. La indicacion de almacenamiento es almacenar los viales a 2-8 °C y los viales se deben envolver con papel de aluminio y envasar en cajas de carton para protegerlos de la luz. Todas las especialidades farmaceuticas reconstituidas se deben inspeccionar visualmente para determinar partfculas. La indicacion de almacenamiento es almacenar los viales a 2-8 °C.
El tiempo de conservacion se puede prolongar, si resulta apropiado, los datos de estabilidad acelerada y a largo a partir del estudio de estabilidad simultaneo para viales de VAS203 de 1 g y viales de placebo de 50 ml estan disponibles y los resultados satisfacen las especificaciones actuales. El tiempo de conservacion se determina de acuerdo con los principios descritos en la directriz Q1E de ICH:
Si no se detecta ningun cambio significativo en condiciones aceleradas durante 6 meses y los datos a largo plazo muestran poco o ningun cambio con el tiempo y una baja variabilidad, se usa el doble del periodo abarcado por datos en tiempo real como tiempo de conservacion prolongado, pero el tiempo de conservacion no puede superar la
5
10
15
20
25
30
duracion de datos a largo plazo disponibles en mas de 12 meses.
Ejemplo 3: estabilidad durante la preparacion para la administracion y el transcurso de la infusion
Se llevo a cabo un estudio de estabilidad a temperature ambiente para la sustancia farmaceutica VAS203 para determinar cualquier degradacion de la solucion reconstituida en jeringuillas transparentes de polipropileno (PP) de 50 ml que se usan en estudios clmicos. Durante las pruebas de estabilidad, las jeringuillas de PP se expusieron a la luz natural normal. Se supervisaron el contenido de la solucion, la pureza, las sustancias relacionadas y el pH durante 48 horas (iniciales, 6, 24, 48 horas despues de la preparacion). La tabla 6 presenta los resultados de la prueba de estabilidad.
Analisis
El contenido de la solucion (ensayo) permanecio constante dentro de los lfmites especificados (650 ± 60 mg) durante 48 horas. Durante el periodo de prueba, la pureza cromatografica para ambos diastereoisomeros estuvo perfectamente dentro de los lfmites especificados, no se pudo observar ningun cambio significativo. El contenido relativo de las sustancias relacionadas permanecio constante dentro de los lfmites especificados durante 48 horas. No se formaron productos de degradacion. Se pudo observar un ligero incremento para el primer metabolito de VAS203 (4-amino-7,8-dihidro-L-biopterina). Sin embargo, esta oxidacion estuvo provocada posiblemente por el oxfgeno residual en la jeringuilla, entre 6 y 48 horas el cambio fue insignificante. El pH de la solucion de VAS203 reconstituida permanecio constante dentro de los lfmites especificados durante 48 horas. No se pudo observar ningun cambio. No se observo sensibilidad a la luz hasta 48 horas.
Conclusion
Las investigaciones llevadas a cabo demuestran que una solucion reconstituida de VAS203 es estable en su dispositivo de aplicacion (jeringuilla de PP de 50 ml) a temperatura ambiente expuesta a la a la luz natural normal durante 48 horas. Sin embargo, se redujo la fecha de caducidad para evitar la contaminacion microbiologica. La fecha de caducidad se definio como el punto temporal de preparacion de la solucion de VAS203 mas 27 horas.
Tabla 6. Estabilidad de la solucion reconstituida de VAS203 en jeringuilla de PP de 50 ml (dispositivo de
aplicacion), almacenada a temperatura ambiente
- Especificacion Periodo de almacenamiento en horas
- Elemento de prueba
- (lote clinico
- fase I) 0 6 24 48
- Ensayo (HPLC) (calculado sobre base libre de cloruro y anhidra)
- 650 ± 60 mg 615 mg 610 mg 621 mg 626 mg
- Pureza (HPLC) - 6R)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina [%
- 57,0 ±3,5 55,5 55,4 55,4 55,5
- de area] - 6S)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina [% de area]
- 37,5 ±3,5 39,0 38,5 38,4 38,1
- Sustancias relacionadas (HPLC)*:
- A [% de area]
- < 4,5 3,3 3,8 3,8 4,1
- B [% de area]
- < 1,2 0,6 0,6 0,6 0,6
- C [% de area]
- < 2,7 1,5 1,6 1,5 1,5
- Sustancias relacionadas adicionales, cada una [% de area]
- < 0,6 0,2 0,2 0,2 0,1
- Sustancias relacionadas adicionales, totales [% de area]
- < 3,0 0,5 0,6 0,6 0,4
- Solucion reconstituida§ -pH
- 6,5 a 7,6 7,1 NSP 7,1 7,1
NSP: No sometido a prueba;
§: Reconstituida en 50 ml de API
*A: 4-amino-7,8-dihidro-L-biopterina; B: 1 (6R)-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina y
(6S)-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina; C: 1 1-[(6R)-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-il]propanol y 1-[(6S)-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-il]propanol
Se debe tener en cuenta que como se usa en el presente documento las formas singulares "un", "una" y "el/la", incluyen referencias al plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. De esta manera, por ejemplo, la referencia a “un reactivo” incluye uno o mas de dichos reactivos diferentes y la referencia “al procedimiento” incluye la referencia a etapas y procedimientos equivalentes conocidos por los expertos en la tecnica que se pueden 5 modificar o sustituir para los procedimientos descritos en el presente documento.
A menos que se indique lo contrario, se ha de entender que el termino “al menos” que precede a una serie de elementos se refiere a cada elemento en la serie. Los expertos en la tecnica reconoceran o podran establecer, usando nada mas que experimentacion rutinaria, muchos equivalentes con respecto a los modos de realizacion espedficos de la invencion descrita en el presente documento. Se pretende que dichos equivalentes esten 10 englobados por la presente invencion.
A lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones a continuacion, a menos que el contexto requiera lo contrario, se ha de entender que la palabra “comprende” y variaciones, tales como “comprenden” o “que comprende” implican la inclusion de un numero entero o etapa o grupo de numeros enteros o etapas indicadas pero no la exclusion de ningun otro numero entero o etapa o grupo de numeros enteros o etapa. Cuando se usa en el 15 presente documento, el termino “que comprende” se puede sustituir con el termino “que contiene” o, a veces, cuando se usa en el presente documento, con el termino “que tiene”.
Cuando se usa en el presente documento, “que consiste en” excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no especificado en el elemento de la reivindicacion. Cuando se usa en el presente documento, “que consiste esencialmente en” no excluye materiales o etapas que no afecten materialmente a las caractensticas basicas y 20 novedosas de la reivindicacion. En cada caso en el presente documento, cualquiera de los terminos “que comprende”, “que consiste esencialmente en” y “que consiste en” se puede reemplazar por cualquiera de los otros dos terminos.
Claims (12)
- 51015202530REIVINDICACIONES1. Una composicion farmaceutica solida que comprende a) un compuesto que tiene la formula (I):
imagen1 y/o un compuesto que tiene la formula (II):imagen2 yb) al menos una sal de fosfato. - 2. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que la al menos una sal de fosfato es un fosfato de sodio, un fosfato de potasio o un fosfato de amonio.
- 3. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 2, en la que la sal de fosfato se selecciona del grupo que consiste en Na2HPO4 (libre de agua), Na2HPO4 • 2 H2O, Na2HPO4 • 7 H2O, Na2HPO4 • 12 H2O, NaH2PO4 (libre de agua), NaH2PO4 • H2O, NaH2PO4 • 2 H2O, K2HPO4 (libre de agua), K2HPO4 • 3 H2O, KH2PO4 (libre de agua) y mezclas de los mismos.
- 4. La composicion farmaceutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el compuesto (I) y/o el compuesto (II) estan presentes como la base libre.
- 5. La composicion farmaceutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la composicion farmaceutica es una composicion farmaceutica liofilizada.
- 6. La composicion farmaceutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la composicion farmaceutica comprende un excipiente farmaceutico adicional, preferentemente una sal inorganica, preferentemente NaCl.
- 7. La composicion farmaceutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la composicion comprende adicionalmente agua de cristalizacion.
- 8. La composicion farmaceutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que una dosificacion unitaria de la composicion contiene 650 ± 60 mg de la base libre de 4-amino-(6R,S)-5,6,7,8- tetrahidro-L-biopterina o de 4-amino-(6R,S)-7,8-dihidro-L-biopterina, 140 ± 30 mg de agua de cristalizacion, 70 ± 7 mg de Na2HPO4 • 2 H2O, 16,5 ± 2 mg de NaH2PO4 • 2 H2O y 350 ± 30 mg de NaCl.
- 9. Una composicion farmaceutica liofilizada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de una enfermedad.
- 10. La composicion farmaceutica liofilizada para el uso de la reivindicacion 9, en la que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en un traumatismo craneoencefalico, lesion cerebral no traumatica, preferentemente apoplejfa o meningitis, presion craneal elevada, lesion cerebral secundaria.
- 11. Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica solida liofilizada que comprende: a) un compuesto que tiene la formula (I):510
imagen3 y/o un compuesto que tiene la formula (II):imagen4 yb) al menos una sal de fosfato y opcionalmente NaCl;comprendiendo el procedimiento:aa) disolver el compuesto de formula (III) y/o (II):imagen5 imagen6 con un tampon, en el que el tampon comprende el fosfato; bb) liofilizar la solucion obtenida en aa); - 12. Un procedimiento para preparar una solucion inyectable que comprende: a) un compuesto que tiene la formula (I):510y/o un compuesto que
imagen7 imagen8 yb) al menos una sal de fosfato y opcionalmente NaCI;comprendiendo el procedimiento:aa) disolver el compuesto de formula (III) y/o (II):imagen9 imagen10 con un tampon, en el que el tampon comprende el fosfato; bb) liofilizar la solucion obtenida en aa);cc) reconstituir el liofilizado obtenido en bb) en un fluido farmaceuticamente aceptable para la preparacion de una solucion inyectable, en el que se carga el liofilizado obtenido en bb) en un vial, preferentemente un vial de 50 ml, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 1-1,5 g, preferentemente 1,25 g de formulacion solida.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP14162727.3A EP2926805B1 (en) | 2014-03-31 | 2014-03-31 | Solid pharmaceutical compositions comprising biopterin derivatives and uses of such compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2586945T3 true ES2586945T3 (es) | 2016-10-19 |
Family
ID=50389975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES14162727.3T Active ES2586945T3 (es) | 2014-03-31 | 2014-03-31 | Composiciones farmacéuticas sólidas que comprenden derivados de biopterina y usos de dichas composiciones |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US9895372B2 (es) |
| EP (2) | EP2926805B1 (es) |
| JP (3) | JP6552515B2 (es) |
| KR (1) | KR102374500B1 (es) |
| CN (2) | CN113521017A (es) |
| AU (2) | AU2015239736B2 (es) |
| CA (1) | CA2938267C (es) |
| CL (1) | CL2016002463A1 (es) |
| CY (1) | CY1117881T1 (es) |
| DK (1) | DK2926805T3 (es) |
| ES (1) | ES2586945T3 (es) |
| HR (1) | HRP20160802T1 (es) |
| HU (1) | HUE030221T2 (es) |
| IL (1) | IL248090B (es) |
| MX (1) | MX377919B (es) |
| MY (1) | MY180844A (es) |
| PE (1) | PE20161253A1 (es) |
| PH (1) | PH12016501519A1 (es) |
| PL (1) | PL2926805T3 (es) |
| PT (1) | PT2926805T (es) |
| RS (1) | RS54973B1 (es) |
| RU (1) | RU2694368C2 (es) |
| SA (1) | SA516371933B1 (es) |
| SG (1) | SG11201606151SA (es) |
| SI (1) | SI2926805T1 (es) |
| SM (1) | SMT201600246B (es) |
| WO (1) | WO2015150294A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201605271B (es) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6382997B2 (ja) | 2014-02-07 | 2018-08-29 | エクセセーラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 治療用化合物および組成物 |
| EP2926805B1 (en) | 2014-03-31 | 2016-05-18 | Vasopharm GmbH | Solid pharmaceutical compositions comprising biopterin derivatives and uses of such compositions |
| JP2016168783A (ja) * | 2015-03-13 | 2016-09-23 | 株式会社東芝 | 記録装置、記録方法、及び記録媒体 |
| US12171766B2 (en) | 2021-12-03 | 2024-12-24 | Verinos Operations Gmbh | Methods of treating patients suffering from brain injury and methods of increasing the value of the extended Glasgow Outcome Scale of patients suffering from brain injury |
| WO2019046849A1 (en) * | 2017-09-01 | 2019-03-07 | Censa Pharmaceuticals Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SEPAPTERINE AND USES THEREOF |
| JP6565103B2 (ja) * | 2017-09-06 | 2019-08-28 | 株式会社昭和冷凍プラント | 香気成分含有水溶液を含む液状製品の製造方法 |
| KR20220070477A (ko) * | 2019-09-25 | 2022-05-31 | 피티씨 테라퓨틱스 엠피, 인크. | 고페닐알라닌혈증 치료 방법 |
| CA3235704A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Verinos Operations Gmbh | Methods of treating patients suffering from brain injury and methods of increasing the value of the extended glasgow outcome scale of patients suffering from brain injury |
| EP4539850A1 (en) | 2022-05-06 | 2025-04-23 | VeriNOS operations GmbH | Methods of treating patients suffering from a disease condition or disorder that is associated with an increased glutamate level |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5922713A (en) * | 1997-06-26 | 1999-07-13 | Werner; Ernst | Inhibition of nitric oxide synthase |
| DE59703603D1 (de) | 1997-10-06 | 2001-06-28 | Ernst Werner | Pteridinderivate als NO Synthase-Hemmer |
| US6803046B2 (en) * | 2002-08-16 | 2004-10-12 | Bracco International B.V. | Sincalide formulations |
| WO2005037286A1 (en) * | 2003-03-25 | 2005-04-28 | Vasopharm Biotech Gmbh | Use of pteridine derivatives for the treatment of increased intracranial pressure and secondary ischemia |
| JP2007536210A (ja) * | 2003-11-17 | 2007-12-13 | メルック・エプロバ・アクチエンゲゼルシヤフト | （６ｒ）−ｌ−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形 |
| WO2005107759A1 (ja) * | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Daiichi Asubo Pharma Co., Ltd. | Ｂｈ４反応性高フェニルアラニン血症治療剤 |
| SE0401826D0 (sv) | 2004-07-09 | 2004-07-09 | Trimble Ab | Method of preparing a winding for an n-phase motor |
| EP2436379A1 (en) * | 2004-11-17 | 2012-04-04 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Stable tablet formulation |
| EP1669355A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Vasopharm Biotech GmbH | Aminotetrahydropteridines and processes for manufacture thereof |
| DK3461503T3 (da) * | 2007-04-11 | 2022-02-14 | Biomarin Pharm Inc | Fremgangsmåder til indgivelse af tetrahydrobiopterin, associerede sammensætninger og målingsfremgangsmåder |
| EP2140731A2 (de) | 2007-04-24 | 2010-01-06 | Osram Gesellschaft mit Beschränkter Haftung | Schaltungsanordnung zur zündung und zum betrieb einer entladungslampe |
| ES2736730T3 (es) * | 2008-08-12 | 2020-01-07 | Orpha Swiss Gmbh | Forma de administración farmacéutica que contiene tetrahidrobiopterina |
| EP2680848A4 (en) * | 2011-03-01 | 2014-11-05 | Rubicon Res Private Ltd | STABLE TETRAHYDROBIOPTERINE COMPOSITIONS |
| US9006289B2 (en) * | 2011-08-30 | 2015-04-14 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Levothyroxine formulations |
| EP2926805B1 (en) * | 2014-03-31 | 2016-05-18 | Vasopharm GmbH | Solid pharmaceutical compositions comprising biopterin derivatives and uses of such compositions |
-
2014
- 2014-03-31 EP EP14162727.3A patent/EP2926805B1/en active Active
- 2014-03-31 RS RS20160595A patent/RS54973B1/sr unknown
- 2014-03-31 ES ES14162727.3T patent/ES2586945T3/es active Active
- 2014-03-31 PT PT141627273T patent/PT2926805T/pt unknown
- 2014-03-31 DK DK14162727.3T patent/DK2926805T3/en active
- 2014-03-31 HU HUE14162727A patent/HUE030221T2/en unknown
- 2014-03-31 PL PL14162727.3T patent/PL2926805T3/pl unknown
- 2014-03-31 SI SI201430042A patent/SI2926805T1/sl unknown
-
2015
- 2015-03-30 MX MX2016012784A patent/MX377919B/es unknown
- 2015-03-30 CN CN202110640860.1A patent/CN113521017A/zh active Pending
- 2015-03-30 KR KR1020167025896A patent/KR102374500B1/ko active Active
- 2015-03-30 JP JP2016556270A patent/JP6552515B2/ja active Active
- 2015-03-30 US US14/913,665 patent/US9895372B2/en active Active
- 2015-03-30 AU AU2015239736A patent/AU2015239736B2/en active Active
- 2015-03-30 CA CA2938267A patent/CA2938267C/en active Active
- 2015-03-30 EP EP15715697.7A patent/EP3125864A1/en not_active Withdrawn
- 2015-03-30 WO PCT/EP2015/056824 patent/WO2015150294A1/en not_active Ceased
- 2015-03-30 PE PE2016001818A patent/PE20161253A1/es unknown
- 2015-03-30 SG SG11201606151SA patent/SG11201606151SA/en unknown
- 2015-03-30 RU RU2016141449A patent/RU2694368C2/ru active
- 2015-03-30 CN CN201580017915.6A patent/CN106572976A/zh active Pending
- 2015-03-30 MY MYPI2016702995A patent/MY180844A/en unknown
-
2016
- 2016-07-06 HR HRP20160802TT patent/HRP20160802T1/hr unknown
- 2016-07-26 SM SM201600246T patent/SMT201600246B/it unknown
- 2016-07-29 ZA ZA2016/05271A patent/ZA201605271B/en unknown
- 2016-08-01 PH PH12016501519A patent/PH12016501519A1/en unknown
- 2016-08-04 CY CY20161100768T patent/CY1117881T1/el unknown
- 2016-09-27 IL IL24809016A patent/IL248090B/en active IP Right Grant
- 2016-09-27 SA SA516371933A patent/SA516371933B1/ar unknown
- 2016-09-29 CL CL2016002463A patent/CL2016002463A1/es unknown
-
2017
- 2017-05-02 US US15/584,890 patent/US10016431B2/en active Active
-
2018
- 2018-06-08 US US16/003,374 patent/US10493075B2/en active Active
-
2019
- 2019-07-02 JP JP2019123306A patent/JP6879582B2/ja active Active
- 2019-10-21 US US16/659,401 patent/US10925877B2/en active Active
-
2020
- 2020-06-12 AU AU2020203880A patent/AU2020203880B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-20 US US17/153,749 patent/US11717522B2/en active Active
- 2021-04-22 JP JP2021072278A patent/JP7178731B2/ja active Active
-
2023
- 2023-07-20 US US18/224,515 patent/US12458644B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2586945T3 (es) | Composiciones farmacéuticas sólidas que comprenden derivados de biopterina y usos de dichas composiciones | |
| ES2307905T3 (es) | Formulaciones farmaceuticas de agentes antineoplasicos, en particular temozolomida, procedimientos de obtencion y de uso. | |
| ES2743740T3 (es) | Aducto de ciclodextrina-panobinostat | |
| TWI686197B (zh) | 包含生物蝶呤衍生物之固體醫藥組合物及該等組合物之用途 | |
| BR112016020101B1 (pt) | Composição farmacêutica sólida, composição farmacêutica liofilizada, método para a preparação de uma composição farmacêutica liofilizada sólida, método para a preparação de uma solução injetável e uso da composição farmacêutica | |
| HK40056723A (en) | Solid pharmaceutical compositions comprising biopterin derivatives and uses of such compositions | |
| NZ722455B2 (en) | Solid pharmaceutical compositions comprising biopterin derivatives and uses of such compositions | |
| HK1213195B (en) | Solid pharmaceutical compositions comprising biopterin derivatives and uses of such compositions | |
| HK1232799A1 (en) | Solid pharmaceutical compositions comprising biopterin derivatives and uses of such compositions |