RU2703535C1 - Комбинация противовирусных средств для лечения вирусной гриппозной пневмонии и ее применение - Google Patents
Комбинация противовирусных средств для лечения вирусной гриппозной пневмонии и ее применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2703535C1 RU2703535C1 RU2018127436A RU2018127436A RU2703535C1 RU 2703535 C1 RU2703535 C1 RU 2703535C1 RU 2018127436 A RU2018127436 A RU 2018127436A RU 2018127436 A RU2018127436 A RU 2018127436A RU 2703535 C1 RU2703535 C1 RU 2703535C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oseltamivir
- riamilovir
- day
- combination
- influenza
- Prior art date
Links
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 206010035737 Pneumonia viral Diseases 0.000 title 1
- 208000009421 viral pneumonia Diseases 0.000 title 1
- IDVQGNMSSHPZSJ-UHFFFAOYSA-N 7-methylsulfanyl-3-nitro-6h-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound N1=C([N+]([O-])=O)C(=O)N2NC(SC)=NC2=N1 IDVQGNMSSHPZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 66
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 claims abstract description 61
- 229950007183 riamilovir Drugs 0.000 claims abstract description 59
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 41
- NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N oseltamivir acid Chemical compound CCC(CC)O[C@@H]1C=C(C(O)=O)C[C@H](N)[C@H]1NC(C)=O NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 1-ethylpropoxy Chemical group 0.000 claims 1
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 abstract description 58
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 31
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 44
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 43
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 29
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 23
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 20
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N umifenovir Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 230000007444 viral RNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 1
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- DARSMUGUKCGKHQ-UHFFFAOYSA-M chembl1256733 Chemical compound O.O.[Na+].[N-]1N=C([N+]([O-])=O)C(=O)N2N=C(SC)N=C21 DARSMUGUKCGKHQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical class O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003834 purine nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к комбинации противовирусных средств для лечения вирусной гриппозной пневмонии, а также к применению комбинации риамиловира и осельтамивира. Комбинация противовирусных средств состоит из риамиловира (метилтионитрооксодигидротриазолотриазинид натрия) и осельтамивира ((3R,4R,5S)-4-ацетиламино-5-амино-3-(1-этилпропокси)-1-циклогексен-1-карбоновой кислоты этиловый эфир, фосфат), взятых в следующих соотношениях, мг/кг/день: риамиловир - 12,5 или 25,0, осельтамивир - 5,0. Осуществление изобретения позволит повысить эффективность лечения противогриппозными препаратами риамиловиром и осельтамивиром вирусной гриппозной пневмонии, а также сократить продолжительность основных симптомов заболевания. 3 н.п. ф-лы, 6 ил., 3 табл.
Description
Заявляемое изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к противовирусным фармацевтическим комбинациям, предназначенным для лечения вирусной гриппозной пневмонии.
Одним из подходов повышения эффективности действия химиопрепарата против вирусной инфекции является его использование в комбинации с другим препаратом. Преимущества комбинированной терапии заключаются в приеме более низких доз препаратов, что, в свою очередь, позволяет повысить эффективность их применения, а также снизить побочные эффекты (Govorkova Е.A., Webster R.G. Combination chemotherapy for influenza. Viruses. 2010 Aug;2(8): 1510-29 - [1]).
Кроме того, использование комбинированной терапии - это один из возможных путей предотвращения возникновения резистентных к препарату штаммов вируса.
Из уровня техники известна комбинация осельтамивира ((3R,4R,5S)-4-(Ацетиламино)-5-амино-3-(1-этилпропокси)-1-циклогексен-1-карбоновой кислоты этиловый эфир), римантадина (альфа-Метилтрицикло[3.3.1.13,7]декан-1-метанамин (в виде гидрохлорида) и рибавирина (1-(3-0-рибофуранозил-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид) в культуре клеток, эффективная в отношении штаммов вируса гриппа, резистентных к римантадину и осельтамивиру (Nguyen J.T., Hoopes J.D., Le М.Н. et al.Triple combination of amantadine, ribavirin, and oseltamivir is highly active and synergistic against drug resistant influenza virus strains in vitro. PLoS One 2010; 5 (2): e9332 - [2]). Данная комбинация была успешно применена при лечении тяжелого случая гриппа, вызванного пандемическим штаммов вируса гриппа H1.
Синергидный эффект комбинации умифеновира (этиловый эфир 6-бром-5-гидрокси-1-метил-4-диметиламинометил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты (в виде гидрохлорида моногидрата) с римантадином и осельтамивиром был показан в культуре клеток, при этом эффективность такой комбинации подтвердилась в клинических исследованиях (Leneva I.A. Medical agent for treating viral infections. Patentlnternational Pub. No. WO/2007/075102: International Application No.: PCT/RU2005/000677, 2007 - [3]; Ленева И.А., Федякина И.Т., Гусъкова T.A., Глушков Р.Г. Чувствительность различных штаммов вируса гриппа к арбидолу. Изучение эффекта арбидола на репродукцию вируса гриппа А в комбинации с различными противовирусными препаратами. Терапевтический архив, 2005, №8. С. 84-88 - [4]).
Показано, что наилучшие результаты дает сочетание препаратов, имеющих различный механизм действия [1].
Мишенью для применяемых в химиотерапии вируса гриппа препаратов занамивира и осельтамивира является поверхностный гликопротеид нейраминидаза, функцию которого эти препараты ингибируют.
Известен риамиловир (метилтионитрооксодигидротриазолотриазинид натрия, «Триазавирин®») - препарат семейства азолоазинов, аналог пуринового нуклеозида (гуанозина), который относится к ингибиторам синтеза вирусных РНК и репликации геномных фрагментов (Чупахин О.К, Киселев О.К, редакторы. Триазавирин - противовирусный препарат нового поколения. Монография, 2016 - [5]), который обладает широким спектром противовирусной активности и эффективен для ряда острых респираторных вирусных инфекций (Тихонова Е.П., Кузьмина Т.Ю., Андронова Н.В., Тюшевская О.А., Елисшратова Т.А., Кузьмин А.Е. Изучение эффективности противовирусных препаратов (умифеновира, триазавирина) в отношении острых респираторных вирусных инфекций (Казанский медицинский журнал, 2018 г., том 99, №2 - [6]), в том числе гриппа А и В, как в культуре клеток (Логинова С.Я., Борисевич С.В., Максимов В.А. и др. Изучение противовирусной активности триазавирина в отношении возбудителя гриппа A (H5N1). Антибиотики и химиотерапия. 2007. Т. 52. No11-12. С. 18-20 - [7], так и на модели вторичной пневмонии мышей после гриппозной инфекции (Leneva I. А., Falynskova I. N, Makhmudova N. R., Glubokova E. A., Kartasheva N. P., Leonova E. I., Mikhailova N. A., Shestakova I. V. Effect of triazavirine on the outcome of a lethal influenza infection and secondary bacterial pneumonia following influenza in mice. Microbiology Independent Research (MIR) journal. Volume 4, Number 1, 2017. P. 52-57 - [8]).
Триазавирин включен в клинические рекомендации для лечения гриппа у взрослых (Федеральные клинические рекомендации под редакцией Международной ассоциации специалистов в области инфекций (МАСОИ) «Грипп у взрослых», 2017 г. С. 32 - [9]; Клинические рекомендации ассоциаций «Национальное научное общество инфекционистов» и «Общероссийская общественная организация Российское научное медицинское общество терапевтов», 2017 г., с. 29 - [10].
Установлено, что использование риамиловира в этиотропной терапии гриппа способствует сокращению продолжительности основных симптомов заболевания, таких как интоксикация лихорадка, катаральные симптомы, а также значительно снижает частоту развития осложнений и объем симптоматической терапии.
Существующие в настоящее время данные указывают на его плейотропность. Однако, основным механизмом риамиловира, по всей вероятности, является ингибирование синтеза вирусных РНК и репликации геномных фрагментов (Триазавирин (Triazavirin) Инструкция по применению, регистрационный номер ЛП-002604 - [11]).
Техническим результатом, на достижение которого направлена предлагаемое к защите изобретение, является повышение эффективности лечения противогриппозными препаратами риамиловиром и осельтамивиром вирусной гриппозной пневмонии, сокращение продолжительности основных симптомов заболевания.
Указанный технический результат достигается тем, что комбинация противовирусных средств для лечения вирусной гриппозной пневмонии, согласно изобретению состоит из риамиловира (метилтионитрооксодигидротриазолотриазинид натрия) и осельтамивира ((3R,4R,5S)-4-ацетиламино-5-амино-3-(1-этилпропокси)-1-циклогексен-1-карбоновой кислоты этиловый эфир, фосфат), взятых в следующих соотношениях, мг/кг/день:
Риамиловир - 12,5 или 25,0
Осельтамивир - 5,0
Применение комбинации противовирусных средств, состоящей из риамиловира (метилтионитрооксодигидротриазолотриазинид натрия) и осельтамивира ((3R,4R,5S)-4-ацетиламино-5-амино-3-(1-этилпропокси)-1-циклогексен-1-карбоновой кислоты этиловый эфир, фосфат), для лечения вирусной гриппозной пневмонии по первому варианту, при котором суточная доза риаломивира составляет 12,5 мг/кг/день, а осельтамивира - 5,0 мг/кг/день.
Применение комбинации противовирусных средств, состоящей из риамиловира (метилтионитрооксодигидротриазолотриазинид натрия) и осельтамивира ((3R,4R,5S)-4-ацетиламино-5-амино-3-(1-этилпропокси)-1-циклогексен-1-карбоновой кислоты этиловый эфир, фосфат), для лечения вирусной гриппозной пневмонии по второму варианту, при котором суточная риаломивира составляет 25,0 мг/кг/день, а осельтамивира - 5,0 мг/кг/день.
Заявляемое изобретение поясняется чертежами, где
Фиг. 1 - график выживаемости мышей при лечении препаратами риамиловир, осельтамивир и их комбинациями на модели гриппозной пневмонии мышей, инфицированных низкой дозой (МЛД90) вируса гриппа (опыт I);
Фиг. 2 - график изменения массы тела мышей при лечении препаратами риамиловир, осельтамивир и их комбинациями на модели гриппозной пневмонии мышей, инфицированных низкой дозой (МЛД90) вируса гриппа (опыт I);
Фиг.3 - график выживаемости мышей при лечении препаратами риамиловир, осельтамивир и их комбинациями на модели гриппозной пневмонии мышей, инфицированных высокой (10МЛД50) дозой вируса гриппа (опыт II);
Фиг. 4 - график изменения массы тела мышей при лечении препаратами риамиловир, осельтамивир и их комбинациями на модели гриппозной пневмонии мышей, инфицированных высокой (10МЛД50) дозой вируса гриппа (опыт И);
Фиг. 5 - распределение очагов пневмонии на тотальных срезах легких мышей экспериментальных групп, где Гр. 1 - контрольная группа; Гр. 2 - группа, получавшая 12,5 мг/кг риамиловира; Гр. 3 - группа, получавшая 25,0 мг/кг риамиловира; Гр. 4 - группа, получавшая 5 мг/кг осельтамивира; Гр. 5 - группа, получавшая композицию, содержащую осельтамивир 5 мг/кг и риамиловир 12,5 мг/кг;
Фиг. 6 - гистограмма размаха - зависимость объемной доли воспалительного инфильтрата от примененного препарата и его дозы.
Осуществление изобретения подтверждается примерами конкретного выполнения.
Проведено изучение комбинированного действия риамиловира с противогриппозным препаратом ингибитором нейраминидазы осельтамивиром в двух сериях независимых экспериментов с использованием различных доз заражения вирусом - низкой МЛД90 (МЛД - мышиные летальные дозы) и высокой 10МЛД50. Для определения дозы вируса, содержащей МЛД90 и 10МЛД50, группы животных заражали полученным цельным аллантоисным вирусом с последовательными 10-кратными его разведениями. По данным, свидетельствующих о гибели мышей, вычислялись необходимые дозы вируса.
Для моделирования гриппозной пневмонии мышей был использован штамм вируса гриппа А/Калифорния/04/2009 (пндм H1N1 2009), полученный из Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и адаптированный к мышам. Для подготовки инфицирующего материала мышей заражали интраназально аллантоисным вирусом. После проявления признаков болезни в стерильных условиях получали гомогенат легочной ткани, который затем использовали для заражения 10-дневных куриных эмбрионов, предназначенных для культивирования аллантоисного вируса. После определения инфекционной активности вируса его использовали для инфицирования животных. В обоих опытах, один из которых предусматривал инфицирование низкой дозой (МЛД90) вируса гриппа, другой -инфицирование высокой дозой (10МЛД50) вируса, использовали аликвоты одного пула вируса, который замораживали и хранили при температуре - 70°С.
В качестве лекарственных препаратов применяли субстацию риамиловира (метилтионитрооксодигидротриазоло-триазинид натрия, Триазавирин), предоставленную производителем, ООО «Завод Медсинтез», и лекарственную форму осельтамивира в виде капсул «Тамифлю», производства «Хоффманн-Ля Рош Лтд».
Перед проведением эксперимента препараты растворяли в дистиллированной воде с целью приготовления растворов для последующего их введения животным.
Дозы осельтамивира изготавливали и в дальнейшем указывали из расчета содержания чистой субстанции в лекарственной форме.
Вещества взвешивали с точностью до 0,1 мг на аналитических весах. Дозы препаратов рассчитывали в относительных весовых единицах - мг/кг массы тела животных (мышей) в сутки.
Растворы каждого из препаратов, а также их комбинации вводили животным перорально в общем объеме 200 мкл.
В качестве исследуемых доз препаратов были приняты: риамиловир - 12,5 и 25,0 мг/кг/день; осельтамивир - 5,0 мг/кг/день; а также их комбинации, содержащие риамиловира 12,5 или 25,0 мг/кг/день и осельтамивир 5,0 мг/кг/день.
Нелинейных мышей - самок весом 12-14 г, содержали на стандартном рационе в виварии. Содержание животных соответствовало правилам по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев). Кормили животных брикетированными кормами в соответствии с утвержденными нормами. У животных был свободный доступ к воде. Маркировка животных по экспериментальным группам производилась с помощью окраски поверхности тела различными красителями.
Все эксперименты были проведены в соответствии с правилами гуманного обращения с животными и утверждены Этическим комитетом ФГНБУ НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова, Москва.
Опыт I.
Изучение действия комбинации, состоящей из риамиловира и осельтамивира, на модели гриппозной пневмонии мышей, индуцированной низкой (МЛД90) дозой вируса гриппа, по сравнению с отдельным применением риамиловира или осельтамивира.
При определении эффективности лечения риамиловиром была использована следующая схема лечения: препарат вводили за 24 часа до инфицирования, за 4 часа до и через 4 часа после инфицирования, а далее препарат вводили 2 раза в день в течение 5 дней.
При лечении животных только осельтамивиром использовали следующую схему: препарат вводили за 1 час до инфицирования, далее - через 8 часов после инфицирования, а затем два раза в день в течение 5 дней.
Комбинацию из риамиловира и осельтамивира использовали по схеме лечения осельтамивиром.
Для перорального введения препаратов использовали одноразовый инсулиновый шприц с зондом для кормления животных.
Все животные были разделены на пять групп, каждая из которых включала по 18 особей.
Предварительно взвешенных мышей инфицировали интраназально под наркозом вирусом гриппа А/Калифорния/04/09 в дозе МЛД90.
При этом животные контрольной группы, инфицированные вирусом гриппа, не получали никакого лечения, кроме перорально вводимой дистиллированной воды в объеме 200 мкл - по схеме применения комбинации противовирусных средств.
За всеми животными, получающими и не получающими лечение, велось ежедневное наблюдение. Первые пять дней после инфицирования вирусом гриппа низкой дозы мышей взвешивали каждый день, далее взвешивания проводили через один-два дня.
Химиотерапевтическую активность лекарственных соединений на модели вирусной гриппозной пневмонии мышей оценивали по следующим критериям: выживаемость животных, увеличение средней продолжительности жизни и уменьшение снижения веса в группах животных, леченных препаратами по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечение. Средняя продолжительность жизни мышей высчитывалась по формуле: MSD=Σf(d-1)/n, где f-количество мышей умерших на день d, выжившие мыши также включены в f и d в этом случае равно 16, n-количество мышей в группе. Уменьшение или увеличение веса рассчитывалось отдельно для каждой мыши и выражалось в процентах, при этом за 100% принимался вес животного перед инфицированием. Для всех мышей одной группы определялось среднее значение процента потери или увеличения веса.
На четвертый день после инфицирования низкой дозой вируса гриппа для определения титра вируса в легких забивали 3 животных, а на морфологическое изучение - 5. Таким образом, в каждой группе оставалось по 10 животных.
После умерщвления в каждой группе по 3 мыши у них в стерильных условиях извлекали легкие. После промывки в фосфатно-солевом буфере (ФСБ), легкие гомогенизировали и ресуспендировали в 1 мл холодного стерильного раствора ФСБ. Суспензию осветляли от клеточного дебриса центрифугированием при 2000 g в течение 10 мин. и затем супернатант использовали для определения инфекционного титра вируса в культуре клеток MDCK (Madin-Darby Canine Kidney - культура клеток почки собаки).
После умерщвления в каждой группе по 5 мышей каждому животному через трахею, используя шприц, вводили по 1 мл 10% забуференного формалина. После раздувания трахеи с помощью хирургического инструмента вскрывали грудину, извлекали легкие и помещали их в стеклянную емкость с формалином.
Легкие мышей проводили по спиртовым растворам восходящей концентрации и ксилолам в аппарате Tissue-Tek VIP5Jr. Обезвоженные образцы заливали в гистомикс на аппарате Tissue-Tek ТЕС. Тотальные ступенчатые срезы легких толщиной 4-6 мкм изготавливали на микротоме модели Microm НМ340Е, депарафинировали и окрашивали гематоксилином и эозином.
Для количественной оценки распространенности воспалительных изменений в легких, ступенчатые тотальные срезы (3 уровня) были отсканированы и объединены в единое изображение на микроскопе Axioplan 2 Imaging Carl Zeiss. Затем с помощью компьютерной программы Adobe Photoshop зоны воспалительной инфильтрации на полученных изображениях были обведены световым пером и окрашены в красный цвет. Остальные зоны срезов, без признаков воспалительного процесса обводили и окрашивали в голубой цвет. Измерение площадей проводили в морфометрической программе Image-Pro Premier 3D 9.1 Media Cibernetics Inc. Вычисляли объемную плотность (Р/р) - долю площади инфильтрата от суммарной площади среза.
Полученные цифровые данные были подвергнуты статистической обработке с использованием компьютерной программы, например, «Statistica 8.0». Поскольку количество животных в группах было небольшим и распределение не подчинялось нормальному закону распределения, были применены методы непараметрической статистики. При этом центральные тенденции были вычислены в виде медианы и нижних (25%), и верхних (75%) квартилей, а сравнение полученных данных всех групп было проведено с использованием метода множественных сравнений Kruskal-Wallis test.
Сравнение показателей выживаемости в группах животных проводили посредством однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) в компьютерной программе «Statistica 8.0».
Для графического представления полученных данных использован метод Каплана-Мейера.
При сравнении изменений веса мышей использовался однофакторный дисперсионный анализ для нелинейных моделей, а также четырехпараметрическая log-логистическая модель. Анализ данных выполнен в приложении R-Studio (Version 1.0.136), пакет 'drc' (С. Ritz, 2016).
В контрольной группе животных, зараженных низкой дозой вируса гриппа и не получавшей никакого лечения, начиная с четвертого дня, наблюдалась гибель мышей, при этом к 16 дню наблюдения выжила всего 1 мышь из 10 (фиг. 1).
Средняя продолжительность жизни в этой группе составила 9,5 дней (Таблица 1).
Анализ изменения массы тела животных показал, что в контрольной группе мышей, не получавших лечение, наблюдалось максимальное снижение массы тела, достигшее к 7 дню наблюдения около 15% (фиг. 2).
Лечение только риамиловиром снижало смертность животных и повышало среднюю продолжительность их жизни в дозах 12,5 и 25,0 мг/кг/день, однако эти эффекты не были статистически значимы. В этих группах также было отмечено меньшее снижение веса по сравнению с контрольной группой (фиг. 2).
Лечение только осельтамивиром в дозе 5,0 мг/кг/день было приближено по эффективности действия с лечением риамиловиром в дозах 12,5 и 25,0 мг/кг/день, защищая 40% инфицированных животных, увеличивая среднюю продолжительность их жизни (фиг. 1, 2), при этом потери веса в данной группе не наблюдалось.
Применение комбинаций риамиловира в двух дозах 12,5 и 25,0 мг/кг/день с осельтамивиром в дозе 5,0 мг/кг/день было более эффективно, чем лечение каждым из препаратов в отдельности, статистически значимо снижая гибель мышей, предотвращая потерю веса и увеличивая среднюю продолжительность жизни инфицированных и леченных животных. При комбинации риамиловира с осельтамивиром повышение дозы риамиловира с 12,5 до 25 мг/кг/день не приводило к увеличению эффективности лечения по всем параметрам.
Результаты вирусологического исследования легких исследуемых животных подтвердили данные клинической эффективности. Лечение отдельно риамиловиром во всех изученных дозах, а также только осельтамивиром в дозе 5,0 мг/кг/день, примерно одинаково, на 1,0-1,33 lg ТЦИД50 (тканевая цитопатическая инфекционная доза 50) ингибировало титр вируса, однако это ингибирование не было статистически значимым. При комбинированном использовании препаратов риаломивира и осельтамивира подавление размножения вируса в легких животных статистически значимо и составляет 3,5-3,67lg ТЦИД50 (Таблица 1).
Опыт II
Изучение комбинированного действия риамиловира с осельтамивиром на модели гриппозной пневмонии мышей индуцированной высокой (10МЛД50) дозой вируса гриппа по сравнению с отдельным применением риамиловира или осельтамивира
Во второй серии опытов была использована высокая доза заражения 10МЛД50 мышей, вызывающая более острое течение инфекции и гибель всех животных в группе вирусного контроля.
В контрольной группе животных, зараженных вирусом гриппа в дозе 10МЛД50 и не получавшей лечения, в соответствии с дозой заражения, начиная с 5 дня наблюдалась гибель, которая за два дня, т.е. к 7 дню наблюдения достигла 100% (фиг. 3). Средняя продолжительность жизни в этой группе составила 5,5 дней.
Ко дню полной гибели мышей контрольной группы лечение, как отдельно риамиловиром в двух изученных дозах 12,5 и 25,0 мг/кг/день и отдельно осельтамивиром в дозе 5,0 мг/кг/день, а также их комбинациями практически полностью предотвращало гибель животных. Лечение наиболее высокой из изученных доз риамиловира защищало от смертности треть животных, при этом потеря веса животных от вирусной гриппозной пневмонии была сравнима с группой вирусного контроля (Таблица 2, фиг. 4).
При дальнейшем наблюдении за животными было отмечено, что во всех группах леченных животных наблюдалась гибель. К концу срока наблюдения оказалось, что лечение только риамиловиром в дозах 12,5 и 25,0 мг/кг/день было сходно по эффективности с лечением осельтамивиром в дозе 5,0 мг/кг/день и защищало от смертности 40-50% животных, увеличивая продолжительность их жизни в 1,6-2 раза и снижая потерю веса.
Лечение комбинацией риамиловира в дозах 12,5 и 25,0 мг/кг/день с осельтамивиром в дозе 5,0 мг/кг/день было наиболее эффективно, чем лечение каждым из препаратов в соответствующих дозах по отдельности. Данное лечение приводило к защите от смертности 70-77% животных, увеличению их продолжительности жизни более, чем в 2 раза, и к практически полному предотвращению потери веса (фиг. 3, 4).
Лечение всеми препаратами по отдельности ингибировало размножение вируса в легких животных (Таблица 1).
Наиболее эффективное по клиническим признакам лечение комбинациями препаратов полностью подавляло размножение вируса в легких: вирус в легких таких животных не определялся.
Во всех группах в легких мышей, зараженных вирусом гриппа, выявлялись обширные очаги бронхопневмонии, просветы альвеол были заполнены лимфоцитами, макрофагами, эритроцитами и нейтрофилами. В бронхах разных порядков определялся экссудат из нейтрофилов, лимфоцитов, макрофагов, эпителий был очагово десквамирован (фиг. 5). В легких мышей, леченных только препаратом риамиловир в дозе 12,5 мг/кг/день, отличий от контрольной группы не обнаружено.
В группах мышей, леченных препаратом риамиловир в дозе 25,0 мг/кг/день, осельтамивир в дозе 5 мг/кг/день, комбинацией риамиловира в дозе 12,5 мг/кг/день и осельтамивира в дозе 5 мг/кг/день, очаги пневмонии были четко очерченными и располагались преимущественно перибронхиально, при этом в них был менее выражен геморрагический компонент.
В дополнении к качественному гистологическому изучению легких животных был проведен количественный морфометрический анализ. Данные, по количественной оценке, распространенности воспалительного процесса в легких мышей после заражения вирусами гриппа и лечения антивирусными препаратами представлены на гистограмме (фиг. 6).
В Таблице №3 представлена доверительная вероятность результатов сравнения цифровых данных.
Гр. 1: - контрольная; Гр. 2: риамиловир -12,5 мг/кг; Гр. 3: риамиловир - 25,0 мг/кг;
Гр. 4: осельтамивир - 5,0 мг/кг; Гр. 5: осельтамивир 5,0 мг/кг + риамиловир 12,5 мг/кг;
По данным морфометрической оценки риамиловир в дозах 12,5 и 25,0 мг/кг не оказал терапевтического эффекта. Введение препарата осельтамивир в дозе 5,0 мг/кг оказывало терапевтический эффект - объемная плотность Р/р очагов воспалительной инфильтрации был снижен на 53% по сравнению с мышами контрольной группы.
Комбинация препаратов осельтамивира в дозе 5,0 мг/кг и риамиловира в дозе 12,5 мг/кг оказывали заметный терапевтический эффект, при этом объемная плотность Р/р воспалительного инфильтрата снижалась на 60%, по сравнению с легкими нелеченных мышей, а также по сравнению с группой животных, леченных только риамиловиром в дозе 12,5 мг/кг. Таким образом, гистологическое изучение легких полностью подтвердило данные, полученные по клиническим признакам и при вирусологическом изучении легких мышей.
В проведенных исследованиях на модели гриппозной пневмонии мышей показано, что комбинация риамиловира в дозах 12,5 или 25,0 мг/кг/день с осельтамивиром в дозе 5,0 мг/кг/день позволяет повысить эффективность лечения по сравнению с эффективностью лечения отдельно каждым из препаратов, взятых в соответствующей дозе и принимаемых по соответствующей схеме. Данное лечение на модели гриппозной пневмонии мышей статистически значимо снижало гибель животных, предотвращало потерю ими массы тела и увеличивало продолжительность жизни по сравнению с контрольной группой нелеченных животных.
Указанные комбинации препаратов при заражении низкой дозой вируса снижали размножение вируса в легких животных, а при высокой дозе заражения подавляли размножение вируса полностью. Кроме того, лечение комбинацией риамиловира в дозе 12,5 мг/кг/день с осельтамивиром оказывало влияние на состояние легких животных, уменьшая площадь очагов пневмонии. Данное исследование подтвердило, что комбинированное действие препаратов более эффективно, чем действие каждого из препаратов по отдельности. Осуществленные ранее исследования выявили, что риамиловир в модели гриппозной пневмонии мышей имеет узкое терапевтическое окно, то есть диапазон концентраций, при котором он является эффективным.
В проведенных исследованиях комбинация риамиловира с осельтамивиром позволила снизить концентрацию риамиловира без снижения эффективности его действия. В настоящее время штаммы, резистентные к риамиловиру, не выявлены ни в экспериментальной, ни в клинической практике. Резистентность к осельтамивиру при его клиническом использовании выявляется у 1,5-2,5% взрослых пациентов и достигает более высокого процента у детей (18%), а также пациентов, страдающих нарушениями иммунной системы [Hurt А.С. The epidemiology and spread of drug resistant human influenza viruses. Curr Opin Virol. 2014;8:22-29. - [12].
Применение комбинации риамиловира с осельтамивиром для лечения вирусной гриппозной пневмонии позволяет также снизить и риск возникновения резистентности к осельтамивиру. Полученные данные являются основанием для оптимизации схем и доз лечения противогриппозными препаратами риамиловиром и осельтамивиром вирусной гриппозной пневмонии.
Claims (4)
1. Комбинация противовирусных средств для лечения вирусной гриппозной пневмонии, согласно изобретению состоит из риамиловира (метилтионитрооксодигидротриазолотриазинид натрия) и осельтамивира ((3R,4R,5S)-4-ацетиламино-5-амино-3-(1-этилпропокси)-1-циклогексен-1-карбоновой кислоты этиловый эфир, фосфат), взятых в следующих соотношениях, мг/кг/день:
2. Применение комбинации противовирусных средств, состоящей из риамиловира (метилтионитрооксодигидротриазолотриазинид натрия) и осельтамивира ((3R,4R,5S)-4-ацетиламино-5-амино-3-(1-этилпропокси)-1-циклогексен-1-карбоновой кислоты этиловый эфир, фосфат), для лечения вирусной гриппозной пневмонии, при котором суточная доза риаломивира составляет 12,5 мг/кг/день, а осельтамивира - 5,0 мг/кг/день.
3. Применение комбинации противовирусных средств, состоящей из риамиловира (метилтионитрооксодигидротриазолотриазинид натрия) и осельтамивира ((3R,4R,5S)-4-ацетиламино-5-амино-3-(1-этилпропокси)-1-циклогексен-1-карбоновой кислоты этиловый эфир, фосфат), для лечения вирусной гриппозной пневмонии, при котором суточная доза риаломивира составляет 25,0 мг/кг/день, а осельтамивира - 5,0 мг/кг/день.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018127436A RU2703535C1 (ru) | 2018-07-25 | 2018-07-25 | Комбинация противовирусных средств для лечения вирусной гриппозной пневмонии и ее применение |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018127436A RU2703535C1 (ru) | 2018-07-25 | 2018-07-25 | Комбинация противовирусных средств для лечения вирусной гриппозной пневмонии и ее применение |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2703535C1 true RU2703535C1 (ru) | 2019-10-21 |
Family
ID=68318398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018127436A RU2703535C1 (ru) | 2018-07-25 | 2018-07-25 | Комбинация противовирусных средств для лечения вирусной гриппозной пневмонии и ее применение |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2703535C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2469020C1 (ru) * | 2011-11-08 | 2012-12-10 | Александр Васильевич Иващенко | (3r,4r,5s)-5-амино-4-ациламино-3-(1-этил-пропокси)-циклогекс-1-ен-карбоновые кислоты, их эфиры и способ применения |
| RU2013146452A (ru) * | 2013-10-16 | 2015-04-27 | Олег Иванович Киселев | Инъекционный или инфузионный раствор триазавирина для лечения вирусных инфекций |
-
2018
- 2018-07-25 RU RU2018127436A patent/RU2703535C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2469020C1 (ru) * | 2011-11-08 | 2012-12-10 | Александр Васильевич Иващенко | (3r,4r,5s)-5-амино-4-ациламино-3-(1-этил-пропокси)-циклогекс-1-ен-карбоновые кислоты, их эфиры и способ применения |
| RU2013146452A (ru) * | 2013-10-16 | 2015-04-27 | Олег Иванович Киселев | Инъекционный или инфузионный раствор триазавирина для лечения вирусных инфекций |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zahedipour et al. | Potential effects of curcumin in the treatment of COVID‐19 infection | |
| US11510896B2 (en) | Antiviral compositions for the treatment of infections linked to coronaviruses | |
| US10787502B2 (en) | Mast cell stabilizers for treatment of hypercytokinemia and viral infection | |
| Chen et al. | Insights into the Anti‐inflammatory and Antiviral Mechanisms of Resveratrol | |
| Van Brummelen et al. | The potential role of resveratrol as supportive antiviral in treating conditions such as COVID-19–a formulator’s perspective | |
| Lai et al. | Combinations of 1, 8‐cineol and oseltamivir for the treatment of influenza virus A (H3N2) infection in mice | |
| RU2703535C1 (ru) | Комбинация противовирусных средств для лечения вирусной гриппозной пневмонии и ее применение | |
| CA2465062C (en) | Preventive and/or therapeutic agent for viral infection | |
| WO2021198940A1 (ja) | ヒト又は動物の慢性若しくは急性のウイルス感染症及び／又は敗血症の予防若しくは治療のための組成物 | |
| Dinardo et al. | A review of clinical and preclinical data supporting a role for resveratrol in the treatment of common respiratory tract pathogens | |
| WO2019041239A1 (zh) | 大麻二酚在制备抗流感的药物中的用途 | |
| US12171732B2 (en) | Compositions and use of N-chlorotaurine for treatment and prevention of respiratory infections | |
| US20240307341A1 (en) | Treatment of COVID-19 and Associated Pathologies | |
| US20210346459A1 (en) | Application of Dalargin for the prevention of VRIs and prevention of the development of complications during VRIs | |
| Li et al. | Chlorobenzoxime inhibits respiratory syncytial virus infection in neonatal rats via up-regulation of IFN-γ in dendritic cells | |
| ur Rahman et al. | Zinc therapy: An emerging hope in the management of COVID-19 | |
| Sidwell et al. | Primary immune system effects of the orally administered cyclopentane neuraminidase inhibitor RWJ-270201 in influenza virus-infected mice | |
| Al-Noaemi Mohammed et al. | Drug Repositioning For The Prophylaxis And Treatment of COVID-19 | |
| EA048350B1 (ru) | Применение даларгина для профилактики орви и предотвращения развития осложнений при заболеваниях орви | |
| CN105456276A (zh) | 一种减轻流感病毒感染引起机体损伤的药物 | |
| JP2021161105A (ja) | ヒト又は動物の慢性若しくは急性のウイルス感染症及び／又は敗血症の予防若しくは治療のための組成物 | |
| HK40011695B (en) | Norketotifen for treatment of hypercytokinemia and viral infections | |
| HK40011695A (en) | Norketotifen for treatment of hypercytokinemia and viral infections | |
| Maia et al. | SARS-Cov-2andBioactiveCompounds: A Literature Review |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HE4A | Change of address of a patent owner |
Effective date: 20200710 |