RU2566368C1 - METHOD OF PRODUCING 6-METHYLENO-16α,17α-CYCLOHEXANOPREGN-4-ENE-3,20-DIONE - Google Patents
METHOD OF PRODUCING 6-METHYLENO-16α,17α-CYCLOHEXANOPREGN-4-ENE-3,20-DIONE Download PDFInfo
- Publication number
- RU2566368C1 RU2566368C1 RU2014149035/04A RU2014149035A RU2566368C1 RU 2566368 C1 RU2566368 C1 RU 2566368C1 RU 2014149035/04 A RU2014149035/04 A RU 2014149035/04A RU 2014149035 A RU2014149035 A RU 2014149035A RU 2566368 C1 RU2566368 C1 RU 2566368C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyclohexanopregn
- dione
- formula
- ene
- followed
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 9
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 5
- QRVBGQLTPQQFJY-IEHCJHDVSA-N (4ar,4bs,6as,6bs,10ar,11as,11br)-6b-acetyl-4a,6a-dimethyl-4,4b,5,6,7,8,9,10,10a,11,11a,11b,12,13-tetradecahydro-3h-indeno[2,1-a]phenanthren-2-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3CCCC[C@@]3(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QRVBGQLTPQQFJY-IEHCJHDVSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 4
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 abstract description 3
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical class O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области химии природных и физиологически активных веществ, а именно к способу получения 6-метилено-16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3,20-диона формулы:The invention relates to the field of chemistry of natural and physiologically active substances, and in particular to a method for producing 6-methylene-16α, 17α-cyclohexanopregn-4-ene-3,20-dione of the formula:
6-Метилено-16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3,20-дион формулы I является промежуточным продуктом в синтезе стероидных гормонов прегнанового ряда, содержащих дополнительный шестичленный карбоцикл [М. Ibrahim-Quali. Synthesis of pentacyclic steroids. Steroids, 2008, 73, N 8, 775-97], конденсированный со стероидным скелетом в 16α,17α-положениях [А.В. Камерницкий, И.С. Левина. Прегна-D′-пентараны. Прогестины и антипрогестины. Биоорганическая химия, 2005, Т. 31, с. 115 и 227], а именно непосредственным предшественником в синтезе высокоэффективного прогестина - 6α-метил-16α,17α-циклогексанопрогестерона.6-Methylene-16α, 17α-cyclohexanopregn-4-en-3,20-dione of the formula I is an intermediate in the synthesis of steroid hormones of the pregnane series containing an additional six-membered carbocycle [M. Ibrahim-Quali. Synthesis of pentacyclic steroids. Steroids, 2008, 73, N 8, 775-97], condensed with a steroid skeleton at 16α, 17α-positions [A.V. Kamernitsky, I.S. Levin. Pregna-D′-pentarans. Progestins and antiprogestins. Bioorganic Chemistry, 2005, T. 31, p. 115 and 227], namely, a direct precursor in the synthesis of highly effective progestin - 6α-methyl-16α, 17α-cyclohexanoprogesterone.
Известен единственный способ получения 6-метилено-16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3,20-диона (I) путем прямого γ-метиленирования 16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3,20-диона формулы:The only known method for producing 6-methylene-16α, 17α-cyclohexanopregn-4-ene-3,20-dione (I) by direct γ-methyleneation of 16α, 17α-cyclohexanopregn-4-en-3,20-dione of the formula:
т.е. введение метилиденовой группы в 6-положение стероидной молекулы путем кипячения в течение 5 часов сопряженного кетона II с производным формальдегида (диэтилацеталем формальдегида) в присутствии хлорокиси фосфора и ацетата натрия в растворе хлорированного углеводорода [И.С. Левина, А.В. Камерницкий. Синтез 6α-метил-16α,17α-циклогексанопрогестерона через γ-метиленирование 16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3,20-диона. Изв. АН СССР, сер. хим., 1997, №6, 1234-35]. Выход целевого продукта не превышает 55%.those. introduction of a methylidene group into the 6-position of the steroid molecule by boiling for 5 hours the conjugated ketone II with a formaldehyde derivative (formaldehyde diethyl acetal) in the presence of phosphorus oxychloride and sodium acetate in a solution of a chlorinated hydrocarbon [I.S. Levina, A.V. Kamernitsky. Synthesis of 6α-methyl-16α, 17α-cyclohexanoprogesterone via γ-methyleneation of 16α, 17α-cyclohexanopregn-4-ene-3,20-dione. Izv. USSR Academy of Sciences, ser. Chem., 1997, No. 6, 1234-35]. The yield of the target product does not exceed 55%.
Этот способ имеет ряд существенных недостатков, которые не позволяют использовать его в промышленных масштабах, а именно достаточно жесткие условия проведения реакции (длительное кипячение реакционной смеси), необходимость хроматографической очистки продукта реакции и недостаточно высокий выход целевого продукта.This method has a number of significant drawbacks that do not allow it to be used on an industrial scale, namely, rather stringent conditions for the reaction (prolonged boiling of the reaction mixture), the need for chromatographic purification of the reaction product, and insufficiently high yield of the target product.
Задачей настоящего изобретения является увеличение выхода 6-метилено-16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3,20-диона формулы I и упрощение технологии его получения.The objective of the present invention is to increase the yield of 6-methylene-16α, 17α-cyclohexanopregn-4-ene-3,20-dione of the formula I and the simplification of the technology for its preparation.
Поставленная задача достигается предлагаемым способом получения 6-метилено-16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3,20-диона формулы I путем взаимодействия 16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3,20-диона формулы II с триметилортоформиатом (СН(ОМе)3) в среде метанола либо с триэтилортоформиатом (CH(OEt)3) в среде этанола в присутствии пара-толуолсульфокислоты (p-TsOH) при комнатной температуре с последующим взаимодействием полученного при этом соответствующего 3,5-диенольного эфира формулы:The problem is achieved by the proposed method for producing 6-methylene-16α, 17α-cyclohexanopregn-4-ene-3,20-dione of formula I by reacting 16α, 17α-cyclohexanopregn-4-ene-3,20-dione of formula II with trimethylorthoformate (CH (OMe) 3 ) in methanol or with triethylorthoformate (CH (OEt) 3 ) in ethanol in the presence of p-toluenesulfonic acid (p-TsOH) at room temperature, followed by reaction of the corresponding 3,5-dienol ether of the formula:
где R = Me либо Et,where R = Me or Et,
в среде ДМФА с оксихлоридом фосфора (POCl3) при температуре 5-10°C и обработкой реакционной смеси водным раствором углекислого калия, содержащего хлористый натрий и полученный при этом соответствующий ненасыщенный альдегид формулы:in DMF medium with phosphorus oxychloride (POCl 3 ) at a temperature of 5-10 ° C and treatment of the reaction mixture with an aqueous solution of potassium carbonate containing sodium chloride and the resulting corresponding unsaturated aldehyde of the formula:
где R имеет вышеуказанные значения,where R has the above meanings,
подвергают взаимодействию с борогидридом натрия в среде метанола при комнатной температуре с последующей обработкой реакционной смеси концентрированной соляной кислотой и выделением целевого продукта I.subjected to interaction with sodium borohydride in methanol at room temperature, followed by treatment of the reaction mixture with concentrated hydrochloric acid and the selection of the target product I.
Процесс протекает по следующей схеме:The process proceeds as follows:
а) СН(ОМе)3 или CH(OEt)3, МеОН или EtOH, p-TsOH, b) POCl3, DMF, K2CO3-NaCl; с) NaBH4, МеОН; HCl.a) CH (OMe) 3 or CH (OEt) 3 , MeOH or EtOH, p-TsOH, b) POCl 3 , DMF, K 2 CO 3 -NaCl; c) NaBH 4 , MeOH; HCl.
На всех стадиях получаются легковыделяемые кристаллические продукты практически с количественным выходом. Общий выход целевого продукта I составляет 82%.At all stages readily crystalline products are obtained in almost quantitative yield. The total yield of target product I is 82%.
Отличительной особенностью способа получения 6-метилено-16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3,20-диона (I) является использование метода формилирования по Вильсмейеру 3,5-диенольного эфира III с образованием иминиевой соли, гидролиз которой дает ненасыщенный альдегид IV, и его восстановление в 6-гидроксиметиленовое производное с последующей дегидратацией в целевой продукт I.A distinctive feature of the method for producing 6-methylene-16α, 17α-cyclohexanopregn-4-ene-3,20-dione (I) is the use of the Vilsmeier formylation of 3,5-dienol ether III with the formation of an iminium salt, the hydrolysis of which gives unsaturated aldehyde IV and its reduction to the 6-hydroxymethylene derivative followed by dehydration to the target product I.
Общая совокупность предлагаемых признаков способа позволила повысить выход целевого продукта, при этом удалось сохранить инертность второй оксогруппы при С(20) в молекуле альдегида IV в условиях его восстановления борогидридом натрия, что было неочевидным исходя из уровня техники.The total set of proposed features of the method allowed to increase the yield of the target product, while it was possible to maintain the inertia of the second oxo group at C (20) in the aldehyde IV molecule under conditions of its reduction with sodium borohydride, which was not obvious from the prior art.
Техническим результатом предлагаемого способа является повышение выхода целевого продукта до 82%, осуществление процесса в мягких условиях (не требуется повышенной температуры), простота выделения промежуточных и целевого продуктов (не требуется хроматографического разделения получаемых соединений).The technical result of the proposed method is to increase the yield of the target product to 82%, the implementation of the process under mild conditions (no elevated temperature is required), ease of isolation of the intermediate and the target products (chromatographic separation of the resulting compounds is not required).
Изобретение может быть использовано при производстве промежуточного продукта в синтезе стероидных гормонов прегнанового ряда, которые являются ценными гормональными препаратами, применяемыми в медицине для лечения гормональных дисфункций, невынашиваемости при беременности и в качестве компонентов контрацептивов.The invention can be used in the production of an intermediate product in the synthesis of steroid hormones of the pregnane series, which are valuable hormonal drugs used in medicine for the treatment of hormonal dysfunctions, miscarriage during pregnancy and as components of contraceptives.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1Example 1
A. К суспензии 1 г (2,7 ммоля) сопряженного кетона II в 15 мл СН(ОМе)3 и 40 мл безв. МеОН добавляют 200 мг п-толуолсульфокислоты и перемешивают на магнитной мешалке при 26-28°C в течение 1 часа (ТСХ - контроль: элюент - гексан:ацетон=2:1 и 1 капля Et3N). По окончании реакции в реакционную массу добавляют несколько капель триэтиламина до ее обесцвечивания и при температуре 15-16°C небольшими порциями прибавляют раствор 300 мл H2O и 10 мл 25%-ного водного NH3. Полученную суспензию выдерживают при этой температуре 30 минут, кристаллический осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Получают 0,98 г диенола III (R=Me) (выход 94%). Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д.): 0.70 с (3Н, 18-СН3), 0.98 с (3Н, 19-СН3), 2,15 (3Н, 21-СН3), 2,98 м (1Н, Н16), 3,55 с (3Н, ОСН3), 5,13 д (J=1,2 Гц, 1Н, Н4), 5,22-5,25 м (1Н, Н6).A. To a suspension of 1 g (2.7 mmol) of conjugated ketone II in 15 ml of CH (OMe) 3 and 40 ml of bezv. MeOH add 200 mg of p-toluenesulfonic acid and stirred on a magnetic stirrer at 26-28 ° C for 1 hour (TLC - control: eluent - hexane: acetone = 2: 1 and 1 drop of Et 3 N). At the end of the reaction, a few drops of triethylamine are added to the reaction mass until it becomes discolored, and at a temperature of 15-16 ° C, a solution of 300 ml of H 2 O and 10 ml of 25% aqueous NH 3 are added in small portions. The resulting suspension was maintained at this temperature for 30 minutes, the crystalline precipitate was filtered off, washed with water and dried in air. 0.98 g of dienol III (R = Me) is obtained (yield 94%). 1 H NMR spectrum (δ, ppm): 0.70 s (3H, 18-CH 3 ), 0.98 s (3H, 19-CH 3 ), 2.15 (3H, 21-CH 3 ), 2.98 m (1H, H16), 3.55 s (3H, OCH 3 ), 5.13 d (J = 1.2 Hz, 1H, H4), 5.22-5.25 m (1H, H6).
B. К раствору 0,7 г (1,8 ммоля) 3-метилового енолэфира III (R=Me) в 30 мл ДМФА при 5-10°C при перемешивании на магнитной мешалке прибавляют раствор Вильсмейера, полученный из 0,34 мл (3,6 ммоля) POCl3 и 9 мл DMF. Реакционную массу выдерживают 1 час при 5°C (контроль ТСХ: элюент гексан:ацетон=1:1, 1 капля Et3N) и небольшими порциями при перемешивании выливают в охлажденный до 15°C 5%-ный водный раствор K2СО3 (100 мл), содержащий 5 г NaCl. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до pH 7 и сушат при комнатной температуре. Получают 0,71 г альдегида IV (выход 95%). Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д.): 0,70 с (3Н, 18-СН3), 1,12 с (3Н, 19-СН3), 2,15 (3Н, 21-СН3), 2,98 м (1Н, Н16), 3,65 с (3Н, ОСН3), 6,30 с (1Н, Н4), 10,28 с (1Н, СНО).B. To a solution of 0.7 g (1.8 mmol) of 3-methyl enol ether III (R = Me) in 30 ml of DMF at 5-10 ° C, a Vilsmeier solution obtained from 0.34 ml is added with stirring on a magnetic stirrer 3.6 mmol) POCl 3 and 9 ml DMF. The reaction mass is kept for 1 hour at 5 ° C (TLC control: eluent hexane: acetone = 1: 1, 1 drop of Et 3 N) and in small portions with stirring poured into a 5% aqueous solution of K 2 CO 3 cooled to 15 ° C (100 ml) containing 5 g of NaCl. The precipitate formed is filtered off, washed with water to pH 7 and dried at room temperature. Obtain 0.71 g of aldehyde IV (yield 95%). 1 H NMR spectrum (δ, ppm): 0.70 s (3H, 18-CH 3 ), 1.12 s (3H, 19-CH 3 ), 2.15 (3H, 21-CH 3 ) 2.98 m (1H, H16), 3.65 s (3H, OCH 3 ), 6.30 s (1H, H4), 10.28 s (1H, CHO).
С. К раствору 0,7 г (1,7 ммоля) альдегида IV в 40 мл МеОН при 20-22°C и перемешивании небольшими порциями прибавляют 0,37 г (9,7 ммоля) (5,7-кратный избыток) NaBH4. Реакционную массу перемешивают 30 минут при 20-22°C (контроль ТСХ: элюент - гексан:ацетон=2:1), охлаждают до 10°C, добавляют по каплям конц. соляную кислоту до pH 2 и перемешивают в течение 1 ч при 10°C. Затем реакционную массу разбавляют 60 мл воды и экстрагируют хлористым метиленом (40 мл × 2). Экстракт промывают водой до pH 7, сушат сульфатом натрия и растворитель упаривают в вакууме Получают кристаллический остаток 0,6 г (выход 92%) целевого соединения I. Т.пл. 182-185°C (из смеси эфир-гексан). [α]D +144.4 (с 1.40). Масс-спектр: Найдено: m/z 391,2594 [M+Na]+. C26H36O2. Вычислено: М=380,2715. Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д.): 0,70 с (3Н, 18-СН3), 1,10 с (3Н, 19-СН3), 2,15 (3Н, 21-СН3), 2,98 м (1Н, Н16), 4,94-5.06 д (2Н, С6=СН2), 5,92 с (1Н, Н4).C. To a solution of 0.7 g (1.7 mmol) of aldehyde IV in 40 ml of MeOH at 20-22 ° C and stirring in small portions, 0.37 g (9.7 mmol) (5.7-fold excess) of NaBH 4. The reaction mass is stirred for 30 minutes at 20-22 ° C (TLC control: eluent-hexane: acetone = 2: 1), cooled to 10 ° C, conc. hydrochloric acid to pH 2 and stirred for 1 h at 10 ° C. Then the reaction mass is diluted with 60 ml of water and extracted with methylene chloride (40 ml × 2). The extract was washed with water to pH 7, dried with sodium sulfate and the solvent was evaporated in vacuo. A crystalline residue of 0.6 g (92% yield) of target compound I was obtained. 182-185 ° C (from ether-hexane). [α] D +144.4 (from 1.40). Mass spectrum: Found: m / z 391.2594 [M + Na] + . C 26 H 36 O 2 . Calculated: M = 380.2715. 1 H NMR spectrum (δ, ppm): 0.70 s (3H, 18-CH 3 ), 1.10 s (3H, 19-CH 3 ), 2.15 (3H, 21-CH 3 ) 2.98 m (1H, H16), 4.94-5.06 d (2H, C6 = CH 2 ), 5.92 s (1H, H4).
Пример 2Example 2
А. В суспензию 1 г (2,7 ммоля) сопряженного кетона II в 20 мл CH(OEt)3 и 40 мл абсолютного этанола добавляют 200 мг п-толуолсульфокислоты.A. In a suspension of 1 g (2.7 mmol) of conjugated ketone II in 20 ml of CH (OEt) 3 and 40 ml of absolute ethanol, 200 mg of p-toluenesulfonic acid is added.
Реакционную массу (раствор) перемешивают на магнитной мешалке при температуре 26-28°C в течение 15 минут (контроль ТСХ: элюент - гексан:ацетон=2:1 и 1 капля Et3N). По окончании реакции в реакционную массу добавляют 3 капли триэтиламина до ее обесцвечивания и небольшими порциями при перемешивании прибавляют раствор 200 мл H2O и 10 мл 25%-ного водного NH3. Через 30 мин реакционную массу разбавляют 400 мл воды, осадок отфильтровывают, промывают водой, разбавленным этанолом, содержащим 2 капли 25%-ного водного раствора аммиака и сушат на воздухе. Получают 0,98 г (91%) 3-этилового енолэфира III (R=Et).The reaction mass (solution) is stirred on a magnetic stirrer at a temperature of 26-28 ° C for 15 minutes (control TLC: eluent - hexane: acetone = 2: 1 and 1 drop of Et 3 N). At the end of the reaction, 3 drops of triethylamine are added to the reaction mass until it becomes discolored, and a solution of 200 ml of H 2 O and 10 ml of 25% aqueous NH 3 are added in small portions with stirring. After 30 minutes, the reaction mass was diluted with 400 ml of water, the precipitate was filtered off, washed with water, diluted with ethanol containing 2 drops of a 25% aqueous ammonia solution and dried in air. Obtain 0.98 g (91%) of 3-ethyl enol ether III (R = Et).
В и С. Аналогично примеру 1 на стадиях В и С из 0,98 г 3-этилового енолэфира II (R=Et) получают 0,98 г альдегида IV (выход 89%) и 0,82 г (90%) целевого 6-метилено-16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3,20-диона формулы I.B and C. Analogously to example 1, in stages B and C, 0.98 g of aldehyde IV (yield 89%) and 0.82 g (90%) of target 6 are obtained from 0.98 g of 3-ethyl enol ether II (R = Et) methylene-16α, 17α-cyclohexanopregn-4-en-3,20-dione of the formula I.
Claims (1)
из 16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3,20-диона формулы:
отличающийся тем, что 16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3,20-дион формулы II подвергают взаимодействию с триметилортоформиатом в среде метанола либо с триэтилортоформиатом в среде этанола в присутствии пара-толуолсульфокислоты при комнатной температуре с последующим взаимодействием полученного при этом соответствующего 3,5-диенольного эфира формулы:
где R=Me либо Et, в среде ДМФА с оксихлоридом фосфора при температуре 5-10°С и обработкой реакционной смеси водным раствором углекислого калия, содержащего хлористый натрий, и полученный при этом соответствующий ненасыщенный альдегид формулы:
где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с борогидридом натрия в среде метанола при комнатной температуре с последующей обработкой реакционной смеси концентрированной соляной кислотой. The method of obtaining 6-methylene-16α, 17α-cyclohexanopregn-4-en-3,20-dione of the formula:
of 16α, 17α-cyclohexanopregn-4-en-3,20-dione of the formula:
characterized in that the 16α, 17α-cyclohexanopregn-4-ene-3,20-dione of formula II is reacted with trimethylorthoformate in methanol or with triethyl orthoformate in ethanol in the presence of p-toluenesulfonic acid at room temperature, followed by the reaction of the corresponding 3 , 5-dienol ether of the formula:
where R = Me or Et, in DMF medium with phosphorus oxychloride at a temperature of 5-10 ° C and treatment of the reaction mixture with an aqueous solution of potassium carbonate containing sodium chloride, and the corresponding unsaturated aldehyde of the formula thus obtained:
where R has the above meanings, is subjected to interaction with sodium borohydride in methanol at room temperature, followed by treatment of the reaction mixture with concentrated hydrochloric acid.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014149035/04A RU2566368C1 (en) | 2014-12-05 | 2014-12-05 | METHOD OF PRODUCING 6-METHYLENO-16α,17α-CYCLOHEXANOPREGN-4-ENE-3,20-DIONE |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014149035/04A RU2566368C1 (en) | 2014-12-05 | 2014-12-05 | METHOD OF PRODUCING 6-METHYLENO-16α,17α-CYCLOHEXANOPREGN-4-ENE-3,20-DIONE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2566368C1 true RU2566368C1 (en) | 2015-10-27 |
Family
ID=54362201
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014149035/04A RU2566368C1 (en) | 2014-12-05 | 2014-12-05 | METHOD OF PRODUCING 6-METHYLENO-16α,17α-CYCLOHEXANOPREGN-4-ENE-3,20-DIONE |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2566368C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2601423C1 (en) * | 2015-11-02 | 2016-11-10 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ИОХ РАН) | 16α,17α-CYCLOHEXA-17β-2'-HYDROXYETHYL)-13β-METHYLGONA-1,3,5(10)-TRIEN-3-OL AND PREPARATION METHOD THEREOF |
-
2014
- 2014-12-05 RU RU2014149035/04A patent/RU2566368C1/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| И.С. Левина, А.В. Камерницкий "Синтез 6α-метил-16α,17α-циклогексанопрогестерона через γ-метиленирование 16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3,20-диона", Известия Аакадемии Наук, серия химическая, 1997, N6, 1234-1235 А.В. Камерницкий, И.С. Левина "Прегна-D'-пентараны. Прогестины и антипрогестины", Биоорганическая химия, 2005, Т. 31(2), стр. 115-129А.В. Камерницкий, И.С. Левина "Прегна-D'-пентараны. Прогестины и антипрогестины", Биоорганическая химия, 2005, Т. 31(3), стр. 227-238 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2601423C1 (en) * | 2015-11-02 | 2016-11-10 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ИОХ РАН) | 16α,17α-CYCLOHEXA-17β-2'-HYDROXYETHYL)-13β-METHYLGONA-1,3,5(10)-TRIEN-3-OL AND PREPARATION METHOD THEREOF |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2015265893B2 (en) | Cholane derivatives for use in the treatment and/or prevention of FXR and TGR5/GPBAR1 mediated diseases | |
| EP0349481B1 (en) | 13-Alkyl-11-beta-phenyl gonanes | |
| AU2016297821B2 (en) | Methods for preparation of bile acids and derivatives thereof | |
| CN111328332B (en) | Method for preparing bile acids | |
| DE68911157T2 (en) | Synthesis of 6-methylene androsta-1,4-diene-3,17-dione derivatives. | |
| CN106397519A (en) | Preparation method of altrenogest | |
| RU2566368C1 (en) | METHOD OF PRODUCING 6-METHYLENO-16α,17α-CYCLOHEXANOPREGN-4-ENE-3,20-DIONE | |
| DE60021422T2 (en) | A process for the preparation of 17α-acetoxy-11β- [4-n, n- (dimethylamino) phenyl] -21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates and processes useful in the process for the preparation of such intermediates | |
| RU2566366C1 (en) | METHOD OF PRODUCING 6-METHYLENO-16α,17α-CYCLOHEXANOPREGN-4-ENE-3,20-DIONE | |
| CN106478757B (en) | 3 α of one kind, 7-6 α of alpha-dihydroxy-ethyl cholanic acid preparation method | |
| RU2482126C1 (en) | Method for preparing allobetulin 3-sulphate sodium salt | |
| RU2482125C1 (en) | Method for preparing allobetulin 3-sulphate sodium salt | |
| RU2479588C1 (en) | Method of producing sodium salt of 3-sulphate betulinic acid | |
| Khripach et al. | Synthesis of (24 S)-hydroxy-and (24 S)-24, 25-epoxycholesterol analogues, potential agonists of nuclear LXR receptors | |
| CN104628807B (en) | The synthetic method of 16-alkene-20-hydroxy-steroids | |
| WO2019020067A1 (en) | Method for preparing steroid derivative fxr agonist | |
| EP3655419B1 (en) | Process and intermediates for the synthesis of obeticholic acid and derivatives thereof | |
| RU2024541C1 (en) | METHOD OF SYNTHESIS OF α,5- CYCLO -24R- METHYL -a- CHOLEST -7,22- DIENE-6b-OL | |
| PL222711B1 (en) | Method for preparing 15α-hydroxy-androst-1,4-diene-3,17-dione | |
| DE2154649C3 (en) | Process for the preparation of 19-acetoxy-delta to the power of 4 / delta to the power of 5 -dehydrocardenolides | |
| RU2480476C1 (en) | METHOD OF PRODUCING 16α,17α-CYCLOHEX-3',4'-ENOPREGN-5-EN-3β-OL-20-ONE ACETATE | |
| RU2480477C1 (en) | METHOD OF PRODUCING 16α,17α-CYCLOHEXANO-5α,6α-EPOXYPREGN-3β-OL-20-ONE ACETATE | |
| RU2540085C1 (en) | Method of obtaining allobetuline 3-sulfate derivatives | |
| Nazarov et al. | Synthesis of 6-methylidene-16α, 17α-cyclohexapregn-4-ene-3, 20-dione | |
| US2858308A (en) | 9 alpha-fluoro-5 alpha, 22 alpha-spirostanes |