RU2482126C1 - Method for preparing allobetulin 3-sulphate sodium salt - Google Patents
Method for preparing allobetulin 3-sulphate sodium salt Download PDFInfo
- Publication number
- RU2482126C1 RU2482126C1 RU2012118732/04A RU2012118732A RU2482126C1 RU 2482126 C1 RU2482126 C1 RU 2482126C1 RU 2012118732/04 A RU2012118732/04 A RU 2012118732/04A RU 2012118732 A RU2012118732 A RU 2012118732A RU 2482126 C1 RU2482126 C1 RU 2482126C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- allobetulin
- sodium salt
- dimethylformamide
- preparing
- sulfate
- Prior art date
Links
- BZNIIOGSANMIET-JEKRXEKZSA-N Allobetulin Natural products O[C@@H]1C(C)(C)[C@H]2[C@](C)([C@@H]3[C@](C)([C@@]4(C)[C@@H]([C@H]5[C@H]6C(C)(C)CC[C@]5(CO6)CC4)CC3)CC2)CC1 BZNIIOGSANMIET-JEKRXEKZSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- BZNIIOGSANMIET-UHFFFAOYSA-N allobetuline Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC(C1(C)CC3)(C)C2CCC1C1C2OCC13CCC2(C)C BZNIIOGSANMIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- BZNIIOGSANMIET-HWNNWUPFSA-N allobetulinol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CC[C@]([C@]1(C)CC3)(C)[C@@H]2CC[C@@H]1[C@H]1[C@H]2OC[C@]13CCC2(C)C BZNIIOGSANMIET-HWNNWUPFSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 title abstract 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 claims description 4
- FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N betulin Chemical class C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 abstract 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000001180 sulfating effect Effects 0.000 description 6
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N Oxyallobutulin Natural products C1CC(=O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(CO)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N betulin Natural products CC(=O)OC1CCC2(C)C(CCC3(C)C2CC=C4C5C(CCC5(CO)CCC34C)C(=C)C)C1(C)C MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- -1 triterpenoids sulfates Chemical class 0.000 description 4
- XBZYWSMVVKYHQN-MYPRUECHSA-N (4as,6as,6br,8ar,9r,10s,12ar,12br,14bs)-10-hydroxy-2,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-9-[(sulfooxy)methyl]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-icosahydropicene-4a-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@H](O)[C@@](C)(COS(O)(=O)=O)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C XBZYWSMVVKYHQN-MYPRUECHSA-N 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000017433 Schefflera heptaphylla Species 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- GXWUEMSASMVWKO-GNLHUFSQSA-N (4as,6ar,6as,6br,10s,12ar,14br)-10-[(2s,3r,4s,5s)-4,5-dihydroxy-3-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-1,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-tetradecahydropicene-4a-carboxylic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)CO[C@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CCC2C1(C)C)C)(C)CC[C@]1(CCC(C[C@@H]14)(C)C)C(O)=O)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GXWUEMSASMVWKO-GNLHUFSQSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- 229940124073 Complement inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002887 oleanolic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина формулы (I), представляющего интерес для фармацевтической промышленности и медицины в качестве ингибитора комплемента.The invention relates to the pharmaceutical industry and relates to a method for producing the sodium salt of allobetulin 3-sulfate of the formula (I), which is of interest to the pharmaceutical industry and medicine as a complement inhibitor.
Известно, что тритерпеноиды: бетулин, аллобетулин, бетулиновая и олеаноловая кислоты и многие их производные проявляют высокую и разнообразную биологическую активность. Однако низкая растворимость этих веществ в большинстве растворителей и нерастворимость в воде препятствуют практическому применению и изучению их биологической активности.It is known that triterpenoids: betulin, allobetulin, betulinic and oleanolic acids and many of their derivatives exhibit a high and diverse biological activity. However, the low solubility of these substances in most solvents and insolubility in water impede the practical use and study of their biological activity.
Известно, что сульфатированные производные таких тритерпеноидов, как бетулин, олеаноловая, эхиноцистовая и бетулиновая кислоты, хорошо растворимы в воде и проявляют высокую противоопухолевую и противовоспалительную активность и являются ингибиторами комплемента [Bureeva S., Andia-Pravdivy J., Symon A., Bichucher A., Moskaleva V., Popenko V., Shpak A., Shvets V., Kozlov L., Kaplun A. Selective inhibition of the interaction of C1q with immunoglobulins and the classical pathway of the complement activation by steroids and triterpenoids sulfates // J. Bioorganic and medicinal chemistry. - 2007. - Vol.15, №10. - P.3489-3498; RU 2243233, опубл. 27.12.2004; Гришковец В.И. Синтез сульфатов тритерпеноидов с использованием комплекса SO3-диметилсульфоксид // Химия природных соединений. 1999. №1. С.91-93].It is known that sulfated derivatives of triterpenoids such as betulin, oleanolic, echinocystic and betulinic acids are highly soluble in water and exhibit high antitumor and anti-inflammatory activity and are complement inhibitors [Bureeva S., Andia-Pravdivy J., Symon A., Bichucher A ., Moskaleva V., Popenko V., Shpak A., Shvets V., Kozlov L., Kaplun A. Selective inhibition of the interaction of C1q with immunoglobulins and the classical pathway of the complement activation by steroids and triterpenoids sulfates // J Bioorganic and medicinal chemistry. - 2007. - Vol.15, No. 10. - P.3489-3498; RU 2243233, publ. 12/27/2004; Grishkovets V.I. Synthesis of triterpenoid sulfates using the SO 3 -dimethyl sulfoxide complex // Chemistry of Natural Compounds. 1999. No. 1. S.91-93].
Известен способ выделения некоторых биологически активных сульфатированных производных бетулина из листьев Schefflera octophylla [Kitajima J., Shindo M., Tanaka Y. Two new triterpenoid sulfates from the leaves of schefflera octophylla // Chem. Pharm. Bull. 1990. Vol.38, №3. P.714-716].A known method of isolating some biologically active sulfated derivatives of betulin from leaves of Schefflera octophylla [Kitajima J., Shindo M., Tanaka Y. Two new triterpenoid sulfates from the leaves of schefflera octophylla // Chem. Pharm. Bull. 1990. Vol. 38, No. 3. P.714-716].
Однако низкое содержание сульфатированных тритерпеноидов в листьях Schefflera octophylla, сложность их выделения и разделения на индивидуальные соединения ограничивает их использование в практической медицине.However, the low content of sulfated triterpenoids in the leaves of Schefflera octophylla, the complexity of their isolation and separation into individual compounds limits their use in practical medicine.
Известны способы сульфатирования таких тритерпеноидов, как бетулин и бетулиновая кислота [RU 2243233, опубл. 27.12.2004]. К смеси серной кислоты и уксусного ангидрида в пиридине при температуре от 18 до 90°С прибавляют тритерпеноид и перемешивают в течение 30-60 минут. Затем реакционную смесь нейтрализуют, осадок неорганических солей отфильтровывают, раствор упаривают досуха. Полученные кристаллы сульфата тритерпеноида промывают водой и сушат.Known methods for the sulfation of triterpenoids such as betulin and betulinic acid [RU 2243233, publ. 12/27/2004]. Triterpenoid is added to a mixture of sulfuric acid and acetic anhydride in pyridine at a temperature of 18 to 90 ° C and stirred for 30-60 minutes. Then the reaction mixture is neutralized, the precipitate of inorganic salts is filtered off, the solution is evaporated to dryness. The obtained triterpenoid sulfate crystals are washed with water and dried.
К недостаткам данного способа следует отнести использование токсичных реагентов: пиридина и труднодоступного уксусного ангидрида.The disadvantages of this method include the use of toxic reagents: pyridine and inaccessible acetic anhydride.
Наиболее близким по назначению к предлагаемому изобретению является способ получения 3-сульфатов олеаноловой, эхиноцистовой и бетулиновой кислот, заключающийся в сульфатировании тритерпеновой кислоты в диметилсульфоксиде комплексом, предварительно приготовленным при взаимодействии жидкого SO3 с диметилсульфоксидом при комнатной температуре, разбавлении реакционной массы 10-кратным объемом ледяной воды. 3-Сульфат тритерпеновой кислоты извлекают экстрагированием бутанолом. Выделение 3-сульфата тритерпеновой кислоты проводят хроматографически на силикагеле L при элюировании смесью хлороформ-этанол (5:1) насыщенной водой [Гришковец В.И. Синтез сульфатов тритерпеноидов с использованием комплекса SO3-диметилсульфоксид // Химия природных соединений. - 1999. - №1. - С.91-93].The closest to the purpose of the present invention is a method for producing 3-sulfates of oleanolic, echinocyst and betulinic acids, which consists in sulfating triterpenic acid in dimethyl sulfoxide with a complex previously prepared by reacting liquid SO 3 with dimethyl sulfoxide at room temperature, diluting the reaction mass with a 10-fold ice-cold volume water. Triterpenic acid 3-sulfate is recovered by extraction with butanol. The isolation of triterpenic acid 3-sulfate is carried out chromatographically on silica gel L while eluting with a mixture of chloroform-ethanol (5: 1) saturated water [Grishkovets V.I. Synthesis of triterpenoid sulfates using the SO 3 -dimethyl sulfoxide complex // Chemistry of Natural Compounds. - 1999. - No. 1. - S. 91-93].
Недостатками описанного выше способа являются сложность технологического исполнения, связанная с получением и использованием жидкого SO3, а также сложный и продолжительный процесс выделения 3-сульфата тритерпеновой кислоты, заключающийся в использовании колоночной хроматографии.The disadvantages of the above method are the complexity of the technological performance associated with the production and use of liquid SO 3 , as well as a complex and lengthy process for the isolation of triterpenic acid 3-sulfate, which involves the use of column chromatography.
Задача изобретения - синтез новых сульфатированных тритерпеноидов, упрощение процесса получения и расширение арсенала сульфатирующих реагентов для синтеза сульфатированных тритерпеноидов.The objective of the invention is the synthesis of new sulfated triterpenoids, simplifying the production process and expanding the arsenal of sulfating reagents for the synthesis of sulfated triterpenoids.
Технический результат изобретения - синтез нового 3-сульфата аллобетулина в виде натриевой соли, расширение арсенала сульфатирующих реагентов, упрощение процесса за счет исключения изпользования жидкого SO3.The technical result of the invention is the synthesis of new allobetulin 3-sulfate in the form of sodium salt, expanding the arsenal of sulfating reagents, simplifying the process by eliminating the use of liquid SO 3 .
Технический результат достигается тем, что в способе получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина согласно изобретению сульфатирование аллобетулина проводят в N,N-диметилформамиде комплексом SO3-диметилформамид при температуре 30-50°С в течение 4-5 часов с последующей обработкой 75% водно-этанольным раствором, содержащим 4% гидроксида натрия до рН 7-8, и выделением целевого продукта.The technical result is achieved by the fact that in the method for producing the sodium salt of allobetulin 3-sulfate according to the invention, allobetulin sulfation is carried out in N, N-dimethylformamide with a SO 3 -dimethylformamide complex at a temperature of 30-50 ° C for 4-5 hours, followed by treatment with 75% aqueous -ethanol solution containing 4% sodium hydroxide to pH 7-8, and the selection of the target product.
Способ осуществляют следующим образом.The method is as follows.
Сначала готовят сульфатирующий комплекс SO3-диметилформамид. К N,N-диметилформамиду при интенсивном перемешивании и охлаждении до температуры -5-0°С прибавляют по каплям хлорсульфоновую кислоту. Далее в сульфатирующий комплекс медленно прибавляют аллобетулин, смесь нагревают до 30-50°C и перемешивают при этой температуре в течение 4-5 часов. Затем реакционную массу охлаждают до температуры 10-15°C и при перемешивании нейтрализуют до рН 7-8, прибавляя 75%-ный водно-этанольный раствор, содержащий 4% гидроксида натрия. Выпавшую в осадок неорганическую соль отделяют фильтрованием, фильтрат концентрируют под вакуумом до полного удаления растворителя и получают 3-сульфат аллобетулина в виде натриевой соли.First, a sulfating complex SO 3 -dimethylformamide is prepared. To N, N-dimethylformamide with vigorous stirring and cooling to a temperature of -5-0 ° C, chlorosulfonic acid is added dropwise. Then, allobetulin is slowly added to the sulfating complex, the mixture is heated to 30-50 ° C and stirred at this temperature for 4-5 hours. Then the reaction mass is cooled to a temperature of 10-15 ° C and neutralized with stirring to a pH of 7-8, adding a 75% aqueous ethanol solution containing 4% sodium hydroxide. The inorganic salt precipitated is separated by filtration, the filtrate is concentrated in vacuo until the solvent is completely removed, and allobetulin 3-sulfate is obtained in the form of the sodium salt.
Состав натриевой соли 3-сульфата аллобетулина подтвержден элементным анализом. Найдено, %: S 5,69; 6,01; C30H49O5SNa. Вычислено, %: S 5,88. Строение подтверждено ИК и ЯМР 13С-спектрами. В ЯМР 13С спектре натриевой соли 3-сульфата аллобетулина химический сдвиг сигнала атома углерода С-3 наблюдается в слабом поле при 86,15 м.д. по сравнению с положением его в спектре исходного аллобетулина при 78,26 м.д.The composition of the sodium salt of allobetulin 3-sulfate is confirmed by elemental analysis. Found,%: S 5.69; 6.01; C 30 H 49 O 5 SNa. Calculated,%: S 5.88. The structure is confirmed by IR and NMR 13 C-spectra. In the 13 C NMR spectrum of the allobetulin 3-sulfate sodium salt, the chemical shift of the C-3 carbon atom signal is observed in a weak field at 86.15 ppm. compared with its position in the spectrum of the initial allobetulin at 78.26 ppm
Аллобетулин получен известным способом - нагреванием бетулина в бутаноле в присутствии ортофосфорной кислоты [RU 2174126, опубл. 27.09.2001].Allobetulin obtained in a known manner - by heating betulin in butanol in the presence of phosphoric acid [RU 2174126, publ. 09/27/2001].
Способ сульфатирования подтверждается конкретным примером.The sulfation process is confirmed by a specific example.
В трехгорлую колбу объемом 100 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружают 50 мл N,N-диметилформамида и при интенсивном перемешивании и охлаждении при температуре -5-0°С прибавляют по каплям 1 мл хлорсульфоновой кислоты. После того как вся хлорсульфоновая кислота прибавлена, при перемешивании медленно порциями загружают 4,42 г (0,01 моль) аллобетулина, колбу нагревают на водяной бане до 40°С и поддерживают эту температуру в течение 4 часов. Затем реакционную массу охлаждают до температуры 10-15°С и при перемешивании нейтрализуют до рН 7-8, прибавляя 75%-ный водно-этанольный раствор, содержащий 4% гидроксида натрия. Выпавшую в осадок неорганическую соль отделяют фильтрованием, фильтрат концентрируют под вакуумом до полного удаления растворителя и получают 3-сульфат аллобетулина в виде натриевой соли. Выход продукта составил 5,0 г (92%).In a 100 ml three-necked flask equipped with a stirrer, thermometer and dropping funnel, 50 ml of N, N-dimethylformamide are charged and 1 ml of chlorosulfonic acid is added dropwise with vigorous stirring and cooling at a temperature of -5-0 ° C. After all chlorosulfonic acid has been added, 4.42 g (0.01 mol) of allobetulin are slowly added in portions with stirring, the flask is heated in a water bath to 40 ° C and this temperature is maintained for 4 hours. Then the reaction mass is cooled to a temperature of 10-15 ° C and neutralized with stirring to a pH of 7-8, adding a 75% aqueous ethanol solution containing 4% sodium hydroxide. The inorganic salt precipitated is separated by filtration, the filtrate is concentrated in vacuo until the solvent is completely removed, and allobetulin 3-sulfate is obtained in the form of the sodium salt. The product yield was 5.0 g (92%).
Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новый водорастворимый тритерпеноид - натриевую соль 3-сульфата аллобетулина простым экологичным способом. Кроме того, расширен арсенал сульфатирующих реагентов.Thus, the proposed method allows to obtain a new water-soluble triterpenoid - sodium salt of allobetulin 3-sulfate in a simple environmentally friendly way. In addition, the arsenal of sulfating reagents has been expanded.
Claims (1)
отличающийся тем, что сульфатирование аллобетулина проводят в N,N-диметилформамиде комплексом SO3-диметилформамид при температуре 30-50°C в течение 4-5 ч с последующей обработкой 75%-ным водно-этанольным раствором, содержащим 4% гидроксида натрия до рН 7-8 и выделением целевого продукта. The method of obtaining the sodium salt of allobetulin 3-sulfate of the formula:
characterized in that the sulfation of allobetulin is carried out in N, N-dimethylformamide with an SO 3 -dimethylformamide complex at a temperature of 30-50 ° C for 4-5 hours, followed by treatment with a 75% aqueous ethanol solution containing 4% sodium hydroxide to pH 7-8 and the selection of the target product.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012118732/04A RU2482126C1 (en) | 2012-05-04 | 2012-05-04 | Method for preparing allobetulin 3-sulphate sodium salt |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012118732/04A RU2482126C1 (en) | 2012-05-04 | 2012-05-04 | Method for preparing allobetulin 3-sulphate sodium salt |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2482126C1 true RU2482126C1 (en) | 2013-05-20 |
Family
ID=48789834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012118732/04A RU2482126C1 (en) | 2012-05-04 | 2012-05-04 | Method for preparing allobetulin 3-sulphate sodium salt |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2482126C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2540085C1 (en) * | 2013-11-26 | 2015-01-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный технологический университет" (СибГТУ) | Method of obtaining allobetuline 3-sulfate derivatives |
| RU2546118C1 (en) * | 2014-02-10 | 2015-04-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) | Method of obtaining allobetulin 3-sulphate derivatives |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2243233C1 (en) * | 2003-12-24 | 2004-12-27 | Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова | Derivatives of betulin as complement inhibitors |
-
2012
- 2012-05-04 RU RU2012118732/04A patent/RU2482126C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2243233C1 (en) * | 2003-12-24 | 2004-12-27 | Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова | Derivatives of betulin as complement inhibitors |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| Fujioka T. et al. J. of Natural Prod. (1994) v.57 #2, p.243-247. * |
| Garhreoht W. J. of Org. Chem. (1959) v.24, p.368. * |
| Kitajima J. et al. Chem & Pharm. Bull., v.38, № 3, p.714-716. Garhreoht W. J. of Org. Chem. (1959) v.24, p.368. Fujioka T. et al. J. of Natural Prod. (1994), v.57, № 2, p.243-247. * |
| Kitajima J. et al. Chem. & Pharm. Bull., v.38, #3, p.714-716. * |
| Гришковец В.И. Хим. природ, соед. (1999), No.1, с.91-93. * |
| Гришковец В.И. Хим. природ. соед. (1999), №1, с.91-93. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2540085C1 (en) * | 2013-11-26 | 2015-01-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный технологический университет" (СибГТУ) | Method of obtaining allobetuline 3-sulfate derivatives |
| RU2546118C1 (en) * | 2014-02-10 | 2015-04-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) | Method of obtaining allobetulin 3-sulphate derivatives |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009530405A (en) | Synthetic pentacyclic triterpenoids and derivatives of betulinic acid and betulin | |
| RU2482124C1 (en) | Method for preparing betulin 3-acetate-28-sulphate sodium salt | |
| RU2477285C1 (en) | Method for preparing betulin 3-acetate-28-sulphate | |
| GB2595421A (en) | Chenodeoxycholic acid and preparation method therefor | |
| RU2482126C1 (en) | Method for preparing allobetulin 3-sulphate sodium salt | |
| RU2482125C1 (en) | Method for preparing allobetulin 3-sulphate sodium salt | |
| RU2482123C1 (en) | Method for preparing betulinic acid 3-sulphate disodium salt | |
| RU2479588C1 (en) | Method of producing sodium salt of 3-sulphate betulinic acid | |
| RS55673B1 (en) | PROCEDURE FOR OBTAINING A SOLID FORM OF ABIRATERON ACETATE | |
| RU2468031C1 (en) | Method of obtaining betulin 3,28-disulfate | |
| CN113135976A (en) | CDDO derivative and preparation method and medical application thereof | |
| RU2461561C1 (en) | Method for preparing 3,28-betulin disulphate | |
| EP2221313A1 (en) | Process for the preparation of ursodeoxycholic acid disodium 3,7-disulfate | |
| CN103483411A (en) | Efficient synthesis method for connecting natural product oleanolic acid with poly-glucose trisaccharide | |
| RU2540085C1 (en) | Method of obtaining allobetuline 3-sulfate derivatives | |
| CN102775450A (en) | Method for preparing 1,6-Anhydro-2-azido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose | |
| Bednarczyk-Cwynar et al. | Hybrids of oleanolic acid with norbornene-2, 3-dicarboximide-N-carboxylic acids as potential anticancer agents | |
| RU2546118C1 (en) | Method of obtaining allobetulin 3-sulphate derivatives | |
| RU2560710C1 (en) | Method for producing betulin 3-acetate-28-sulphate derivatives | |
| RU2537562C1 (en) | Method of producing betulinic acid 3-sulphate derivatives | |
| RU2569370C1 (en) | Method of betulin 3-acetate sulphation | |
| RU2568643C1 (en) | Method of producing betulin 3-propionate-28-sulphate derivatives | |
| RU2571101C1 (en) | Method for sulphation of betulin 3-propionate | |
| RU2566368C1 (en) | METHOD OF PRODUCING 6-METHYLENO-16α,17α-CYCLOHEXANOPREGN-4-ENE-3,20-DIONE | |
| RU2384329C1 (en) | Method for making benzylursolate of cowberry extracts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140505 |