RU2542362C2 - Аналоги оксинтомодулина - Google Patents
Аналоги оксинтомодулина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2542362C2 RU2542362C2 RU2011134596/04A RU2011134596A RU2542362C2 RU 2542362 C2 RU2542362 C2 RU 2542362C2 RU 2011134596/04 A RU2011134596/04 A RU 2011134596/04A RU 2011134596 A RU2011134596 A RU 2011134596A RU 2542362 C2 RU2542362 C2 RU 2542362C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- peptide
- residue
- amino
- acid
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 470
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 claims abstract 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 215
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 109
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 103
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 95
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 86
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 83
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 81
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 74
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 claims description 72
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 71
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 67
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 58
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 58
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 56
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 52
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 49
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 43
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 39
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 34
- KFHRMMHGGBCRIV-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-azaniumyl-4-methoxybutanoate Chemical compound COCC[C@H](N)C(O)=O KFHRMMHGGBCRIV-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 33
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 33
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 33
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 33
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 28
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 27
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 27
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 26
- XGUXJMWPVJQIHI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-cyclopropylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CC1CC1 XGUXJMWPVJQIHI-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 24
- RQVLGLPAZTUBKX-VKHMYHEASA-N L-vinylglycine Chemical compound C=C[C@H](N)C(O)=O RQVLGLPAZTUBKX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 24
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 22
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 claims description 20
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 20
- FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 1-AMINOCYCLOBUTANE CARBOXYLIC ACID Chemical compound OC(=O)C1(N)CCC1 FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 17
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 14
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylazaniumyl)acetate Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)=O TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- YXQOVXILWFIANY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-cyclohexylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)(C)C1CCCCC1 YXQOVXILWFIANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N L-propargyl glycine Natural products OC(=O)C(N)CC#C DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N allylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)CC=C WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RXQNHIDQIJXKTK-UHFFFAOYSA-N azane;pentanoic acid Chemical compound [NH4+].CCCCC([O-])=O RXQNHIDQIJXKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims description 13
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000291 glutamic acid group Chemical class N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 12
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims description 12
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 12
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 claims description 11
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 10
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 229940123232 Glucagon receptor agonist Drugs 0.000 claims description 9
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 108010063919 Glucagon Receptors Proteins 0.000 abstract description 80
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 abstract description 79
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 61
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 61
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 56
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 abstract description 51
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 50
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 47
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 19
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 abstract description 5
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 abstract description 5
- DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N (3S)-4-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 description 180
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 147
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 description 117
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 80
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 77
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 73
- -1 1-amino-1-cyclobutane-carboxylic acid (1-amino-1-cyclobutane carboxylic acid) Chemical compound 0.000 description 71
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 70
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 63
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 60
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 51
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 47
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 44
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 42
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 41
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 40
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 28
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 26
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 25
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 25
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 25
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 23
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 22
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 22
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 22
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 22
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 21
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 21
- 101800001442 Peptide pr Proteins 0.000 description 20
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 20
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 19
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 19
- 101000684208 Homo sapiens Prolyl endopeptidase FAP Proteins 0.000 description 18
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 18
- 125000000734 D-serino group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 17
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 16
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 16
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 16
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 15
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 15
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 13
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 13
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 12
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 12
- 101500028776 Homo sapiens Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 12
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 12
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 11
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 102100032882 Glucagon-like peptide 1 receptor Human genes 0.000 description 10
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 10
- 102220564325 TIR domain-containing adapter molecule 2_S16E_mutation Human genes 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 10
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 10
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 10
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 9
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 9
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 8
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 8
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 8
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 8
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 8
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 8
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 7
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 6
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 6
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 6
- DJQYYYCQOZMCRC-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-dithiol Chemical group SCC(N)CS DJQYYYCQOZMCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 5
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 5
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 5
- UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N gamma-carboxy-L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 5
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- FRJNIHLOMXIQKH-UHFFFAOYSA-N 1-amino-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azaoctadecan-18-oic acid Chemical compound NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)CCC(O)=O FRJNIHLOMXIQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 4
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 4
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,n,3-trimethylbutan-1-amine;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- BJFILYACUCTLKB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroguanidine Chemical compound NC(N)=NCl BJFILYACUCTLKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 3
- 238000011814 C57BL/6N mouse Methods 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- 101001015516 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- QEFRNWWLZKMPFJ-YGVKFDHGSA-N L-methionine (R)-S-oxide group Chemical group N[C@@H](CCS(=O)C)C(=O)O QEFRNWWLZKMPFJ-YGVKFDHGSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010390 abdominal obesity-metabolic syndrome 1 Diseases 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 3
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 3
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 3
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 3
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 3
- 102000056448 human GLP1R Human genes 0.000 description 3
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 3
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 3
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 3
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 3
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229940045623 meridia Drugs 0.000 description 3
- 208000011661 metabolic syndrome X Diseases 0.000 description 3
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxy-acetic acid Natural products OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 3
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 3
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- FOZFSEMFCIPOSZ-SPCKQMHLSA-N (2r,3r,4r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1-[[(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methoxyoxan-2-yl]methyl]piperidine-3,4,5-triol;trihydrate Chemical compound O.O.O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC)O[C@@H]1CN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC)O[C@@H]1CN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 FOZFSEMFCIPOSZ-SPCKQMHLSA-N 0.000 description 2
- HAQIRIMIVLFYIX-ZFWWWQNUSA-N (2s)-1-[(2s)-2-aminobutanoyl]-n-butyl-2,3-dihydroindole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@@H](N)CC)[C@H](C(=O)NCCCC)CC2=C1 HAQIRIMIVLFYIX-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 2
- OYXZPXVCRAAKCM-SANMLTNESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C1=NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OYXZPXVCRAAKCM-SANMLTNESA-N 0.000 description 2
- QNLWMPLUWMWDMQ-YTTGMZPUSA-N (2s)-3-[4-(2-carbazol-9-ylethoxy)phenyl]-2-[2-(4-fluorobenzoyl)anilino]propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C=CC(OCCN2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)=CC=1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 QNLWMPLUWMWDMQ-YTTGMZPUSA-N 0.000 description 2
- AXJQVVLKUYCICH-OAQYLSRUSA-N (4s)-5-(4-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)sulfonyl-n'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C([C@H](C1)C=2C=CC=CC=2)=NN1C(=NC)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AXJQVVLKUYCICH-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGTDNJHSEFINNG-UHFFFAOYSA-N 1,13-dihydroxy-2,2,12,12-tetramethyltridecan-7-one Chemical compound OCC(C)(C)CCCCC(=O)CCCCC(C)(C)CO FGTDNJHSEFINNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFDFTMICKVDYLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[4-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexylethyl)-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]-5,7-dimethylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C2=C(SC(NC(=O)C=3N(C4=C(C)C=C(C)C=C4C=3)CC(O)=O)=N2)CCC2CCCCC2)=C1OC NFDFTMICKVDYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001431 2-aminoisobutyric acid group Chemical group [#6]C([#6])(N*)C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ILUPZUOBHCUBKB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4-{[({4-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}carbonyl)amino]methyl}phenoxy)propanoic acid Chemical compound CC=1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)SC=1C(=O)NCC1=CC=C(OC(C)(C)C(O)=O)C=C1 ILUPZUOBHCUBKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTFLZRCXNHRQIT-IZLXSDGUSA-N 3-[(1s)-1-[1-[(s)-(4-cyanophenyl)-[3-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]methyl]azetidin-3-yl]-2-fluoro-2-methylpropyl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound C1([C@H](N2CC(C2)[C@H](C(C)(F)C)C=2C=C(C=C(F)C=2)C#N)C=2C=C(C=CC=2)C2=NOC=N2)=CC=C(C#N)C=C1 KTFLZRCXNHRQIT-IZLXSDGUSA-N 0.000 description 2
- DBHSMRRLQMHAHA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(3-aminopropoxy)ethoxy]ethoxy]propan-1-amine;butanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.NCCCOCCOCCOCCCN DBHSMRRLQMHAHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZOOGOCMUARFDV-KEZCGYQASA-N 3-[[(2s)-2-(2-adamantyloxycarbonylamino)-3-(1h-indol-3-yl)-2-methylpropanoyl]amino]-4-(4-fluorophenyl)butanoic acid Chemical compound O=C([C@](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)(NC(=O)OC1C2CC3CC(C2)CC1C3)C)NC(CC(O)=O)CC1=CC=C(F)C=C1 UZOOGOCMUARFDV-KEZCGYQASA-N 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2-oxazolidine-3,5-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NOC1=O QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- JZNZPGCCJXJZOA-QGZVFWFLSA-N 6-methoxy-2-methyl-3-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]quinazolin-4-one Chemical compound O=C1C2=CC(OC)=CC=C2N=C(C)N1C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCC[C@H]1C JZNZPGCCJXJZOA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 description 2
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 description 2
- 102100021641 Acetyl-CoA carboxylase 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 2
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 125000002824 D-alpha-aminobutyric acid group Chemical group 0.000 description 2
- 108010039731 Fatty Acid Synthases Proteins 0.000 description 2
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 2
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000894929 Homo sapiens Bcl-2-related protein A1 Proteins 0.000 description 2
- 241001504226 Hoodia Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000007760 Iscove's Modified Dulbecco's Medium Substances 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 102100023113 Long-chain fatty acid transport protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710109661 Long-chain fatty acid transport protein 4 Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400001132 Melanin-concentrating hormone Human genes 0.000 description 2
- 101800002739 Melanin-concentrating hormone Proteins 0.000 description 2
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 2
- 102000015494 Mitochondrial Uncoupling Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010050258 Mitochondrial Uncoupling Proteins Proteins 0.000 description 2
- RXSVYGIGWRDVQC-UHFFFAOYSA-N N-[6-[[(cyclohexylideneamino)oxy-oxomethyl]amino]hexyl]carbamic acid (cyclohexylideneamino) ester Chemical compound C1CCCCC1=NOC(=O)NCCCCCCNC(=O)ON=C1CCCCC1 RXSVYGIGWRDVQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 2
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 2
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- 101150014691 PPARA gene Proteins 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 2
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 2
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVLNUAVAONTEW-UZYHXJQGSA-L calcium;(2s)-4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-benzyl-4-oxobutanoate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1.C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 QEVLNUAVAONTEW-UZYHXJQGSA-L 0.000 description 2
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 2
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 2
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- 230000001890 gluconeogenic effect Effects 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N melanin concentrating hormone Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC(O)=O)C(C)O)CCSC)CSSCC(C(=O)NC(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 2
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 108010091867 peptide P Proteins 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 2
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- TZIRZGBAFTZREM-MKAGXXMWSA-N pramlintide Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CSSC1)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 TZIRZGBAFTZREM-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-VQEHIDDOSA-N pyruvic -2-13c acid Chemical compound C[13C](=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-VQEHIDDOSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 2
- 229940002552 xenical Drugs 0.000 description 2
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHVGOYREXHCFOE-DCFHFQCYSA-N (1r,2s)-2-[2-(5,6-dihydrodibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-ylidene)ethyl-methylamino]-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound C1([C@@H](O)[C@H](C)N(C)CC=C2C3=CC=CC=C3CCC3=CC=CC=C32)=CC=CC=C1 BHVGOYREXHCFOE-DCFHFQCYSA-N 0.000 description 1
- DZLOHEOHWICNIL-QGZVFWFLSA-N (2R)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]-2-oxiranecarboxylic acid ethyl ester Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)OCC)CO1 DZLOHEOHWICNIL-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- XSOXUIXLUNBLJA-RNRVQEDPSA-N (2r)-6-[(2r)-2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H](O)CN[C@@H](CC=2C=C3OC[C@@H](OC3=CC=2)C(O)=O)C)=CC=CC(Cl)=C1 XSOXUIXLUNBLJA-RNRVQEDPSA-N 0.000 description 1
- GKKPXBHNFVDHAQ-USNYZCROSA-N (2r)-n-[(2r)-3-[4-[n'-[[4-[(dimethylamino)methyl]cyclohexyl]methyl]carbamimidoyl]phenyl]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-phenylpropanamide Chemical compound C1CC(CN(C)C)CCC1CN=C(N)C(C=C1)=CC=C1C[C@H](C(=O)N1CCCC1)NC(=O)[C@H](NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CC1=CC=CC=C1 GKKPXBHNFVDHAQ-USNYZCROSA-N 0.000 description 1
- QLOOWOVVZLBYHU-VIFPVBQESA-N (2s)-1-(7-ethylfuro[2,3-g]indazol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound O1C(CC)=CC2=C1C=CC1=C2N(C[C@H](C)N)N=C1 QLOOWOVVZLBYHU-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LPUDGHQMOAHMMF-JBACZVJFSA-N (2s)-2-[[[(2s)-6-amino-2-(methanesulfonamido)hexanoyl]amino]methyl]-3-[1-[[(1s)-1-carboxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]carbamoyl]cyclopentyl]propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1(C[C@@H](CNC(=O)[C@H](CCCCN)NS(=O)(=O)C)C(O)=O)CCCC1 LPUDGHQMOAHMMF-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- AMNXBQPRODZJQR-DITALETJSA-N (2s)-2-cyclopentyl-2-[3-[(2,4-dimethylpyrido[2,3-b]indol-9-yl)methyl]phenyl]-n-[(1r)-2-hydroxy-1-phenylethyl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](C=2C=CC=C(C=2)CN2C3=CC=CC=C3C3=C(C)C=C(N=C32)C)C(=O)N[C@@H](CO)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 AMNXBQPRODZJQR-DITALETJSA-N 0.000 description 1
- IRAAJHYKQDFNFO-SFHVURJKSA-N (2s)-3-[4-[2-[1,3-benzoxazol-2-yl(methyl)amino]ethoxy]phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2OC=1N(C)CCOC1=CC=C(C[C@H](OCC(F)(F)F)C(O)=O)C=C1 IRAAJHYKQDFNFO-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- RVWNMGKSNGWLOL-GIIHNPQRSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(2-methyl-1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 RVWNMGKSNGWLOL-GIIHNPQRSA-N 0.000 description 1
- ORXTVTDGPVINDN-BTJVGWIPSA-N (2s,3s)-2-(3-chlorophenyl)-3,5,5-trimethylmorpholin-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H]1NC(C)(C)CO[C@@]1(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 ORXTVTDGPVINDN-BTJVGWIPSA-N 0.000 description 1
- ZSOPWZQRZHWYFY-NUXPJIRBSA-N (2s,3s)-2-amino-3-methyl-1-(1,3-thiazolidin-3-yl)pentan-1-one;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCSC1 ZSOPWZQRZHWYFY-NUXPJIRBSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- JSYGLDMGERSRPC-FQUUOJAGSA-N (2s,4s)-4-fluoro-1-[2-[[(1r,3s)-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C1[C@@H](F)C[C@@H](C#N)N1C(=O)CN[C@H]1C[C@@H](CN2N=CN=C2)CC1 JSYGLDMGERSRPC-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDQKDRLEMKIYMC-XMMPIXPASA-N (3R)-1'-(9-anthrylcarbonyl)-3-(morpholin-4-ylcarbonyl)-1,4'-bipiperidine Chemical compound O=C([C@H]1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2C=C2C=CC=CC2=1)N1CCOCC1 LDQKDRLEMKIYMC-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- WGEHWCGDFFFRKA-UTLNTRLCSA-N (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-16-bromo-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(Br)[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 WGEHWCGDFFFRKA-UTLNTRLCSA-N 0.000 description 1
- WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N (3beta)-3-hydroxyurs-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N 0.000 description 1
- UHBYWPGGCSDKFX-GSVOUGTGSA-N (3r)-3-aminopropane-1,1,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- YSSPGXCFFITNCE-OAQYLSRUSA-N (3s)-3-(2-chlorophenyl)-1-[2-(diethylamino)ethyl]-3-hydroxy-2-oxo-4-(trifluoromethyl)indole-6-carboxamide Chemical compound C1([C@]2(O)C(=O)N(C3=C2C(=CC(=C3)C(N)=O)C(F)(F)F)CCN(CC)CC)=CC=CC=C1Cl YSSPGXCFFITNCE-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- DLOJBPLQFCFYKX-QQYYTUMTSA-N (3s)-4-[[(2r)-1-[2-[[(2s)-2-[[1h-indol-3-ylmethyl-[2-[[(2s)-2-[3-(4-sulfooxyphenyl)propanoylamino]hexanoyl]amino]acetyl]carbamoyl]amino]hexanoyl]carbamoyl]phenyl]propan-2-yl]amino]-3-(methylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@H](CCCC)C(=O)NCC(=O)N(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)NC(=O)C=1C(=CC=CC=1)C[C@@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC)C(=O)CCC1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 DLOJBPLQFCFYKX-QQYYTUMTSA-N 0.000 description 1
- KNHCBYMGWWTGSO-ZYADHFCISA-N (3s)-4-[[(2s)-1-amino-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-methylamino]-3-[[(2s)-2-[[(2s)-3-(1h-indol-3-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]amino]-6-[(2-methylphenyl)carbamoylamino]hexanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@H](N(C)C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)NC=1C(=CC=CC=1)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)OC(C)(C)C)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 KNHCBYMGWWTGSO-ZYADHFCISA-N 0.000 description 1
- PFMXXIJBGKRAJY-ITMZJIMRSA-N (3s)-4-[[(2s)-3-carboxy-1-oxo-1-(2-phenylethoxy)propan-2-yl]amino]-3-[6-[[(2s)-3-(1h-indol-3-yl)-2-[[2-[6-[[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(4-sulfooxyphenyl)propanoyl]amino]hexanoylamino]acetyl]amino]propanoyl]amino]hexanoylamino]-4-oxob Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NCCCCCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCCCCCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)OCCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 PFMXXIJBGKRAJY-ITMZJIMRSA-N 0.000 description 1
- ULVDFHLHKNJICZ-QCWLDUFUSA-N (4e)-4-[[4-[(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]phenyl]methoxyimino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1COC(C=C1)=CC=C1CO\N=C(/CCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 ULVDFHLHKNJICZ-QCWLDUFUSA-N 0.000 description 1
- FXKFFTMLFPWYFH-RDGPPVDQSA-N (4s,7s,12br)-7-[[(2s)-2-acetylsulfanyl-3-methylbutanoyl]amino]-6-oxo-2,3,4,7,8,12b-hexahydro-1h-pyrido[2,1-a][2]benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@@H](SC(C)=O)C(C)C)CC2=CC=CC=C2[C@H]2CCC[C@@H](C(O)=O)N21 FXKFFTMLFPWYFH-RDGPPVDQSA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N (S,R,R,R)-nebivolol Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2O[C@H]1[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N 0.000 description 1
- XTWPFIGORNAKHB-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;6-(4-chlorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1OCCN1CCCC1 XTWPFIGORNAKHB-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- BXUSVMYTVRKSAA-UHFFFAOYSA-N 1'-(4-ethoxy-8-ethylquinoline-2-carbonyl)-6-(2h-tetrazol-5-yl)spiro[3h-chromene-2,4'-piperidine]-4-one Chemical compound N=1C2=C(CC)C=CC=C2C(OCC)=CC=1C(=O)N(CC1)CCC1(OC1=CC=2)CC(=O)C1=CC=2C1=NN=NN1 BXUSVMYTVRKSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIWRRTHLKHTEGV-UHFFFAOYSA-N 1'-(8-methoxy-4-morpholin-4-ylnaphthalene-2-carbonyl)-6-(2h-tetrazol-5-yl)spiro[3h-chromene-2,4'-piperidine]-4-one Chemical compound C1=C2C(OC)=CC=CC2=C(N2CCOCC2)C=C1C(=O)N(CC1)CCC1(OC1=CC=2)CC(=O)C1=CC=2C1=NN=NN1 QIWRRTHLKHTEGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- AKMNUCBQGHFICM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-1,3-benzoxazol-6-yl)-3-(1,5-naphthyridin-4-yl)urea Chemical compound C1=CN=C2C(NC(=O)NC3=CC=C4N=C(OC4=C3)C)=CC=NC2=C1 AKMNUCBQGHFICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[(2-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]propan-2-yl benzoate Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC(CNC(C)(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- XHHLNSWTGQCLAS-MHZLTWQESA-N 1-[2-[(4-chlorophenoxy)methyl]-1-[3-[(3s)-piperidin-3-yl]propyl]indol-3-yl]-2-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OCC(N(C1=CC=CC=C11)CCC[C@H]2CNCCC2)=C1C(=O)CN1CCC(N2CCCCC2)CC1 XHHLNSWTGQCLAS-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- FAFVVBJEQCPDIA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-[3-(3-hydroxypropoxy)phenyl]-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(N)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OCCCO)=C1 FAFVVBJEQCPDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102100036506 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710186107 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 Proteins 0.000 description 1
- RJRBRCCJETZJLT-GSICZYLSSA-N 1229u91 Chemical compound C([C@H](NC(=O)C1CNC(=O)CC[C@@H](C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)NC(CNC(=O)CC[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N1)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 RJRBRCCJETZJLT-GSICZYLSSA-N 0.000 description 1
- GVEZIHKRYBHEFX-MNOVXSKESA-N 13C-Cerulenin Natural products CC=CCC=CCCC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(N)=O GVEZIHKRYBHEFX-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFUFETJGPBSGND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-3-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]quinazolin-4-one Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=CC=2N=C(C)N1C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCC1 OFUFETJGPBSGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CUADMYMMZWFUCY-FQEVSTJZSA-N 2-[(4-methoxyphenoxy)carbonyl-[(1s)-1-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N(CC(O)=O)[C@@H](C)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 CUADMYMMZWFUCY-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- TYZQFNOLWJGHRZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-1-phenylethyl]pyridine Chemical compound N=1CCNC=1CC(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 TYZQFNOLWJGHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIHMPKKTGUOBBS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methylphenyl)ethylsulfanyl]-3-[4-[2-(4-methylsulfonyloxyphenoxy)ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CCSC(C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1CCOC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 CIHMPKKTGUOBBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSJVYEAOYVHUJW-CVDCTZTESA-N 2-[3-[(4s)-1-[(2s)-1-(benzylamino)propan-2-yl]-3-[2-(3-fluorophenyl)ethyl]-2-sulfanylideneimidazolidin-4-yl]propyl]guanidine Chemical compound C([C@H](C)N1C(N(CCC=2C=C(F)C=CC=2)[C@@H](CCCNC(N)=N)C1)=S)NCC1=CC=CC=C1 DSJVYEAOYVHUJW-CVDCTZTESA-N 0.000 description 1
- VUCNQOPCYRJCGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(hydroxymethyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound OCC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 VUCNQOPCYRJCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMGJEMWPQOACJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,4-dimethoxyphenyl)-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OCC(O)=O)=CC=1)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPMGJEMWPQOACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGGNJJJYUVRADP-ACJLOTCBSA-N 2-[4-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(Cl)C=CC=1)C1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 ZGGNJJJYUVRADP-ACJLOTCBSA-N 0.000 description 1
- YMWJDWJXIXITMD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[2-(2-chloro-6-fluorophenyl)ethyl-[(2,3-dichlorophenyl)carbamoyl]amino]propyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCCN(C(=O)NC=1C(=C(Cl)C=CC=1)Cl)CCC1=C(F)C=CC=C1Cl YMWJDWJXIXITMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACZKTJZXXSHIGF-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-chlorophenyl)pentyl]oxirane-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CCCCCC1(C(=O)O)CO1 ACZKTJZXXSHIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(phenyl)amino]ethyl 5-(5,5-dimethyl-2-oxido-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC=1NC(C)=C(C(=O)OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C=1P1(=O)OCC(C)(C)CO1 NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- DUGMCDWNXXFHDE-VZYDHVRKSA-N 2-amino-2-methyl-n-[(2r)-1-(1-methylsulfonylspiro[2h-indole-3,4'-piperidine]-1'-yl)-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]propanamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@@H](NC(=O)C(C)(N)C)C(=O)N1CCC2(C3=CC=CC=C3N(C2)S(C)(=O)=O)CC1)OCC1=CC=CC=C1 DUGMCDWNXXFHDE-VZYDHVRKSA-N 0.000 description 1
- IHBAVXVTGLANPI-QMMMGPOBSA-N 2-amino-3-methyl-1-pyrrolidin-1-yl-butan-1-one Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCCC1 IHBAVXVTGLANPI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KFHRMMHGGBCRIV-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-4-methoxybutanoate Chemical compound COCCC(N)C(O)=O KFHRMMHGGBCRIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- AVNRSTZJWSJJHS-SFHVURJKSA-N 2-ethyl-3-[4-[3-[(3s)-3-methylpiperidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=NC2=NC=CC=C2C(=O)N1C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCC[C@H](C)C1 AVNRSTZJWSJJHS-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDDZBLNULGDPGA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-5-(trifluoromethyl)quinazolin-4-one Chemical compound CC1=NC2=CC=CC(C(F)(F)F)=C2C(=O)N1C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCC1 DDDZBLNULGDPGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAQFVSYHAPPSIA-MRXNPFEDSA-N 2-methyl-3-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2C(C3=CN=CC=C3N=C2C)=O)C=C1 NAQFVSYHAPPSIA-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- CSKRHKRIODQRPM-KRWDZBQOSA-N 2-methyl-3-[4-[3-[(3s)-3-methylpiperidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1[C@@H](C)CCCN1CCCOC1=CC=C(N2C(C3=CC=CN=C3N=C2C)=O)C=C1 CSKRHKRIODQRPM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- CHRQQZWSFNZEOL-KRWDZBQOSA-N 2-methyl-3-[4-[3-[(3s)-3-methylpiperidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1[C@@H](C)CCCN1CCCOC1=CC=C(N2C(C3=CN=CC=C3N=C2C)=O)C=C1 CHRQQZWSFNZEOL-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanethioic acid S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]-oxomethyl]amino]phenyl] ester Chemical compound C=1C=CC=C(SC(=O)C(C)C)C=1NC(=O)C1(CC(CC)CC)CCCCC1 YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWFMZXLJKUNCLI-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-yl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 UWFMZXLJKUNCLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVIYUKXRXPXMQM-BPXGDYAESA-N 221231-10-3 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(C)C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GVIYUKXRXPXMQM-BPXGDYAESA-N 0.000 description 1
- RWHAHXGJTMJKLA-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-4-ethyl-5-ethylsulfanyl-1,2,4-triazole Chemical compound CCN1C(SCC)=NN=C1C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 RWHAHXGJTMJKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLUDWLXORMPCCF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-4-methyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C=2N(C(=NN=2)C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C)=C1 KLUDWLXORMPCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-(4-Benzamidopiperid-1-yl)ethyl)indole Chemical compound C1CN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKHYYOUFMJBLAF-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-dimethyl-1-phenyl-2-benzothiophen-1-yl)-n-methylpropan-1-amine Chemical compound S1C(C)(C)C2=CC=CC=C2C1(CCCNC)C1=CC=CC=C1 FKHYYOUFMJBLAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSMXZPOOHMOWRQ-SXOMAYOGSA-N 3-[(1s)-1-[1-[(s)-(4-chlorophenyl)-[3-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]methyl]azetidin-3-yl]-2-fluoro-2-methylpropyl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound C1([C@H](N2CC(C2)[C@H](C(C)(F)C)C=2C=C(C=C(F)C=2)C#N)C=2C=C(C=CC=2)C2=NOC=N2)=CC=C(Cl)C=C1 ZSMXZPOOHMOWRQ-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 1
- WFYMIOTUYKCVRZ-FTJBHMTQSA-N 3-[(1s)-1-[1-[(s)-(4-chlorophenyl)-[3-(2-oxo-3h-1,3,4-oxadiazol-5-yl)phenyl]methyl]azetidin-3-yl]-2-fluoro-2-methylpropyl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound C1([C@H](N2CC(C2)[C@H](C(C)(F)C)C=2C=C(C=C(F)C=2)C#N)C=2C=C(C=CC=2)C=2OC(=O)NN=2)=CC=C(Cl)C=C1 WFYMIOTUYKCVRZ-FTJBHMTQSA-N 0.000 description 1
- DAAWNVVJIHRLGX-IZLXSDGUSA-N 3-[(1s)-1-[1-[(s)-(4-cyanophenyl)-[3-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]methyl]azetidin-3-yl]-2-fluoro-2-methylpropyl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound C1([C@H](N2CC(C2)[C@H](C(C)(F)C)C=2C=C(C=C(F)C=2)C#N)C=2C=C(C=CC=2)C=2OC=NN=2)=CC=C(C#N)C=C1 DAAWNVVJIHRLGX-IZLXSDGUSA-N 0.000 description 1
- NWGZWKSXLVSSQP-SXOMAYOGSA-N 3-[(1s)-1-[1-[(s)-(4-cyanophenyl)-[3-(2-oxo-3h-1,3,4-oxadiazol-5-yl)phenyl]methyl]azetidin-3-yl]-2-fluoro-2-methylpropyl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound C1([C@H](N2CC(C2)[C@H](C(C)(F)C)C=2C=C(C=C(F)C=2)C#N)C=2C=C(C=CC=2)C=2OC(=O)NN=2)=CC=C(C#N)C=C1 NWGZWKSXLVSSQP-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 1
- OVBSGCPYYYPKFB-FTJBHMTQSA-N 3-[(1s)-1-[1-[(s)-[3-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-(4-chlorophenyl)methyl]azetidin-3-yl]-2-fluoro-2-methylpropyl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound C1([C@H](N2CC(C2)[C@H](C(C)(F)C)C=2C=C(C=C(F)C=2)C#N)C=2C=C(C=CC=2)C=2OC(N)=NN=2)=CC=C(Cl)C=C1 OVBSGCPYYYPKFB-FTJBHMTQSA-N 0.000 description 1
- AKSVEYGFHNXCSL-SXOMAYOGSA-N 3-[(1s)-1-[1-[(s)-[3-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-(4-cyanophenyl)methyl]azetidin-3-yl]-2-fluoro-2-methylpropyl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound C1([C@H](N2CC(C2)[C@H](C(C)(F)C)C=2C=C(C=C(F)C=2)C#N)C=2C=C(C=CC=2)C=2OC(N)=NN=2)=CC=C(C#N)C=C1 AKSVEYGFHNXCSL-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 1
- XWTDLGLHFYWLAV-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)-[3-[1-(3,5-difluorophenyl)-2,2-dimethylpropyl]azetidin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C=1C(F)=CC(F)=CC=1C(C(C)(C)C)C(C1)CN1C(C=1C=C(C=CC=1)C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 XWTDLGLHFYWLAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTCXSBHGOIWMCH-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)-[3-[2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(2-methyltetrazol-5-yl)phenyl]-2-methylpropyl]azetidin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound CN1N=NC(C=2C=C(C=C(F)C=2)C(C2CN(C2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C#N)C(C)(C)F)=N1 XTCXSBHGOIWMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTFLKPZSXAGWDR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-cyanophenyl)-[3-[2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(1-methyltetrazol-5-yl)phenyl]-2-methylpropyl]azetidin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound CN1N=NN=C1C1=CC(F)=CC(C(C2CN(C2)C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C=2C=C(C=CC=2)C#N)C(C)(C)F)=C1 RTFLKPZSXAGWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDWCJCYOVCJDLK-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-cyanophenyl)-[3-[2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(2-methyltetrazol-5-yl)phenyl]-2-methylpropyl]azetidin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound CN1N=NC(C=2C=C(C=C(F)C=2)C(C2CN(C2)C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C=2C=C(C=CC=2)C#N)C(C)(C)F)=N1 FDWCJCYOVCJDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTAXGDGMWOECQL-FTJBHMTQSA-N 3-[(s)-(4-chlorophenyl)-[3-[(1s)-1-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]azetidin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C1([C@H](N2CC(C2)[C@H](C(C)(O)C)C=2C=C(F)C=C(F)C=2)C=2C=C(C=CC=2)C#N)=CC=C(Cl)C=C1 NTAXGDGMWOECQL-FTJBHMTQSA-N 0.000 description 1
- FXSBFIWFMAHJTI-SXOMAYOGSA-N 3-[(s)-(4-chlorophenyl)-[3-[(1s)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-2-methylpropyl]azetidin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C1([C@H](N2CC(C2)[C@H](C(C)(F)C)C=2C=C(C=C(F)C=2)C2=NOC=N2)C=2C=C(C=CC=2)C#N)=CC=C(Cl)C=C1 FXSBFIWFMAHJTI-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 1
- CFSBYHISKWJSMI-IZLXSDGUSA-N 3-[(s)-(4-chlorophenyl)-[3-[(1s)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(1,2,4-triazol-4-yl)phenyl]-2-methylpropyl]azetidin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C1([C@H](N2CC(C2)[C@H](C(C)(F)C)C=2C=C(C=C(F)C=2)N2C=NN=C2)C=2C=C(C=CC=2)C#N)=CC=C(Cl)C=C1 CFSBYHISKWJSMI-IZLXSDGUSA-N 0.000 description 1
- YIWXLKUUFYYKRL-SXOMAYOGSA-N 3-[(s)-(4-chlorophenyl)-[3-[(1s)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-2-methylpropyl]azetidin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C1([C@H](N2CC(C2)[C@H](C(C)(F)C)C=2C=C(C=C(F)C=2)C=2OC=NN=2)C=2C=C(C=CC=2)C#N)=CC=C(Cl)C=C1 YIWXLKUUFYYKRL-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 1
- DQKCYKJTBAXWFL-FTJBHMTQSA-N 3-[(s)-(4-chlorophenyl)-[3-[(1s)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(2-oxo-3h-1,3,4-oxadiazol-5-yl)phenyl]-2-methylpropyl]azetidin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C1([C@H](N2CC(C2)[C@H](C(C)(F)C)C=2C=C(C=C(F)C=2)C=2OC(=O)NN=2)C=2C=C(C=CC=2)C#N)=CC=C(Cl)C=C1 DQKCYKJTBAXWFL-FTJBHMTQSA-N 0.000 description 1
- CYVDNBUBXAQEJD-IZLXSDGUSA-N 3-[(s)-(4-cyanophenyl)-[3-[(1s)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-2-methylpropyl]azetidin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C1([C@H](N2CC(C2)[C@H](C(C)(F)C)C=2C=C(C=C(F)C=2)C=2OC=NN=2)C=2C=C(C=CC=2)C#N)=CC=C(C#N)C=C1 CYVDNBUBXAQEJD-IZLXSDGUSA-N 0.000 description 1
- JGBYVTHZQJLOMH-SXOMAYOGSA-N 3-[(s)-(4-cyanophenyl)-[3-[(1s)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(2-oxo-3h-1,3,4-oxadiazol-5-yl)phenyl]-2-methylpropyl]azetidin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C1([C@H](N2CC(C2)[C@H](C(C)(F)C)C=2C=C(C=C(F)C=2)C=2OC(=O)NN=2)C=2C=C(C=CC=2)C#N)=CC=C(C#N)C=C1 JGBYVTHZQJLOMH-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 1
- OCTHAEDOHIOXTC-FTJBHMTQSA-N 3-[(s)-[3-[(1s)-1-[3-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-fluorophenyl]-2-fluoro-2-methylpropyl]azetidin-1-yl]-(4-chlorophenyl)methyl]benzonitrile Chemical compound C1([C@H](N2CC(C2)[C@H](C(C)(F)C)C=2C=C(C=C(F)C=2)C=2OC(N)=NN=2)C=2C=C(C=CC=2)C#N)=CC=C(Cl)C=C1 OCTHAEDOHIOXTC-FTJBHMTQSA-N 0.000 description 1
- HJVCJGUTCZTKBU-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[bis(4-chlorophenyl)methyl]azetidin-3-ylidene]-3-(3,5-difluorophenyl)-2,2-dimethylpropanenitrile Chemical compound C=1C(F)=CC(F)=CC=1C(C(C)(C#N)C)=C(C1)CN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 HJVCJGUTCZTKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMXCGBVBIRYFPR-FTBISJDPSA-N 3-[3-[2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethylamino]phenyl]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](O)C=1C=C(Cl)C=CC=1)NCCNC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 PMXCGBVBIRYFPR-FTBISJDPSA-N 0.000 description 1
- SRFCAWATPLCLMG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-ethoxy-1-[[4-[(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)methoxy]phenyl]methyl]pyrazol-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(OCC)=NN1CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 SRFCAWATPLCLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBBMXHNOPSOSLS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]-2-ethylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=NC2=NC=CC=C2C(=O)N1C(C=C1)=CC=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 WBBMXHNOPSOSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDTUERBJQJZXNV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]-2-ethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCC1=NC2=CC=NC=C2C(=O)N1C(C=C1)=CC=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 JDTUERBJQJZXNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEABDGOZLNPBSU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]-2-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=NC2=CC=NC=C2C(=O)N1C(C=C1)=CC=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 UEABDGOZLNPBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOYKNPXNYUOCRM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]-5-fluoro-2-methylquinazolin-4-one Chemical compound CC1=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C(C=C1)=CC=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 HOYKNPXNYUOCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQCHIKVWSTVDAI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]-5-methoxy-2-methylquinazolin-4-one Chemical compound O=C1C=2C(OC)=CC=CC=2N=C(C)N1C(C=C1)=CC=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 MQCHIKVWSTVDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYIMINCTFPGMSB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]-6-fluoro-2-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=NC2=CN=C(F)C=C2C(=O)N1C(C=C1)=CC=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 QYIMINCTFPGMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEWGUJCUGQFYMU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]-6-fluoro-2-methylquinazolin-4-one Chemical compound CC1=NC2=CC=C(F)C=C2C(=O)N1C(C=C1)=CC=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 WEWGUJCUGQFYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXWDEUBYGSGWAY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]-6-methoxy-2-methylquinazolin-4-one Chemical compound O=C1C2=CC(OC)=CC=C2N=C(C)N1C(C=C1)=CC=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 KXWDEUBYGSGWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTYSUGYIRNYCSI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]-7-fluoro-2-methylquinazolin-4-one Chemical compound CC1=NC2=CC(F)=CC=C2C(=O)N1C(C=C1)=CC=C1OC(CC1)CCN1C1CCC1 OTYSUGYIRNYCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJHJJGSPYONJET-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1-cyclopentylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]-2-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=NC2=CC=NC=C2C(=O)N1C(C=C1)=CC=C1OC(CC1)CCN1C1CCCC1 FJHJJGSPYONJET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVJXOVUJJUHESX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-2-(4-fluorophenyl)imidazole-4-carbonyl]piperazin-1-yl]naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1N(CC1)CCN1C(=O)C(N=1)=CN(C=2C=C3OCCOC3=CC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 MVJXOVUJJUHESX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AACZCKZTUMTPKO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[1-(3-ethoxyphenyl)-2-(2-fluoro-4-methylphenyl)imidazole-4-carbonyl]piperazin-1-yl]naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(N2C(=NC(=C2)C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=C3C=CC=CC3=C(C(O)=O)C=2)C=2C(=CC(C)=CC=2)F)=C1 AACZCKZTUMTPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLTYKXXMMIJIHK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[1-(3-ethoxyphenyl)-2-(4-fluorophenyl)imidazole-4-carbonyl]piperazin-1-yl]naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(N2C(=NC(=C2)C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=C3C=CC=CC3=C(C(O)=O)C=2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 RLTYKXXMMIJIHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGSYODAZJHCRL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[1-(3-ethoxyphenyl)-2-(4-methylphenyl)imidazole-4-carbonyl]piperazin-1-yl]naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(N2C(=NC(=C2)C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=C3C=CC=CC3=C(C(O)=O)C=2)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 HMGSYODAZJHCRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGSKQTIQDRWKLV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,4-difluorophenyl)-1-(3-ethoxyphenyl)imidazole-4-carbonyl]piperazin-1-yl]naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(N2C(=NC(=C2)C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=C3C=CC=CC3=C(C(O)=O)C=2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 ZGSKQTIQDRWKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CABBMMXFOOZVMS-PMERELPUSA-N 3-[[(3s)-2,4-dioxo-1-[2-oxo-2-(n-propan-2-ylanilino)ethyl]-5-phenyl-1,5-benzodiazepin-3-yl]carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C)C)C(=O)CN(C([C@H](NC(=O)NC=1C=C(C=CC=1)C(O)=O)C1=O)=O)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 CABBMMXFOOZVMS-PMERELPUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- WZFZJEPHYDDFCT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methyl-n-[4-[2-(3-oxomorpholin-4-yl)ethyl]-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(CCN2C(COCC2)=O)=CS1 WZFZJEPHYDDFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDPRNGAPPNPYQQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methyl-n-[4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CC1=CSC(NS(=O)(=O)C=2C(=C(Cl)C=CC=2)C)=N1 YDPRNGAPPNPYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTFPDGZNWTZCMF-DHZHZOJOSA-N 3-o-methyl 5-o-[(e)-3-phenylprop-2-enyl] 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC\C=C\C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XTFPDGZNWTZCMF-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- MKVJQAZEXGSAIT-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-n-(5-phenylpyrazin-2-yl)spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidine]-1'-carboxamide Chemical compound C1CC2(C3=CC=CC=C3C(=O)O2)CCN1C(=O)NC(N=C1)=CN=C1C1=CC=CC=C1 MKVJQAZEXGSAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHSYQXSAOHZXPI-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-1-[4-(1-ethylazetidin-3-yl)oxyphenyl]pyridin-2-one Chemical compound C1N(CC)CC1OC1=CC=C(N2C(C=C(OCC=3N=CC(Cl)=CC=3)C=C2)=O)C=C1 ZHSYQXSAOHZXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROEDHFYZWVHSEP-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-1-[4-(1-propylazetidin-3-yl)oxyphenyl]pyridin-2-one Chemical compound C1N(CCC)CC1OC1=CC=C(N2C(C=C(OCC=3N=CC(Cl)=CC=3)C=C2)=O)C=C1 ROEDHFYZWVHSEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNNGZTISXFFKBN-FTJBHMTQSA-N 4-[(s)-[3-[(1s)-1-(3,5-difluorophenyl)-2-fluoro-2-methylpropyl]azetidin-1-yl]-[3-(2-oxo-3h-1,3,4-oxadiazol-5-yl)phenyl]methyl]benzonitrile Chemical compound C1([C@H](N2CC(C2)[C@H](C(C)(F)C)C=2C=C(F)C=C(F)C=2)C=2C=C(C=CC=2)C=2OC(=O)NN=2)=CC=C(C#N)C=C1 KNNGZTISXFFKBN-FTJBHMTQSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXIPXWLVYIHFEP-OAQYLSRUSA-N 4-[4-[3-[(3r)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]benzonitrile Chemical compound C1[C@H](N(C)C)CCN1CCCOC1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C=C1 FXIPXWLVYIHFEP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940124801 5-HT6 antagonist Drugs 0.000 description 1
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGUZSGTUEPWHIX-MIHMCVIASA-N 5-[(4-chlorophenyl)-[3-[(1s)-1-(3,5-difluorophenyl)-2-fluoro-2-methylpropyl]azetidin-1-yl]methyl]thiophene-3-carbonitrile Chemical compound C1C([C@H](C(C)(F)C)C=2C=C(F)C=C(F)C=2)CN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC(C#N)=CS1 MGUZSGTUEPWHIX-MIHMCVIASA-N 0.000 description 1
- CEPIEAXNTIIBKK-UHFFFAOYSA-N 5-[1'-(8-cyclopropyl-4-methoxyquinoline-2-carbonyl)-4-oxospiro[3h-chromene-2,4'-piperidine]-6-yl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(C(=O)N3CCC4(CC3)OC3=CC=C(C=C3C(=O)C4)C=3C=C(C=NC=3)C(O)=O)=NC2=C1C1CC1 CEPIEAXNTIIBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJRFPMJVYBJCQG-RPBOFIJWSA-N 5-[3-[(s)-(4-chlorophenyl)-[3-[(1s)-1-(3,5-difluorophenyl)-2-fluoro-2-methylpropyl]azetidin-1-yl]methyl]phenyl]-3h-1,3,4-oxadiazol-2-one Chemical compound C1([C@H](N2CC(C2)[C@H](C(C)(F)C)C=2C=C(F)C=C(F)C=2)C=2C=C(C=CC=2)C=2OC(=O)NN=2)=CC=C(Cl)C=C1 LJRFPMJVYBJCQG-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 1
- YSRAJQKNFQRCKU-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[1-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)-2-fluoro-2-methylpropyl]-5-fluorophenyl]-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1C1=CC(F)=CC(C(C2CN(C2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)F)=C1 YSRAJQKNFQRCKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTWVFPNRKIALTJ-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[1-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)-2-fluoro-2-methylpropyl]-5-fluorophenyl]-2-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NC(C=2C=C(C=C(F)C=2)C(C2CN(C2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)F)=N1 PTWVFPNRKIALTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNCAAJCCZTYYRA-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[1-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)-2-fluoro-2-methylpropyl]-5-fluorophenyl]-2h-tetrazole Chemical compound C=1C(F)=CC(C=2NN=NN=2)=CC=1C(C(C)(F)C)C(C1)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BNCAAJCCZTYYRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical group CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOCQRDBFWSXQQI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(4-methoxy-3-piperazin-1-ylphenyl)-3-methyl-1-benzothiophene-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(NS(=O)(=O)C2=C(C3=CC(Cl)=CC=C3S2)C)C=C1N1CCNCC1 LOCQRDBFWSXQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAVXKKLCYIGYCO-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methyl-3-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]quinazolin-4-one Chemical compound CC1=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 LAVXKKLCYIGYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJYGEPNOYVLSBD-MRXNPFEDSA-N 5-fluoro-2-methyl-3-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]quinazolin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2C(C3=C(F)C=CC=C3N=C2C)=O)C=C1 IJYGEPNOYVLSBD-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 239000003406 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- NIGFETKUOUPLSS-SFHVURJKSA-N 5-methoxy-2-methyl-3-[4-[3-[(3s)-3-methylpiperidin-1-yl]propoxy]phenyl]quinazolin-4-one Chemical compound O=C1C=2C(OC)=CC=CC=2N=C(C)N1C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCC[C@H](C)C1 NIGFETKUOUPLSS-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- VFFZWMWTUSXDCB-ZDUSSCGKSA-N 6-[2-[[2-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]ethylamino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1([C@@H](CCC1)C#N)C(=O)CNCCNC1=CC=C(C#N)C=N1 VFFZWMWTUSXDCB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- RBSGUQYXRDKPAE-QFIPXVFZSA-N 6-[4-[2-[[(2s)-3-(9h-carbazol-4-yloxy)-2-hydroxypropyl]amino]-2-methylpropyl]phenoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=2C3=CC=CC=C3NC=2C=CC=1)NC(C)(C)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(C(N)=O)C=N1 RBSGUQYXRDKPAE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- UQGAGDGXKFPWII-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methyl-3-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=NC(OC)=CC(C2=O)=C1N=C(C)N2C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 UQGAGDGXKFPWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCFFFHDINZMHQW-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methyl-3-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]quinazolin-4-one Chemical compound O=C1C2=CC(OC)=CC=C2N=C(C)N1C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 ZCFFFHDINZMHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOIUXCOAQMHEEB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methyl-3-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=NC(OC)=CC(C2=O)=C1N=C(C)N2C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCC1 SOIUXCOAQMHEEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYOLRLHUZQNHLM-SFHVURJKSA-N 7-methoxy-2-methyl-3-[4-[3-[(3s)-3-methylpiperidin-1-yl]propoxy]phenyl]quinazolin-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C2=O)C=1N=C(C)N2C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCC[C@H](C)C1 HYOLRLHUZQNHLM-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023016 A 71378 Proteins 0.000 description 1
- 108700024421 A 71623 Proteins 0.000 description 1
- 108010032229 AI 3688 Proteins 0.000 description 1
- 108010070305 AOD 9604 Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101800000112 Acidic peptide Proteins 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 101710159293 Acyl-CoA desaturase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100027840 Acyl-CoA wax alcohol acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940127438 Amylin Agonists Drugs 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102100034608 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010048036 Angiopoietin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101000744309 Aplysia californica 5-hydroxytryptamine receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 1
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 1
- NCUCGYYHUFIYNU-UHFFFAOYSA-N Aranidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)=O)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NCUCGYYHUFIYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKFQEACEUNWPMT-UHFFFAOYSA-N Azelnidipine Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)NC(N)=C(C(=O)OC2CN(C2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZKFQEACEUNWPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBMCYYWIBYEOST-GJFSDDNBSA-N BIBO-3304 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.N([C@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC=1C=CC(CNC(N)=O)=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FBMCYYWIBYEOST-GJFSDDNBSA-N 0.000 description 1
- 108700001281 BIM 51077 Proteins 0.000 description 1
- 101000963440 Bacillus subtilis (strain 168) Biotin carboxylase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 102100021334 Bcl-2-related protein A1 Human genes 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 102100034159 Beta-3 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 102100038495 Bile acid receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010073466 Bombesin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100028628 Bombesin receptor subtype-3 Human genes 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- RHLJLALHBZGAFM-UHFFFAOYSA-N Bunazosinum Chemical compound C1CN(C(=O)CCC)CCCN1C1=NC(N)=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=N1 RHLJLALHBZGAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940124802 CB1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- UYNYHTXDTCBXTN-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C2=C1C(=O)CC(C2)(C)C)C3=CC(=C(C=C3)C(=O)N)NCCCOCCOCCOCCOCCOCCCNCC4=CC=C(C=C4)/C(=C\C=C\5/C(C6=CC=CC=C6N5CCCCS(=O)(=O)[O-])(C)C)/C=C/C7=[N+](C8=CC=CC=C8C7(C)C)CCCCS(=O)(=O)O Chemical compound CC1=NN(C2=C1C(=O)CC(C2)(C)C)C3=CC(=C(C=C3)C(=O)N)NCCCOCCOCCOCCOCCOCCCNCC4=CC=C(C=C4)/C(=C\C=C\5/C(C6=CC=CC=C6N5CCCCS(=O)(=O)[O-])(C)C)/C=C/C7=[N+](C8=CC=CC=C8C7(C)C)CCCCS(=O)(=O)O UYNYHTXDTCBXTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQUQWCJKFOUGV-UHFFFAOYSA-N CGP 12177 Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1NC(=O)N2 UMQUQWCJKFOUGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055448 CJC 1131 Proteins 0.000 description 1
- PHKYGBHARUTZOY-UHFFFAOYSA-N CKD-711 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C3(CO)OC32)O)C(CO)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O PHKYGBHARUTZOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001078593 Caenorhabditis elegans 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase/Delta(5)-Delta(4) isomerase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L Carbenoxolone sodium Chemical compound [Na+].[Na+].C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C([O-])=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](OC(=O)CCC([O-])=O)C1(C)C BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 102000002666 Carnitine O-palmitoyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010018424 Carnitine O-palmitoyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N Celiprolol Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710150887 Cholecystokinin A Proteins 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- KJEBULYHNRNJTE-DHZHZOJOSA-N Cinalong Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC\C=C\C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KJEBULYHNRNJTE-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 125000004077 D-glutamic acid group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])=O 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine group Chemical group N[C@H](CCCCN)C(=O)O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229940127193 DGAT1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940127194 DGAT2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 108010001348 Diacylglycerol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000002148 Diacylglycerol O-acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000016862 Dicarboxylic Acid Transporters Human genes 0.000 description 1
- 108010092943 Dicarboxylic Acid Transporters Proteins 0.000 description 1
- 101100122490 Drosophila melanogaster Galphaq gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108010040545 ETC 642 Proteins 0.000 description 1
- 108010016695 ETC216 Proteins 0.000 description 1
- WOISDAHQBUYEAF-UHFFFAOYSA-N Ebelactone A Natural products CCC(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C=C(C)CC(C)C1OC(=O)C1C WOISDAHQBUYEAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNBMQQNYLCPCHS-UHFFFAOYSA-N Ebelactone B Natural products CCC(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C=C(C)CC(C)C1OC(=O)C1CC UNBMQQNYLCPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100026148 Free fatty acid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000027487 Fructose-Bisphosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010017464 Fructose-Bisphosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- QTQMRBZOBKYXCG-MHZLTWQESA-N GW 1929 Chemical compound N([C@@H](CC1=CC=C(C=C1)OCCN(C)C=1N=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QTQMRBZOBKYXCG-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- NAXSRXHZFIBFMI-UHFFFAOYSA-N GW 3965 Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(OCCCN(CC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC=2C(=C(C=CC=2)C(F)(F)F)Cl)=C1 NAXSRXHZFIBFMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006419 Glucagon-Like Peptide Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083749 Glucagon-Like Peptide Receptors Proteins 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102100033839 Glucose-dependent insulinotropic receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 1
- WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N Guanabenz Chemical compound NC(N)=N\N=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 101000677540 Homo sapiens Acetyl-CoA carboxylase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000698136 Homo sapiens Acyl-CoA wax alcohol acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000695054 Homo sapiens Bombesin receptor subtype-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000912510 Homo sapiens Free fatty acid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000996752 Homo sapiens Glucose-dependent insulinotropic receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001063991 Homo sapiens Leptin Proteins 0.000 description 1
- 101000978418 Homo sapiens Melanocortin receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000588130 Homo sapiens Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000618112 Homo sapiens Sperm-associated antigen 8 Proteins 0.000 description 1
- 102100030643 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710125793 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010000775 Hydroxymethylglutaryl-CoA synthase Proteins 0.000 description 1
- 102100028888 Hydroxymethylglutaryl-CoA synthase, cytoplasmic Human genes 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N Hypadil (TN) Chemical compound C1C(O[N+]([O-])=O)COC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 206010021133 Hypoventilation Diseases 0.000 description 1
- 206010056997 Impaired fasting glucose Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 108010089308 Insulin Detemir Proteins 0.000 description 1
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 1
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700040553 JMV 180 Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000008002 Krebs-Henseleit bicarbonate buffer Substances 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OIGHTPDWPMLMGT-UHFFFAOYSA-N LSM-3233 Chemical compound C1CNCC2=CC=CC3=C2N1C1=C3CCCC1 OIGHTPDWPMLMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030514 Leukocyte adhesion deficiency type II Diseases 0.000 description 1
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N Lipstatin Natural products CCCCCCC1C(CC(CC=CCC=CCCCCC)C(=O)OC(CC(C)C)NC=O)OC1=O SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 101150051050 MC3R gene Proteins 0.000 description 1
- 101150110867 MC4R gene Proteins 0.000 description 1
- 101150048659 MC5R gene Proteins 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010088565 Melanocortin 5 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100023724 Melanocortin receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100023723 Melanocortin receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100034216 Melanocyte-stimulating hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N Moxonidine Chemical compound COC1=NC(C)=NC(Cl)=C1NC1=NCCN1 WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N Muraglitazar Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N(CC(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100380295 Mus musculus Asah1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001015515 Mus musculus Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexy-4-(imidazol-4-yl)-1-piperidinecarbothioamide Chemical compound C1CC(C=2NC=NC=2)CCN1C(=S)NC1CCCCC1 QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAYVIIHMORPSJ-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N-methyl-4-[(2-oxo-1H-quinolin-6-yl)oxy]butanamide Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C=CC2=CC=1OCCCC(=O)N(C)C1CCCCC1 UIAYVIIHMORPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-succinimide Natural products CCN1C(=O)CCC1=O GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAKDPDFZMNYDLR-UHFFFAOYSA-N N-methyl deoxynojirimycin Natural products CN1CC(O)C(O)C(O)C1CO AAKDPDFZMNYDLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAKDPDFZMNYDLR-XZBKPIIZSA-N N-methyl-1-deoxynojirimycin Chemical compound CN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO AAKDPDFZMNYDLR-XZBKPIIZSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150027439 NPY1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102000030937 Neuromedin U receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010002741 Neuromedin U receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940116685 Neuropeptide receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZDOEIIIJFCFE-UHFFFAOYSA-N Oleanolic alcohol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(CO)CCC(C)(C)CC5C4=CCC3C21C PSZDOEIIIJFCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N Oxyallobutulin Natural products C1CC(=O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(CO)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 description 1
- 101800001672 Peptide YY(3-36) Proteins 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 1
- 108010017419 Ph(CH(2))(3)CO-His-D-Phe-Arg-Trp-NH(2) Proteins 0.000 description 1
- 108091007643 Phosphate carriers Proteins 0.000 description 1
- 102100026918 Phospholipase A2 Human genes 0.000 description 1
- 101710096328 Phospholipase A2 Proteins 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000361 Poly(styrene)-block-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 1
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005477 Pratosartan Substances 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000007568 Proto-Oncogene Proteins c-fos Human genes 0.000 description 1
- 108010071563 Proto-Oncogene Proteins c-fos Proteins 0.000 description 1
- 102000053067 Pyruvate Dehydrogenase Acetyl-Transferring Kinase Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- CQXADFVORZEARL-UHFFFAOYSA-N Rilmenidine Chemical compound C1CC1C(C1CC1)NC1=NCCO1 CQXADFVORZEARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCTNNXHKAOLDJL-BMGYQPLYSA-N Salbostatin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC[C@@H]1N[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1 OCTNNXHKAOLDJL-BMGYQPLYSA-N 0.000 description 1
- OCTNNXHKAOLDJL-UHFFFAOYSA-N Salbostatin Natural products OC1C(O)C(CO)OCC1NC1C(O)C(O)C(O)C(CO)=C1 OCTNNXHKAOLDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 description 1
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100021913 Sperm-associated antigen 8 Human genes 0.000 description 1
- 102000005782 Squalene Monooxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108020003891 Squalene monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- RKSMVPNZHBRNNS-UHFFFAOYSA-N Succinobucol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(SC(C)(C)SC=2C=C(C(OC(=O)CCC(O)=O)=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)=C1 RKSMVPNZHBRNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 206010043087 Tachyphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- QLYKJCMUNUWAGO-GAJHUEQPSA-N Taranabant Chemical compound N([C@@H](C)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)C=1C=C(C=CC=1)C#N)C(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 QLYKJCMUNUWAGO-GAJHUEQPSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010021428 Type 1 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010021433 Type 3 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000008318 Type 3 Melanocortin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010021436 Type 4 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000008316 Type 4 Melanocortin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100033001 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710128896 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWGVIIVMPMBQFV-HAGHYFMRSA-N Valilactone Natural products CCCCCC[C@H]1[C@@H](C[C@H](CCCCC)OC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)OC1=O WWGVIIVMPMBQFV-HAGHYFMRSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- 102100038286 Vasoactive intestinal polypeptide receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710137651 Vasoactive intestinal polypeptide receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZJBKZLJFOPMFL-BYPYZUCNSA-N [(2R)-2,3-diamino-3-oxopropyl]sulfanyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OSC[C@@H](C(=O)N)N MZJBKZLJFOPMFL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WWGVIIVMPMBQFV-MUGJNUQGSA-N [(2s)-1-[(2s,3s)-3-hexyl-4-oxooxetan-2-yl]heptan-2-yl] (2s)-2-formamido-3-methylbutanoate Chemical compound CCCCCC[C@H]1[C@H](C[C@H](CCCCC)OC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)OC1=O WWGVIIVMPMBQFV-MUGJNUQGSA-N 0.000 description 1
- RRVPPYNAZJRZFR-MRCUWXFGSA-N [2-hexadecanoyloxy-3-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC RRVPPYNAZJRZFR-MRCUWXFGSA-N 0.000 description 1
- AEDMQUAPBVOJNN-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[4-[2-(trifluoromethyl)phenoxy]piperidin-1-yl]-1,3-thiazol-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methanol Chemical compound O1C(CO)=NC(C=2SC(=NC=2)N2CCC(CC2)OC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=N1 AEDMQUAPBVOJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMNURGKCJVWFQY-UHFFFAOYSA-N [5-[1'-(4,8-dimethoxyquinoline-2-carbonyl)-4-oxospiro[3h-chromene-2,4'-piperidine]-6-yl]tetrazol-2-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N=1C2=C(OC)C=CC=C2C(OC)=CC=1C(=O)N(CC1)CCC1(OC1=CC=2)CC(=O)C1=CC=2C=1N=NN(COC(=O)C(C)(C)C)N=1 LMNURGKCJVWFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLTMUFRACYRYJG-WYJCYURMSA-A [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].COCCO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@@H](COP([S-])(=O)O[C@@H]3[C@@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]4[C@@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]5[C@@H](COP([O-])(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP([O-])(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP([O-])(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP([O-])(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP([O-])(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP([O-])(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP([O-])(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP([O-])(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP([O-])(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP([O-])(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP([O-])(=S)O[C@@H]6[C@@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]7[C@@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]8[C@@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]9[C@@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]%10[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]%10OCCOC)n%10cnc%11c%10nc(N)[nH]c%11=O)O[C@H]([C@@H]9OCCOC)n9cc(C)c(N)nc9=O)O[C@H]([C@@H]8OCCOC)n8cc(C)c(N)nc8=O)O[C@H]([C@@H]7OCCOC)n7cc(C)c(=O)[nH]c7=O)O[C@H]([C@@H]6OCCOC)n6cc(C)c(N)nc6=O)n6cnc7c(N)ncnc67)n6cnc7c6nc(N)[nH]c7=O)n6cc(C)c(=O)[nH]c6=O)n6cc(C)c(N)nc6=O)n6cc(C)c(=O)[nH]c6=O)n6cnc7c6nc(N)[nH]c7=O)n6cc(C)c(N)nc6=O)n6cc(C)c(=O)[nH]c6=O)n6cc(C)c(=O)[nH]c6=O)n6cc(C)c(N)nc6=O)O[C@H]([C@@H]5OCCOC)n5cnc6c5nc(N)[nH]c6=O)O[C@H]([C@@H]4OCCOC)n4cc(C)c(N)nc4=O)O[C@H]([C@@H]3OCCOC)n3cnc4c(N)ncnc34)O[C@H]([C@@H]2OCCOC)n2cc(C)c(N)nc2=O)O[C@H]1n1cc(C)c(N)nc1=O Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].COCCO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@@H](COP([S-])(=O)O[C@@H]3[C@@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]4[C@@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]5[C@@H](COP([O-])(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP([O-])(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP([O-])(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP([O-])(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP([O-])(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP([O-])(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP([O-])(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP([O-])(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP([O-])(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP([O-])(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP([O-])(=S)O[C@@H]6[C@@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]7[C@@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]8[C@@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]9[C@@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]%10[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]%10OCCOC)n%10cnc%11c%10nc(N)[nH]c%11=O)O[C@H]([C@@H]9OCCOC)n9cc(C)c(N)nc9=O)O[C@H]([C@@H]8OCCOC)n8cc(C)c(N)nc8=O)O[C@H]([C@@H]7OCCOC)n7cc(C)c(=O)[nH]c7=O)O[C@H]([C@@H]6OCCOC)n6cc(C)c(N)nc6=O)n6cnc7c(N)ncnc67)n6cnc7c6nc(N)[nH]c7=O)n6cc(C)c(=O)[nH]c6=O)n6cc(C)c(N)nc6=O)n6cc(C)c(=O)[nH]c6=O)n6cnc7c6nc(N)[nH]c7=O)n6cc(C)c(N)nc6=O)n6cc(C)c(=O)[nH]c6=O)n6cc(C)c(=O)[nH]c6=O)n6cc(C)c(N)nc6=O)O[C@H]([C@@H]5OCCOC)n5cnc6c5nc(N)[nH]c6=O)O[C@H]([C@@H]4OCCOC)n4cc(C)c(N)nc4=O)O[C@H]([C@@H]3OCCOC)n3cnc4c(N)ncnc34)O[C@H]([C@@H]2OCCOC)n2cc(C)c(N)nc2=O)O[C@H]1n1cc(C)c(N)nc1=O XLTMUFRACYRYJG-WYJCYURMSA-A 0.000 description 1
- 101710159466 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- COAIBTZEXXESAS-TZSLYBJXSA-N adiposin Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1 COAIBTZEXXESAS-TZSLYBJXSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 1
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N amosulalol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)C1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010351 amosulalol Drugs 0.000 description 1
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 1
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229950007556 aranidipine Drugs 0.000 description 1
- FOIVPCKZDPCJJY-JQIJEIRASA-N arotinoid acid Chemical compound C=1C=C(C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(/C)=C/C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FOIVPCKZDPCJJY-JQIJEIRASA-N 0.000 description 1
- BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N arotinolol Chemical compound S1C(SCC(O)CNC(C)(C)C)=NC(C=2SC(=CC=2)C(N)=O)=C1 BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010731 arotinolol Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- FAIMGWSOSCFGRU-UHFFFAOYSA-N atc-0175 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(N(C)C)=NC=1NC(CC1)CCC1NC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 FAIMGWSOSCFGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229940054739 avandamet Drugs 0.000 description 1
- 108010014210 axokine Proteins 0.000 description 1
- 229950004646 azelnidipine Drugs 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N barnidipine Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- 229960002992 barnidipine Drugs 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- HYHMLYSLQUKXKP-UHFFFAOYSA-N bempedoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CCCCCC(O)CCCCCC(C)(C)C(O)=O HYHMLYSLQUKXKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N benidipine Chemical compound C1([C@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CCC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N 0.000 description 1
- 229960004916 benidipine Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940076810 beta sitosterol Drugs 0.000 description 1
- 108010014502 beta-3 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000072 beta-Arrestins Human genes 0.000 description 1
- 108010080367 beta-Arrestins Proteins 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N betaxolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N betulin Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N 0.000 description 1
- MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N betulin Natural products CC(=O)OC1CCC2(C)C(CCC3(C)C2CC=C4C5C(CCC5(CO)CCC34C)C(=C)C)C1(C)C MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- 229960003588 bevantolol Drugs 0.000 description 1
- HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N bevantolol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=CC(C)=C1 HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUWBXRGRMQZCSS-HSZRJFAPSA-N bibp-3226 Chemical compound N([C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KUWBXRGRMQZCSS-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001035 bopindolol Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021170 buffet Nutrition 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002467 bunazosin Drugs 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- 229940084891 byetta Drugs 0.000 description 1
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- GVEZIHKRYBHEFX-UHFFFAOYSA-N caerulein A Natural products CC=CCC=CCCC(=O)C1OC1C(N)=O GVEZIHKRYBHEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229950001261 camiglibose Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940121376 cannabinoid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003537 cannabinoid receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960002320 celiprolol Drugs 0.000 description 1
- 241000902900 cellular organisms Species 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M cerivastatin sodium Chemical compound [Na+].COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M 0.000 description 1
- GVEZIHKRYBHEFX-NQQPLRFYSA-N cerulenin Chemical compound C\C=C\C\C=C\CCC(=O)[C@H]1O[C@H]1C(N)=O GVEZIHKRYBHEFX-NQQPLRFYSA-N 0.000 description 1
- 229950005984 cerulenin Drugs 0.000 description 1
- MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N cetilistat Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002397 cetilistat Drugs 0.000 description 1
- XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M chembl2146143 Chemical compound [Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 229960003020 cilnidipine Drugs 0.000 description 1
- 229950002934 cilostamide Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- PHKYGBHARUTZOY-KTVVNDHVSA-N ckd-711 Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@]2(CO)O[C@@H]21)O)CO)[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O PHKYGBHARUTZOY-KTVVNDHVSA-N 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003597 clevidipine Drugs 0.000 description 1
- KPBZROQVTHLCDU-GOSISDBHSA-N clevidipine Chemical compound CCCC(=O)OCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl KPBZROQVTHLCDU-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006376 clomoxir Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940097479 colestid Drugs 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001517 counterregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N diclofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005081 diclofenamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- FPUQGCOBYOXAED-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[[2-[3-(dimethylcarbamoyl)-4-[[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzoyl]amino]phenyl]acetyl]oxymethyl]-2-phenylpropanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)COC(=O)CC(C=C1C(=O)N(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 FPUQGCOBYOXAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- FUZBPOHHSBDTJQ-CFOQQKEYSA-L disodium;5-[(2r)-2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]-1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].C1([C@@H](O)CN[C@@H](CC=2C=C3OC(OC3=CC=2)(C([O-])=O)C([O-])=O)C)=CC=CC(Cl)=C1 FUZBPOHHSBDTJQ-CFOQQKEYSA-L 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQQBRKLVEALROM-UHFFFAOYSA-N drinabant Chemical compound C=1C(F)=CC(F)=CC=1N(S(=O)(=O)C)C(C1)CN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 IQQBRKLVEALROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- UNBMQQNYLCPCHS-VYNDPHDASA-N ebelactone b Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)\C=C(/C)C[C@H](C)[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CC UNBMQQNYLCPCHS-VYNDPHDASA-N 0.000 description 1
- ODUOJXZPIYUATO-LJQANCHMSA-N ecadotril Chemical compound C([C@H](CSC(=O)C)C(=O)NCC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ODUOJXZPIYUATO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229950001184 ecadotril Drugs 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229950008913 edisilate Drugs 0.000 description 1
- 229950003102 efonidipine Drugs 0.000 description 1
- XFLQIRAKKLNXRQ-UUWRZZSWSA-N elobixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XFLQIRAKKLNXRQ-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- PSZDOEIIIJFCFE-OSQDELBUSA-N erythrodiol Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C PSZDOEIIIJFCFE-OSQDELBUSA-N 0.000 description 1
- HTZRWCSRPTWJCT-UHFFFAOYSA-N erythrodiol Natural products CC1(C)CCC2(CO)CCC3C(CCC4C3(C)CCC5C(C)(C)C(O)CCC45C)C2C1 HTZRWCSRPTWJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 description 1
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960003501 etofibrate Drugs 0.000 description 1
- XXRVYAFBUDSLJX-UHFFFAOYSA-N etofibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 XXRVYAFBUDSLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006213 etomoxir Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N farglitazar Chemical compound N([C@@H](CC1=CC=C(C=C1)OCCC=1N=C(OC=1C)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- 229950003707 farglitazar Drugs 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- NSJYMFYVNWVGON-UHFFFAOYSA-N glisentide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCC2)C=C1 NSJYMFYVNWVGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008402 glisentide Drugs 0.000 description 1
- GZKDXUIWCNCNBJ-UHFFFAOYSA-N glisolamide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)=N1 GZKDXUIWCNCNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005319 glisolamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000003850 glucocorticoid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 101150090422 gsk-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229960004553 guanabenz Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010070965 hexarelin Proteins 0.000 description 1
- 235000017277 hoodia Nutrition 0.000 description 1
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 1
- 102000049953 human LEP Human genes 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N idazoxan Chemical compound N1CCN=C1C1OC2=CC=CC=C2OC1 HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 229950005809 implitapide Drugs 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- 229950008838 indenolol Drugs 0.000 description 1
- MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N indenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CC2 MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002056 indoramin Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013546 insoluble monolayer Substances 0.000 description 1
- 229960003948 insulin detemir Drugs 0.000 description 1
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 1
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N lipstatin Chemical compound CCCCCC[C@H]1[C@H](C[C@H](C\C=C/C\C=C/CCCCC)OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)OC1=O OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 1
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 1
- KSMAGQUYOIHWFS-UHFFFAOYSA-N lofexidine Chemical compound N=1CCNC=1C(C)OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KSMAGQUYOIHWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005209 lofexidine Drugs 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940063720 lopid Drugs 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003963 manidipine Drugs 0.000 description 1
- ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N manidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LPDGLMPJFGGZGN-XEJVECFOSA-N methyl 2-[4-[2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]phenoxy]acetate;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)NC[C@H](O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LPDGLMPJFGGZGN-XEJVECFOSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical group [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 229950001332 midaglizole Drugs 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 108091060283 mipomersen Proteins 0.000 description 1
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 description 1
- WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N mitiglinide Chemical compound C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N 0.000 description 1
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 description 1
- 230000000407 monoamine reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960003938 moxonidine Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229950001135 muraglitazar Drugs 0.000 description 1
- GACQNVJDWUAPFY-UHFFFAOYSA-N n'-[2-[2-(2-aminoethylamino)ethylamino]ethyl]ethane-1,2-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNCCNCCNCCN GACQNVJDWUAPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVABPTLRAQIZJU-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(2,6-dichloro-4-methoxyphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-n-(oxan-4-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC(Cl)=C1C1=C2N=C(C)C=C(NCCNC3CCOCC3)N2N=C1C CVABPTLRAQIZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATKZKAYWARYLBW-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloro-2-methoxyphenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)OC)C=C1N1CCNCC1 ATKZKAYWARYLBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGXVGVLUSMHCIK-OXJNMPFZSA-N n-[(2s,3s)-4-(4-chlorophenyl)-3-phenylbutan-2-yl]-2-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]oxypropanamide Chemical compound N([C@@H](C)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C)(C)OC1=NC=CC(C(F)(F)F)=N1 VGXVGVLUSMHCIK-OXJNMPFZSA-N 0.000 description 1
- WDPFJWLDPVQCAJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-4-oxo-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrimidin-1-yl]-n-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methyl]acetamide Chemical compound C1=2CCCC=2C(=O)N=C(SCC=2C=CC(F)=CC=2)N1CC(=O)N(CCN(CC)CC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WDPFJWLDPVQCAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLYKJCMUNUWAGO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-chlorophenyl)-3-(3-cyanophenyl)butan-2-yl]-2-methyl-2-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxypropanamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CC(C=1C=C(C=CC=1)C#N)C(C)NC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 QLYKJCMUNUWAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYTUXABSUBMTPQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-chlorophenyl)-3-(5-chloropyridin-3-yl)butan-2-yl]-2-methyl-2-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxypropanamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CC(C=1C=C(Cl)C=NC=1)C(C)NC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 UYTUXABSUBMTPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWLVOJZVWRCRMD-OFNKIYASSA-N n-[5-[(1r)-2-[[(1r)-1-[4-(difluoromethoxy)phenyl]-2-phenylethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(O)C(NS(=O)(=O)C)=CC([C@@H](O)CN[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(OC(F)F)=CC=2)=C1 XWLVOJZVWRCRMD-OFNKIYASSA-N 0.000 description 1
- TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXAQELJVODWLDD-UHFFFAOYSA-N n-[6-[(dimethylamino)methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4-(4-fluorophenyl)benzamide Chemical compound C=1C=C2CC(CN(C)C)CCC2=CC=1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 GXAQELJVODWLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIQDKUNCSVFGHH-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[[(4-aminoquinazolin-2-yl)amino]methyl]cyclohexyl]methyl]naphthalene-1-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N)=NC(NCC3CCC(CNS(=O)(=O)C=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)CC3)=NC2=C1 DIQDKUNCSVFGHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZKSQRIPRKWVBU-MHZLTWQESA-N n-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[2-ethyl-2-(2-methylpropanoylamino)butanoyl]amino]pentanoyl]amino]cyclopentane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C=1C=CC(F)=CC=1)NC(=O)C1(NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC)(NC(=O)C(C)C)CC)CCCC1 RZKSQRIPRKWVBU-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960000619 nebivolol Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCXBPZJQQSNIRA-UHFFFAOYSA-N ness-0327 Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C2=CC=C(Cl)C=C2CCC2)=C2C(C(=O)NN2CCCCC2)=N1 NCXBPZJQQSNIRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001628 netoglitazone Drugs 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960004738 nicotinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229950000754 nipradilol Drugs 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N omapatrilat Chemical compound C([C@H](S)C(=O)N[C@H]1CCS[C@H]2CCC[C@H](N2C1=O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N 0.000 description 1
- 229950000973 omapatrilat Drugs 0.000 description 1
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- UNAZAADNBYXMIV-UHFFFAOYSA-N otenabant Chemical compound C1CC(NCC)(C(N)=O)CCN1C1=NC=NC2=C1N=C(C=1C(=CC=CC=1)Cl)N2C1=CC=C(Cl)C=C1 UNAZAADNBYXMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 108700027320 pegylated leptin Proteins 0.000 description 1
- 229950000811 peliglitazar Drugs 0.000 description 1
- KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N penbutolol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960002035 penbutolol Drugs 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229930029653 phosphoenolpyruvate Natural products 0.000 description 1
- DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N phosphoenolpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)OP(O)(O)=O DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000467 phytic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- 229950004891 pranidipine Drugs 0.000 description 1
- 229950005649 pratosartan Drugs 0.000 description 1
- KCTFTBCZZUBAKN-UHFFFAOYSA-N pratosartan Chemical compound CCCC1=NC=2CCCCC(=O)C=2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 KCTFTBCZZUBAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- AZGZXUZMWKHDDH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-[3-chloro-5-[1-[[6-[2-(5-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4-morpholin-4-ylpyridin-2-yl]amino]ethyl]phenyl]carbamate Chemical compound CC1=C(CC)SC(CCC=2N=C(NC(C)C=3C=C(NC(=O)OC(C)C)C=C(Cl)C=3)C=C(C=2)N2CCOCC2)=N1 AZGZXUZMWKHDDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSJGXNSABQPEKM-SBUIBGKBSA-N pyy peptide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SSJGXNSABQPEKM-SBUIBGKBSA-N 0.000 description 1
- 229940073095 questran Drugs 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- FLSLEGPOVLMJMN-YSSFQJQWSA-N quinaprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FLSLEGPOVLMJMN-YSSFQJQWSA-N 0.000 description 1
- 229960001007 quinaprilat Drugs 0.000 description 1
- 108700040249 racecadotril Proteins 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003979 response to food Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940116238 revex Drugs 0.000 description 1
- 229960000764 rilmenidine Drugs 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N rosiglitazone maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950001780 sampatrilat Drugs 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 description 1
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 description 1
- BYOIMOJOKVUNTP-UHFFFAOYSA-N spiro[1h-2-benzofuran-3,4'-piperidine] Chemical compound C12=CC=CC=C2COC21CCNCC2 BYOIMOJOKVUNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHNDQKSXDVVXIB-UHFFFAOYSA-N spiro[3h-chromene-2,4'-piperidine]-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC21CCNCC2 QHNDQKSXDVVXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229950002139 talsupram Drugs 0.000 description 1
- 229950005022 taranabant Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N taspoglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N 0.000 description 1
- 229950007151 taspoglutide Drugs 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 229950001790 tendamistat Drugs 0.000 description 1
- 108010037401 tendamistate Proteins 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N tesaglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 229950000584 tezosentan Drugs 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N torcetrapib Chemical compound COC(=O)N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 1
- 229950004514 torcetrapib Drugs 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229950002223 trecadrine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 229940055755 tricor Drugs 0.000 description 1
- 229960002906 trimazosin Drugs 0.000 description 1
- YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N trimazosin Chemical compound N1=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C(N)N=C1N1CCN(C(=O)OCC(C)(C)O)CC1 YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012762 unpaired Student’s t-test Methods 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 description 1
- 229940096998 ursolic acid Drugs 0.000 description 1
- PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N ursolic acid Natural products CC1CCC2(CCC3(C)C(C=CC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC34C)C2C1C)C(=O)O PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940111503 welchol Drugs 0.000 description 1
- 229940009065 wellbutrin Drugs 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N zaprinast Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC(=O)C2=NNNC2=N1 REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005371 zaprinast Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
- 229940061639 zonegran Drugs 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Physical Water Treatments (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к пептидным аналогам оксинтомодулина (ОХМ, глюкагон-37), которые были модифицированы для придания устойчивости к расщеплению и инактивации дипептидилпептидазой IV (DPP-IV) и для увеличения времени полужизни in vivo пептидного аналога наряду с предоставлением возможности пептидному аналогу действовать в виде двойного агониста GLP-1/глюкагонового рецептора (GCGR). Пептидные аналоги применимы для лечения метаболических нарушений, таких как диабет и ожирение. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 16 ил., 11 табл., 12 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка на патент является частичным продолжением Международной заявки на патент №PCT/US2009/034448, зарегистрированной 19 февраля 2009, содержание которой включено в изобретение полностью.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
(1) Область изобретения
Данное изобретение относится к пептидным аналогам оксинтомодулина (ОХМ, глюкагон-37), которые были модифицированы для придания устойчивости к расщеплению и инактивации дипептидилпептидазой IV (DPP-IV) и для увеличения времени полужизни in vivo пептидного аналога, наряду с предоставлением возможности пептидному аналогу действовать в виде двойного агониста рецептора GLP-1 (глюкагон-подобного петида-1)/глюкагонового рецептора (GCGR) и применения таких пептидных аналогов для лечения метаболических нарушений, таких как диабет и ожирение.
(2) Описание родственного уровня техники
Гормон оксинтомодулин (ОХМ, глюкагон-37) является посттрансляционным продуктом процессинга препроглюкагона в кишечнике и центральной нервной системе (ЦНС) и секретируется из L-клеток в кишку в ответ на прием пищи. Открытый в 1983 году, ОХМ был вовлечен в регуляцию приема пищи и потребление энергии (Jarrouse et al., Endocrinol. 115: 102-105 (1984); Schjoldager et al., Eur. J. Clin. Invest., 18: 499-503 (1988)). Центральное или периферическое введение ОХМ крысам вызывает снижение потребления пищи в короткий срок с минимальными эффектами при опорожнении желудка (Dakin et al. Endocrinology, 142: 4244-4250 (2001), Dakin et al. Endocrinology, 145: 2687-2695 (2004)). Повторное интрацеребровентрикулярное введение ОХМ крысам приводит к повышенным внутренним температурам и сниженной прибавки в весе по сравнению с получающими одинаковое кормление животными, давая возможность предполагать наличие эффектов как на калорийность потребляемой пищи, так и на расход энергии (Dakin et al. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 283: E1173-E1177 (2002)).
В родственных исследованиях периферическое введение ОХМ дозозависимо ингибировало как быстро индуцированное (поглощение пищи), так и поглощение пищи в темновой период, но, в отличие от GLP-1, не влияло на эффект опорожнения желудка. ОХМ также снижал уровни грелина натощак и повышал c-fos иммунореактивность в аркуатных (дугообразных) ядрах (ARC). Повторное семидневное IP (внутрибрюшинное) введение ОХМ вызвало снижение увеличения массы тела и ожирения у крыс (см. Dakin et al. Endocrinology, 145: 2687-2695 (2004)).
Изучение действия ОХМ на мышах показало, что хотя ОХМ может активировать как глюкагоновые рецепторы, так и рецепторы GLP-1 (пер., глюкагоноподобного пептида-1), для анорексического действия ОХМ требуется только рецептор GLP-1, поскольку интрацеребровентрикулярный ОХМ ингибирует поглощение пищи у мышей с нокаутом (гена) глюкагонового рецептора. Однако анорексические эффекты ОХМ полностью отсутствуют у мышей с нокаутом (гена) рецептора GLP-1. Кроме того, эксендин-4, но не ОХМ, регулирует потребление энергии у мышей. Следовательно, ОХМ, по-видимому, является слабым агонистом рецептора GLP-1 при использовании в фармакологических концентрациях (см. Baggio et al., Gastroenterol. 127: 546-58 (2004)). Также было обнаружено, что ОХМ улучшает нарушение толерантности к глюкозе у мышей, которых кормили рационом с высоким содержанием жиров (Dakin et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 294: E142-E147 (2008)) и повышает собственную частоту сердечных сокращений у мышей независимо от рецептора GLP-1 (Sowden et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 292: R962-R970 (2007)). Также было показано, что ОХМ избирательно влиял на рекрутирование бета-аррестина рецептором GLP-1 и на передачу сигнала через Galpha (Jorgensen et al., J. Pharma. Exp. Therapeut. 322: 148-154 (2007)) и избирательно влиял на активацию гипоталамических нейронов после периферического введения ОХМ (Choudhri et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 350: 298-306 (2006)).
На людях, единственная 90-минутная внутривенная инфузия ОХМ здоровым пациентам с нормальным весом снижала шкалу голода и поглощение пищи при питании по типу шведский стол приблизительно на 19%. Кумулятивная двенадцатичасовая калорийность потребляемой пищи была снижена приблизительно на 11% без каких-либо сообщений о тошноте или изменениях вкусовой привлекательности пищи (Cohen et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 88: 4696-4701 (2003); Lykkegaard et al., ADA Scientific Sessions, Abstract #1506-P (2003)). Совсем недавно препрандиальные инъекции ОХМ на протяжении четырех недель у тучных здоровых добровольцев (BMI (пер., индекс массы тела) приблизительно 33) приводили к существенному снижению калорийности потребляемой пищи в первый день лечения (приблизительно на 25%), которое поддерживалось на протяжении всего курса исследования (35%-ное снижение после четырех недель) (Wynne et al., Diabetes 54: 2390-2395 (2005)). Устойчивую потерю веса наблюдали в конце исследования у леченых пациентов (1,9%, с учетом коррекции на возможный плацебо-эффект). Уровни ОХМ в плазме были аналогичны уровням, наблюдаемым в исследовании инфузии (максимальная концентрация приблизительно 950 пМ). Отсутствие какой-либо тахифилаксии и низкая частота легкой и кратковременной тошноты (приблизительно 3%), несмотря на относительно высокие дозы, необходимые в связи с низкой стабильностью ОХМ in vivo (t1/2 в плазме <12 минут), превращает этот гормон в один из немногих мишеней ожирения как для подтверждения на людях, так и для привлекательного профиля переносимости.
ОХМ имеет очень короткое время полужизни и быстро инактивируется поверхностно-клеточной дипептидилпептидазой IV (DPP-IV) (Zhu et al., J. Biol. Chem. 278: 22418-22423 (2002)). Однако ингибиторы DPP-IV являются нейтральными в отношении веса в клинических исследованиях, давая возможность предположить, что такие сверхфизиологические уровни ОХМ (900-1000 пМ) могут потребоваться для достижения потери веса у людей. Пептидные аналоги ОХМ для стимулирования потери веса у людей стали объектом опубликованной международной заявки №№ WO 03/022304, WO 2004/062685 и WO 2006/134340.
Таким образом, ОХМ демонстрирует потенциал в качестве лечения метаболических нарушений, таких как диабет и ожирение. Однако, вследствие плохой стабильности ОХМ in vivo, существует потребность в создании аналогов ОХМ, которые могут быть безопасно и эффективно введены для лечения метаболических нарушений, таких как диабет и ожирение. Кроме того, было бы желательно, если бы были разработаны аналоги или производные, которые были бы модифицированы путем конъюгации с молекулами, которые улучшили бы стабильность и фармакокинетику, более конкретные модификации, которые придают устойчивость к расщеплению DPP-IV. Кроме того, было бы желательно обеспечить аналоги ОХМ, которые способны действовать в виде двойных агонистов рецептора GLP-1/глюкагонового рецептора.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение обеспечивает пептидные аналоги оксинтомодулина (ОХМ, глюкагон-37), которые были модифицированы для придания устойчивости к расщеплению и инактивации дипептидилпептидазой IV (DPP-IV) и для увеличения времени полужизни in vivo пептидного аналога, наряду с предоставлением возможности пептидному аналогу действовать в виде двойного агониста рецептора GLP-1/глюкагона (GCGR), и применение таких пептидных аналогов для лечения метаболических нарушений, таких как диабет и ожирение. В частности, описанные здесь аналоги снижают потребление пищи и массу тела, повышают скорость метаболизма, опосредуют глюкозозависимую секрецию инсулина (GDIS) из панкреатических островков (пер., островков Лангерганса) и улучшают толерантность к глюкозе, посредством чего обеспечивают режим лечения индивидуумов, страдающих от метаболического нарушения, такого как метаболический синдром, ожирение, диабет, метаболический синдром X, гипергликемия, нарушенная гликемия натощак, дислипидемия, атеросклероз и другие предиабетические состояния.
Таким образом, данное изобретение обеспечивает пептид, содержащий аминокислотную последовательность человеческого оксинтомодулина (ОХМ), показанную в SEQ ID NO:1, где вторую аминокислоту с N-конца замещают аминокислотой, которая придает пептиду устойчивость к расщеплению и инактивации дипептидилпептидазой IV, пептид включает в себя молекулу липида или холестерина, ковалентно связанную с пептидом; пептид необязательно включает в себя от одной до трех аминокислотных замен в дополнение к замене в положении 2 и пептид необязательно включает в себя защитную группу, которую, если присутствует, присоединяют к С-концевой карбоксильной группе пептида; причем пептид способен действовать в виде двойного агониста рецептора GLP-1 и глюкагонового рецептора и имеет время полужизни в сыворотке большее, чем время полужизни человеческого ОХМ, и его фармацевтически приемлемые соли. В дополнительных аспектах аминокислота, используемая вместо второй аминокислоты с N-конца, выбрана из группы, состоящей из D-серина и α-аминоизомасляной кислоты.
Дополнительно обеспечивают пептид, содержащий аминокислотную последовательность человеческого оксинтомодулина (ОХМ), показанную в SEQ ID NO:1, где вторую аминокислоту с N-конца замещают аминокислотой, выбранной из группы, состоящей из D-серина и α-аминоизомасляной кислоты; С-конец пептида включает в себя цистеиновый остаток, в котором тиольную группу цистеинового остатка ковалентно связывают с молекулой холестерина гидрофильным линкером; пептид необязательно включает в себя от одной до трех аминокислотных замен в дополнение к замене в положении 2 и пептид необязательно включает в себя защитную группу, которую, если присутствует, присоединяют к С-концевой карбоксильной группе пептида; причем пептид действует в виде двойного агониста рецептора GLP-1 и глюкагонового рецептора и имеет время полужизни в сыворотке большее, чем время полужизни человеческого ОХМ, и его фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительно обеспечивают пептид, содержащий аминокислотную последовательность человеческого оксинтомодулина (ОХМ), показанную в SEQ ID NO:1, где вторую аминокислоту с N-конца замещают аминокислотой, которая придает пептиду устойчивость к расщеплению и инактивации дипептидилпептидазой IV, пептид включает в себя молекулу липида или холестерина, ковалентно связанную с пептидом; пептид включает в себя одну или несколько аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из положений 17, 18 и 27; и пептид необязательно включает в себя защитную группу, которую, если присутствует, присоединяют к С-концевой карбоксильной группе пептида; причем пептид действует в виде двойного агониста рецептора GLP-1 и глюкагонового рецептора и имеет время полужизни в сыворотке большее, чем время полужизни человеческого ОХМ, и его фармацевтически приемлемые соли. В дополнительных аспектах одна или несколько аминокислотных замен выбраны из группы, состоящей из глутаминовой кислоты для аргинина в положении 17, аланина для аргинина в положении 18, норлейцина или О-метил-L-гомосерина для метионина в положении 27.
Дополнительно обеспечивают пептид, содержащий аминокислотную последовательность человеческого оксинтомодулина (ОХМ), показанную в SEQ ID NO:1, где вторую аминокислоту с N-конца замещают аминокислотой, которая придает пептиду устойчивость к расщеплению и инактивации дипептидилпептидазой IV, пептид включает в себя молекулу липида или холестерина, ковалентно связанную с пептидом; пептид необязательно включает в себя от одной до трех аминокислотных замен в дополнение к замене в положении 2; пептид не имеет аминокислотной последовательности RNRNNIA (SEQ ID NO:104) и пептид необязательно включает в себя защитную группу, которую, если присутствует, присоединяют к С-концевой карбоксильной группе пептида; причем пептид действует в виде двойного агониста рецептора GLP-1 и глюкагонового рецептора и имеет время полужизни в сыворотке большее, чем время полужизни человеческого ОХМ, и его фармацевтически приемлемые соли.
В дополнительных аспектах аминокислотная замена в положении 2 является аминокислотой, выбранной из группы, состоящей из D-серина и α-аминоизомасляной кислоты, и молекула холестерина ковалентно связана с тиольной группой цистеина гидрофильным линкером и цистеиновый остаток ковалентно связан с С-концом пептида пептидной связью. В дополнительных аспектах пептид дополнительно включает в себя одну или несколько аминокислотных замен в положениях аминокислот, выбранных из группы, состоящей из положений 17, 18 и 27. В дополнительных аспектах пептид дополнительно включает в себя одну или несколько аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из аргинина в положении 17 на глутаминовую кислоту, аргинина в положении 18 на аланин, метионина в положении 27 на норлейцин или О-метил-L-гомосерин.
В дополнительных аспектах любого из вышеуказанных пептидов пептид включает в себя молекулу холестерина, ковалентно связанную с тиольной группой цистеинового остатка на С-конце пептида. В конкретных аспектах молекула холестерина ковалентно связана с тиольной группой гидрофильным линкером. Гидрофильный линкер может быть пептидом или полимером, таким как этоксиполимер (ethoxy polymer), который включает в себя от одного до десяти этокси-звеньев. В дополнительных аспектах гидрофильный линкер представляет собой этоксиполимер, который включает в себя четыре этокси-звена. В других аспектах пептида пептид включает в себя липидную молекулу, ковалентно связанную ε-аминогруппой остатка лизина, ковалентно связанного с С-концом пептида, который в конкретных вариантах является пальмитоилом. В дополнительных вариантах осуществления остаток лизина связан с С-концом пептида посредством линкерной молекулы. В конкретных аспектах линкерная молекула включает в себя одну или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты, и в других аспектах линкерная молекула является 1-амино-4,7,10-тиокса-13-тридеканамин янтарной кислотой
Дополнительно обеспечивают пептидный аналог ОХМ, выбранный из пептидных аналогов, представлены в таблице 1 и таблице 2, и применение одного или нескольких пептидных аналогов ОХМ, представленных в таблице 1 и таблице 2, в производстве лекарственного средства для лечения метаболического нарушения.
Дополнительно обеспечивают пептидный аналог, содержащий структуру
Z1-P-L1-Z2,
где Р означает пептид, имеющий аминокислотную последовательность
HX1QGTFTSDYSX2YLDX3X4X5AX6DFVQWLX7NTK (SEQ ID NO:106),
где Х1 означает остаток D-серина, α-аминоизомасляной кислоты (aib), 1-амино-1-циклобутан-карбоновой кислоты (Acb), 1-амино-1-циклогексан-карбоновую кислоту (Асх); альфа-аминомасляную кислоту (Abu); D-альфа-аминомасляную кислоту (D-Abu); аминовалериановую кислоту (Nva); бета-циклопропилаланин (Сра); пропаргилглицин (Prg); аллилглицин (Alg); 2-амино-2-циклогексил-пропионовую кислоту (2-Cha); D-терт-бутилглицин (D-tbg); винилглицин (Vg); 1-амино-1-циклопропан-карбоновую кислоту (Аср) или 1-амино-1-циклопентан-карбоновую кислоту (Асре); Х2 означает Ser (серин) (S) или Lys (лизин) (K); Х3 означает Ser (серин) (S) или Glu (глутаминовую кислоту) (Е); Х4 означает остаток аргинина (R) или остаток глутаминовой кислоты (Е); Х5 означает остаток аргинина (R) или аланина (А); Х6 означает Gln (глютамин) (Q) или Lys (лизин) (K); Х7 означает остаток метионина (М), норлейцина (Nle), метионинсульфоксида (m) или O-метил-L-гомосерина (о);
Z1 представляет собой необязательно присутствующую защитную группу, которая, если присутствует, соединена с N-концевой аминогруппой, L1, необязательно, но если присутствует, является аминокислотной последовательностью RNRNNIA (SEQ ID NO:104) или линкерной молекулой; Z2 необязательно, но если присутствует, является остатком лизина (K), остаток лизина ковалентно связан с липидной молекулой, остаток лизина ковалентно связан с молекулой холестерина, цистеиновый остаток (С), цистеиновый остаток ковалентно связан с липидной молекулой; цистеиновый остаток ковалентно связан с молекулой холестерина; и Р или Z2 необязательно включает в себя защитную группу, которая, если присутствует, соединена с С-концевой карбоксильной группой; и его (пептидного аналога) фармацевтически приемлемые соли. L1-Z2 могут быть связаны с С-концевой аминокислотой Р (пептида), или с аминокислотой, расположенной внутри Р.
В дополнительных аспектах вышеуказанных пептидов Z2 является цистеиновым остатком, который в частных вариантах осуществления может быть ковалентно связан своей тиольной группой с молекулой холестерина или с липидной молекулой. В других вариантах молекула холестерина или липидная молекула ковалентно связана с тиольной группой цистеина гидрофильным линкером. В частных аспектах гидрофильный линкер является этоксиполимером, который включает в себя от одного до двадцати четырех этокси-звеньев или, в более конкретных аспектах, гидрофильный линкер является этоксиполимером, который включает в себя четыре этокси-звена.
В дополнительных аспектах вышеуказанных пептидов Z2 является остатком лизина, у которого в частных вариантах осуществления ε-аминогруппа лизина ковалентно связана с молекулой холестерина или с липидной молекулой или непосредственно, или посредством гидрофильного линкера. В частных вариантах осуществления липидная молекула является пальмитоилом.
В дополнительных аспектах вышеуказанных пептидов L1 является линкерной молекулой. В частных аспектах линкерная молекула является гидрофильной линкерной молекулой. Еще в дополнительных аспектах линкерная молекула содержит одну или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты, и в других аспектах линкерная молекула является 1-амино-4,7,10-тиокса-13-тридеканамином янтарной кислоты (1-amino-4,7,10-tioxa-13-tridecanamine succinimic acid).
В частных вариантах осуществления вышеуказанного пептида пептид содержит структуру, выбранную из ОХМ70 (SEQ ID NO:12); ОХМ110 (SEQ ID NO:19); OXM115 (SEQ ID NO:21); OXM177 (SEQ ID NO:24); OXM212 (SEQ ID NO:27); OXM213 (SEQ ID NO:28); OXM216 (SEQ ID NO:29); OXM290 (SEQ ID NO:46); OXM301 (SEQ ID NO:51) или ОХМ325 (SEQ ID NO:65). В дополнительных частных вариантах осуществления вышеуказанного пептида пептид содержит структуру, выбранную из ОХМ237 (SEQ ID NO:31); ОХМ238 (SEQ ID NO:32); OXM259 (SEQ ID NO:33); OXM260 (SEQ ID NO:34); OXM261 (SEQ ID NO:35); OXM262 (SEQ ID NO:36); OXM263 (SEQ ID NO:37); OXM264 (SEQ ID NO:38); OXM265 (SEQ ID NO:39); OXM266 (SEQ ID NO:40); OXM267 (SEQ ID NO:41); OXM268 (SEQ ID NO:42); OXM306 (SEQ ID NO:43); OXM307 (SEQ ID NO:44) и ОХМ308 (SEQ ID NO:45).
В частных вариантах осуществления вышеуказанного пептида, когда пептид не имеет RNRNNIA (SEQ ID NO:104), пептид содержит структуру, выбранную из ОХМ291 (SEQ ID NO:47); ОХМ292 (SEQ ID NO:48); OXM293 (SEQ ID NO:49); OXM294 (SEQ ID NO:50); OXM302 (SEQ ID NO:52); OXM303 (SEQ ID NO:53); OXM304 (SEQ ID NO:54); OXM305 (SEQ ID NO:55); OXM311 (SEQ ID NO:56); OXM312 (SEQ ID NO:57); OXM314 (SEQ ID N0-58); OXM313 (SEQ ID NO:59); OXM317 (SEQ ID NO:60); OXM318 (SEQ ID NO:61); OXM319 (SEQ ID NO:62); OXM323 (SEQ ID NO:64); OXM327 (SEQ ID NO:66) или OXM329 (SEQ ID NO:67).
В дополнительных частных вариантах осуществления, когда пептид не имеет RNRNNIA (SEQ ID NO:104), пептид содержит структуру, выбранную из ОХМ345 (SEQ ID NO:69); ОХМ355 (SEQ ID NO:70); OXM357 (SEQ ID NO:71); OXM359 (SEQ ID NO:72); OXM361 (SEQ ID NO:73); OXM373 (SEQ ID NO:74); OXM374 (SEQ ID NO:75); OXM380 (SEQ ID NO:76); OXM381 (SEQ ID NO:77); OXM383 (SEQ ID NO:78); OXM388 (SEQ ID NO:79); OXM392 (SEQ ID NO:80); OXM395 (SEQ ID NO:81); OXM398 (SEQ ID NO:82); OXM399 (SEQ ID NO:83); OXM400 (SEQ ID NO:84); OXM401 (SEQ ID NO:85); OXM404 (SEQ ID NO:86); OXM406 (SEQ ID NO:87); OXM407 (SEQ ID NO:88); OXM408 (SEQ ID NO:89); OXM410 (SEQ ID NO:91); OXM411 (SEQ ID NO:92); OXM412 (SEQ ID NO:93); OXM414 (SEQ ID NO:95); OXM415 (SEQ ID NO:96); OXM416 (SEQ ID NO:97; OXM417 (SEQ ID NO:98); OXM418 (SEQ ID NO:99; OXM419 (SEQ ID NO:100; OXM420 (SEQ ID NO:101) или ОХМ421 (SEQ ID NO:102).
Дополнительно обеспечивают пептидный аналог, содержащий структуру
Z1-P-L1-Z2,
где Р означает пептид, имеющий аминокислотную последовательность
HX1QGTFTSDYSX2YLDX3X4X5AX6DFVQWLX7NTK (SEQ ID NO:106),
где Х1 означает остаток D-серина, α-аминоизомасляной кислоты (aib), 1-амино-1-циклобутан-карбоновой кислоты (Acb), 1-амино-1-циклогексан-карбоновую кислоту (Асх); альфа-аминомасляную кислоту (Abu); D-альфа-аминомасляную кислоту (D-Abu); аминовалериановую кислоту (Nva); бета-циклопропилаланин (Сра); пропаргилглицин (Prg); аллилглицин (Alg); 2-амино-2-циклогексил-пропионовую кислоту (2-Cha); D-терт-бутилглицин (D-tbg); винилглицин (Vg); 1-амино-1-циклопропан-карбоновую кислоту (Аср) или 1-амино-1-циклопентан-карбоновую кислоту (Асре); Х2 означает Ser (серин) (S) или Lys (лизин) (K); Х3 означает Ser (серин) (S) или Glu (глутаминовую кислоту) (Е); Х4 означает остаток аргинина (R) или остаток глутаминовой кислоты (Е); Х5 означает остаток аргинина (R) или аланина (А); Х6 означает Gln (глютамин) (Q) или Lys (лизин) (K); Х7 означает остаток метионина (М), норлейцина (Nle), метионинсульфоксида (m) или O-метил-L-гомосерина (о);
Z1 представляет собой необязательно присутствующую защитную группу, которая, если присутствует, соединена с N-концевой аминогруппой, L1, необязательно, но если присутствует, является линкерной молекулой; Z2 необязательно, но если присутствует, является остатком лизина (K), остаток лизина ковалентно связан с липидной молекулой, остаток лизина ковалентно связан с молекулой холестерина, цистеиновый остаток (С), цистеиновый остаток ковалентно связан с липидной молекулой; цистеиновый остаток ковалентно связан с молекулой холестерина; и Р или Z2 необязательно включает в себя защитную группу, которая, если присутствует, соединена с С-концевой карбоксильной группой; и его (пептидного аналога) фармацевтически приемлемые соли. L1-Z2 могут быть связаны с С-концевой аминокислотой Р (пептида) или с аминокислотой, расположенной внутри Р.
В дополнительных аспектах вышеуказанных пептидов Z2 является цистеиновым остатком, который в частных вариантах осуществления может быть ковалентно связан своей тиольной группой с молекулой холестерина или с липидной молекулой. В других вариантах молекула холестерина или липидная молекула ковалентно связана с тиольной группой цистеина гидрофильным линкером. В частных аспектах гидрофильный линкер является этоксиполимером, который включает в себя от одного до двадцати четырех этокси-звеньев или, в более конкретных аспектах, гидрофильный линкер является этоксиполимером, который включает в себя четыре этокси-звена.
В дополнительных аспектах вышеуказанных пептидов Z2 является остатком лизина, у которого в частных вариантах осуществления ε-аминогруппа лизина ковалентно связана с молекулой холестерина или с липидной молекулой или непосредственно, или посредством гидрофильного линкера. В частных вариантах осуществления липидная молекула является пальмитоилом.
В дополнительных аспектах вышеуказанных пептидов L1 является линкерной молекулой. В частных аспектах линкерная молекула является гидрофильной линкерной молекулой. Еще в дополнительных аспектах линкерная молекула содержит одну или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты, и в других аспектах линкерная молекула является 1-амино-4,7,10-тиокса-13-тридеканамином янтарной кислоты.
В частных вариантах осуществления вышеуказанного пептида пептид содержит структуру, выбранную из ОХМ291 (SEQ ID NO:47); ОХМ292 (SEQ ID NO:48); OXM293 (SEQ ID NO:49); OXM294 (SEQ ID NO:50); OXM302 (SEQ ID NO:52); OXM303 (SEQ ID NO:53); OXM304 (SEQ ID NO:54); OXM305 (SEQ ID NO:55); OXM311 (SEQ ID NO:56); OXM312 (SEQ ID NO:57); OXM314 (SEQ ID NO:58); OXM313 (SEQ ID NO:59); OXM317 (SEQ ID NO:60); OXM318 (SEQ ID NO:61); OXM319 (SEQ ID NO:62); OXM323 (SEQ ID NO:64); OXM327 (SEQ ID NO:66) или ОХМ329 (SEQ ID NO:67).
В дополнительных частных вариантах пептид содержит структуру, выбранную из ОХМ345 (SEQ ID NO:69); ОХМ355 (SEQ ID NO:70); OXM357 (SEQ ID NO:71); OXM359 (SEQ ID NO:72); OXM361 (SEQ ID NO:73); OXM373 (SEQ ID NO:74); OXM374 (SEQ ID NO:75); OXM380 (SEQ ID NO:76); OXM381 (SEQ ID NO:77); OXM383 (SEQ ID NO:78); OXM388 (SEQ ID NO:79); OXM392 (SEQ ID NO:80); OXM395 (SEQ ID NO:81); OXM398 (SEQ ID NO:82); OXM399 (SEQ ID NO:83); OXM400 (SEQ ID NO:84); OXM401 (SEQ ID NO:85); OXM404 (SEQ ID NO:86); OXM406 (SEQ ID NO:87); OXM407 (SEQ ID NO:88); OXM408 (SEQ ID NO:89); OXM410 (SEQ ID NO:91); OXM411 (SEQ ID NO:92); OXM412 (SEQ ID NO:93); OXM414 (SEQ ID NO:95); OXM415 (SEQ ID NO:96); OXM416 (SEQ ID NO:97; OXM417 (SEQ ID NO:98); OXM418 (SEQ ID NO:99; OXM419 (SEQ ID NO:100; OXM420 (SEQ ID NO:101) или ОХМ421 (SEQ ID NO:102).
Дополнительно обеспечивают пептидный аналог, содержащий структуру
Z1-P-L1-Z2,
где Р означает пептид, имеющий аминокислотную последовательность
HX1QGTFTSDYSX2YLDX3X4X5AX6DFVQWLX7NTKRNRNNIA (SEQ ID NO:107),
где Х1 означает остаток D-серина, α-аминоизомасляной кислоты (alb), 1-амино-1-циклобутан-карбоновой кислоты (Acb), 1-амино-1-циклогексан-карбоновую кислоту (Асх); альфа-аминомасляную кислоту (Abu); D-альфа-аминомасляную кислоту (D-Abu); аминовалериановую кислоту (Nva); бета-циклопропилаланин (Сра); пропаргилглицин (Prg); аллилглицин (Alg); 2-амино-2-циклогексил-пропионовую кислоту (2-Cha); D-терт-бутилглицин (D-tbg); винилглицин (Vg); 1-амино-1-циклопропан-карбоновую кислоту (Аср) или 1-амино-1-циклопентан-карбоновую кислоту (Асре); Х2 означает Ser (серин) (S) или Lys (лизин) (K); Х3 означает Ser (серин) (S) или Glu (глутаминовую кислоту) (Е); Х4 означает остаток аргинина (R) или остаток глутаминовой кислоты (Е); Х5 означает остаток аргинина (R) или аланина (А); Х6 означает Gln (глютамин) (Q) или Lys (лизин) (K); Х7 означает остаток метионина (М), норлейцина (Nle), метионинсульфоксида (m) или O-метил-L-гомосерина (о);
Z1 представляет собой необязательно присутствующую защитную группу, которая, если присутствует, соединена с N-концевой аминогруппой, L1, необязательно, но если присутствует, является линкерной молекулой; Z2 необязательно, но если присутствует, является остатком лизина (K), остаток лизина ковалентно связан с липидной молекулой, остаток лизина ковалентно связан с молекулой холестерина, цистеиновый остаток (С), цистеиновый остаток ковалентно связан с липидной молекулой; цистеиновый остаток ковалентно связан с молекулой холестерина; и Р или Z2 необязательно включает в себя защитную группу, которая, если присутствует, соединена с С-концевой карбоксильной группой; и его (пептидного аналога) фармацевтически приемлемые соли. L1-Z2 могут быть связаны с С-концевой аминокислотой Р (пептида) или с аминокислотой, расположенной внутри Р.
В дополнительных аспектах вышеуказанных пептидов Z2 является цистеиновым остатком, который в частных вариантах осуществления может быть ковалентно связан своей тиольной группой с молекулой холестерина или с липидной молекулой. В других вариантах молекула холестерина или липидная молекула ковалентно связана с тиольной группой цистеина гидрофильным линкером. В частных аспектах гидрофильный линкер является этоксиполимером, который включает в себя от одного до двадцати четырех этокси-звеньев или, в более конкретных аспектах, гидрофильный линкер является этоксиполимером, который включает в себя четыре этокси-звена.
В дополнительных аспектах вышеуказанных пептидов Z2 является остатком лизина, у которого в частных вариантах осуществления ε-аминогруппа лизина ковалентно связана с молекулой холестерина или с липидной молекулой или непосредственно, или посредством гидрофильного линкера. В частных вариантах осуществления липидная молекула является пальмитоилом.
В дополнительных аспектах вышеуказанных пептидов L1 является линкерной молекулой. В частных аспектах линкерная молекула является гидрофильной линкерной молекулой. Еще в дополнительных аспектах линкерная молекула содержит одну или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты, и в других аспектах линкерная молекула является 1-амино-4,7,10-тиокса-13-тридеканамином янтарной кислоты.
В частных вариантах осуществления вышеуказанного пептида пептид содержит структуру, выбранную из ОХМ290 (SEQ ID NO:46); ОХМ301 (SEQ ID NO:51); OXM321 (SEQ ID NO:63); OXM325 (SEQ ID NO:65) или ОХМЗЗО (SEQ ID NO:68).
В дополнительных частных вариантах осуществления вышеуказанного пептида пептид содержит структуру, выбранную из ОХМ70 (SEQ ID NO:12); OXM110 (SEQ ID NO:19); OXM115 (SEQ ID NO:21); OXM177 (SEQ ID NO:24); OXM212 (SEQ ID NO:27); OXM213 (SEQ ID NO:28) или ОХМ216 (SEQ ID NO:29).
В дополнительных частных вариантах осуществления вышеуказанного пептида пептид содержит структуру, выбранную из ОХМ237 (SEQ ID N0.31); ОХМ238 (SEQ ID NO:32); OXM259 (SEQ ID NO:33); OXM260 (SEQ ID NO:34); OXM261 (SEQ ID NO:35); OXM262 (SEQ ID NO:36); OXM263 (SEQ ID NO:37); OXM264 (SEQ ID NO:38); OXM265 (SEQ ID NO:39); OXM266 (SEQ ID NO:40); OXM267 (SEQ ID NO:41); OXM268 (SEQ ID NO:42); OXM306 (SEQ ID NO:43); OXM307 (SEQ ID NO:44) и ОХМ308 (SEQ ID NO:45).
Дополнительно обеспечивают пептидные аналоги, которые являются двойным агонистом рецептора GLP-1/глюкагона (GCGR) и имеют pI менее 6,0. Было обнаружено, что пептидные аналоги, содержащие молекулу холестерина или жирной кислоты и имеющие pI менее 6,0, имели пониженную способность стимулировать дегрануляцию тучных клеток, как определено в анализе селективности и специфичности препарата in vitro с использованием клеточной линии тучных клеток LAD2. Таким образом, дополнительно обеспечивают пептидный аналог, содержащий аминокислотную последовательность HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK (SEQ ID NO:109), в которой вторую аминокислоту с N-конца пептида замещают аминокислотой, которая придает пептиду устойчивость к расщеплению и инактивации дипептидилпептидазой IV; пептид включает в себя молекулу липида или холестерина, ковалентно связанную с пептидом спейсером, содержащим один или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты; пептид необязательно включает в себя от одной до трех аминокислотных замен в дополнение к замене в положении 2; и пептид необязательно включает в себя защитную группу, которая, если присутствует, соединена с С-концевой карбоксильной группой пептида; причем пептидный аналог имеет pI менее чем 6,0 и является двойным агонистом рецептора GLP-1 и глюкагонового рецептора, и его фармацевтически приемлемые соли. В частных аспектах пептидные аналоги имеют pI между 4 и 6 или pI приблизительно 5,0, например pI приблизительно 5,4.
В дополнительных аспектах аминокислота для замены второй аминокислоты с N-конца пептидного аналога выбрана из группы, состоящей из D-серина, α-аминоизомасляной кислоты и 1-амино-1-циклобутан-карбоновой кислоты (1-amino-1-cyclobutane carboxylic acid).
В частных аспектах пептидный аналог включает в себя молекулу холестерина, ковалентно связанную с тиольной группой цистеинового остатка, который ковалентно связан с ε-аминогруппой остатка лизина на С-конце пептидного аналога спейсером, содержащим одну или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты. В дополнительном варианте молекула холестерина ковалентно связана с тиольной группой гидрофильным линкером, который в частных вариантах является этоксиполимером, который включает в себя от одного до двенадцати этокси-звеньев, например этоксиполимер, который включает в себя четыре этокси-звена.
В частных аспектах пептидный аналог включает в себя липидную молекулу, ковалентно связанную с ε-аминогруппой остатка лизина: в частных вариантах осуществления липидная молекула является жирной кислотой, такой как молекула пальмитоила, миристоила или стеароила. В дополнительном варианте липидная молекула ковалентно связана с ε-аминогруппой остатка лизина одним или несколькими остатками гамма-глутаминовой кислоты. В дополнительном варианте липидная молекула ковалентно связана с ε-аминогруппой остатка лизина на С-конце одним или несколькими остатками гамма-глутаминовой кислоты. В дополнительном варианте липидная молекула ковалентно связана с ε-аминогруппой остатка лизина одним или несколькими остатками гамма-глутаминовой кислоты и остаток лизина связан с лизинговым остатком на С-конце одним или несколькими остатками гамма-глутаминовой кислоты.
В дополнительных аспектах пептидный аналог дополнительно включает в себя одну или несколько аминокислотных замен в аминокислотных положениях, выбранных из группы, состоящей из положений 10, 12, 16, 17, 18 и 27. В частных вариантах осуществления пептидный аналог включает в себя одну или несколько аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из лизина для тирозина в положении 10, серина для лизина в положении 12, глутаминовой кислоты или α-аминоизомасляной кислоты для серина в положении 16, глутаминовой кислоты для аргинина в положении 17, аланина для аргинина в положении 18, лизина для глутамина в положении 20 и норлейцина или O-метил-L-гомосерина для метионина в положении 27.
В дополнительном варианте тирозин в положении 10 в пептидном аналоге заменяют лизином и липидную молекулу ковалентно связывают с ε-аминогруппой остатка лизина одним или несколькими остатками гамма-глутаминовой кислоты. В другом варианте глутамин в положении 20 в пептидном аналоге заменяют лизином и липидную молекулу ковалентно связывают с ε-аминогруппой лизина одним или несколькими остатками гамма-глутаминовой кислоты. В другом варианте пептидный аналог дополнительно включает в себя один или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты, ковалентно связанных с С-концом.
Дополнительно обеспечивают пептидный аналог, содержащий структуру
Z1-P-M-Z2,
где Р означает пептид, имеющий аминокислотную последовательность
HX1QGTFTSDX2SX3YLDX4X5X6AX7DFVQWLX8NTKX9X10 (SEQ ID NO:110),
где Х1 означает остаток D-серина, α-аминоизомасляной кислоты (aib), 1-амино-1-циклобутан-карбоновой кислоты (Acb), 1-амино-1-циклогексан-карбоновую кислоту (Асх); альфа-аминомасляную кислоту (Abu); D-альфа-аминомасляную кислоту (D-Abu); аминовалериановую кислоту (Nva); бета-циклопропилаланин (Сра); пропаргилглицин (Prg); аллилглицин (Alg); 2-амино-2-циклогексил-пропионовую кислоту (2-Cha); D-терт-бутилглицин (D-tbg); винилглицин (Vg); 1-амино-1-циклопропан-карбоновую кислоту (Аср) или 1-амино-1-циклопентан-карбоновую кислоту (Асре); Х2 означает остаток тирозина (Y) или лизина (K); Х3 означает остаток серина (S) или лизина (K); Х4 означает остаток серина (S), α-аминоизомасляной кислоты (aib) или глутаминовой кислоты (Е); Х5 означает остаток аргинина (R) или глутаминовой кислоты (Е); Х6 означает остаток аргинина (R) или аланина (А); Х7 означает остаток глутамина (Q) или лизина (K); Х8 означает остаток метионина (М), норлейцина (Nle), метионинсульфоксида (m) или O-метил-L-гомосерина (о); Х9 означает остаток гамма-глутаминовой кислоты (yGlu); X10 означает остаток гамма-глутаминовой кислоты (yGlu) или отсутствует; Z1 представляет собой необязательно присутствующую защитную группу, которая, если присутствует, соединена с N-концевой аминогруппой, М означает (i) цистеиновый остаток, ковалентно связанный с молекулой холестерина гидрофильным линкером, (ii) остаток лизина, ковалентно связанный с липидной молекулой спейсером, содержащим один или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты, или (iii) липидную молекулу, причем М ковалентно связан с С-концевой или с расположенной внутри Р (пептида) аминокислотой спейсером, содержащим один или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты; и Z2 означает необязательно присутствующую защитную группу, которая, если присутствует, соединена с С-концевой карбоксильной группой; и его фармацевтически приемлемые соли, причем пептидный аналог или его соль имеет pI менее чем 6,0 и является двойным агонистом рецептора GLP-1 и агонистом глюкагонового рецептора. В частных аспектах пептидные аналоги имеют pI между 4 и 6, или pI приблизительно 5,0; 5,1; 5,2; 5,3; 5,4; 5,5; 5,6; 5,7; 5,8 или 5,9, или pI приблизительно 5,4-5,5.
В дополнительных аспектах пептидного аналога М означает цистеиновый остаток, ковалентно связанный с молекулой холестерина гидрофильным линкером и цистеиновый остаток связан с С-концом Р (пептида). В дополнительных вариантах гидрофильный линкер является этоксиполимером, который включает в себя от одного до двадцати четырех этокси-звеньев, который в конкретных аспектах может включать в себя, например, четыре этокси-звена.
В дополнительных аспектах М означает остаток лизина, ковалентно связанный с липидной молекулой спейсером, содержащим один или несколько остатков - гамма-глутаминовой кислоты и остаток лизина, связанный с С-концом Р или М, означает остаток лизина, ковалентно связанный с липидной молекулой спейсером, содержащим один или несколько остатков - гамма-глутаминовой кислоты, и остаток лизина находится в положении Х2 или Х7 (пептида) Р. В конкретных аспектах липидная молекула является молекулой пальмитоила, миристоила или стеароила.
В частных аспектах пептидный аналог означает ОХМ317 (SEQ ID NO:60); ОХМ318 (SEQ ID NO:61); OXM319 (SEQ ID NO:62); OXM323 (SEQ ID NO:64); OXM327 (SEQ ID NO:66) или ОХМ329 (SEQ ID NO:67). В дополнительных аспектах пептидный аналог означает ОХМ345 (SEQ ID NO:69); ОХМ355 (SEQ ID NO:70); OXM357 (SEQ ID NO:71); OXM359 (SEQ ID NO:72); OXM361 (SEQ ID NO:73); OXM373 (SEQ ID NO:74); OXM374 (SEQ ID NO:75); OXM380 (SEQ ID NO:76); OXM381 (SEQ ID NO:77); OXM383 (SEQ ID NO:78); OXM388 (SEQ ID NO:79); OXM392 (SEQ ID NO:80); OXM395 (SEQ ID NO:81); OXM398 (SEQ ID NO:82); OXM399 (SEQ ID NO:83); OXM400 (SEQ ID NO:84); OXM401 (SEQ ID NO:85); OXM404 (SEQ ID NO:86); OXM406 (SEQ ID NO:87); OXM407 (SEQ ID NO:88); OXM408 (SEQ ID NO:89); OXM410 (SEQ ID NO:91); OXM411 (SEQ ID NO:92); OXM412 (SEQ ID NO:93); OXM414 (SEQ ID NO:95); OXM415 (SEQ ID NO:96); OXM416 (SEQ ID NO:97; OXM417 (SEQ ID NO:98); OXM418 (SEQ ID NO:99; OXM419 (SEQ ID NO:100; OXM420 (SEQ ID NO:101) или ОХМ421 (SEQ ID NO:102).
Дополнительно обеспечивают применение любого из вышеуказанных пептидов и их фармацевтически приемлемые соли в производстве лекарственного средства для лечения нарушения обмена веществ.
Определения
Агонист GLP-1 представляет собой пептид, небольшую молекулу или химическое соединение, которое связывается с рецептором GLP-1 и стимулирует одну и ту же биологическую активность, что и GLP-1. В одном варианте осуществления изобретения агонист рецептора GLP-1 связывается с рецептором, по меньшей мере, с 1%-ной аффинностью, как и природный GLP-1. В другом варианте агонист рецептора GLP-1 связывается с рецептором с равной или большей аффинностью, чем природный GLP-1.
Агонист глюкагона представляет собой пептид, небольшую молекулу или химическое соединение, которое связывается с глюкагоновым рецептором и стимулирует одну и ту же биологическую активность, что и глюкагон. В одном варианте осуществления изобретения агонист глюкагонового рецептора связывается с рецептором по меньшей мере с 1%-ной аффинностью, как и природный глюкагон. В другом варианте агонист глюкагонового рецептора связывается с рецептором с равной или большей аффинностью, чем природный глюкагон.
В применении здесь "двойной агонист рецептора GLP-1/глюкагон " означает "молекулу ко-агониста рецептора GLP1/глюкагонового рецептора", которая обнаруживает активность как с глюкагоновым рецептором, так и с рецептором GLP1. В целом, двойной агонист рецептора GLP1 и агонист глюкагонового рецептора обнаруживает по меньшей мере приблизительно 10%-ную активность с глюкагоновым рецептором относительно природного глюкагона и также обнаруживает по меньшей мере приблизительно 10%-ную активность с рецептором GLP-1 относительно природного GLP-1.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1 демонстрирует результаты анализа ex vivo при сравнении гликогенолиза природного ОХМ с OXM(Q3E). Фигура показывает, что природный ОХМ индуцирует гликогенолиз в зависимости от дозы и индуцирует полный гликогенолиз при 1,5 нМ и имеет ЕС50 (пер., эффективную концентрацию агониста, вызывающую полумаксимальный эффект) приблизительно 0,5 нМ, тогда как OXM-Q3E индуцировал только приблизительно 58% при 300 нМ, согласующуюся с его низкой активностью агониста GCGR.
Фиг.2 демонстрирует результаты эксперимента оккупации рецептора GCG in vivo, показывающие, что глюкагон (GCG) при 1,5 мг/кг давал 84% оккупации GCGR и ОХМ 3 мг/кг давал 31% оккупации GCGR, но что OXM-Q3E давал 0% оккупации GCGR.
Фиг.3А и 3В демонстрируют уровни глюкозы в крови и скорости инфузии глюкозы, соответственно, в ответ на ОХМ и OXM-Q3E.
Фиг.4 демонстрирует результаты теста на толерантность к внутрибрюшинно (i.p.) вводимой глюкозе (IPGTT) на тощих мышах при подкожном (s.c.) введении ОХМ и OXM-Q3E.
Фиг.5А демонстрирует измерение ex vivo гликогенолиза в перфузированной печени в присутствии ОХМ70, ОХМ110, ОХМ177, ОХМ115 и ОХМ216.
Фиг.5В демонстрирует оккупацию GGCR после подкожного (s.c.) или внутривенного (i.v.) введения ОХМ70, ОХМ110, ОХМ177, ОХМ115 и ОХМ216 по сравнению с природным ОХМ в конкурентном анализе у мышей дикого типа.
Фиг.6 суммирует высокую эффективность ОХМ70 in vivo на снижение поглощения пищи и массы тела у устойчивых мышей DIO. Поглощение пищи измеряли приблизительно через два часа и спустя 18 часов. Также измеряли изменения массы тела через 18 часов (в течение ночи) (*Р<0,05 против наполнителя, n=5-6 на группу).
Фиг.7 суммирует высокую эффективность ОХМ110 и ОХМ177 in vivo на снижение поглощения пищи и массы тела у устойчивых мышей DIO. Поглощение пищи измеряли приблизительно через два часа и спустя 18 часов. Также измеряли изменения массы тела через 18 часов (в течение ночи) (*Р<0,05 против наполнителя, n=5-6 на группу).
Фиг.8 суммирует высокую эффективность ОХМ216, ОХМ115 и ОХМ177 in vivo на снижение поглощения пищи и массы тела у устойчивых мышей DIO. Поглощение пищи измеряли приблизительно через два часа и спустя 18 часов. Также измеряли изменения массы тела через 18 часов (в течение ночи) (*Р<0,05 против наполнителя, n=5-6 на группу).
Фиг.9A-D демонстрируют фармакологические конечные точки изучения хронической массы тела и поглощения пищи у мышей DIO для пептидных аналогов ОХМ ОХМ110, ОХМ177 и ОХМ115. Фиг.9А демонстрирует кумулятивные изменения поглощения пищи. Фиг.9 В демонстрирует кумулятивные изменения массы тела. Фиг.9С демонстрирует уровни базальной глюкозы в течение нескольких дней исследования. Фиг.9D демонстрирует анализ IPGTT на 13-й день исследования.
Фиг.10 демонстрирует результаты теста на толерантность к внутрибрюшинно (i.p.) вводимой глюкозе (IPGTT) на тощих мышах при подкожном введении ОХМ70.
Фиг.11 демонстрирует результаты теста на толерантность к внутрибрюшинно (i.p.) вводимой глюкозе (IPGTT) на тощих мышах при подкожном введении ОХМ110.
Фиг.12 демонстрирует результаты теста на толерантность к внутрибрюшинно (i.p.) вводимой глюкозе (IPGTT) на тощих мышах при подкожном введении ОХМ177.
Фиг.13 демонстрирует результаты теста на толерантность к внутрибрюшинно (i.p.) вводимой глюкозе (IPGTT) на тощих мышах при подкожном введении ОХМ115.
Фиг.14А демонстрирует эффекты ОХМ115 на уровень метаболизма у мышей DIO на протяжении периода времени.
Фиг.14В демонстрирует процентное изменение уровня метаболизма, вызываемое ОХМ115 у мышей DIO.
Фиг.15 суммирует высокую эффективность in vivo нескольких +/+ пептидов на снижение поглощения пищи и массы тела у устойчивых мышей DIO.
Фиг.16 демонстрирует однократную дозу нескольких +/+ пептидов на снижение поглощения пищи и массы тела у устойчивых мышей DIO.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Терапия на основе ОХМ имеет потенциал для благоприятного влияния как на ожирение, так и, что еще должно быть тщательно охарактеризовано, на сопутствующие эффекты на улучшение диабета. Эффективность потери веса и снижение поглощения пищи при периферическом введении ОХМ были хорошо установлены на людях (Wynne et at., Diabetes 54: 2390-2395 (2005)). Совсем недавно было показано, что ОХМ повышает скорость метаболизма и конкретно обусловленные активностью энергетические расходы у страдающих ожирением субъектов (Wynne et al., Int. J. Obes. 30: 1729-1736 (2006), предварительная публикация в Интернете, April 18, 2006; doi:10.1038/sj.ijo.0803344). Также было показано, что ОХМ снижает массу тела у людей (см., например, опубликованные международные заявки на патент №№ WO 03/022304, WO 2004/062685 и WO 2006/134340); однако эффекты пептида ОХМ и сходных двойных агонистов рецептора GLP-1/глюкагонового рецептора (GLP-1R/GCGR) на гликемический контроль независимо от потери веса не были систематически изучены. Способность ОХМ оказывать агонистическую активность как на глюкагоновый рецептор, так и на рецептор GLP-1 делает ОХМ привлекательным кандидатом для лечения метаболических заболеваний, в случае, когда желательно, чтобы лечение положительно взаимодействовало непосредственно с глюкагоновыми и GLP-1 рецепторами.
ОХМ (и GLP-1) имеют очень короткое время полужизни и быстро инактивируются поверхностно-клеточной дипептидилпептидазой IV (DPP-IV). Мутации могут быть включены в пептид ОХМ для придания пептиду устойчивости к расщеплению DPP-IV; однако было также обнаружено, что многие из этих мутаций инактивировали природный пептид или негативно сказывались на способности пептида взаимодействовать с глюкагоновым рецептором (GCGR) или с рецептором GLP-1 (GLP-1 R) (см. опубликованную международную заявку на патент №W02007/100535, включенную в изобретение полностью). ОХМ (и GLP-1) также быстро выводится почками. Конъюгирование пептидов с объемными заместителями, такими как полиэтиленгликоль, может снижать почечный клиренс пептида; однако было обнаружено, что при включении этих объемных заместителей в пептид ОХМ многие из полученных пептидных аналогов ОХМ имели пониженную способность или не обладали способностью эффективно взаимодействовать с глюкагоновым рецептором. Прежде чем могут быть выдвинуты эффективные способы лечения метаболических заболеваний на основе введения пептидов ОХМ, проблемы, связанные со стабильностью и фармакокинетикой, должны быть решены.
Описанные здесь пептидные аналоги ОХМ решают эти проблемы.
Во-первых, ограниченная стабильность in vivo природного ОХМ и GLP-1 обусловленная расщеплением DPP-IV и быстрым почечным клиренсом, что вызывает необходимость частого введения лекарственного средства (подкожные инъекции три раза в день для ОХМ, продолженная инфузия для GLP-1) в больших дозах у людей, была решена путем мутации сайта расщепления DPP-IV (предпоследний остаток на N-конце) и липидизацией пептида ОХМ для увеличения времени полужизни in vivo (t1/2). Ожидается, что t1/2 липидизированных (например, ацилированных или конъюгированных с молекулой холестерина) пептидных аналогов ОХМ у людей будет подходящим по меньшей мере для введения один раз в день. Описанные здесь пептидные аналоги ОХМ являются более подходящими для терапевтических целей, чем природный ОХМ, которые требует введения лекарственного средства три раза в день.
Во-вторых, профиль переносимости полипептидов данного изобретения, как ожидают, будет аналогичным профилю переносимости природного ОХМ у людей, который может быть лучше, чем профиль переносимости общепринятых миметиков GLP-1, таких как эксенатид и лираглютид. Таким образом, длительная эффективность описанных здесь аналогов может быть лучше, чем общепринятых миметиков GLP-1, таких как препарат Баета (Byetta®) (Amylin Pharmaceuticals), обусловленная минимальной тошнотой и рвотой, которые обычно были дозолимитирующими для миметиков GLP-1. В отличие от последнего, для смягчения тошноты может понадобиться титрование доз для полипептидов данного изобретения.
В-третьих, никаких систематических исследований не было произведено для оценки потенциала для улучшения контроля (уровня) глюкозы. Поскольку ОХМ является сильным агонистом глюкагонового рецептора, то ожиданием было бы, что длительное введение привело бы к ухудшению контроля (уровня) глюкозы (гипергликемии). Однако, неожиданно, что описанные здесь аналоги ОХМ, которые включают в себя сбалансированный рецептор GLP-1 и коагонизм GCGR, дают повышенное ослабление поглощения пищи и массы тела в случае длительного введения и приводят к улучшенной толерантности к глюкозе. Пептидные аналоги ОХМ, которые обладают активностью двойного агониста рецептора GLP-1 (GLP-1 R) и рецептора к глюкагону (GCGR), обозначают здесь в виде (+/+). Пептидные аналоги ОХМ, которые являются только агонистами GLP-1, обозначают здесь в виде (+/0).
Получение пептидных аналогов ОХМ пролонгированного действия не было прямым. Начальные исследования авторы данного изобретения фокусировали на сайт-специфической конъюгации с объемным заместителем полиэтиленгликолем (PEG) в представляющих интерес положениях по всему пептиду. Неожиданно, но присоединение PEG по всем проанализированным положениям приводило к существенному снижению активности GCGR и/или GLP-1R. Таким образом, авторы данного изобретения исследовали другие способы улучшения фармакокинетических свойств при сохранении активности GCGR. Присоединение холестеринового конъюгата по различным положениям пептида указывало на С-концевую конъюгацию как наиболее благоприятный способ. Однако исследования in vitro и in vivo указывали на то, что присоединение холестерина приводило к существенному изменению активности в сыворотке и пониженной эффективности in vivo. Таким образом, дополнительное исследование привело к нетривиальному включению гидрофильного линкера между пептидной и холестериновой группой или к прямому присоединению ацильной цепи к С-концевому остатку.
Первичные показания состоят в том, что описанные здесь аналоги ОХМ могут быть использованы для лечения ожирения и/или диабета. Вторичные показания представляют собой метаболический синдром, гипергликемию, нарушенную гликемию натощак и другие предиабетические состояния. Дополнительные показания включают в себя все показания в отношении GLP-1, такие как синдром раздраженной толстой кишки и другие заболевания всасывания кишечника, ишемия, инсульт и неврологические нарушения, в том числе тревога, нарушенное познание и болезнь Альцгеймера.
На основе опубликованных исследований с ОХМ на людяхпредполагают, что описанные здесь аналоги ОХМ проявят, по меньшей мере, сопоставимую, если не более высокую эффективность и лучший профиль безопасности, чем современные агенты для похудения, такие как орлистат (Xenical® (Roche), ингибитор липазы) и сибутрамин (Meridia® (Abbott Laboratories), ингибитор обратного захвата серотонина/норэпинефрина), для которых желудочно-кишечная непереносимость (диарея, метеоризм) и гипертензия являются обычными побочными эффектами соответственно.
В частных аспектах пептидные аналоги ОХМ необязательно включают в себя защитную группу, ковалентно соединенную с N-концевой аминогруппой. Защитная группа, ковалентно соединенная с N-концевой аминогруппой пептида, снижает реакционную способность аминоконца в условиях in vivo. Амино-защитные группы включают в себя -С1-10-алкил, -С1-10 замещенный алкил, -С2-10-алкенил, -С2-10-замещенный алкенил, арил, -С1-6-алкил арил, -С(O)-(СН2)1-6-СООН, -С(O)-С1-6-алкил, -С(O)-арил, -С(O)-O-С1-6-алкил или -С(O)-O-арил. В частных вариантах осуществления изобретения аминоконцевая защитная группа выбрана из группы, состоящей из ацетила, пропила, сукцинила, бензила, бензилоксикарбонила и t-бутилоксикарбонила. Деаминирование N-концевой аминокислоты представляет другую модификацию, которая предусмотрена для снижения реакционной способности аминоконца в условиях in vivo.
Пептидные аналоги ОХМ могут быть модифицированы для получения защитной группы, ковалентно связанной с С-концевой карбоксильной группой, которая снижает реакционную способность карбокси-конца в условиях in vivo. Например, группы карбоновых кислот пептида как карбокси-концевые, так и боковой цепи, могут быть обеспечены в форме соли фармацевтически приемлемого катиона, или этерифицированы с образованием С1-6-сложного эфира, или превращены в амид формулы NRR2, где R и R2 означают каждый независимо Н или С1-6-алкил, или комбинированы с образованием гетероциклического кольца, например 5- или 6-членного кольца. Защитная группа карбокси-конца предпочтительно прикреплена к α-карбонильной группе последней аминокислоты. Защитные группы карбокси-конца включают в себя, но не ограничиваются ими, амид, метиламид и этиламид. Аминогруппы пептида, как Т-концевые, так и боковой цепи, могут быть в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, такой как HCl, HBr, уксусная, бензойная, толуолсульфоновая, малеиновая, винная, и других органических солей, или могут быть модифицированы в С1-6-алкил или диалкиламино или дополнительно превращены в амид.
Пептидные аналоги ОХМ, которые способны действовать в виде двойных агонистов GLP-1 и глюкагона, содержат аминокислотную последовательность человеческого оксинтомодулина (ОХМ), показанную в SEQ ID NO:1, в которой вторую аминокислоту с N-конца замещают аминокислотой, которая придает пептиду устойчивость к расщеплению и инактивации дипептидилпептидазой IV; (содержит) липидную молекулу или молекулу холестерина, ковалентно связанную с пептидным аналогом ОХМ; необязательно (содержит) от одной до трех аминокислотных замен в дополнение к замене в положении 2; и необязательно содержит защитную группу, которая, если присутствует, соединена с С-концевой карбоксильной группой пептида. В дополнительных вариантах осуществления пептидные аналоги дополнительно не имеют аминокислотную последовательность RNRNNIA (SEQ ID NO:104). В целом, пептидные аналоги ОХМ, имеющие вышеуказанную структуру, будут действовать в виде двойного агониста рецептора GLP-1 и глюкагонового рецептора и имеют период полужизни в сыворотке выше, чем период полужизни в сыворотке природного человеческого ОХМ.
В более конкретных вариантах данного изобретения пептидный аналог ОХМ может быть представлен структурой
Z1-P-L1-Z2,
где Р означает пептид, имеющий аминокислотную последовательность
HX1QGTFTSDYSKYLDSX2X3AQDFVQWLX4NTK (SEQ ID NO:103),
где Х1 означает остаток D-серина или α-аминоизомасляной кислоты (aib); X2 означает остаток аргинина (R) или глутаминоври кислоты (Е); Х3 означает остаток аргинина (R) или аланина (А); Х4 означает остаток метионина (М), норлейцина (Nle) или O-метил-L-гомосерина (о);
Z1 представляет собой необязательно присутствующую защитную группу, которая, если присутствует, соединена с N-концевой аминогруппой, L1 является необязательной, но которая, если присутствует, представляет собой аминокислотную последовательность RNRNNIA (SEQ ID NO:104) или линкерную молекулу; Z2 является необязательной, но которая, если присутствует, представляет собой остаток лизина (K), остаток лизина ковалентно связан с липидной молекулой, остаток лизина ковалентно связан с молекулой холестерина, цистеиновый остаток (С), цистеиновый остаток ковалентно связан с липидной молекулой; цистеиновый остаток ковалентно связан с молекулой холестерина;
и Р или Z2 необязательно включает в себя защитную группу, которая, если присутствует, соединена с С-концевой карбоксильной группой; и его фармацевтически приемлемые соли. L1-Z2 могут быть связаны с С-концевой аминокислотой Р или с находящейся внутри аминокислотой Р (пептида).
В дополнительном варианте пептидный аналог ОХМ может быть представлен структурой
Z1-P-L1-Z2,
где Р означает пептид, имеющий аминокислотную последовательность
HX1QGTFTSDYSKYLDSX2X3AQDFVQWLX4NTK (SEQ ID NO:103),
где Х1 означает остаток D-серина или α-аминоизомасляной кислоты (alb); X2 означает остаток аргинина (R) или глутаминовой кислоты (Е); Х3 означает остаток аргинина (R) или аланина (А); Х4 означает остаток метионина (М), норлейцина (Nle) или О-метил-L-гомосерина (о);
Z1 представляет собой необязательно присутствующую защитную группу, которая, если присутствует, соединена с N-концевой аминогруппой, L1 является необязательной, но которая, если присутствует, представляет собой линкерную молекулу; Z2 является необязательной, но которая, если присутствует, представляет собой остаток лизина (K), остаток лизина ковалентно связан с липидной молекулой, остаток лизина ковалентно связан с молекулой холестерина, цистеиновый остаток (С), цистеиновый остаток ковалентно связан с липидной молекулой; цистеиновый остаток ковалентно связан с молекулой холестерина; и Р или Z2 необязательно включает в себя защитную группу, которая, если присутствует, соединена с С-концевой карбоксильной группой; и его фармацевтически приемлемые соли. L1-Z2 могут быть связаны с С-концевой аминокислотой Р или с находящейся внутри аминокислотой Р (пептида).
В дополнительном варианте пептидный аналог ОХМ может быть представлен структурой
Z1-P-L1-Z2,
где Р означает пептид, имеющий аминокислотную последовательность
HX1QGTFTSDYSKYLDSX2X3AQDFVQWLX4NTKRNRNNIA (SEQ ID NO:105),
где Х1 означает остаток D-серина, α-аминоизомасляной кислоты (aib), 1-амино-1-циклобутан-карбоновой кислоты (Acb), 1-амино-1-циклогексан-карбоновую кислоту (Асх); альфа-аминомасляную кислоту (Abu); D-альфа-аминомасляную кислоту (D-Abu); аминовалериановую кислоту (Nva); бета-циклопропилаланин (Сра); пропаргилглицин (Prg); аллилглицин (Alg); 2-амино-2-циклогексил-пропионовой кислоты (2-Cha); D-терт-бутилглицин (D-tbg); винилглицин (Vg); 1-амино-1-циклопропан-карбоновой кислоты (Аср) или 1-амино-1-циклопентан-карбоновой кислоты (Асре); Х2 означает остаток аргинина (R) или глутаминовой кислоты (Е); Х3 означает остаток аргинина (R) или аланина (А); Х4 означает остаток метионина (М), норлейцина (Me) или О-метил-L-гомосерина (о);
Z1 представляет собой необязательно присутствующую защитную группу, которая, если присутствует, соединена с N-концевой аминогруппой, L1 является необязательной, но которая, если присутствует, представляет собой аминокислотную последовательность RNRNNIA (SEQ ID NO:104) или линкерную молекулу; Z2 является необязательной, но которая, если присутствует, представляет собой остаток лизина (K), остаток лизина ковалентно связан с липидной молекулой, остаток лизина ковалентно связан с молекулой холестерина, цистеиновый остаток (С), цистеиновый остаток ковалентно связан с липидной молекулой; цистеиновый остаток ковалентно связан с молекулой холестерина;
и Р или Z2 необязательно включает в себя защитную группу, которая, если присутствует, соединена с С-концевой карбоксильной группой; и его фармацевтически приемлемые соли. L1-Z2 могут быть связаны с С-концевой аминокислотой Р или с находящейся внутри аминокислотой Р (пептида).
В дополнительных конкретных вариантах пептидный аналог ОХМ может быть представлен структурой
Z1-P-L1-Z2,
где Р означает пептид, имеющий аминокислотную последовательность
HX1QGTFTSDYSX2YLDX3X4X5AX6DFVQWLX7NTK (SEQ ID NO:106),
где Х1 означает остаток D-серина, α-аминоизомасляной кислоты (aib), 1-амино-1-циклобутан-карбоновой кислоты (Acb), 1-амино-1-циклогексан-карбоновую кислоту (Асх); альфа-аминомасляную кислоту (Abu); D-альфа-аминомасляную кислоту (D-Abu); аминовалериановую кислоту (Nva); бета-циклопропилаланин (Сра); пропаргилглицин (Prg); аллилглицин (Alg); 2-амино-2-циклогексил-пропионовой кислоты (2-Cha); D-терт-бутилглицин (D-tbg); винилглицин (Vg); 1-амино-1-циклопропан-карбоновой кислоты (Аср) или 1-амино-1-циклопентан-карбоновой кислоты (Асре); Х2 означает Ser (серин) (S) или Lys (лизин) (K); Х3 означает Ser (серин) (S) или Glu (глутаминовая кислота) (Е); Х4 означает остаток аргинина (R) или остаток глутаминовой кислоты (Е); Х5 означает остаток аргинина (R) или аланина (А); Х6 означает Gin (глютамин) (Q) или Lys (лизин) (K); Х7 означает остаток метионина (М), норлейцина (Nle), метионинсульфоксида (m) или O-метил-L-гомосерина (о);
Z1 представляет собой необязательно присутствующую защитную группу, которая, если присутствует, соединена с N-концевой аминогруппой, L1, необязательно, но если присутствует, является аминокислотной последовательностью RNRNNIA (SEQ ID NO:104) или линкерной молекулой; Z2 является необязательной, но которая, если присутствует, представляет собой остаток лизина (K), остаток лизина ковалентно связан с липидной молекулой, остаток лизина ковалентно связан с молекулой холестерина, цистеиновый остаток (С), цистеиновый остаток ковалентно связан с липидной молекулой; цистеиновый остаток ковалентно связан с молекулой холестерина; и Р или Z2 необязательно включает в себя защитную группу, которая, если присутствует, соединена с С-концевой карбоксильной группой; и его фармацевтически приемлемые соли. L1-Z2 могут быть связаны с С-концевой аминокислотой Р или с находящейся внутри аминокислотой Р (пептида).
В дополнительном варианте пептидный аналог ОХМ может быть представлен структурой
Z1-P-L1-Z2,
где Р означает пептид, имеющий аминокислотную последовательность
HX1QGTFTSDYSX2YLDX3X4X5AX6DFVQWLX7NTK (SEQ ID NO:106),
где Х1 означает остаток D-серина, α-аминоизомасляной кислоты (aib), 1-амино-1-циклобутан-карбоновой кислоты (Acb), 1-амино-1-циклогексан-карбоновую кислоту (Асх); альфа-аминомасляную кислоту (Abu); D-альфа-аминомасляную кислоту (D-Abu); аминовалериановую кислоту (Nva); бета-циклопропилаланин (Сра); пропаргилглицин (Prg); аллилглицин (Alg); 2-амино-2-циклогексил-пропионовой кислоты (2-Cha); D-терт-бутилглицин (D-tbg); винилглицин (Vg); 1-амино-1-циклопропан-карбоновой кислоты (Аср); или 1-амино-1-циклопентан-карбоновой кислоты (Асре); Х2 означает Ser (серин) (S) или Lys (лизин) (K); Х3 означает Ser (серин) (S) или или Glu (глутаминовая кислота) (Е); Х4 означает остаток аргинина (R) или остаток глутаминовой кислоты (Е); Х5 означает остаток аргинина (R) или аланина (А); Х6 означает Gln (глютамин) (Q) или Lys (лизин) (K); Х7 означает остаток метионина (М), норлейцина (Nle), метионинсульфоксида (m) или O-метил-L-гомосерина (о);
Z1 представляет собой необязательно присутствующую защитную группу, которая, если присутствует, соединена с N-концевой аминогруппой, L1, необязательно, но если присутствует, является линкерной молекулой; Z2 является необязательной, но которая, если присутствует, представляет собой остаток лизина (K), остаток лизина ковалентно-связан с липидной молекулой, остаток лизина ковалентно связан с молекулой холестерина, цистеиновый остаток (С), цистеиновый остаток ковалентно связан с липидной молекулой; цистеиновый остаток ковалентно связан с молекулой холестерина; и Р или Z2 необязательно включает в себя защитную группу, которая, если присутствует, соединена с С-концевой карбоксильной группой; и его фармацевтически приемлемые соли. L1-Z2 могут быть связаны с С-концевой аминокислотой Р или с находящейся внутри аминокислотой Р(пептида).
В дополнительном варианте пептидный аналог ОХМ может быть представлен структурой
Z1-P-L1-Z2,
где Р означает пептид, имеющий аминокислотную последовательность
HX1QGTFTSDYSX2YLDX3X4X5AX6DFVQWLX7NTKRNRNNIA (SEQ ID NO:107),
где Х1 означает остаток D-серина, α-аминоизомасляной кислоты (aib), 1-амино-1-цикпобутан-карбоновой кислоты (Acb), 1-амино-1-циклогексан-карбоновую кислоту (Асх); альфа-аминомасляную кислоту (Abu); D-альфа-аминомасляную кислоту (D-Abu); аминовалериановую кислоту (Nva); бета-циклопропилаланин (Сра); пропаргилглицин (Prg); аллилглицин (Alg); 2-амино-2-циклогексил-пропионовой кислоты (2-Cha); D-терт-бутилглицин (D-tbg); винилглицин (Vg); 1-амино-1-циклопропан-карбоновой кислоты (Аср); или 1-амино-1-циклопентан-карбоновой кислоты (Асре); Х2 означает Ser (серин) (S) или Lys (лизин) (K); Х3 означает Ser (серин) (S) или Glu (глутаминовая кислота) (Е); Х4 означает остаток аргинина (R) или остаток глутаминовой кислоты (Е); Х5 означает остаток аргинина (R) или аланина (А); Х6 означает Gln (глютамин) (Q) или Lys (лизин) (K); Х7 означает остаток метионина (М), норлейцина (Nle), метионинсульфоксида (m) или O-метил-L-гомосерина (о);
Z1 представляет собой необязательно присутствующую защитную группу, которая, если присутствует, соединена с N-концевой аминогруппой, L1, необязательно, но если присутствует, является линкерной молекулой; Z2 является необязательной, но которая, если присутствует, представляет собой остаток лизина (K), остаток лизина ковалентно связан с липидной молекулой, остаток лизина ковалентно связан с молекулой холестерина, цистеиновый остаток (С), цистеиновый остаток ковалентно связан с липидной молекулой; цистеиновый остаток ковалентно связан с молекулой холестерина; и Р или Z2 необязательно включает в себя защитную группу, которая, если присутствует, соединена с С-концевой карбоксильной группой; и его фармацевтически приемлемые соли. L1-Z2 могут быть связаны с С-концевой аминокислотой Р или с находящейся внутри аминокислотой Р (пептида).
В дополнительных конкретных вариантах пептидный аналог ОХМ может быть представлен структурой
Z1-P-L1-Z2,
где Р означает пептид, имеющий аминокислотную последовательность
HX1QGTFTSDX2SX3YLDX4X5X6AX7DFVQWLX8NTKX9 (SEQ ID NO:108),
где Х1 означает остаток D-серина, α-аминоизомасляной кислоты (aib), 1-амино-1-циклобутан-карбоновой кислоты (Acb), 1-амино-1-циклогексан-карбоновую кислоту (Асх); альфа-аминомасляную кислоту (Abu); D-альфа-аминомасляную кислоту (D-Abu); аминовалериановую кислоту (Nva); бета-циклопропилаланин (Сра); пропаргилглицин (Prg); аллилглицин (Alg); 2-амино-2-циклогексил-пропионовой кислоты (2-Cha); D-терт-бутилглицин (D-tbg); винилглицин (Vg); 1-амино-1-циклопропан-карбоновой кислоты (Аср) или 1-амино-1-циклопентан-карбоновой кислоты (Асре); Х2 означает Tyr (тирозин) или Lys (лизин); Х3 означает Ser (серин) (S) или Lys (лизин) (K); Х4 означает Ser (серин) (S) или Glu (глутаминовая кислота) (Е); Х5 означает остаток аргинина (R) или глутаминовой кислоты (Е); Х6 означает остаток аргинина (R) или аланина (А); Х7 означает (глютамин) (Q) или Lys (лизин) (K); Х8 означает остаток метионина (М), норлейцина (Nle), метионинсульфоксида (m) или O-метил-L-гомосерина (о); Х9 является необязательной, но если присутствует, означает один или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты;
Z1 представляет собой необязательно присутствующую защитную группу, которая, если присутствует, соединена с N-концевой аминогруппой, L1, необязательно, но если присутствует, является аминокислотной последовательностью RNRNNIA (SEQ ID NO:104) или линкерной молекулой; Z2 является необязательной, но которая, если присутствует, представляет собой остаток лизина (K), остаток лизина ковалентно связан с липидной молекулой, остаток лизина ковалентно связан с молекулой холестерина, цистеиновый остаток (С), цистеиновый остаток ковалентно связан с липидной молекулой; цистеиновый остаток ковалентно связан с молекулой холестерина; и Р или Z2 необязательно включает в себя защитную группу, которая, если присутствует, соединена с С-концевой карбоксильной группой; и его фармацевтически приемлемые соли. L1-Z2 могут быть связаны с С-концевой аминокислотой Р или с находящейся внутри аминокислотой Р (пептида).
В каждом из вышеприведенных вариантов липидная молекула или молекула холестерина может быть прямо или опосредованно связана с боковой цепью аминокислоты. При опосредованном связывании липидной молекулы или молекулы холестерина с боковой цепью аминокислоты липидную молекулу или молекулу холестерина связывают с боковой цепью аминокислоты посредством линкерной молекулы. В конкретных аспектах липид или холестерин связывают прямо с боковой цепью аминокислоты, которую затем связывают с пептидным аналогом ОХМ линкерной молекулой (L1).
В частных вариантах осуществления описанных здесь аналогов ОХМ, в тех случаях, когда остатки 16 и 20 представляют Glu и Lys соответственно, боковые цепи указанных остатков могут принимать участие в лактамном мостике между указанными остатками Glu и Lys.
Во многих вариантах осуществления линкерная молекула является гидрофильным линкером. Химическая структура линкерной молекулы, однако, не является критичной, поскольку она (линкерная молекула) служит, в первую очередь, в виде спейсера. Однако в некоторых вариантах линкерная молекула может сама по себе обеспечивать улучшенные свойства пептидных аналогов ОХМ. Примеры линкерных молекул включают в себя, но не ограничиваются ими, аминокислоты и пептиды; алкильные линкеры, такие как -NH-(CH2)s-C(O)-, где s=2-20, эти алкильные линкеры могут дополнительно быть заменены любой пространственно незатрудненной группой, такой как низший алкил (например, С1-6), низший ацил, галоген (например, Cl, Br), CN, NH2, фенил и т.п.; этоксиполимер, который включает в себя от одного до двенадцати этокси-звеньев; Ttds (1-амино-4,7,10-триокса-13-тридеканамин янтарную кислоту); и один, два, три или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты.
В целом, линкерная молекула является ковалентно связанной с С-концевой аминокислотой пептида (Р) и Z2 является ковалентно связанной с линкерной молекулой. В частных аспектах линкерная молекула является ковалентно связанной с находящейся внутри аминокислотой пептида Р и Z2 является ковалентно связанной с линкерной молекулой. В дополнительных аспектах, в случаях, когда L1-Z2 являются ковалентно связанными с находящейся внутри аминокислотой пептида Р, Х9 может включать в себя один или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты.
Пептидные аналоги ОХМ включают в себя диастереоизомеры, а также их рацемические и выделенные энантиометнически чистые формы. В целом, аминокислоты находятся в L-форме с конкретными аминокислотами в D-форме. Как известно в данной области, индивидуальные аминокислоты могут быть представлены следующим образом: А=Ala=аланин; С=Cys=цистеин; D=Asp=аспарагиновая кислота; E=Glu=глютаминовая кислота; Р=Phe=фенилаланин; G=Gly=глицин; Н=His=гистидин; I=Ile=изолейцин; K=Lys=лизин; L=Leu=лейцин; М=Met=метионин; N=Asn=аспарагин; Р=Pro=пролин; Q=Gln=глутамин; R=Arg=аргинин; S=Ser=серин; Т=Thr=треонин; V=Val=валин; W=Trp=триптофан и Y=Tyr=тирозин.
Таблица 1 демонстрирует структуры представленного ряда пептидных аналогов ОХМ на основе полноразмерной молекулы ОХМ, которые обладают активностью как с глюкагоновым рецептором, так и с рецептором GLP-1 (+/+). Пептидные аналоги ОХМ ОХМ29, 208, 209 и 229 представляют собой предшественники пептидных аналогов (тиолированные пептиды), которые использовали для реакции конъюгации с молекулами бромхолестерина.
| Таблица 1 | ||
| Пептидные аналоги ОХМ (+/+) | ||
| SEQ ID NO | Наименование | Структура |
| 4 | ОХМ29 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC-CONH2 |
| 8 | ОХМ36 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC4-CONH2 |
| 12 | ОХМ70 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC4-CONH2 |
| 19 | ОХМ110 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAK (пальмитоил)-CONH2 |
| 21 | ОХМ115 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC7-CONH2 |
| 24 | ОХМ177 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAK (пальмитоил)-CONH2 |
| 25 | ОХМ208 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLnNTKRNRNNIAC-CONH2 |
| 26 | ОХМ209 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLoNTKRNRNNIAC-CONH2 |
| 27 | ОХМ212 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLnNTKRNRNNIAC4-CONH2 |
| 28 | ОХМ213 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLoNTKRNRNNIAC4-CONH2 |
| 29 | ОХМ216 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC7-CONH2 |
| 30 | ОХМ229 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC-CONH2 |
| 31 | ОХМ237 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIA-C7-CONH2 |
| 32 | ОХМ238 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIA-C5-CONH2 |
| 33 | ОХМ259 | H-ACX-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 34 | ОХМ260 | H-Abu-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 35 | ОХМ261 | H-(D-Abu)-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 36 | ОХМ262 | H-Nva-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 37 | ОХМ263 | H-Cpa-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 38 | ОХМ264 | H-Prg-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 39 | ОХМ265 | H-Alg-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 40 | ОХМ266 | H-(2-Cha)-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 41 | ОХМ267 | H-(Dtbg)-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 42 | ОХМ268 | H-Vg-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 43 | ОХМ306 | H-Acp-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 44 | ОХМ307 | H-Acb-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 45 | ОХМ308 | H-Acpe-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| α = α-аминоизомасляная кислота; s = D-Ser (D-серин); m = метионинсульфоксид; n = норлейцин; о = O-метил-L-гомосерин; Асх = 1-амино-1-циклогексан-карбоновая кислота; Abu = α-аминомасляная кислота; D-Abu = D-α-аминомасляная кислота; Nva = аминовалериановая кислота; Сра = β-цикпопропилаланин; Prg = пропаргилглицин; Alg = аллилглицин; 2-Cha = 2-амино-2-циклогексил-пропионовой кислоты; D-tbg = D-терт-бутилглицин; Vg = винилглицин; Аср = 1-амино-1-циклопропан-карбоновая кислота; Acb = 1-амино-1-циклобутан-карбоновая кислота; Асре = 1-амино-1-циклопетан-карбоновая кислота; С4 = Cys(холест-5-ен-3-ил{[(2R)-3-амино-2-(амино)-3-оксопропил]тио}ацетат); C5=Cys(CH2CONH2), соответствует цистеиновому остатку, в котором тиол боковой цепи подвергали взаимодействию с иодацетамидом; С7 = Cys(холест-5-ен-3-ил 1-{[(2R)-3-амино-2-(амино)-3-оксопропил]тио}-2-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-аза-октадекан-18-оат) или Cys(оха4-холестерин). |
||
Пептидные аналоги ОХМ ОХМ36 и ОХМ115 получали из ОХМ229, который включает в себя природный человеческий пептид ОХМ, но с D-серином в положении 2 аминокислоты и с цистеиновым остатком в пептидной связи на С-конце и в котором С-концевая карбоксильная группа была амидирована. ОХМ36 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC4-CONH2 (SEQ ID NO:8), в которой С4 означает цистеиновый остаток, в котором холест-5-ен-3-ил{[(2R)-3-амино-2-(амино)-3-оксопропил]тио}ацетат ковалентно связан с ним, как показано ниже.
ОХМ115 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC7-CONH2 (SEQ ID NO:21), в которой С7 означает холест-5-ен-3-ил 1-{[(2Р)-3-амино-2-(амино)-3-оксопропил]тио}-2-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азаоктадекан-18-оат (или Cys(оха4-холестерин)), как показано ниже.
С7 отличается от С4 тем, что С7 имеет гидрофильный спейсер, образованный четырьмя повторами этиленгликоля (этокси-звенья) между холестериновой группой и молекулой цистеина. Группа С7 повышает растворимость полученного пептид-холестеринового конъюгата. Кроме того, в присутствии плазмы сыворотки конъюгат пептид-С7 демонстрирует менее заметный сдвиг сыворотки, чем конъюгаты пептид-С4. Было обнаружено, что это является важным для поддержания оптимально сбалансированной активности на два рецептора GLP-1R и глюкагоновый рецептор. Результаты, показанные в примерах, иллюстрируют этот аспект.
Пептидные аналоги ОХМ ОХМ70 и ОХМ216 получали из ОХМ29, который включает в себя природный человеческий пептид ОХМ, но с α-аминоизомасляной кислотой в положении 2 аминокислоты и с цистеиновым остатком в пептидной связи на С-конце и в котором С-концевая карбоксильная группа была амидирована. ОХМ70 имеет структуру HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC4-CONH2 (SEQ ID NO:12), в которой С4 означает холест-5-ен-3-ил{[(2R)-3-амино-2-(амино)-3-оксопропил]тио}ацетат, как показано для ОХМ36. ОХМ216 имеет структуру HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC7-CONH2 (SEQ ID NO:29), в которой С7 означает холест-5-ен-3-ил 1-{[(2R)-3-амино-2-(амино)-3-оксопропил]тио}-2-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азаоктадекан-18-оат (или Cys(оха4-холестерин)), как для ОХМ115.
Пептидный аналог ОХМ ОХМ212 получали из ОХМ208, который включает в себя природный человеческий пептид ОХМ, но с α-аминоизомасляной кислотой в положении 2 аминокислоты, норлейцином вместо остатка метионина в положении 27, с цистеиновым остатком в пептидной связи на С-конце и в котором С-концевая карбоксильная группа была амидирована. ОХМ212 имеет структуру HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLnNTKRNRNNIAC4-CONH2 (SEQ ID NO:26), в которой С4 означает холест-5-ен-3-ил{[(2R)-3-амино-2-(амино)-3-оксопропил]тио}ацетат, как показано для ОХМ36.
Пептидный аналог ОХМ ОХМ213 получали из ОХМ209, который включает в себя природный человеческий пептид ОХМ, но с α-аминоизомасляной кислотой в положении 2 аминокислоты, О-метил-L-гомосерином вместо остатка метионина в положении 27, с цистеиновым остатком в пептидной связи на С-конце и в котором С-концевая карбоксильная группа была амидирована. ОХМ213 имеет структуру HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLYNTKRNRNNIAC4-CONH2 (SEQ ID NO:28), в которой С4 означает холест-5-ен-3-ил{[(2R)-3-амино-2-(амино)-3-оксопропил]тио}ацетат, как показано для ОХМ36.
ОХМ237 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC7-CONH2 (SEQ ID NO:31). Ее конструировали для включения в ее состав D-Ser (D-серина) (s) в положении 2, Met (метионина) (О) в положении 27, и Cys(Oxa4-холестерина) (С7) в положении 38.
ОХМ238 конструировали для включения в ее состав D-Ser (s) в местоположении 2, Met(O) в положении 27, и Cys(ацетамида) (С5) в местоположении 38. Этот пептид имеет одну и ту же пептидную последовательность ОХМ237 и является контрольным пептидом без холестерина, но с цистеинтиолом, блокированным ацетамидом.
ОХМ259-ОХМ268 и ОХМ306-308 (как показано в таблице 1) имеют аминокислотную последовательность ОХМ, но в которой аминокислота в положении 2 была замещена неприродной аминокислотой для идентификации аминокислотных замен, которые придают устойчивость к каталитической активности DPP4.
Пептидные аналоги ОХМ, которые не имеют аминокислотную последовательность RNRNNIA (SEQ ID NO:55), также могут демонстрировать полную агонистическую активность в отношении рецепторов GLP-1 и глюкагона. Эти пептидные аналоги ОХМ наряду с некоторыми дополнительными пептидами на основе полноразмерного пептида ОХМ показаны в таблице 2. Эти укороченные пептидные аналоги ОХМ являются вариантами рода пептидов Glucagon К (GcgK), которые описаны в находящейся в общей собственности опубликованной международной заявке на патент №W02007100535. Пептиды GcgK являются пептидами, у которых последовательность ОХМ была укорочена с С-конца для элиминации семи аминокислотных остатков на С-конце. Полученный пептид является одним из пептидов глюкагона с дополнительным остатком лизина на С-конце. Данный пептид GcgK соответствует модели +/+, в которой пептиды демонстрируют субнаномолярную активность как в отношении GLP-1R, так и GCGR. Наоборот, природный ОХМ демонстрирует наномолярную активность в отношении обоих рецепторов. Дополнительное преимущество пептида GcgK состоит в том, что оба основных остатков аргинина на С-конце были элиминированы. Это было важно в конструировании пептидных аналогов, содержащих липид (липидизированных) (ацилированных или содержащих холестерин), имеющих активность двойного агониста GLP-1/GCGR. Данные заявителей показали, что пептидные аналоги, содержащие липид, с pI выше 7 на основе ОХМ последовательности стимулируют дегрануляцию тучных клеток, тогда как пептидные аналоги, содержащие липид, с pI приблизительно 5, по-видимому, не стимулируют дегрануляцию тучных клеток (см. пример 11). Таким образом, на основе результатов заявителей для снижения риска стимулированной пептидом дегрануляции тучных клеток, (значение) pI пептидных аналогов на основе липидов должно быть приблизительно 5. Таким образом, в частных аспектах содержащие липид (липидизированные) пептидные аналоги имеют pI менее чем 6,0. В дополнительных аспектах содержащие липид (липидизированные) пептидные аналоги имеют pI между 4,5 и 6,0. В дополнительном аспекте содержащие липид (липидизированные) пептидные аналоги имеют pI приблизительно 5,4. Снижение pI делали с использованием одного или нескольких следующих трех различных способов: 1) заменой остатков в пептиде, 2) введением карбоксилатной группы в С-конец и 3) введением отрицательно заряженных остатков, таких как один или несколько остатков гамма-карбоксиглутаминовой кислоты в виде спейсеров.
Таким образом, в одном аспекте пептидных аналогов ОХМ с pI менее чем 6,0 ацильную или холестериновую группу ковалентно связывают с пептидом посредством спейсера, который содержит два остатка гамма-карбоксиглутаминовой кислоты. Примеры этих пептидных аналогов включают в себя пептидные аналоги, показанные в таблице 2. Например, пептиды с pI приблизительно 5,4 включают в себя, но не ограничиваются ими, ОХМ345, ОХМ380, ОХМ381, ОХМ392, ОХМ395, ОХМ398, ОХМ399, ОХМ400 и ОХМ401. В другом аспекте пептидных аналогов с pI менее чем 6,0 ацильную или холестериновую группу ковалентно связывают с расположенной внутри аминокислотой в пептидных аналогах посредством спейсера, который содержит один или два остатка гамма-карбоксиглутаминовой кислоты и пептид дополнительно включает в себя один или несколько остатков гамма-карбоксиглутаминовой кислоты, ковалентно связанных с остатком лизина на С-конце. Примеры этих пептидных аналогов включают в себя, но не ограничиваются ими, ОХМ407, ОХМ408, ОХМ414 и ОХМ418. В другом аспекте пептидных аналогов с pI менее чем 6,0 ацильную или холестериновую группу ковалентно связывают с С-концом пептид посредством спейсера, который содержит один остаток гамма-карбоксиглутаминовой кислоты и пептид дополнительно включает в себя одну или несколько аминокислотных замен для снижения pI пептида. ОХМ374 представляет собой пример такого пептидного аналога.
Таким образом, дополнительно обеспечивают пептидный аналог, содержащий аминокислотную последовательность HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK (SEQ ID NO:109), в которой вторую аминокислоту с N-конца пептида замещают аминокислотой, которая придает пептиду устойчивость к расщеплению и инактивации дипептидилпептидазой IV; пептид включает в себя молекулу липида или холестерина, ковалентно связанную с пептидом спейсером, содержащим один или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты; пептид необязательно включает в себя от одной до трех аминокислотных замен в дополнение к замене в положении 2; и пептид необязательно включает в себя защитную группу, которая, если присутствует, соединена с С-концевой карбоксильной группой пептида; где пептидный аналог имеет (значение) pI менее чем 6,0 и является двойным агонистом рецептора GLP-1 и агонистом глюкагонового рецептора и его фармацевтически приемлемые соли. В частных аспектах пептидные аналоги имеют pI между 4 и 6 или pI приблизительно 5,0, например pI приблизительно 5,4.
В дополнительных аспектах аминокислота, для замены второй аминокислоты с N-конца пептидного аналога, выбрана из группы, состоящей из D-серина, α-аминоизомасляной кислоты и 1-амино-1-циклобутан-карбоновой кислоты.
В частных аспектах пептидный аналог включает в себя молекулу холестерина, ковалентно связанную с тиольной группой цистеинового остатка, который ковалентно связан с ε-аминогруппой остатка лизина на С-конце пептидного аналога спейсером, содержащим один или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты. В дополнительном варианте молекулу холестерина ковалентно связывают с тиольной группой гидрофильным линкером, который в конкретных вариантах представляет собой этоксиполимер, который включает в себя от одного до двенадцати этокси-звеньев, например этоксиполимер, который включает в себя четыре этокси-звена.
В частных аспектах пептидный аналог включает в себя липидную молекулу, ковалентно связанную с ε-аминогруппой остатка лизина: конкретных вариантах липидная молекула является жирной кислотой, такой как молекула пальмитоила, миристоила или стеароила. В дополнительном варианте липидную молекулу ковалентно связывают с ε-аминогруппой остатка лизина одним или несколькими остатками гамма-глутаминовой кислоты. В дополнительном варианте липидную молекулу ковалентно связывают с ε-аминогруппой остатка лизина на С-конце одним или несколькими остатками гамма-глутаминовой кислоты. В дополнительном варианте липидную молекулу ковалентно связывают с ε-аминогруппой остатка лизина одним или несколькими остатками гамма-глутаминовой кислоты и остаток лизина связывают с остатком лизина на С-конце одним или несколькими остатками гамма-глутаминовой кислоты.
В дополнительных аспектах пептидный аналог дополнительно включает в себя одну или несколько аминокислотных замен в положениях аминокислот, выбранных из группы, состоящей из положений 10, 12, 16, 17, 18 и 27. В частных вариантах пептидный аналог включает в себя одну или несколько аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из лизина вместо тирозина в положении 10, серина вместо лизина в положении 12, глутаминовой кислоты или α-аминоизомасляной кислоты вместо серина в положении 16, глутаминовой кислоты вместо аргинина в положении 17, аланина вместо аргинина в положении 18, лизина вместо глютамина в положении 20 и норлейцина или O-метил-L-гомосерина вместо метионина в положении 27.
В дополнительном варианте тирозин в положении 10 пептидного аналога заменяют лизином и липидную молекулу ковалентно связывают ε-аминогруппой остатка лизина одним или несколькими остатками гамма-глутаминовой кислоты. В другом варианте глутамин в положении 20 пептидного аналога заменяют лизином и липидную молекулу ковалентно связывают ε-аминогруппой лизина одним или несколькими остатками гамма-глутаминовой кислоты. В другом варианте пептидный аналог дополнительно включает в себя один или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты, ковалентно связанных с С-концом.
Дополнительно обеспечивают пептидный аналог, содержащий структуру
Z1-P-M-Z2,
где Р означает пептид, имеющий аминокислотную последовательность
HX1QGTFTSDX2SX3YLDX4X5X6AX7DFVQWLX8NTKX9X10 (SEQ ID NO:110),
где Х1 означает остаток D-серина, α-аминоизомасляной кислоты (aib), 1-амино-1-циклобутан-карбоновой кислоты (Acb), 1-амино-1-циклогексан-карбоновую кислоту (Асх); альфа-аминомасляную кислоту (Abu); D-альфа-аминомасляную кислоту (D-Abu); аминовалериановую кислоту (Nva); бета-циклопропилаланин (Сра); пропаргилглицин (Prg); аллилглицин (Alg); 2-амино-2-циклогексил-пропионовой кислоты (2-Cha); D-терт-бутилглицин (D-tbg); винилглицин (Vg); 1-амино-1-циклопропан-карбоновой кислоты (Аср); или 1-амино-1-циклопентан-карбоновой кислоты (Асре); Х2 означает остаток тирозина (Y) или лизина (K); Х3 означает остаток серина (S) или лизина (K); Х4 означает остаток серина (S), α-аминоизомасляной кислоты (aib) или глутаминовой кислоты (Е); Х5 означает остаток аргинина (R) или глутаминовой кислоты (Е); Х6 означает остаток аргинина (R) или аланина (А); Х7 означает остаток глутамина (Q) или лизина (K); Х8 означает остаток метионина (М), норлейцина (Nle), метионинсульфоксида (m) или O-метил-L-гомосерина (о); Х9 означает остаток гамма-глутаминовой кислоты (yGlu); X10 означает остаток гамма-глутаминовой кислоты (yGlu) или отсутствует; Z1 представляет собой необязательно присутствующую защитную группу, которая, если присутствует, соединена с N-концевой аминогруппой, М означает (i) цистеиновый остаток, ковалентно связанный с молекулой холестерина гидрофильным линкером, (ii) остаток лизина, ковалентно связанный с липидной молекулой спейсером, содержащим один или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты, или (iii) липидную молекулу, причем М ковалентно связан с С-концевой или с расположенной внутри Р (пептида) аминокислотой спейсером, содержащим один или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты; и Z2 означает необязательно присутствующую защитную группу, которая, если присутствует, соединена с С-концевой карбоксильной группой; и его фармацевтически приемлемые соли, причем пептидный аналог или его соль имеет pI менее чем 6,0 и является двойным агонистом рецептора GLP-1 и агонистом глюкагонового рецептора. В частных аспектах пептидные аналоги имеют pI между 4 и 6, или pI приблизительно 5,0; 5,1; 5,2; 5,3; 5,4; 5,5; 5,6; 5,7; 5,8 или 5,9, или pI приблизительно 5,4-5,5.
В дополнительных аспектах пептидного аналога М означает цистеиновый остаток, ковалентно связанный с молекулой холестерина гидрофильным линкером и цистеиновый остаток связан с С-концом Р (пептида). В дополнительных вариантах гидрофильный линкер является этоксиполимером, который включает в себя от одного до двадцати четырех этокси-звеньев, который в конкретных аспектах может включать в себя, например, четыре этокси-звена.
В дополнительных аспектах М означает остаток лизина, ковалентно связанный с липидной молекулой спейсером, содержащим один или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты и остаток лизина, связанный с С-концом Р или М, означает остаток лизина, ковалентно связанный с липидной молекулой спейсером, содержащим один или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты, и остаток лизина находится в положении Х2 или Х7 (пептида) Р. В конкретных аспектах липидная молекула является молекулой пальмитоила, миристоила или стеароила.
Примеры этих пептидных аналогов показаны в таблице 2.
| Таблица 2 | ||
| Пептидные аналоги ОХМ (+/+) | ||
| SEQ ID NO. | Наименование | Структура |
| 46 | ОХМ290 | HsQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC-CONH2 |
| 47 | ОХМ291 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKC-CONH2 |
| 48 | ОХМ292 | HSQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKC-CONH2 |
| 49 | ОХМ293 | HsQGTFTSDYSKYLDSERAQDFVQWLMNTKC-CONH2 |
| 50 | ОХМ294 | HsQGTFTSDYSKYLDSRAAQDFVQWLMNTKC-CONH2 |
| 51 | ОХМ301 | HsQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC7-CONH2 |
| 52 | ОХМ302 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKC7-CONH2 |
| 53 | ОХМ303 | HsQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKC7-CONH2 |
| 54 | ОХМ304 | HsQGTFTSDYSKYLDSERAQDFVQWLMNTKC7-CONH2 |
| 55 | ОХМ305 | HsQGTFTSDYSKYLDSRAAQDFVQWLMNTKC7-CONH2 |
| 56 | ОХМ311 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKK(пальмитоил)-CONH2 |
| 57 | ОХМ312 | HsQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKK(пальмитоил)-CONH2 |
| 58 | ОХМ314 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-Ttds-K(пальмитоил)-CONH2 |
| 59 | ОХМ313 | HsQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTK-Ttds-K(пальмитоил)-CONH2 |
| 60 | ОХМ317 | HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-C4-CONH2 |
| 61 | ОХМ318 | HsQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTK-γE-C4-CONH2 |
| 62 | ОХМ319 | HaQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKC7-CONH2 |
| 63 | ОХМ321 | HsQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-γE-C4-CONH2 |
| 64 | ОХМ323 | HsQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKR-C7-CONH2 |
| 65 | ОХМ325 | HSQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC7-COOH |
| 66 | ОХМ327 | HaQGTFTSDYSKYLDSERAQDFVQWLMNTKC7-CONH2 |
| 67 | ОХМ329 | HaQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-C4-COOH |
| 68 | ОХМЗЗО | HsQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-γE-K(пальмитоил)-CONH2 |
| 69 | ОХМ345 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C4-COOH |
| 70 | ОХМ355 | HSQGTFTSDYSSYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-C4-COOH |
| 71 | ОХМ357 | HSQGTFTSDYSKYLDSRAAQDFVQWLMNTK-γE-C4-COOH |
| 72 | ОХМ359 | HsQGTFTSDYSSYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γe-С7-COOH |
| 73 | ОХМ361 | HsQGTFTSDYSKYLDSRAAQDFVQWLMNTK-γE-C7-COOH |
| 74 | ОХМ373 | HSQGTFTSDYSKYLDERRAQDFVQWLMNTK-γE-C4-COOH |
| 75 | ОХМ374 | HsQGTFTSDYSKYLDERRAQDFVQWLMNTK-γE-C7-COOH |
| 76 | ОХМ380 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C7-COOH | ||
| 77 | ОХМ381 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C9-COOH | ||
| 78 | ОХМ383 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C7-COOH | ||
| 79 | ОХМ388 | H-Acb-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C7-COOH | ||
| 80 | ОХМ392 | HsQGTFTSDYSKYLDERRAKDFVQWLMNTK-γE-γE-С10-СООН (лактамный мостик между Е и K) | ||
| 81 | ОХМ395 | HαQGTFTSDYSKYLDERRAKDFVQWLMNTK-γE-γE-C10-COOH (лактамный мостик между Е и K) | ||
| 82 | ОХМ398 | H-Acb-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFVQWLMNTK-γE-γE-C10-COOH (лактамный мостик между Е и K) | ||
| 83 | ОХМ399 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C10-COOH | ||
| 84 | ОХМ400 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-С10-СООН | ||
| 85 | ОХМ401 | H-Acb-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C10-COOH | ||
| 86 | ОХМ404 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-K(γE-пальмитоил)-CONH2 | ||
| 87 | ОХМ406 | HsQGTFTSDYSKYLDERRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C10-CONH2 | ||
| 88 | ОХМ407 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAK(γE-пальмитоил)DFVQWLMNTK-γEγE-CONH2 | ||
| 89 | ОХМ408 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAK(γE-γE-пальмитоил)DFVQWLMNTK-YE-CONH2 | ||
| 90 | ОХМ409 | HsQGTFTSDK(γE-γE-пальмитоил)SKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-CONH2 | ||
| 91 | ОХМ410 | HsQGTFTSDYSKYLDERRAK(YE-YE-пальмитоил)DFVQWLMNTK-CONH2 | ||
| 92 | ОХМ411 | HsQGTFTSDK(γE-γE-пальмитоил)SKYLDERRAQDFVQWLMNTK-CONH2 | ||
| 93 | ОХМ412 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-С11-СООН | ||
| 94 | ОХМ413 | HαDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVK(DOTA)WLmNTK-γE-γE-C10-CONH2 | ||
| 95 | ОХМ414 | HsQGTFTSDK(γE-пальмитоил)SKYLDERRAQDFVQWLMNTK-YE-CONH2 | ||
| 96 | ОХМ415 | HsQGTFTSDK(пальмитоил)SKYLDERRAQDFVQWLMNTK-YE-YE-CONH2 | ||
| 97 | ОХМ416 | HαQGTFTSDK(γE-γE-пальмитоил)SKYLDERRAQDFVQWLMNTK-CONH2 | ||
| 98 | ОХМ417 | H-Acb-QGTFTSDK(γE-γE-пальмитоил)SKYLDERRAQDFVQWLMNTK-CONH2 | ||
| 99 | ОХМ418 | HsQGTFTSDK(γE-γE-пальмитоил)SKYLDaRRAQDFVQWLMNTK-γE-CONH2 | ||
| 100 | ОХМ419 | HaQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-K(γE-пальмитоил)-CONH2 | ||
| 101 | OXM420 | H-Acb-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-K(γE-пальмитоил)-CONH2 | ||
| 102 | OXM421 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C12-COOH | ||
| α = α-аминоизомасляная кислота; s = D-Ser (D-серин); K(Pam) = K(пальмитоил); m = метионинсульфоксид; Acb = 1-амино-1-циклобутан-карбоновая кислота; C1 = Cys(mPEG) 5 кДа (килодальтон); С2 = Cys(mPEG) 20 кДа; С3 = Cys(mPEG) 240 кДа, каждый соответствует цистеиновому остатку, ПЭГилированному с использованием тиола боковой цепи с линейным метоксиПЭГ (mPEG) или разветвленным mPEG [(mPEG)2] указанной молекулярной массы (MW); С4 = Cys(холест-5-ен-3-ил{[(2R)-3-амино-2-(амино)-3-оксопропил]тио}ацетат); C5=Cys(CH2CONH2), соответствует цистеиновому остатку, в котором тиол боковой цепи подвергали взаимодействию с иодацетамидом; С6=Cys(mPEG)2 60 kDa, каждый соответствует цистеиновому остатку, ПЭГилированному с использованием тиола боковой цепи с линейным метоксиПЭГ (mPEG) или разветвленным mPEG2mPEG [(mPEG)2] указанной молекулярной массы (MW); С7=Cys(холест-5-ен-3-ил 1-{[(2R)-3-амино-2-(амино)-3-оксопропил]тио}-2-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-аза-октадекан-18-оат) или Cys(Oxa4-холестерин); С8=Cys(N-этилмалеимидил); С9=S-{1-[46-(холест-5-ен-3-илокси)-3,43,46-триоксо-7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40-додекаокса-4,44-диазагексатетраконт-1-ил]-2,5-диоксопирролидин-3-ил}-L-цистеин или Cys(мал-окса12-холестерин); C10=S-[42-(холест-5-ен-3-илокси)-2,42-диоксо-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39-додекаокса-3-азадотетраконт-1-ил]-L-цистеин или Cys(окса12-холестерин); С11=5-[78-(холест-5-ен-3-илокси)-2,78-диоксо-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60,63,66,69,72,75-тетракосаокса-3-азаоктагептаконт-1-ил]-L-цистеин или Cys(окса24-холестерин); С12=S-[38-(холест-5-ен-3-илокси)-2-оксо-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ундекаокса-3-азаоктатриаконт-1-ил]-L-цистеин или Cys(окса12-O-холестерин); Ttds=1-амино-4,7,10-тиокса-13-тридеканамин янтарная кислота; γЕ=гамма-глутаминовая кислота. |
Пептид ОХМ290 является предшественником ОХМ301 и ОХМ291-294 являются предшественниками остальных пептидных аналогов, показанных в таблице 2. ОХМ301 является аналогом, имеющим D-Ser в положении 2 аминокислоты для устойчивости к DPPIV, замена Glu (глутамином) и Ala (аланином), соответственно, остатков Аrg17 (аргинина17) и Arg18 (аргинина18) и группу С(Oxa4-холестерин) (С7) для улучшенных фармакокинетических свойств in vivo. Замены Arg17 и Arg18 делали для повышения стабильности in vivo, поскольку эти остатки являются первичными сайтами протеолитического расщепления.
ОХМ302 является пептидным аналогом, который не имеет аминокислотной последовательности RNRNNIA (SEQ ID NO:96) на С-конце (см. находящуюся в общей собственности опубликованную международную заявку на патент № WO2007/100535, которая включена в изобретение путем ссылки полностью). Таким образом, ОХМ302 является на одну аминокислоту длиннее, чем глюкагоновый пептид, одним остатком лизина на С-конце. В ОХМ302, который имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKC7-CONH2 (SEQ ID NO:52), существует D-Ser в положении 2 аминокислоты для устойчивости к DPPIV и группа С(Oxa4-холестерин) (С7)) для улучшенных фармакокинетических свойств in vivo.
ОХМ303 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSEAAQDPVQWLMNTKC7-CONH2 (SEQ ID NO:53). D-Ser в положении 2 аминокислоты обеспечивает устойчивость к DPPIV, замена Glu (глутамином) и Ala (аланином), соответственно, остатков Arg17 (аргинина 17) и Arg18 (аргинина18) улучшает стабильность и группа С(Oxa4-холестерин) (С7) улучшает фармакокинетические свойства пептидного аналога in vivo.
ОХМ304 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSERAQDFVQWLMNTKC7-CONH2 (SEQ ID NO:54). D-Ser в положении 2 аминокислоты обеспечивает устойчивость к DPPIV, замена Glu (глутамином) остатка Arg17 (аргинина17) улучшает стабильность и группа С(Oxa4-холестерин) (С7) улучшает фармакокинетические свойства пептидного аналога in vivo.
ОХМ305 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSERAQDFVQWLMNTKC7-CONH2 (SEQ ID NO:55). D-Ser в положении 2 аминокислоты обеспечивает устойчивость к DPPIV, замена Ala (аланином) остатка Arg18 (аргинина18) улучшает стабильность и группа С(Oxa4-холестерин) (С7) улучшает фармакокинетические свойства пептидного аналога in vivo.
ОХМ311 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-K(пальмитоил)-CONH2 (SEQ ID NO:56). D-Ser в положении 2 аминокислоты обеспечивает устойчивость к DPPIV и группа К(пальмитоил) улучшает фармакокинетические свойства пептидного аналога in vivo.
ОХМ312 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKK(пальмиотил)-CONH2 (SEQ ID NO:57). D-Ser в положении 2 аминокислоты обеспечивает устойчивость к DPPIV, замена Glu (глутамином) и Ala (аланином), соответственно, остатков Arg17 (аргинина17) и Arg18 (аргинина18) улучшает стабильность и группа K(пальмитоил) улучшает фармакокинетические свойства пептидного аналога in vivo.
ОХМ314 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-Ttds-К(пальмитоил)-CONH2 (SEQ ID NO:58). D-Ser в положении 2 аминокислоты обеспечивает устойчивость к DPPIV и группа К(пальмитоил) улучшает фармакокинетические свойства пептидного аналога in vivo. Ttds (1-амино-4,7,10-триокса-13-тридеканамин янтарная кислота) является линкером, который действует в виде гибкого и гидрофильного спейсера между пептидной последовательностью и группой K(пальмитоил).
ОХМ313 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTK-Ttds-К(пальмитоил)-CONH2 (SEQ ID NO:59). D-Ser в положении 2 аминокислоты обеспечивает устойчивость к DPPIV, замена Glu (глутамином) и Ala (аланином), соответственно, остатков Arg17 (аргинина17) и Arg18- (аргинина18) - улучшает стабильность и группа Ttds-K(пальмитоил) улучшает фармакокинетические свойства пептидного аналога in vivo.
ОХМ317 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-C4-CONH2 (SEQ ID NO:60). В пептиде существует D-Ser в положении 2 аминокислоты для устойчивости к DPPIV и остаток гамма-глутаминовой (кислоты) связан с холест-5-ен-3-ил{[(2R)-3-амино-2-(амино)-3-оксопропил]тио}ацетатом (С4) для улучшения фармакокинетических свойств in vivo. Остаток гамма-глутаминовой кислоты (γЕ) является линкером, который действует в виде гибкого спейсера между пептидной последовательностью и группой С4.
ОХМ318 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTK-γE-C4-CONH2 (SEQ ID NO:61). D-Ser в положении 2 аминокислоты обеспечивает устойчивость к DPPIV, замена Glu (глутамином) и Ala (аланином), соответственно, остатков Arg17 (аргинина17) и Arg18 (аргинина18) улучшает стабильность и группа γЕ-С4 улучшает фармакокинетические свойства пептидного аналога in vivo.
ОХМ319 имеет структуру HαQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKC7-CONH2 (SEQ ID NO:62). В пептиде существует Aib в положении 2 аминокислоты для устойчивости к DPPIV, и группа С(Oxa4-холестерин) (С7) улучшает фармакокинетические свойства пептидного аналога in vivo.
ОХМ321 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-γE-C4-CONH2 (SEQ ID NO:63). ОХМ321 является аналогом, имеющим D-Ser в положении 2 аминокислоты для устойчивости к DPPIV, замена Glu (глутамином) и Ala (аланином), соответственно, остатков Arg17 (аргинина17) и Arg18 (аргинина18) и группа С(-холестерин) (С4) улучшает фармакокинетические свойства in vivo. Замены в Arg17 и Arg18 делали для повышения стабильности in vivo, поскольку эти остатки являются первичными сайтами протеолитического расщепления. Остаток гамма-глутаминовой кислоты (γЕ) является линкером, который действует в виде гибкого спейсера между пептидной последовательностью и группой С4.
ОХМ323 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKR-C7-CONH2 (SEQ ID NO:64). D-Ser в положении 2 аминокислоты обеспечивает устойчивость к DPPIV, замена Glu (глутамином) и Ala (аланином) остатков Arg17 (аргинина17) и Arg18 (аргинина18) обеспечивает пептид с улучшенной стабильностью и группа С(Окса4-холестерин) (С7) обеспечивает пептид с улучшенными фармакокинетическими свойствами in vivo.
ОХМ325 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC7-С02Н (SEQ ID NO:65). ОХМ325 является аналогом, имеющим D-Ser в положении 2 аминокислоты для устойчивости к DPPIV, замена Glu (глутамином) и Ala (аланином), соответственно, остатков Аrg17 (аргинина17) и Arg18 (аргинина18) и группа С(-холестерин) (С4) улучшает фармакокинетические свойства in vivo. Замены в Arg17 и Arg18 делали для повыщения стабильности in vivo, поскольку эти остатки являются. первичными сайтами протеолитического расщепления.
ОХМ327 имеет структуру HαQGTFTSDYSKYLDSERAQDFVQWLMNTKC7-CONH2 (SEQ ID NO:66). Aib в положении 2 обеспечивает устойчивость к DPPIV, замена Glu (глутамином) остатка Arg17 (аргинина17) обеспечивает пептид с улучшенной стабильностью и группа С(Oxa4-холестерин) (С7) обеспечивает пептид с улучшенными фармакокинетическими свойствами in vivo.
ОХМ329 имеет структуру HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-C4-CO2H (SEQ ID NO:67). Aib в положении 2 обеспечивает устойчивость к DPPIV и группа С(Oxa4-холестерин) (С7) обеспечивает пептид с улучшенными фармакокинетическими свойствами in vivo. Остаток гамма-глутаминовой кислоты (γЕ) является линкером, который действует в виде гибкого спейсера между пептидной последовательностью и группой С4.
ОХМ330 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-γE-K(Pam)-CONH2 (SEQ ID NO:68). ОХМ330 является аналогом, имеющим D-Ser в положении 2 аминокислоты для устойчивости к DPPIV, замена Glu (глутамином) и Ala (аланином), соответственно остатков Arg17 (аргинина17) и Arg18 (аргинина18) и группа К(пальмитоил) улучшает фармакокинетические свойства пептидного аналога in vivo. Остаток гамма-глутаминовой кислоты (γЕ) является линкером, который действует в виде гибкого спейсера между пептидной последовательностью и группой K(пальмитоил). Замены в Arg17 и Arg18 делали для повышения стабильности in vivo, поскольку эти остатки являются первичными сайтами протеолитического расщепления.
ОХМ345 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C4-СООН (SEQ ID NO:69). ОХМ345 конструировали для получения D-Ser (s) (D-серина) в положении 2, двух (остатков) гамма-глутаминовой кислоты в положениях 31 и 32 в виде спейсеров между пептидной последовательностью и холестериновой группой, одного Cys(холестерина) в положении 33 (С4).
ОХМ355 имеет структуру HsQGTFTSDYSSYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-C4-СООН (SEQ ID NO:70). ОХМ355 конструировали для получения D-Ser (s) (D-серина) в положении 2, замены Lys12Ser, одной гамма-глутаминовой кислоты в положении 31 в виде спейсера между пептидной последовательностью и холестерином, одного Cys(холестерина) в положении 32 (С4). Серин в положении 12 присутствует в пептидной последовательности GLP-1. Таким образом, ожидается, что он должен иметь по меньшей мере сопоставимую активность с GLP-1R. Замена Lys12Ser устраняет положительный заряд, что приводит к pI приблизительно 5.
ОХМ357 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSRAAQDFVQWLMNTK-γE-C4-COOH (SEQ ID NO:71). ОХМ357 конструировали для получения D-Ser (s) в положении 2, одной гамма-глутаминовой кислоты в положении 31 в виде спейсера между пептидной последовательностью и холестерином, одного Cys(холестерина) (С4) в положении 32. ОХМ357 отличается от ОХМ345 наличием только одной γ -Glu, тогда как ОХМ345 имеет две γ-Glu.
ОХМ359 имеет структуру HsQGTFTSDYSSYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-C7-СООН (SEQ ID NO:72). ОХМ359 конструировали для получения D-Ser (s) в положении 2, замены Lys12Ser, одной гамма-глутаминовой кислоты в положен ии 31 в виде спейсера между пептидной последовательностью и холестерином, одного Cys(Oxa4-холестерин) в положении 32 (С7). Таким образом, ОХМ359 отличается от ОХМ355 наличием С7 (холестериновой группы с тетраэтиленгликолевым спейсером) вместо С4 (холестерин без этиленгликолевого спейсера).
ОХМ361 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSRAAQDFVQWLMNTK-γE-C7-COOH (SEQ ID NO:73). ОХМ361 конструировали для получения D-Ser (s) в положении 2, замены Arg18 Ala, одной гамма-глутаминовой кислоты в положении 31 в виде спейсера между пептидной последовательностью и холестерином, одного Суз(Oxa4-холестерин) в положении 32 (С7 в таблице). Замена Arg18 Ala устраняет положительный заряд, кторый важен для доведения оптимального значения pI до 5.
ОХМ373 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDERRAQDFVQWLMNTK-γE-C4-СООН (SEQ ID NO:74). ОХМ373 конструировали для получения D-Ser (s) в положении 2, замены Ser16 Glu, одной гамма-глутаминовой кислоты в положении 31 в виде спейсера между пептидной последовательностью и холестерином, одного Cys(холестерин) в положении 32 (С4). Glu в положении 16 присутствует в пептиде эксендин-4, так что эта замена, как ожидается, по меньшей мере совместима с активацией GLP-1R.
ОХМ374 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDERRAQDFVQWLMNTK-γE-C7-СООН (SEQ ID NO:75). ОХМ374 конструировали для получения D-Ser (s) в положении 2, замены Ser16 Glu, одной гамма-глутаминовой кислоты в положении 31 в виде спейсера между пептидной последовательностью и холестерином, одного Cys(Oxa4-холестерина) в положении 32 (С7). Таким образом, оличие между ОХМ373 и 374 обусловлено наличием тетраэтиленгликолевого спейсера, присоединенного к холестериновой группе в ОХМ374.
ОХМ380 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C7-СООН (SEQ ID NO:76). ОХМ380 конструировали для получения D-Ser (s) в положении 2, двух гамма-глутаминовых кислот в положениях 31 и 32 в качестве спейсера между пептидной последовательностью и холестерином, одного Cys(Oxa4-холестерин) (С7) в положении 33. ОХМ380 имеет одну и ту же пептидную последовательность, что и ОХМ345, но отличается спейсером Оха4, связанным с холестериновой группой.
ОХМ381 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C9-СООН (SEQ ID NO:77). ОХМ381 конструировали для получения D-Ser (s) в положении 2, двух гамма-глутаминовых кислот в положениях 31 и 32 в качестве спейсера между пептидной последовательностью и холестерином, одного Cys(малеимид-окса12-холестерин) (С9) в положении 33. OXM381 имеет одну и ту же пептидную последовательность, что и ОХМ345 и ОХМ380, отличающуюся спейсером малеимид-окса12, связанным с холестерином. Структура С9 показана ниже.
|
|
ОХМ383 имеет структуру HaQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C7-СООН (SEQ ID NO:78). ОХМ383 конструировали для получения Aib (О) в положении 2, двух гамма-глутаминовых кислот в положениях 31 и 32 в качестве спейсера между пептидной последовательностью и холестерином, одного Cys(Oxa4-холестерин) (С7) в положении 33. ОХМ383 отличается от ОХМ380 только в отношении аминокислоты в положении 2.
ОХМ388 имеет структуру Н-Acb-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-С7-СООН (SEQ ID NO:79). ОХМ388 конструировали для получения Acb в положении 2, двух гамма-глутаминовых кислот в положениях 31 и 32 в качестве спейсера между пептидной последовательностью и холестерином, одного Cys(Oxa4-холестерин) (С7) в положении 33. ОХМ388 отличается от ОХМ380 и 383 только в отношении аминокислоты в положении 2.
ОХМ392 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDERRAKDFVQWLMNTK-γE-γE-C10-СООН (лактамный мостик между Е и K) (SEQ ID NO:80). ОХМ392 конструировали для получения Ser (s) в положении 2, замен Ser16Glu и Gln20Lys, причем Glu16 и Lys20 связаны лактамным мостиком между боковыми цепями, двух гамма-глутаминовых кислот в положениях 31 и 32 в качестве спейсера между пептидной последовательностью и холестерином, одного Су8(окса12-холестерина) (С10) в положении 33. Лактамный мостик находится между положением i (16) и i+4 (20) и предназначен для стабилизации альфа-спиральной конформации пептида и для стабилизации пептида против протеолитического разрушения.
Группа С10 отличается от группы С9 тиоэфирной связью, связывающей тиольную группу цистеина с окса12-холестерином. В С9 существует малеимидная тиоэфирная связь, тогда как в С10 существует ацетамидная тиоэфирная (связь). Структура С10 показана ниже.
|
|
OXM395 имеет структуру HαQGTFTSDYSKYLDERRAKDFVQWLMNTK-YE-YE-СЮ-COOH (лактамный мостик между Е и K) (SEQ ID NO:81). OXM395 конструировали для получения Aib (D) в положении 2, замен Ser16Glu и Gln20Lys, причем Glu16 и Lys20 связаны лакгамным мостиком между боковыми цепями, двух гамма-глутаминовых кислот в положениях 31 и 32 в качестве спейсера между пептидной последовательностью и холестерином, одного Cys(окса12-холестерина) (С10) в положении 33. Лактамный мостик находится между положением 16(i) и 20 (i+4) и предназначен для стабилизации альфа-спиральной конформации пептида и для стабилизации пептида против протеолитического разрушения.
ОХМ398 имеет структуру H-Acb-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFVQWLMNTK-γE-γE-С10-СООН (лактамный мостик между Е и К) (SEQ ID NO:82). ОХМ398 конструировали для получения Acb в положении 2, замен Ser16Glu и Gln20Lys, причем Glu16 и Lys20 связаны лакгамным мостиком между боковыми цепями, двух гамма-глутаминовых кислот в положениях 31 и 32 в качестве спейсера между пептидной последовательностью и холестерином, одного Cys(окса12-холестерина) (С10) в положении 33. Лактамный мостик находится между положением 16 (i) и 20 (i+4) и предназначен для стабилизации альфа-спиральной конформации пептида и для стабилизации пептида против протеолитического разрушения.
ОХМ392, 395 и 398 отличаются только одной аминокислотой, которая находится в положении 2.
ОХМ399 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C10-СООН (SEQ ID NO:83). ОХМ399 конструировали для получения D-Ser (s) в положении 2, двух гамма-глутаминовых кислот в положениях 31 и 32 в качестве спейсера между пептидной последовательностью и холестерином, одного Cys(окса12-холестерина) (С10) в положении 33. ОХМ399 отличается от ОХМ392 только тем, что он не имеет лактамный мостик, который присутствует в ОХМ392.
ОХМ400 имеет структуру HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C10-СООН (SEQ ID NO:84). ОХМ400 конструировали для получения Aib (D) в положении 2, двух гамма-глутаминовых кислот в положениях 31 и 32 в качестве спейсера между пептидной последовательностью и холестерином, одного Cys(окса12-холестерина) (С10) в положении 33. ОХМ400 отличается от ОХМ395 только тем, что он не имеет лактамный мостик, который присутствует в ОХМ395.
ОХМ401 имеет структуру Н-Acb-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-С10-СООН (SEQ ID NO:85). ОХМ401 конструировали для получения Acb в положении 2, двух гамма-глутаминовых кислот в положениях 31 и 32 в качестве спейсера между пептидной последовательностью и холестерином, одного Cys(окса12-холестерина) (С10) в положении 33. ОХМ401 отличается от ОХМ398 только тем, что он не имеет лактамный мостик, который присутствует в ОХМ398. ОХМ399, ОХМ400 и 401 отличаются друг от друга аминокислотой в положении 2.
ОХМ404 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-K(γE-пальмитоил)-СОМН2 (SEQ ID NO:86). ОХМ404 конструировали для получения D-Ser (s) в положении 2, двух гамма-глутаминовых кислот в положениях 31 и 32 в качестве спейсера между пептидной последовательностью и пальмитоильной группой, одного Lys(γЕ-пальмитоил) в положении 33. Пептид в данном варианте осуществления амидирован по С-концу.
ОХМ406 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDERRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C10-CONH2 (SEQ ID NO:87). ОХМ406 конструировали для получения D-Ser (s) в положении 2, замены Ser16Glu, двух гамма-глутаминовых кислот в положениях 31 и 32 в качестве спейсера между пептидной последовательностью и холестерином, одного Cys(окса12-холестерин) (С10) в положении 33. Пептид в данном варианте осуществления амидирован по С-концу.
ОХМ407 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSRRAK(γE-пальмитоил)DFVQWLMNTK-γEγE-CONH2 (SEQ ID NO:88). ОХМ407 конструировали для получения D-Ser (s) в положении 2, двух гамма-глутаминовых кислот в положениях 31 и 32 в качестве спейсера между пептидной последовательностью и пальмитоильной группой, одного Lys(γЕ-пальмитоил) в положении 33. Пептид в данном варианте осуществления амидирован по С-концу.
ОХМ408 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSRRAK(γE-γE-пальмитоил)DFVQWLMNTK-γE-CONH2 (SEQ ID NO:89). ОХМ408 конструировали для получения D-Ser (s) в положении 2, одной гамма-глутаминовой кислоты в положении 31, и пальмитоильной группы, связанной с двумя остатками γ-глутаминовой кислоты и с боковой цепью аминогруппы лизина Lys(γЕ-γЕ-пальмитоил)] в положении 20. Пептид в данном варианте осуществления амидирован по С-концу.
ОХМ409 имеет структуру HsQGTFTSDK(γE-γE-пальмитоил)SKYLDSRRADFVQWLMNTK-CONH2 (SEQ ID NO:89). OXM409 конструировали для получения D-Ser (s) в положении 2 и пальмитоильной группы, связанной с двумя остатками γ-глутаминовой кислоты и с боковой цепью аминогруппы лизина [Lys(γЕ-γЕ-пальмитоил)] в положении 10. Пептид в данном варианте осуществления амидирован по С-концу.
ОХМ410 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDERRAK(γE-γE-пальмитоил)DFVQWLMNTK-CONH2 (SEQ ID NO:91). ОХМ410 конструировали для получения D-Ser (s) в положении 2, замены Ser16Glu и пальмитоильной группы, связанной с двумя остатками γ-глутаминовой кислоты и с боковой цепью аминогруппы лизина [Lys(γЕ-γЕ-пальмитоил)] в положении 20. Пептид в данном варианте осуществления амидирован по С-концу.
ОХМ411 имеет структуру HsQGTFTSDK(γE-γE-пальмитоил)SKYLDERRAQDFVQWLMNTK-CONH2 (SEQ ID NO:92). ОХМ411 конструировали для получения D-Ser (s) в положении 2, замены Ser16Glu и пальмитоильной группы, связанной с двумя остатками γ-глутаминовой кислоты и с боковой цепью аминогруппы лизина [Lys(γЕ-γЕ-пальмитоил)] в положении 10. Пептид в данном варианте осуществления амидирован по С-концу.
ОХМ412 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C11-СООН (SEQ ID NO:93). ОХМ412 конструировали для получения D-Ser (s) в положении 2, двух остатков гамма-глутаминовой кислоты в положениях 31 и 32 в виде спейсера между пептидной последовательностью и холестерином, одного Cys(окса24-холестерин) (С11) в положении 33. ОХМ412 отличается от ОХМ399 длиной окса-спейсера, связанного с холестериновой группой. Структура С11 показана ниже.
|
|
ОХМ413 имеет структуру HαDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVK(DOTA)WLmNTK-γE-γE-C10-CONH2 (SEQ ID NO:94). ОХМ413 конструировали в виде пептида для воспроизведения, нацеленного на GLP-1R in vivo. Последовательность содержит Aib в положении 2, Asp в положении 3 для придания селективности по GLP-1R, Lys(DOTA) в положении 24, Met(O) в положении 27, двух остатков гамма-глутаминовой кислоты в положениях 31 и 32 в виде спейсера между пептидной последовательностью и холестерином, одного Cys(окса12-холестерин) (С10) в положении 33. Пептид в данном варианте осуществления амидирован по С-концу. Структура Fmoc-Lys(DOTA)-OH показана ниже.
ОХМ414 имеет структуру HsQGTFTSDK(γE-пальмитоил)SKYLDERRAQDFVQWLMNTK-YE-CONH2 (SEQ ID NO:95). ОХМ414 конструировали для получения D-Ser (s) в положении 2, двух γ-глутаминовых кислот в положении 31, замены Ser16Glu и пальмитоильной группы, связанной с боковой цепью аминогруппы лизина Lys(пальмитоил)] в положении 10. Пептид в данном варианте осуществления амидирован по С-концу.
ОХМ415 имеет структуру HsQGTFTSDK(пальмитоил)SKYLDERRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-CONH2 (SEQ ID NO:96). ОХМ415 конструировали для получения D-Ser (s) в положении 2, одной γ-глутаминовой кислоты в положении 31, замены Ser16Glu и пальмитоильной группы, связанной с одним остатком γ-глутаминовой кислоты и с боковой цепью аминогруппы лизина [Lys(γE-пальмитоил)] в положении 10. Пептид в данном варианте осуществления амидирован по С-концу.
ОХМ416 имеет структуру HαQGTFTSDK(γE-γE-nanbMHTonn)SKYLDERRAQDFVQWLMNTK-CONH2 (SEQ ID NO:97). ОХМ416 конструировали для получения Aib (α) в положении 2, замены Ser16Glu и пальмитоильной группы, связанной с двумя остатками γ-глутаминовой кислоты и с боковой цепью аминогруппы лизина Lys(γЕ-γЕ-пальмитоил)] в положении 10. Пептид в данном варианте осуществления амидирован по С-концу.
ОХМ417 имеет структуру H-Acb-QGTFTSDK(γE-γE-nanbMHTonn)SKYLDERRAQDFVQWLMNTK-CONH2 (SEQ ID NO:98). ОХМ417 конструировали для получения Acb в положении 2, замены Ser16Glu и пальмитоильной группы, связанной с двумя остатками γ-глутаминовой кислоты и с боковой цепью аминогруппы лизина Lys(γЕ,γЕ-пальмитоил)] в положении 10. Пептид в данном варианте осуществления амидирован по С-концу.
ОХМ418 имеет структуру HsQGTFTSDK(γE-γE-пальмитоил)SKYLDaRRAQDFVQWLMNTK-γE-CONH2 (SEQ ID NO:99). ОХМ418 конструировали для получения D-Ser (s) в положении 2, одной гамма-глутаминовой кислоты в положении 31, замены Ser16Aib (a) и пальмитоильной группы, связанной с двумя остатками γ-глутаминовой кислоты и с боковой цепью аминогруппы лизина Lys(γЕ-γЕ-пальмитоил)] в положении 10. Пептид в данном варианте осуществления амидирован по С-концу.
ОХМ419 имеет структуру HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-K(γE-пальмитоил)-СОNН2 (SEQ ID NO:100). ОХМ419 конструировали для получения Aib (a) в положении 2, двух γ-глутаминовых кислот в положениях 31 и 32 в виде спейсера между пептидной последовательностью и пальмитоильной группой, одного Lys(γЕ-пальмитоил) в положении 33. Пептид в данном варианте осуществления амидирован по С-концу.
ОХМ420 имеет структуру H-Acb-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-К(γЕ-пальмитоил)-СОNН2 (SEQ ID NO:101). ОХМ420 конструировали для получения Acb в положении 2, двух γ-глутаминовых кислот в положениях 31 и 32 в виде спейсера между пептидной последовательностью и пальмитоильной группой, одного Lys(γE-пальмитоил) в положении 33. Пептид в данном варианте осуществления амидирован по С-концу.
ОХМ421 имеет структуру HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C12-СООН (SEQ ID NO:102). ОХМ421 конструировали для получения D-Ser (s) в положении 2, двух остатков гамма-глутаминовой кислоты в положениях 31 и 32 в виде спейсера между пептидной последовательностью и холестерином, одного Cys(окса12-O-холестерина) (С12) в положении 33. Cys(окса12-O-холестерин) отличается от Cys(окса12-холестерин) наличием холестерина, связанного через эфирную связь со спейсером окса12. Эфирная связь может придавать большую стабильность по отношению к сложноэфирной связи, присутствующей в Cys(окса12-холестерине) или группе С11. Структура Cys(окса12-O-холестерина) показана ниже.
Фармацевтические композиции
Дополнительно обеспечивают фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество одного или нескольких описанных здесь аналогов ОХМ для лечения нарушения обмена веществ у индивидуума. Такие нарушения включают в себя, но не ограничиваются ими, ожирение, метаболический синдром или синдром X, диабет II типа, осложнения при диабете, такие как ретинопатия, гипертензия, дислипидемия, сердечно-сосудистое заболевание, камни в желчном пузыре, остеоартрит и некоторые формы раков. Связанные с ожирением нарушения здесь связаны с ожирением, вызываемые (ожирением) или возникают в результате ожирения.
"Ожирение" ("тучность") означает состояние, при котором существует избыток телесного жира. Действующее определение ожирения основано на индексе массы тела (ВМI), вычисленного в виде массы тела на рост в метрах квадратных (кг/м2). "Ожирение" относится к состоянию, при котором иной здоровый субъект имеет индекс массы тела (ВМI), выше или равный 30 кг/м2, или состоянию, при котором субъект с по меньшей мере одним сопутствующим заболеванием имеет ВМI, выше или равный 27 кг/м2. Или же "страдающий ожирением (тучный) субъект" относится к здоровому субъекту с индексом массы тела (ВМI), выше или равном 30 кг/м2, или субъекту с по меньшей мере одним сопутствующим заболеванием с ВМI, выше или равном 27 кг/м2. Или же "субъект с риском ожирения" означает здоровый субъект с ВМI от 25 кг/м2 до менее чем 30 кг/м2, субъект с по меньшей мере одним сопутствующим заболеванием с ВМI 25 кг/м2 до менее чем 27 кг/м2.
Повышенные риски, связанные с ожирением, происходят при более низком индексе массы тела (ВМI) у жителей Азии. В азиатских странах, в том числе Японии, "ожирение" относится к состоянию, при котором субъект с по меньшей мере одним вызванным ожирением или связанным с ожирением сопутствующим заболеванием, которое требует снижения веса, или которое было бы улучшено снижением веса, имеет ВМI, выше или равный 25 кг/м2. В азиатских странах, в том числе Японии, "страдающий ожирением (тучный) субъект" относится к субъекту с по меньшей мере одним вызванным ожирением или связанным с ожирением сопутствующим заболеванием, которое требует снижения веса или которое было бы улучшено снижением веса, с ВМI, выше или равном 25 кг/м2. В азиатских странах "субъект с риском ожирения" означает субъект с ВМI выше чем 23 кг/м2 до менее чем 25 кг/м2.
В применении здесь термин "ожирение" предназначен для охвата всех перечисленных выше определений ожирения.
Вызванные ожирением или связанные с ожирением сопутствующие заболевания включают в себя, но не ограничиваются ими, диабет, инсулиннезависимый диабет 2 типа, нарушенную толерантность к глюкозе, нарушенную гликемию натощак, синдром инсулинорезистентности, дислипидемию (пер., нарушение липидного состава крови), гипертензию, гиперурикемию, подагру, болезнь коронарных артерий, инфаркт миокарда, стенокардию, синдром апноэ во сне, пикквикский синдром, жировую инфильтрацию печени; церебральный инфаркт, тромбоз сосудов головного мозга, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, ортопедические нарушения, деформирующий артрит, люмбодиния, расстройство менструального цикла (дисменорею) и бесплодие. В частности, сопутствующие заболевания включают в себя: гипертензию, гиперлипидемию, дислипидемию, нарушение толерантности к глюкозе, сердечно-сосудистое заболевание, приступы апноэ во сне, сахарный диабет и другие связанные с ожирением состояния.
"Лечение" (ожирения и связанных с ожирением нарушений) относится к введению соединений данного изобретения для снижения или поддержания массы тела страдающего ожирением субъекта. Одним из результатов лечения может быть снижение массы тела страдающего ожирением субъекта относительно массы тела субъекта непосредственно перед введением соединений данного изобретения. Другим результатом лечения может быть предупреждение возврата к прежнему весу тела, весу тела, ранее утраченному в результате диеты, физических упражнений или медикаментозного лечения. Другим результатом лечения может быть снижение появления и/или тяжести связанных с ожирением заболеваний. Лечение соответствующим образом может приводить к уменьшению потребления субъектом пищи или калорий, в том числе общему сокращению поглощения пищи или сокращению поглощения конкретных компонентов диеты, таких как углеводы или жиры; и/или ингибированию поглощения питательных веществ; и/или ингибированию снижения скорости обмена веществ; и снижению веса пациентов, нуждающихся в этом. Лечение также приводит к изменению скорости обмена веществ, например к повышению скорости обмена веществ, вместо или в дополнение к ингибированию снижения скорости обмена веществ; и/или к минимизации метаболической резистентности, которая обычно является результатом потери веса.
"Предупреждение" (ожирения или связанных с ожирением нарушений) относится к введению соединений данного изобретения для снижения или поддержания массы тела субъекта с риском ожирения. Одним результатом предупреждения может быть снижение массы тела субъекта с риском ожирения относительно массы тела субъекта непосредственно перед введением соединений данного изобретения. Другим результатом предупреждения может быть предупреждение возврата к прежнему весу тела, весу тела, ранее утраченному в результате диеты, физических упражнений или медикаментозного лечения. Другим результатом предупреждения может быть предупреждение появления ожирения, если лечение проводится до начала ожирения у субъекта с риском ожирения. Другим результатом предупреждения может быть снижение появления и/или тяжести связанных с ожирением заболеваний, если лечение проводится до начала ожирения у субъекта с риском ожирения. Кроме того, если лечение начинают у уже страдающего ожирением субъекта, то такое лечение может предупреждать появление, прогрессирование или тяжесть связанных с ожирением заболеваний, таких как, но не ограничиваются ими, атеросклероз, диабет II типа, болезнь поликистозных яичников, сердечно-сосудистое заболевание, остеоартрит, кожные заболевания, гипертензия (гипертония), инсулинрезистентность, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и желчнокаменная болезнь.
Связанные с ожирением заболевания здесь ассоциированы с ожирением, вызываемые ожирением или происходят в результате ожирения. Примеры связанных с ожирением заболеваний включают в себя переедание и булимию, гипертензию, диабет, повышенные концентрации инсулина в плазме крови и инсулинрезистентность, дислипидемию, гиперлипидемию, рак внутриматочный, молочных желез, предстательной железы и рак ободочной кишки, остеоартрит, синдром обструктивного апноэ во сне, желчнокаменную болезнь, камни в желчном пузыре, сердечное заболевание, нерегулярные сердечные сокращения и аритмию, инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, скоропостижную смерть, удар, болезнь поликистозных яичников, краниофарингиому, синдром Прадера-Вилли, синдром Фрелиха, субъектов с дефицитом гормона роста, нормальный вариант низкорослости, синдром Турнера (Тернера) и другие патологические состояния, указывающие на пониженную метаболическую активность или сокращение расхода энергии в состоянии покоя как процент общей масса тела без жира, например, у детей с острым лимфоцитарным лейкозом. Дополнительные примеры связанных с ожирением нарушений представляют собой метаболический синдром, также известный как синдром X, синдром инсулинорезистентности, репродуктивная и сексуальная дисфункция, например бесплодие, гипогонадизм у мужчин и гирсутизм у женщин, нарушения двигательной активности желудочно-кишечного тракта, например связанный с ожирением гастроэзофагеальный рефлюкс, респираторные заболевания, например синдром гиповентиляции вследствие ожирения (пикквикский синдром), сердечно-сосудистые нарушения, воспаление, например системное воспаление сосудистой системы, артериосклероз, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, люмбаго, заболевание желчного пузыря, подагра и рак почки. Соединения данного изобретения также применимы для снижения риска снижения вторичных последствий ожирения, например снижения риска гипертрофии левого желудочка.
В применении здесь термин "диабет" включает в себя как инсулинозависимый сахарный диабет (IDDM, также известен как сахарный диабет I типа) и инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM, также известен как сахарный диабет II типа). Сахарный диабет I типа, или инсулинозависимый сахарный диабет, является результатом абсолютного дефицита инсулина, гормона, который регулирует утилизацию глюкозы. Сахарный диабет II типа, или инсулиннезависимый сахарный диабет (т.е. инсулиннезависимый сахарный диабет), часто происходит в условиях нормальных или даже повышенных уровней инсулина и, очевидно, является результатом неспособности тканей отвечать должным образом на инсулин. Большинство из страдающих диабетом II типа также страдают ожирением. Соединения данного изобретения применимы как для диабета I типа, так и для диабета II типа. Соединения особенно эффективны для лечения диабета II типа. Соединения данного изобретения также применимы для лечения и/или предупреждения гестационного сахарного диабета.
Патент США №6852690, который включен в изобретение полностью, раскрывает способы стимуляции метаболизма питательных веществ, содержащие введение пациенту, не страдающему диабетом, композиции, содержащей эффективное с точки зрения питания количество одного или нескольких питательных веществ или их любой комбинации, и одного или нескольких инсулинотропных пептидов. Описанные здесь пептидные аналоги ОХМ являются инсулинотропными и могут быть введены пациентам с нарушенным метаболизмом глюкозы, например с инсулинрезистентностью, но не с сахарным клиническим диабетом, а также пациентам, которые по каким-либо причинам не могут получать питание через пищеварительный тракт. Такие пациенты включают в себя хирургических больных, коматозных больных, шоковых больных, пациентов с желудочно-кишечным заболеванием, пациентов с заболеванием, связанным с гормонами пищеварения, и т.п. В частности, страдающие ожирением пациенты, пациенты с атеросклерозом, пациенты с сосудистым заболеванием, пациенты с гестационным сахарным диабетом, пациенты с заболеванием печени, например с циррозом печени, пациенты с акромегалией, пациенты с избытком глюкокортикоидов, например при лечении кортизолом или с синдромом Кушинга, пациенты с активированными контррегуляторными гормонами, таких, которые возникнут после травмы, несчастных случаев и (хирургической) операции и т.п., пациенты с гипертриглицеридемией и пациенты с хроническим панкреатитом могут быть легко и соответствующим образом снабжены питанием в соответствии с изобретением, не подвергая пациента гипо- или гипергликемии. В частности, введение такому пациенту преследует цель обеспечить терапию по доставке как можно быстрее пищевых и энергетических потребностей пациенту наряду с поддержанием глюкозы в плазме пациента ниже так называемого порога выведения приблизительно от 160 до 180 миллиграмм на децилитр глюкозы в крови. Хотя здоровые пациенты, не имеющие уровни глюкозы несколько ниже порога выведения, также могут быть подвергнуты лечению в соответствии с данным изобретением, как описано выше, пациенты с нарушенным метаболизмом глюкозы, например пациенты с гипергликемией, уровень глюкозы в плазме которых находится чуть выше порога выведения, также находят терапию подходящей для их состояния. В частности, такие пациенты, у которых степень гипергликемии ниже порога выведения с интермиттирующими интервалами, могут получать комбинацию лечения питательными веществами плюс инсулинотропными пептидами в соответствии с любым из следующих режимов. Здоровые пациенты, не страдающие от такой гипергликемии, также могут быть лечены с использованием описанных здесь пептидных аналогов.
Описанные здесь пептидные аналоги ОХМ могут быть использованы в фармацевтической композиции при комбинировании с фармацевтически приемлемым носителем. Такие композиции содержат терапевтически эффективное количество одного или нескольких описанных здесь аналогов ОХМ и фармацевтически приемлемый носитель. Такая композиция также может состоять из (в дополнение к описанному здесь аналогу ОХМ и носителю) разбавители, наполнители, соли, буферы, стабилизаторы, солюбилизаторы и другие материалы, хорошо известны в данной области. Композиции, содержащие описанные здесь аналоги ОХМ, могут быть введены, при желании, в форме солей, при условии, что соли являются фармацевтически приемлемыми. Соли могут быть получены с использованием стандартных процедур, известных специалистам в области синтетической органической химии.
Термин "индивидуум" предназначен для включения людей и сопутствующих или одомашненных животных, таких как собаки, кошки, лошади и т.п. Таким образом, композиции, содержащие формулу I, также применимы для лечения или предупреждения ожирения и связанных с ожирением заболеваний у кошек и собак. По существу, термин "млекопитающее" включает в себя сопутствующих животных, таких как кошки и собаки.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, в том числе неорганических или органических оснований и неорганических или органических кислот. Соли, произведенные из неорганических оснований, включают в себя соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (3), железа (2), лития, магния, марганца (3), марганца (2), калия, натрия, цинка и т.п. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, произведенные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают в себя соли первичного, вторичного и третичного аминов, замещенных аминов, в том числе - природно встречающиеся замещенные амины, циклические амины, и катионные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глукамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Термин "фармацевтически приемлемая соль" дополнительно включает в себя все приемлемые соли, такие как ацетат, лактобионат, бензолсульфонат, лаурат, бензоат, малат, бикарбонат, малеат, бисульфат, манделат, битартрат, мезилат, борат, метилбромид, бромид, метилнитрат, кальция эдетат, метилсульфат, камсилат, мукат, карбонат, напсилат, хлорид, нитрат, клавуланат, N-метилглюкамин, цитрат, соль аммония, дигидрохлорид, олеат, эдетат, оксалат, эдисилат, памоат (эмбонат), эстолат, пальмитат, эзилат, пантотенат, фумарат, фосфат/дифосфат, глюцептат, полигалактуронат, глюконат, салицилат, глутамат, стеарат, гликолиларсанилат, сульфат, гексилрезорцинат, субацетат, гидрабамин, сукцинат, гидробромид, таннат, гидрохлорид, тартрат, гидроксинафтоат, теоклат, йодид, тозилат, изотионат, триэтиодид, лактат, паноат, валерат и т.п., которые могут быть использованы в виде лекарственной формы для изменения растворимости или характеристики гидролиза или могут быть использованы в композициях с замедленным высвобождением или пролекарств. Будет понятным, что в применении здесь ссылки на описанные здесь аналоги ОХМ призваны также включать в себя фармацевтически приемлемые соли.
Как используют здесь, термин "фармацевтически приемлемый" означает нетоксичный материал, который не препятствует эффективности биологической активности активного ингредиента (ингредиентов), одобренный государственным контрольным органом или властью штата, или перечисленный в Фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для применения на животных и более конкретно, на людях. Термин "носитель" относится к разбавителю, адъюванту, вспомогательному веществу или носителю, с которым вводят терапевтическое средство, включает в себя, но не ограничивается ими, такие стерильные жидкости как вода и масла. Характеристики носителя будут зависеть от способа введения. Описанные здесь аналоги ОХМ могут быть в виде мономеров (например, гетеродимеров или гомодимеров) или в виде комплексов с самим собой или другими пептидами. Таким образом, фармацевтические композиции данного изобретения могут содержать один или несколько описанных здесь аналогов ОХМ в такой форме мультимера или в форме образованного комплекса.
В применении здесь, термин "терапевтически эффективное количество" означает общее количество каждого активного компонента фармацевтической композиции или способ, который достаточен для выявления значимой пользы для пациента, т.е. лечения, заживления, предупреждения или улучшения релевантного медицинского показания, или повышает скорость лечения, заживления, предупреждения или улучшения таких состояний. При применении к отдельному активному ингредиенту, введенному в чистом виде, термин относится к этому ингредиенту в чистом виде. При применении к комбинации, термин относится к комбинированным количествам активных ингредиентов, которые вызывают терапевтический эффект, независимо от того вводят ли в сочетании, серийно или совместно.
Фармацевтическая композиция может содержать один или несколько описанных здесь аналогов ОХМ; один или несколько описанных здесь аналогов ОХМ и один или несколько других агентов для лечения метаболического нарушения; или фармацевтическая композиция, содержащая один или несколько описанных здесь аналогов ОХМ может быть использована одновременно с фармацевтической композицией, содержащей агент для лечения метаболического нарушения. Такие нарушения включают в себя, но не ограничиваются ими, ожирение, метаболический синдром или синдром X, сахарный диабет II типа, осложнения, вызванные диабетом, гипертензию, дислипидемию, сердечно-сосудистое заболевание, камни в желчном пузыре, остеоартрит и некоторые формы раков.
В тех случаях, когда фармацевтическая композиция содержит другой агент для лечения метаболического нарушения или лечение включает в себя другую фармацевтическую композицию, содержащую агент для лечения метаболического нарушения, агент включает в себя, но не ограничивается ими, агонисты каннабиноидных рецепторов (СВ1), агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), ингибиторы липазы, лептин, тетрагидролипстатин, 2-4-динитрофенол, акарбозу, сибутрамин, фентамин, блокаторы абсорбции жира, симвастатин, мевастатин, эзетимиб, аторвастатин, ситаглиптин, метформин, орлистат, Кнекса, топирамат, налтрексон, буприопин, фентермин, лозартан, лозартан с гидрохлортиазидом и т.п.
Подходящие агенты для применения в сочетании с соединением данного изобретения включают в себя, но не ограничиваются ими:
(a) агонист рецептора нейромедина U, как описано в международной заявке на патент № WO 2007/109135.
(b) противодиабетические агенты, такие как (1) агонисты PPARy, такие как глитазоны (например, циглитазон; дарглитазон; энглитазон; изаглитазон (МСС-555); пиоглитазон (ACTOS); розиглитазон (AVANDIA); троглитазон; ривоглитазон, BRL49653; CLX-0921; 5-BTZD, GW-0207, LG-100641, R483 и LY-300512 и т.п. и соединения, описанные в WO 97/10813, 97/27857, 97/28115, 97/28137, 97/27847, 03/000685 и 03/027112 и SPPARMS (селективные модуляторы PPAR-гамма), например Т131 (Amgen), FK614 (Fujisawa), нетоглитазон и метаглидазен; (2) бигуаниды, такие как буформин; метформин; и фенформин и т.п.; (3) ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-18 (РТР-1В), такие как ISIS 113715, А-401674, А-364504, IDD-3, IDD 2846, КР-40046, KR61639, МС52445, МС52453, С7, ОС-060062,-ОС-86839, ОС29796, ТТР-277 ВС1, и эти агенты описаны в WO 04/041799, 04/050646, 02/26707, 02/26743, 04/092146, 03/048140, 04/089918, 03/002569, 04/065387, 04/127570 и US 2004/167183; (4) сульфонилмочевины, такие как ацетогексамид; хлорпропамид; диабинез; глибенкламид; глипизид; глибурид; глимепирид; гликлазид; глипентид; гликвидон; глизоламид; толазамид и толбутамид и т.п.; (5) меглитиниды, такие как репаглинид, метиглинид (GLUFAST) и натеглинид и т.п.; (6) ингибиторы альфа-глюкозидгидролаз, такие как акарбоза; адипозин; камиглибоза; эмиглитат; миглитол; воглибоза; прадимицин-Q; сальбостатин; CKD-711; MDL-25,637; MDL-73,945 и MOR 14 и т.п.; (7) ингибиторы альфа-амилазы, такие как тендамистат, трестатин и AI-3688 и т.п.; (8) стимуляторы секреции инсулина, такие как линоглирид, натеглинид, митиглинид (GLUFAST), ID1101 А-4166 и т.п.; (9) ингибиторы окисления жирных кислот, такие как кломоксир и этомоксир и т.п.; (10) антагонисты А2, такие как мидаглизол; изаглидол; дериглидол; идазоксан; эароксан и флупароксан и т.п.; (11) инсулин или миметики инсулина, такие как биота, LP-100, новарапид, инсулин детемир, инсулин лиспро, инсулин гларгин, инсулин-цинк суспензия (ленте и ультраленте); инсулин Lys-Pro, GLP-1 (17-36), GLP-1 (73-7) (инсулинтропин); GLP-1 (7-36)-NH2) эксенатид/эксендин-4, эксенатид LAR, линаглутид, AVE0010, CJC 1131, BIM51077, CS 872, TH0318, BAY-694326, GP010, ALBUGON (GLP-1 слитый с альбумином), HGX-007 (агонист Ерас), S-23521, и соединения, описанные в WO 04/022004, WO 04/37859 и т.п.; (12) не относящиеся к тиазолидиндионам, такие как JT-501 и фарглитазар (GW-2570/GI-262579) и т.п.; (13) двойные агонисты PPARa/y, такие как АУЕ 0847, CLX-0940, GW-1536, GW1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LBM 642, LR-90, LY510919, МК-0767, ONO 5129, SB 219994, TAK-559, TAK-654, 677954 (GlaxoSmithkline), E-3030 (Eisai), LY510929 (Lilly), АК109 (Asahi), DRF2655 (Dr. Reddy), DRF8351 (Dr. Reddy), MC3002 (Maxocore), TY51501 (ToaEiyo), навеглитазар, мураглитазар, пелиглитазар, тезаглитазар (GALIDA), реглитазар (JTT-501), чиглитазар (chiglitazar), и те, которые описаны в WO 99/16758, WO 99/19313, WO 99/20614, WO 99/38850, WO 00/23415, WO 00/23417, WO 00/23445, WO 00/50414, WO 01/00579, WO 01/79150, WO 02/062799, WO 03/033481, WO 03/033450, WO 03/033453; и (14) другие инсулинсенсибилизирующие лекарственные средства; (15) агонисты рецептора VPAC2; (16) GLK-модуляторы, такие как PSN105, RO 281675, RO 274375, и те, которые описаны в WO 03/015774, WO 03/000262, WO 03/055482, WO 04/046139, WO 04/045614, WO 04/063179, WO 04/063194, WO 04/050645 и т.п.; (17) ретиноидные модуляторы, такие как описанные в WO 03/000249; (18) ингибиторы GSK 3-бета/GSK 3, такие как 4-[2-(2-бромофенил)-4-(4-фторфенил-1Н-имидазол-5-ил]пиридин, СТ21022, СТ20026, СТ-98023, SB-216763, SB410111, SB-675236, CP-70949, XD4241, и эти соединения описаны в WO 03/037869, 03/03877, 03/037891, 03/024447, 05/000192, 05/019218 и т.п.; (19) ингибиторы гликогенфосфорилазы (HGLPa), такие как AVE 5688, PSN 357, GPi-879, которые описаны в WO 03/037864, WO 03/091213, WO 04/092158, WO 05/013975, WO 05/013981, US 2004/0220229 и JP 2004-196702 и т.п.; (20) промоторы потребления АТФ, такие как промоторы, описанные в WO 03/007990; (21) фиксированные комбинации агонистов PPARy и метформина, например AVANDAMET; (22) пан-PPAR-агонисты, такие как GSK 677954; (23) GPR40 (рецептор, сопряженный с G-белком, 40), также называемый SNORF 55, например BG 700, и такие как описаны в WO 04/041266, 04/022551, 03/099793; (24) GPR119 (также называемый RUP3; SNORF 25), например RUP3, HGPRBMY26, PFI 007, SNORF 25; (25) антагонисты аденозинового 2 В-рецептора, такие как ATL-618, ATI-802, E3080 и т.п.; (26) ингибиторы карнитинпальмитоилтрансферазы, например ST 1327 и ST 1326 и т.п.; (27) ингибиторы фруктозо-1,6-дифосфатазы, например CS-917, MB7803 и т.п.; (28) антагонисты глюкагона, например АТ77077, BAY 694326, GW 4123X, NN2501, и антагонисты, описанные в WO 03/064404, WO 05/00781, US 2004/0209928, US 2004/029943 и т.п.; (30) ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы; (31) ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы (РЕРСК); (32) активаторы киназы пируватдегидрогеназы (PDK); (33) агонисты RXR, такие как МС1036, CS00018, JNJ 10166806 и такие, как описаны в WO 04/089916, US 6759546 и т.п.; (34) ингибиторы SGLT, такие как AVE 2268, KGT 1251, T1095/RWJ 394718; (35) BLX-1002;
(с) агенты, снижающие уровень липидов, такие как (1) секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин, колесевелам (colesevelem), колестипол, диалкиламиноалкил производные перекрестносшитого декстрана; Colestid®; LoCholest®; и Questran® и т.п.; (2) ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, такие как аторвастатин, итавастатин, питавастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, ривастатин, розувастатин, симвастатин, розувастатин (ZD-4522) и т.п., конкретно симвастатин; (3) ингибиторы HMG-CoA-синтазы; (4) ингибиторы абсорбции холестерина, такие как FMVP4 (Forbes Medi-Tech), KT6-971 (Kotobuki Pharmaceutical), FM-VA12 (Forbes Medi-Tech), FM-VP-24 (Forbes Medi-Tech), сложные эфиры станола, бета-ситостерол, гликозиды стерола, такие как тиквезид; и азетидиноны, такие как эзетимиб, и те, которые описаны в WO 04/005247 и т.п.; (5) ингибиторы ацил-коэнзим А-холестерин-ацилтрансферазы (АСАТ), такие как авазимиб, эфлюцимиб, пактимиб (KY505), SMP 797 (Sumitomo), SM32504 (Sumitomo) и те, которые описаны в WO 03/091216 и т.п.; (6) ингибторы СЕТР, такие как JTT 705 (Japan Tobacco), торцетрапиб, СР 532,632, BAY63-2149 (Bayer), SC 591, SC 795 и т.п.; (7) ингибиторы скваленсинтетазы; (8) антиоксиданты, такие как пробукол и т.п.; (9) агонисты PPARa, такие как беклофибрат, бензафибрат, ципрофибрат, клофибрат, этофибрат, фенофибрат, гемкабен и гемфиброзил, GW 7647, ВМ 170744 (Kowa), LY518674 (Lilly), GW590735 (GlaxoSmithkline), KRP-101 (Kyorin), DRF10945 (Dr. Reddy), NS-220/R1593 (Nippon Shinyaku/Roche, ST1929 (Sigma Таи) МС3001/МС3004 (MaxoCore Pharmaceuticals), гемкабен-кальций, другие производные фиброевой кислоты, такие как атромид®, лопид® и трикор®, и те, которые описаны в патенте США №US 6548538 и т.п.; (10) модуляторы рецептора FXR, такие как GW 4064 (GlaxoSmithkline), SR 103912, QRX401, LN-6691 (Lion Bioscience), и описанные в WO 02/064125, WO 04/045511, и т.п.; (11) модуляторы рецептора LXR, такие как GW 3965 (GlaxoSmithkline), T9013137 и ХТС0179628 (X-Ceptor Therapeutics/Sanyo) и описанные в WO 03/031408, WO 03/063796, WO 04/072041, и т.п.; (12) ингибиторы синтеза липопротеинов, такие как ниацин; (13) ингибиторы системы ренин-ангиотензин; (14) частичные агонисты PPAR-δ, такие как описанные в WO 03/024395; (15) ингибиторы реабсорбции желчных кислот, такие как BARI 1453, SC435, РНА384640, S8921, AZD7706, и т.п., и секвестранты желчных кислот, такие как колесевелам (WELCHOL/ CHOLESTAGEL), (16) агонисты PPAR-γ, такие как GW 501516 (Ligand, GSK), GW 590735, GW-0742 (GlaxoSmithkline), T659 (Amgen/Tularik), LY934 (Lilly), NNC610050 (Novo Nordisk) и описанные в WO 97/28149, WO 01/79197, WO 02/14291, WO 02/46154, WO 02/46176, WO 02/076957, WO 03/016291, WO 03/033493, WO 03/035603, WO 03/072100, WO 03/097607, WO 04/005253, WO 04/007439 и JP 10237049 и т.п.; (17) ингибиторы синтеза триглицеридов; (18) ингибиторы микросомального транспорта триглицеридов (МТТР), такие как имплитапид, LAB687, JTT130 (Japan Tobacco), CP346086 и описанные в WO 03/072532 и т.п.; (19) модуляторы транскрипции; (20) ингибиторы скваленэпоксидазы; (21) индукторы рецептора липопротеина низкой плотности (LDL); (22) ингибиторы агрегации тромбоцитов; (23) ингибиторы 5-LO или FLAP; и (24) агонисты рецептора никотиновой кислоты (ниацина), в том числе агонисты НМ74А; (25) модуляторы PPAR, такие как описанные в WO 01/25181, WO 01/79150, WO 02/79162, WO 02/081428, WO 03/016265, WO 03/033453; (26) связанный с ниацином хром, как описано в WO 03/039535; (27) замещенные производные кислот, описанные в WO 03/040114; (28) HDL для инфузии, такие как LUV/ETC-588 (Pfizer), APO-A1 Milano/ETC216 (Pfizer), ETC-642 (Pfizer), ISIS301012, D4F (Bruin Pharma), синтетические тримерные ApoA1, Bioral Apo A1, направленные на пенистые клетки и т.п.; (29) ингибиторы 1 ВАТ, такие как BARI143/HMR145A/ HMR1453 (Sanofi-Aventis, РНА384640Е (Pfizer), S8921 (Shionogi) AZD7806 (AstrZeneca), AK105 (Asah Kasei) и т.п.; (30) ингибиторы Lp-PLA2, такие как SB480848 (GlaxoSmithkline), 659032 (GlaxoSmithkline), 677116 (GlaxoSmithkline) и т.п.; (31) другие агенты, которые влияют на липидный состав, в том числе ETC1001/ESP31015 (Pfizer), ESP-55016 (Pfizer), AGI1067 (AtheroGenics), АС3056 (Amylin), AZD4619 (AstrZeneca); и
(d) анти-гипертензивные агенты, такие как (1) диуретики, такие как тиазиды, в том числе хлорталидон, хлортиазид, дихлорфенамид, гидрофлюметиазид, индапамид и гидрохлортиазид; петлевые диуретики, такие как буметамид, этакриновая кислота, фуросемид и торсемид; калийсберегающие мочегонные средства, такие как амилорид и триамтерен; и антагонисты альдостерона, такие как спиронолактон, эпиренон и т.п.; (2) бета-адреноблокаторы, такие как ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бевантолол, бисопролол, бопиндолол, картеолол, карведилол, целипролол, эсмолол, инденолол, метапролол, надолол, небиволол, пенбутолол, пиндолол, пропанолол, соталол, тертатолол, тилизолол и тимолол и т.п.; (3) блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, аранидипин, азелнидипин, барнидипин, бенидипин, бепридил, циналдипин, клевидипин, дилтиазем, эфонидипин, фелодипин, галлопамил, израдипин, лацидипин, лемилдипин, лерканидипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодепин, низолдипин, нитрендипин, манидипин, пранидипин и верапамил и т.п.; (4) ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), такие как беназеприл; каптоприл; цилазаприл; делаприл; эналаприл; фозиноприл; имидаприл; лозиноприл; моэксиприл; квинаприл; квинаприлат; рамиприл; периндоприл; периндроприл; кваниприл; спираприл; тенокаприл; трандолаприл и зофеноприл и т.п.; (5) ингибиторы нейтральных эндопептидаз, такие как омапатрилат, кадоксатрил и экадотрил, фозидотрил, сампатрилат, AVE7688, ER4030 и т.п.; (6) антагонисты эндотелина, такие как тезозентан, А308165 и YM62899 и т.п.; (7) вазодилататоры (сосудорасширяющие), такие как гидралазин, клонидин, миноксидил и никотиниловый спирт и т.п.; (8) антагонисты рецепторов ангиотензина II, такие как кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, пратосартан, тазосартан, телмисартан, валсартан и ЕХР-3137, FI6828K и RNH6270 и т.п.; (9) α/β-адреноблокаторы, такие как нипрадилол, аротинолол и амозулалол и т.п.; (10) альфа1-блокаторы, такие как теразозин, урапидил, празозин, буназозин, тримазозин, доксазозин, нафтодипил, индорамин, WHIP 164 и XEN010 и т.п.; (11) альфа-2 агонисты, такие как лофексидин, тиаменидин, моксонидин, рилменидин и гуанабенз и т.п.; (12) ингибиторы альдостерона и т.п.; (13) ангиопоэтин-2 связывающие агенты, такие как агенты, описанные в WO 03/030833; и
(e) агенты против ожирения, такие как (1) ингибиторы транспорта 5НТ (серотонина), такие как пароксетин, флуоксетин, фенфлурамин, флувоксамин, сертралин и имипрамин, и агенты, описанные в WO 03/00663, а также ингибиторы обратного захвата серотонина/норэпинефрина, такие как сибутрамин (MERIDIA/REDUCTIL) и ингибитор захвата дофамина/ингибиторы захвата норэпинефрина, такие как радафаксин гидрохлорид, 353162 (GlaxoSmithkline) и т.п.; (2) ингибиторы транспорта NE (норэпинефрина), такие как GW 320659, деспирамин, талсупрам и номифензин; (3) антагонист СВ1 (каннабиноидного рецептора СВ1)/обратных агонистов, такие как римонабант (ACCOMPLIA Sanofi Synthelabo), SR-147778 (Sanofi Synthelabo), AVE1625 (Sanofi-Aventis), BAY 65-2520 (Bayer), SLV 319 (Solvay), SLV326 (Solvay), CP945598 (Pfizer), E-6776 (Esteve), 01691 (Organix), ORG14481 (Organon), VER24343 (Vernalis), NESS0327 (Univ of Sassari/Univ of Cagliari), и описанные в патентах США №№4973587, 5013837, 5081122, 5112820, 5292736, 5532237, 5624941, 6028084 и 6509367; и WO 96/33159, WO 97/29079, WO 98/31227, WO 98/33765, WO 98/37061, WO 98/41519, WO 98/43635, WO 98/43636, WO 99/02499, WO 00/10967, WO 00/10968, WO 01/09120, WO 01/58869, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, WO 01/70700, WO 01/96330, WO 02/076949, WO 03/006007, WO 03/007887, WO 03/020217, WO 03/026647, WO 03/026648, WO 03/027069, WO 03/027076, WO 03/027114, WO 03/037332, WO 03/040107, WO 04/096763, WO 04/111039, WO 04/111033, WO 04/111034, WO 04/111038, WO 04/013120, WO 05/000301, WO 05/016286, WO 05/066126 и ЕР-658546 и т.п.; (4) агонисты/антагонисты грелина, такие как BVT81-97 (BioVitrum), RC1291 (Rejuvenon), SRD-04677 (Sumitomo), неацилированный грелин (TheraTechnologies) и, описанные в WO 01/87335, WO 02/08250, WO 05/012331 и т.п.; (5) антагонист/обратные агонисты Н3 (гистамина Н3), такие как тиоперамид, 3-(1Н-имидазол-4-ил)пропил-N-(4-пентенил)карбамат), клобенпропит, иодофенпропит, имопроксифан, GT2394 (Gliatech) и А331440 и агонисты, описанные в WO 02/15905; и О-[3-(1Н-имидазол-4-ил)пропанол]карбаматы (Kiec-Kononowicz, К. et al., Pharmazie, 55:349-55 (2000)), пиперидин-содержащие антагонисты рецептора гистамина НЗ (Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001), производные бензофенона и родственные соединения (Sasse, A. et al., Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001)), замещенные N-фенилкарбаматы (Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000)) и производные проксифана (Sasse, A. et al., J. Med. Chem.. 43:3335-43 (2000)) и модуляторы рецептора гистамина НЗ, такие как описанные в WO 03/024928 и WO 03/024929; (6) антагонисты рецептора меланиноконцентрирующего гормона 1 (MCH1R), такие как Т-226296 (Takeda), Т71 (Takeda/Amgen), AMGN-608450, AMGN-503796 (Amgen), 856464 (GlaxoSmithkline), A224940 (Abbott), A798 (Abbott), ATC0175/AR224349 (Arena Pharmaceuticals), GW803430 (GlaxoSmithkine), NBI-1A (Neurocrine Biosciences), NGX-1 (Neurogen), SNP-7941 (Synaptic), SNAP9847 (Synaptic), T-226293 (Schering Plough), TPI-1361-17 (Saitama Medical School/University of California Irvine) и описанные в WO 01/21169, WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929, WO 02/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO 03/004027, WO 03/13574, WO 03/15769, WO 03/028641, WO 03/035624, WO 03/033476, WO 03/033480, WO 04/004611, WO 04/004726, WO 04/011438, WO 04/028459, WO 04/034702, WO 04/039764, WO 04/052848, WO 04/087680; патентные заявки Японии №№JP 13226269, JP 1437059, JP2004315511 и т.п.; (7) агонист/антагонисты MCH2R (меланиноконцентрирующего гормона 2R); (8) антагонисты NPY1 (нейропептида Y Y1), такие как BMS205749, BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, СР-671906 и GI-264879A; и описанные в патенте США №6001836; и WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173 и WO 01/89528; (9) антагонисты NPY5 (нейропептида Y Y5), такие как 152,804, S2367 (Shionogi), E-6999 (Esteve), GW-569180A, GW-594884A (GlaxoSmithkline), GW-587081X, GW-548118X; FR 235208; FR 226928, FR 240662, FR 252384; 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, C-75 (Fasgen) LY-377897, LY366377, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A, S2367 (Shionogi), JCF-104 и Н409/22; и те соединения, описанные в патентах США №№6140354, 6191160, 6258837, 6313298, 6326375, 6329395, 6335345, 6337332, 6329395 и 6340683; и ЕР-01010691, ЕР-01044970 и FR252384; и международные публикации согласно РСТ №№WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/27063, WO 00/107409, WO 00/185714, WO 00/185730, WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376, WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/20488, WO 02/22592, WO 02/48152, WO 02/49648, WO 02/051806, WO 02/094789, WO 03/009845, WO 03/014083, WO 03/022849, WO 03/028726, WO 05/014592, WO 05/01493; и Norman et al., J. Med. Chem. 43: 4288-4312 (2000); (10) лептин, например рекомбинантный человеческий лептин (PEG-OB, Hoffman La Roche) и рекомбинантный человеческий метиониллептин (Amgen); (11) производные лептина, такие как описаны в патентах №№5552524; 5552523; 5552522; 5521283; и WO 96/23513; WO 96/23514; WO 96/23515; WO 96/23516; WO 96/23517; WO 96/23518; WO 96/23519 и WO 96/23520; (12) антагонисты опиоида, такие как налмефен (Revex®), 3-метоксиналтрексон, налоксон и налтрексон; и описанные в WO 00/21509; (13) антагонисты орексина, такие как SB-334867-A (GlaxoSmithkline); и описанные в WO 01/96302, 01/68609, 02/44172, 02/51232, 02/51838, 02/089800, 02/090355, 03/023561, 03/032991, 03/037847, 04/004733, 04/026866, 04/041791, 04/085403 и т.п.; (14) агонисты BRS3 (рецептора бомбезина 3 субтипа); (15) агонисты ССК-А (холецистокинина-А), такие как АР-R 15849, GI 181771, JMV-180, A-71378, A-71623, PD170292, PD 149164, SR146131, SR125180, бутабиндид, и те, которые описаны в патенте США №5739106; (16) CNTF (цилиарные нейротрофические факторы), такие как Gl-181771 (Glaxo-SmithKline); SR146131 (Sanofi Synthelabo); бутабиндид; и PD 170.292, PD 149164 (Pfizer); (17) производные CNTF, такие как аксокин (Regeneron); и те, которые описаны в WO 94/09134, WO 98/22128 и WO 99/43813; (18) агонисты GHS (рецептора стимулятора секреции гормона роста), такие как NN703, гексарелин, МК-0677, SM-130686, СР-424,391, L-692,429 и L-163,255, и те, которые описаны в патенте США №6358951, патентных заявках США №№2002/049196 и 2002/022637; и WO 01/56592, и WO 02/32888; (19) агонисты 5НТ2 с (рецептора серотонина 2 с), такие как APD3546/AR10A (Arena Pharmaceuticals), ATH88651 (Athersys), ATH88740 (Athersys), BVT933 (Biovitrum/GSK), DPCA37215 (BMS), IK264; LY448100 (Lilly), PNU 22394; WAY 470 (Wyeth), WAY629 (Wyeth), WAY161503 (Biovitrum), R-1065, VR1065 (Vernalis/Roche) YM 348; и те, которые описаны в патенте США №3914250; и международных публикациях согласно РСТ 01/66548, 02/36596, 02/48124, 02/10169, 02/44152; 02/51844, 02/40456, 02/40457, 03/057698, 05/000849 и т.п.; (20) агонисты Mc3r (рецептора меланокортина 3); (21) агонисты Mc4r (рецептора меланокортина 4), такие как CHIR86036 (Chiron), CHIR915 (Chiron); ME-10142 (Melacure), ME-10145 (Melacure), HS-131 (Melacure), NBI72432 (Neurocrine Biosciences), NNC 70-619 (Novo Nordisk), TTP2435 (Transtech) и те, которые описаны в международных публикациях согласно РСТ WO 99/64002, 00/74679, 01/991752, 01/0125192, 01/52880, 01/74844, 01/70708, 01/70337, 01/91752, 01/010842, 02/059095, 02/059107, 02/059108, 02/059117, 02/062766, 02/069095, 02/12166, 02/11715, 02/12178, 02/15909, 02/38544, 02/068387, 02/068388, 02/067869, 02/081430, 03/06604, 03/007949, 03/009847, 03/009850, 03/013509, 03/031410, 03/094918, 04/028453, 04/048345, 04/050610, 04/075823, 04/083208, 04/089951, 05/000339 и ЕР 1460069 и US 2005049269 и JP2005042839 и т.п.; (22) ингибиторы обратного захвата моноамина, такие как сибутрамин (Meridia ©/Reductil®) и его соли, и те соединения, которые описаны в патентах США №№4746680, 480670 и 5436272 и в публикациях патентов США №2002/0006964, и WO 01/27068, и WO 01/62341; (23) ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как дексфенфлурамин, флуоксетин, и те, которые описаны в патенте США №6365633, и WO 01/27060, и WO 01/162341; (24) агонисты GLP-1 (глюкагоноподобного пептида 1); (25) топирамат (Topimax®); (26) фитофарм соединение 57 (СР 644,673); (27) ингибиторы АСС2 (ацетил-СоА-карбоксилазы-2); (28) агонисты β3 (бета-3-адренергического рецептора), такие как рафебергрон/А09677/ТАК677 (Dainippon/ Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, GRC1087 (Glenmark Pharmaceuticals) GW 427353 (солабегрон гидрохлорид), Trecadrine, Zeneca D7114, N-5984 (Nisshin Kyorin), LY-377604 (Lilly), KT07924 (Kissei), SR 59119A, и те, которые описаны в патентах США №№5705515, US 5451677; и WO 94/18161, WO 95/29159, WO 97/46556, WO 98/04526 WO 98/32753, WO 01/74782, WO 02/32897, WO 03/014113, WO 03/016276, WO 03/016307, WO 03/024948, WO 03/024953, WO 03/037881, WO 04/108674 и т.п.; (29) ингибиторы DGAT1 (диацилглицеролацилтрансферазы 1); (30) ингибиторы DGAT2 (диацилглицеролацилтрансферазы 2); (31) ингибиторы FAS (синтазы жирных кислот), такие как церуленин и С75; (32) ингибиторы PDE (фосфодиэстеразы), такие как теофиллин, пентоксифиллин, запринаст, силденафил, амринон, милринон, цилостамид, ролипрам и циломиласт, а также и те, которые описаны в WO 03/037432, WO 03/037899; (33) агонисты тиреоидного гормона β, такие как КВ-2611 (KaroBioBMS), и те, которые описаны в WO 02/15845; и патентной заявке Японии №2000256190; (34) активаторы UCP-1 (разобщающего белка 1), 2 или 3, такие как фитановая кислота, 4-[(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафталенил)-1-пропенил]бензойная кислота (TTNPB) и ретиноевая кислота; и те, которые описаны в WO 99/00123; (35) ацилэстрогены, такие как олеоилэстрон, описанные в del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001); (36) антагонисты глюкокортикоидных рецепторов, такие как СР472555 (Pfizer), KB 3305, и те, которые описаны в WO 04/000869, WO 04/075864 и т.п.; (37) ингибиторы 11β HSD-1 (11-бета-гидроксистероиддегидрогеназа 1 типа), такие как BVT 3498 (AMG 331), BVT 2733, 3-(1-адамантил)-4-этил-5-(этилтио)-4Н-1,2,4-триазол, 3-(1-адамантил)-5-(3,4,5-триметоксифенил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол, 3-адамантил-4,5,6,7,8,9,10,11,12,3а-декагидро-1,2,4-триазоло[4,3-а][11]аннулен, и соединения, которые описаны в WO 01/90091, 01/90090, 01/90092, 02/072084, 04/011410, 04/033427, 04/041264, 04/027047, 04/056744, 04/065351, 04/089415, 04/037251 и т.п.; (38) ингибиторы SCD-1 (стеароил-СоА десатураза 1); (39) ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP-4), такие как тиазолидид изолейцина, пирролидид валина, ситаглиптин, саксаглиптин, NVP-DPP728, LAF237 (вилдаглиптин), Р93/01, TSL 225, ТМС-2А/2 В/2С, FE 999011, Р9310/К364, VIP 0177, SDZ 274-444, GSK 823093, E 3024, SYR 322, TS021, SSR 162369, GRC 8200, K579, NN7201, CR 14023, PHX 1004, РНХ 1149, PT-630, SK-0403; и соединения, которые описаны в WO 02/083128, WO 02/062764, WO 02/14271, WO 03/000180, WO 03/000181, WO 03/000250, WO 03/002530, WO 03/002531, WO 03/002553, WO 03/002593, WO 03/004498, WO 03/004496, WO 03/005766, WO 03/017936, WO 03/024942, WO 03/024965, WO 03/033524, WO 03/055881, WO 03/057144, WO 03/037327, WO 04/041795, WO 04/071454, WO 04/0214870, WO 04/041273, WO 04/041820, WO 04/050658, WO 04/046106, WO 04/067509, WO 04/048532, WO 04/099185, WO 04/108730, WO 05/009956, WO 04/09806, WO 05/023762, US 2005/043292 и ЕР 1258476; (40) ингибиторы липазы, такие как тетрагидролипстатин (орлистат/XENICAL), ATL962 (Alizyme/Takeda), GT389255 (Genzyme/Peptimmune)Triton WR1339, RHC80267, липстатин, теасапонин и диэтилумбеллиферил-фосфат, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, валилактон, эстерацин, эбелактон А, эбелактон В и RHC 80267, и соединения, описанные в WO 01/77094, WO 04/111004, и патентах США №№4598089, 4452813, 5512565, 5391571, 5602151, 4405644, 4189438 и 4242453 и т.п.; (41) ингибиторы переносчика жирных кислот; (42) ингибиторы переносчика дикарбоксилата; (43) ингибиторы транспорта глюкозы; и (44) ингибиторы переносчика фосфата; (45) снижающие аппетит бициклические соединения, такие как 1426 (Aventis) и 1954 (Aventis), и соединения, описанные в WO 00/18749, WO 01/32638, WO 01/62746, WO 01/62747 и WO'03/015769; (46) агонисты пептидов YY и PYY, такие как PYY336 (Nastech/Merck), AC162352 (1C Innovations/Curis/Amylin), TM30335/TM30338 (7TM Pharma), PYY336 (Emisphere Tehcnologies), ПЭГилированный пептид YY3-36, те, которые описаны в WO 03/026591, 04/089279 и т.п.; (47) модуляторы метаболизма липидов, такие как масленичная кислота, эритродиол, урсоловая кислота, уваол, бетулиновая кислота, бетулин и т.п., и соединения, описанные в WO 03/011267; (48) модуляторы фактора транскрипции, такие как описаны в WO 03/026576; (49) модуляторы Mc5r (рецептора меланокортина 5), такие как описаны в WO 97/19952, WO 00/15826, WO 00/15790, US 20030092041 и т.п.; (50) нейротрофический фактор мозга (BDNF), (51) модуляторы Мс1r (рецептора меланокортина 1), такие как LK-184 (Proctor & Gamble) и т.п.; (52) антагонисты 5НТ6, такие как BVT74316 (BioVitrum), BVT5182c (BioVitrum), E-6795 (Esteve), Е-6814 (Esteve), SB399885 (GlaxoSmithkline), SB271046 (GlaxoSmithkline), RO-046790 (Roche) и т.п.; (53) белок 4 транспорта жирных кислот (FATP4); (54) ингибиторы ацетил-КоА-карбоксилазы (АСС), такие как СР640186, СР610431, СР640188 (Pfizer); (55) С-концевые фрагменты гормона роста, такие как AOD9604 (Monash Univ/Metabolic Pharmaceuticals) и т.п.; (56) оксинтомодулин; (57) антагонисты рецептора нейропептида FF, такие как описаны в WO 04/083218 и т.п.; (58) агонисты амилина, такие как симлин/прамлинтид/АС137 (Amylin); (59) экстракты Hoodia и Trichocaulon; (60) BVT74713 и другие препараты для подавления аппетита к липидам в кишечнике; (61) допаминовые агонисты, такие как бупропион (WELLBUTRIN/GlaxoSmithkline); (62) зонисамид (ZONEGRAN/Dainippon/Elan) и т.п.
Конкретные соединения, которые могут быть использованы в сочетании с описанными здесь аналогами ОХМ, включают в себя специфические антагонисты СВ1/обратные агонисты, в том числе описанные в WO 03/077847, в том числе: N-[3-(4-хлорофенил)-2(S)-фенил-1(S)-метилпропил]-2-(4-трифторметил-2-пиримидилокси)-2-метилпропанамид, N-[3-(4-хлорофенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид, N-[3-(4-хлорофенил)-2-(5-хлоро-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид и их фармацевтически приемлемые соли, а также и описанные в WO 05/000809, которые включают в себя следующие: 3-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-илиден}-3-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметилпропаннитрил, 1-{1-[1-(4-хлорофенил)пентил]азетидин-3-ил}-1-(3,5-дифторфенил)-2-метилпропанол-2-ол, 3-((S)-(4-хлорофенил){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]азетидин-1-ил}метил)бензонитрил, 3-((S-(4-хлорофенил){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфенил)-2-фтор-2-метилпропил]азетидин-1-ил}метил)бензонитрил, 3-((4-хлорофенил){3-[1-(3,5-дифторфенил)-2,2-диметилпропил]азетидин-1-ил}метил)бензонитрил, 3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-цианофенил)(4-цианофенил)метил]азетидин-3-ил}-2-фтор-2-метилпропил)-5-фторбензонитрил, 3-[(S)-(4-хлорофенил)(3-{(1S)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил]-2-метилпропил}азетидин-1-ил)метил]бензонитрил и 5-((4-хлорофенил){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфенил)-2-фтор-2-метилпропил]азетидин-1-ил}метил)тиофен-3-карбонитрил и их фармацевтически приемлемые соли; а также: 3-[(S)-(4-хлорофенил)(3-{(1S)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-2-метилпропил}азетидин-1-ил)метил]бензонитрил, 3-[(S)-(4-хлорофенил)(3-{(1S)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-2-метилпропил}азетидин-1-ил)метил]бензонитрил, 3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-фторфенил]-2-фтор-2-метилпропил}азетидин-1-ил)(4-хлорофенил)метил]бензонитрил, 3-[(S)-(4-цианофенил)(3-{(1S)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-2-метилпропил}азетидин-1-ил)метил]бензонитрил, 3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-фторфенил]-2-фтор-2-метилпропил}азетидин-1-ил)(4-цианофенил)метил]бензонитрил, 3-[(S)-(4-цианофенил)(3-{(1S)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-2-метилпропил}азетидин-1-ил)метил]бензонитрил, 3-[(S)-(4-хлорофенил)(3-{(1S)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]-2-метилпропил}азетидин-1-ил)метил]бензонитрил, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-цианофенил)[3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]-метил}азетидин-3-ил)-2-фтор-2-метилпропил]-5-фторбензонитрил, 5-(3-{1-[1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]-2-фтор-2-метилпропил}-5-фторфенил)-1Н-тетразол, 5-(3-{1-[1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]-2-фтор-2-метилпропил}-5-фторфенил)-1-метил-1H-тетразол, 5-(3-{1-[1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]-2-фтор-2-метилпропил}-5-фторфенил)-2-метил-2Н-тетразол, 3-[(4-хлорофенил)(3-{2-фтор-1-[3-фтор-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)фенил]-2-метилпропил}азетидин-1-ил)метил]бензонитрил, 3-[(4-хлорофенил)(3-{2-фтор-1-[3-фтор-5-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил]-2-метилпропил}азетидин-1-ил)метил]бензонитрил, 3-[(4-цианофенил)(3-{2-фтор-1-[3-фтор-5-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил]-2-метилпропил}азетидин-1-ил)метил]бензонитрил, 3-[(4-цианофенил)(3-{2-фтор-1-[3-фтор-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)фенил]-2-метилпропил}азетидин-1-ил)метил]бензонитрил, 5-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-бром-5-фторфенил)-2-фтор-2-метилпропил]азетидин-1-ил}(4-хлорофенил)метил]фенил}-1,3,4-оксадиазол-2-(3Н)-он, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-хлорофенил)[3-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]метил}азетидин-3-ил)-2-фтор-2-метилпропил]-5-фторбензонитрил, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-цианофенил)[3-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]метил}азетидин-3-ил)-2-фтор-2-метилпропил]-5-фторбензонитрил, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-цианофенил)[3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]метил}азетидин-3-ил)-2-фтор-2-метилпропил]-5-фторбензонитрил, 3-[(1S)-1-(1-{(5)-(4-хлорофенил)[3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]метил}азетидин-3-ил)-2-фтор-2-метилпропил]-5-фторбензонитрил, 3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил](4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-2-фтор-2-метилпропил)-5-фторбензонитрил, 3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил](4-цианофенил)метил]азетидин-3-ил}-2-фтор-2-метилпропил)-5-фторбензонитрил, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-цианофенил)[3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]метил}азетидин-3-ил)-2-фтор-2-метилпропил]-5-фторбензонитрил, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-хлорофенил)[3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]метил}азетидин-3-ил)-2-фтор-2-метилпропил]-5-фторбензонитрил, 5-[3-((S)-(4-хлорофенил){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфенил)-2-фтор-2-метилпропил]азетидин-1-ил}метил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он, 5-[3-((S)-(4-хлорофенил){3-[(15)-1-(3,5-дифторфенил)-2-фтор-2-метилпропил]азетидин-1-ил}метил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он, 4-{(S)-{3-[(1S)-1-(3,5-дифторфенил)-2-фтор-2-метилпропил]азетидин-1-ил}[3-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]метил}бензонитрил, ACOMPLIA (римонабант, N-(1-пиперидинил)-5-(4-хлорофенил)-1-(2,4-дихлорофенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид, SR141716A), 3-(4-хлорофенил-N'-(4-хлорофенил)сульфонил-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамид (SLV-319), таранабант, N-[(1S,2S)-3-(4-хлорофенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-метил-2-[[5-(трифторметил)-2-пиридинил]окси]пропанамид и их фармацевтически приемлемые соли.
Конкретные антагонисты NPY5, которые могут быть использованы в сочетании с описанными здесь аналогами ОХМ, включают в себя: 3-оксо-N-(5-фенил-2-пиразинил)-спиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин]-1'-карбоксамид, 3-оксо-N-(7-трифторметилпиридо[3,2-b]пиридин-2-ил)спиро-[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин]-1'-карбоксамид, N-[5-(3-фторфенил)-2-пиримидинил-3-оксоспиро-[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин]-1'-карбоксамид, транс-3'-оксо-N-(5-фенил-2-пиримидинил)спиро[циклогексан-1,1(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамид, транс-3'-оксо-N-[1-(3-квинолил)-4-имидазолил]спиро[циклогексан-1,1'(3'Н)-изобензофуран]-4-карбоксамид, транс-3-оксо-N-(5-фенил-2-пиразинил)спиро[4-азаизо-бензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-N-[5-(3-фторфенил)-2-пиримидинил]-3-оксоспиро[5- азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-N-[5-(2-фторфенил)-2-пиримидинил]-3-оксоспиро[5-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-N-[1-(3,5-дифторфенил)-4-имидазолил]-3-оксоспиро[7-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-3-оксо-N-(1-фенил-4-пиразолил)спиро[4-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-N-[1-(2-фторфенил)-3-пиразолил]-3-оксоспиро[6-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-3-оксо-N-(1-фенил-3-пиразолил)спиро[6-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид, транс-3-оксо-N-(2-фенил-1,2,3-триазол-4-ил)спиро[6-азаизобензофуран-1(3Н),1'-циклогексан]-4'-карбоксамид и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Конкретные ингибиторы АСС-1/2, которые могут быть использованы в сочетании с описанными здесь аналогами ОХМ включают в себя: 1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-6-(1H-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он; (5-{1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}-2Н-тетразол-2-ил)метилпивалат; 5-{1'-[(8-циклопропил-4-метоксихинолин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотиновая кислота; 1'-(8-метокси-4-морфолин-4-ил-2-нафтоил)-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он; и 1'-[(4-этокси-8-этилхинолин-2-ил)карбонил]-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Конкретные соединения антагонисты MCH1R, которые могут быть использованы в сочетании с описанными здесь аналогами ОХМ, включают в себя: 1-{4-[(1-этилазетидин-3-ил)окси]фенил}-4-[(4-фторбензил)окси]пиридин-2(1Н)-он, 4-[(4-фторбензил)окси]-1-{4-[(1-изопропилазетидин-3-ил)окси]фенил}пиридин-2(1Н)-он, 1-[4-(азетидин-3-ил)окси)фенил]-4-[(5-хлоропиридин-2-ил)метокси]пиридин-2(1Н)-он, 4-[(5-хлоропиридин-2-ил)метокси]-1-{4-[(1-этилазетидин-3-ил)окси]фенил}пиридин-2(1Н)-он, 4-[(5-хлоропиридин-2-ил)метокси]-1-{4-[(1-пропилазетидин-3-ил)окси]фенил}пиридин-2(1H)-он и 4-[(5-хлоропиридин-2-ил)метокси]-1-(4-{[(2S)-1-этилазетидин-2-ил]метокси}фенил)пиридин-2(1Н)-он или его фармацевтически приемлемую соль.
Конкретный ингибитор DPP-IV, который может быть использован в сочетании с описанными здесь аналогами ОХМ, представляет собой 7-[(3R)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутаноил]-3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-d]пиразин или его фармацевтически приемлемую соль.
Конкретные антагонисты/обратные агонисты Н3 (гистамина Н3), которые могут быть использованы в сочетании с описанными здесь аналогами ОХМ, включают в себя: антагонисты/обратные агонисты Н3, описанные в WO 05/077905, в том числе: 3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-этилпиридо[2,3-d]-пиримидин-4(3Н)-он, 3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-метилпиридо[4,3-d]пиримидин-4(3Н)-он, 2-этил-3-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3Н)-он, 2-метил-3-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3Н)-он, 3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2,5-диметил-4(3Н)-хиназолинон, 3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-метил-5-трифторметил-4(3Н)-хиназолинон, 3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-5-метокси-2-метил-4(3Н)-хиназолинон, 3-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-5-фтор-2-метил-4(3Н)-хиназолинон, 3-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-7-фтор-2-метил-4(3Н)-хиназолинон, 3-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-6-метокси-2-метил-4(3Н)-хиназолинон, 3-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-6-фтор-2-метил-4(3Н)-хиназолинон, 3-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-8-фтор-2-метил-4(3Н)-хиназолинон, 3-{4-[(1-циклопентил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-метилпиридо[4,3-d]пиримидин-4(3Н)-он, 3-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-6-фтор-2-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он, 3-{4-[(1-циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-2-этилпиридо[4,3-d]пиримидин-4(3Н)-он, 6-метокси-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он, 6-метокси-2-метил-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он, 2,5-диметил-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}-4(3Н)-хиназолинон, 2-метил-3-{4-[3-(1-пирролидинил)пропокси]фенил}-5-трифторметил-4(3Н)-хиназолинон, 5-фтор-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3Н)-хиназолинон, 6-метокси-2-метил-3-{4-[3-(1-пиперидинил)пропокси]фенил}-4(3Н)-хиназолинон, 5-метокси-2-метил-3-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-4(3Н)-хиназолинон, 7-метокси-2-метил-3-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-4(3Н)-хиназолинон, 2-метил-3-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3Н)-он, 5-фтор-2-метил-3-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4(3Н)-хиназолинон, 2-метил-3-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)пиридо[4,3-d]пиримидин-4(3Н)-он, 6-метокси-2-метил-3-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4(3Н)-хиназолинон, 6-метокси-2-метил-3-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4(3Н)-хиназолинон и их фармацевтически приемлемые соли.
Конкретные агонисты CCK1R использования в сочетании с описанными здесь аналогами ОХМ включают в себя: 3-(4-{[1-(3-этоксифенил)-2-(4-метилфенил)-1H-имидазол-4-ил]карбонил}-1-пиперазинил)-1-нафтойная кислота; 3-(4-{[1-(3-этоксифенил)-2-(2-фтор-4-метилфенил)-1Н-имидазол-4-ил]карбонил}-1-пиперазинил)-1-нафтойная кислота; 3-(4-{[1-(3-этоксифенил)-2-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил]карбонил}-1-пиперазинил)-1-нафтойная кислота; 3-(4-{[1-(3-этоксифенил)-2-(2,4-дифторфенил)-1H-имидазол-4-ил]карбонил}-1-пиперазинил)-1-нафтойная кислота и 3-(4-{[1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил]карбонил}-1-пиперазинил)-1-нафтойная кислота и их фармацевтически приемлемые соли.
Конкретные агонисты MC4R использования в сочетании с описанными здесь аналогами ОХМ включают в себя: 1) (5S)-1'-{[(3R,4R)-1-терт-бутил-3-(2,3,4-трифторфенил)пиперидин-4-ил]карбонил}-3-хлор-2-метил-5-[1-метил-1-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)этил]-5Н-спиро[фуро[3,4-b]пиридин-7,4'-пиперидин]; 2) (5R)-1'-{[(3R,4R)-1-терт-бутил-3-(2,3,4-трифторфенил)-пиперидин-4-ил]карбонил}-3-хлор-2-метил-5-[1-метил-1-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)этил]-5H-спиро[фуро[3,4-b]пиридин-7,4'-пиперидин]; 3) 2-(1'-{[(3S,4R)-1-терт-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-хлор-2-метил-5Н-спиро[фуро[3,4-6]пиридин-7,4'-пиперидин]-5-ил)-2-метилпропаннитрил; 4) 1'-{[(3S,4R)-1-терт-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-хлор-2-метил-5-[1-метил-1-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)этил]-5Н-спиро[фуро[3,4-b]пиридин-7,4'-пиперидин]; 5) N-[(3R,4R)-3-({3-хлор-2-метил-5-[1-метил-1-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)этил]-1'H,5H-спиро[фуро-[3,4-b]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'-ил}карбонил)-4-(2,4-дифторфенил)-циклопентил]-N-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амин; 6) 2-[3-хлор-1'-({(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-4-[метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино]-циклопентил}-карбонил)-2-метил-5N-спиро[фуро[3,4-b]пиридин-7,4'-пиперидин]-5-ил]-2-метил-пропаннитрил и их фармацевтически приемлемые соли.
Кроме того, другие пептидные аналоги и миметики глюкагоноподобного пептида 1 гормона инкретина (GLP-1) также могут быть использованы в сочетании с описанными здесь аналогами ОХМ.
Способы введения фармацевтических композиций, содержащих один или несколько описанных здесь аналогов ОХМ индивидууму, включают в себя, но не ограничиваются ими, внутрикожный, внутримышечный, интраперитонеальный, внутривенный, подкожный, интраназальный, эпидуральный и пероральный способы введения. Композиции могут быть введены любым удобным подходящим способом, например инфузией или болюсным введением, абсорбцией через эпидермальные или кожно-слизистые оболочки (например, слизистую оболочку полости рта, слизистую оболочку прямой кишки и кишечника и т.п.), глаза и т.п., и могут быть введены вместе с другими биологически активными агентами. Введение может быть системным или местным. Кроме того, может быть выгодным введение композиции в центральную нервную систему любым подходящим способом, в том числе внутрижелудочковой и интратекальной инъекцией. Внутрижелудочковая инъекция может быть облегчена внутрижелудочковым катетером, соединенным с резервуаром (например, резервуаром Оммайя). Ингаляционное введение также может быть использовано применением ингалятора или распылителя и приготовлением композиции с аэрозольным агентом. Также может быть желательным введение одного или нескольких описанных здесь аналогов ОХМ локально в область, которая нуждается в лечении; введение может быть достигнуто, например, но без ограничения, местной инфузией во время операции, местным применением, инъекцией, посредством катетера, посредством суппозитория или посредством имплантата.
Различные системы доставки известны и могут быть использованы для введения описанных здесь аналогов ОХМ, в том числе, но не ограничиваются ими, инкапсулирование в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы; мини-клетки; полимеры; капсулы; таблетки и т.п. В одном варианте осуществления, описанные здесь аналоги ОХМ, могут быть доставлены в везикуле, в частности липосоме. В липосоме, описанные здесь аналоги ОХМ, комбинируют, в дополнение к другим фармацевтически приемлемым носителям, с амфипатическими агентами, такими как липиды, которые существуют в агрегированной форме в виде мицелл, нерастворимых монослоев, жидких кристаллов или ламеллярных слоев в водном растворе. Подходящие липиды для липосомальной композиции включают в себя, без ограничения, моноглицериды, диглицериды, сульфатиды, лизолецитин, фосфолипиды, сапонин, желчные кислоты и т.п. Получение таких липосомальных композиций находится в пределах уровня специалиста в данной области, как описано, например, в патенте США №4837028 и патенте США №4737323. Еще в другом варианте осуществления описанные здесь аналоги ОХМ могут быть доставлены в системе с контролируемым высвобождением, в том числе, но не ограничивается ими: с насосом для доставки {см., например, Saudek, et al., New Engl. J. Med. 321: 574 (1989) и полупроницаемым полимерным материалом (см., например, Howard, et al., J. Neurosurg. 71: 105 (1989)). Кроме того, система с контролируемым высвобождением может быть помещена в непосредственной близости от терапевтической мишени (например, мозга), таким образом требуя только части общей дозы. См., например, Goodson, In: Medical Applications of Controlled Release, 1984 (CRC Press, Bocca Raton, Fla.).
Количество композиций, содержащих один или несколько описанных здесь аналогов ОХМ, которые будут эффективны в лечении конкретного нарушения или состояния, будет зависеть от характера нарушения или состояния, и может быть определено стандартными клиническими способами, способами для среднего специалиста в данной области. Кроме того, анализы in vitro могут быть при желании применены для облегчения установления оптимальных диапазонов доз. Точная доза, которая должна быть использована в композиции, также будет зависеть от способа введения и общей серьезности заболевания или нарушения, и должна быть определена в соответствии с решением практикующего врача и состоянием каждого пациента. В конечном счете, лечащий врач определит количество композиции, которое необходимо для лечения каждого отдельного пациента. С самого начала лечащий врач введет низкие дозы композиции и проведет наблюдение за ответом пациента. Более высокие дозы композиции могут быть введены до достижения оптимального для пациента терапевтического эффекта, и на этом этапе дозировку далее не увеличивают. В целом, суточный диапазон доз находится в пределах от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 100 мг на килограмм массы тела млекопитающего, предпочтительно от 0,01 мг до приблизительно 50 мг на кг и наиболее предпочтительно от 0,1 до 10 мг на кг, в разовой или разделенной общей дозах. С другой стороны, в некоторых случаях может быть необходимо применение доз, выходящих за эти пределы. Однако подходящие диапазоны доз для внутривенного введения композиций, содержащих один или несколько описанных здесь аналогов ОХМ, обычно содержат приблизительно 5-500 микрограмм (мкг) активного соединения на килограмм (кг) массы тела. Подходящие диапазоны доз для интраназального введения составляют обычно приблизительно от 0,01 пг/кг массы тела до 1 мг/кг массы тела. Эффективные дозы могут быть экстраполированы из кривых зависимости доза - эффект, полученных из тест-систем in vitro или подходящей модели животного. Суппозитории обычно содержат активный ингредиент в диапазоне от 0,5% до 10% масс.; пероральные композиции предпочтительно содержат от 10% до 95% активного ингредиента. В конечном счете, лечащий врач примет решение о соответствующей длительности лечения с использованием композиций, содержащих один или несколько описанных здесь аналогов ОХМ данного изобретения. Дозировка также будет варьировать в зависимости от возраста, веса и ответа отдельного пациента.
Дополнительно обеспечивают фармацевтическую упаковку или набор, содержащий один или несколько контейнеров, заполненных одним или несколькими ингредиентами фармацевтических композиций и описанных здесь аналогов ОХМ. Необязательно вместе с таким контейнером (контейнерами) может быть информация в форме, предписанной государственным органом, регулирующим производство, применение или продажу лекарственных препаратов или биологических продуктов, информация, которая отражает разрешение органа по производству, применению или продажи для введения людям.
Все описанные здесь ссылки включены в изобретение полностью. Нижеследующие примеры предназначены для обеспечения более полного понимания настоящего изобретения.
ПРИМЕР 1
Синтез аналогов оксинтомодулина (ОХМ), по существу, был следующим. Показанные в таблице 2 ниже, аналоги ОХМ синтезировали в твердой фазе с использованием стратегии Fmoc/t-Bu на пептидном синтезаторе APEX 396 (Advanced Chemtech) с использованием 40-луночного реакционного блока. Каждый пептид синтезировали в отдельной лунке. Для амидов пептидов использовали 0,1 г смолы аминометилированного полистирола LL (100-200 меш, 0,41 ммоль/г) (Novabiochem), дериватизованного модифицированным линкером Ринка р-[(R,S)-α-[9Н-флуорен-9-ил-метоксиформамидо]-2,4-диметоксибензил)]-феноксиуксусная кислота (Rink, H., 1987, Tetrahedron Lett. 28:3787-3789; Bernatowicz, M. S. et al., 1989, Tetrahedron Lett. 30:4645-4667). Все аминокислоты растворяли в 0,5 М концентрации в растворе 0,5М HOBt (гидроксибензотриазол) в DMF (пер., ДМФ диметилформамид). Реакции ацилирования выполняли в течение 45 минут с шестикратным избытком активированной аминокислоты относительно свободных аминогрупп смолы. Аминокислоты активировали эквимолярными количествами HBTU (2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат) и двукратным молярным избытком DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин).
Альтернативно, пептиды синтезировали в твердой фазе с использованием стратегии Fmoc/t-Bu на синтезаторе Pioneer Peptide Synthesizer (Applied Biosystems). В этом случае использовали 0,1 г смолы Fmoc-линкер AM-Champion, с 1% поперечными связями (Biosearch Technologies, Inc.), и смолы на основе PEG-PS, дериватизованные модифицированным линкером Ринка р-[(R,S)-α-[9Н-флуорен-9-ил-метоксиформамидо]-2,4-диметоксибензил)]-феноксиуксусной кислотой (Rink, H., 1987, Tetrahedron Lett. 28:3787-3789; Bernatowicz, M.S. et al., 1989, Tetrahedron Lett. 30:4645-4667). Все реакции ацилирования выполняли в течение 60 минут с четырехкратным избытком активированной аминокислоты относительно свободных аминогрупп смолы исходя из окончания сборки пептида на синтезаторе; двойные связи выполняли для N-концевого Aib и His.
Защитными группами боковой цепи были: ОМре (0-3-метил-пент-3-ил) для Asp; терт-бутил для Glu, Ser, D-Ser, Thr и Tyr; тритил для Asn, Cys, Gln и His; и терт-бутокси-карбонил для Lys, Trp; и 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил для Arg.
Для ОХМ110 и ОХМ177 лизин-пальмитоил ацилировали вручную реакцией с эквимолярными количествами HBTU (2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфата) и 2-кратным молярным избытком DIPEA (N,N-диизопропилэтиламина). Реакцию ацилирования выполняли в течение 120 минут с трехкратным избытком активированной аминокислоты (acylant) относительно свободных аминогрупп смолы.
В конце синтеза сухие смолы, содержащие пептиды (смола-пептид), по отдельности обрабатывали 20 мл смеси для отщепления (пептида от смолы): 88% трифторуксусной кислоты (TFA), 5% фенола, 2% триизопропилсилана и 5% воды (Sole, N.A. and G.Barany, 1992, J. Org. Chem. 57:5399-5403) в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Каждую смолу отфильтровывали и раствор добавляли в холодный метил-т-бутиловый эфир для осаждения пептида. После центрифугирования осадки пептидов промывали свежим холодным метил-т-бутиловым эфиром для удаления органических ловушек. Процесс повторяли дважды. Окончательные осадки высушивали, ресуспендировали в H2O, 20% ацетонитриле и лиофилизировали.
Неочищенные пептиды очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с обращенными фазами с использованием препаративных картриджей Waters RCM Delta-PakTM C-4 (40×200 мм, 15 мкм) и с использованием в качестве элюентов (А) 0,1% TFA в воде и (В) 0,1% TFA в ацетонитриле. Использовали следующий градиент элюента В: 20%-20% в течение пяти минут и 20%-35% в течение 20 минут для ОХМ229 (тиолированного пептида-предшественника ОХМ36 и ОХМ115), ОХМ29 (тиолированного предшественника ОХМ70 и ОХМ216), ОХМ208 (тиолированного пептида-предшественника ОХМ212) и ОХМ209 (тиолированного пептида-предшественника ОХМ213).
Для пептидов ОХМ110 и 177 использовали следующий градиент элюента В: 32%-32% в течение пяти минут и 32%-42% в течение 20 минут, скорость потока 80 мл/мин. Аналитическую ВЭЖХ выполняли на хроматографе Alliance Waters Chromatograph, с колонкой АСЕ C-4 (300 А), 3 мкм, 150×4,6 мм, (CPS analitica p/n ACE-213-1546), при 45°С, с использованием Н2О, 0,1% TFA (А) и CH3CN, 0,1% TFA (В) в качестве растворителей и следующего линейного градиента: 20%-20% В (на протяжении пяти минут) - 35% В (в течение 20 минут) - 80% В (в течение двух минут), поток 1 мл/мин. Характеристики очищенного пептида получали масс-спектрометрией с электрораспылением на платформе Micromass LCZ.
ПРИМЕР 2
Синтез связанных с холестерином аналогов оксинтомодулина (ОХМ) ОХМ36, ОХМ70, ОХМ115, ОХМ212, ОХМ213 и ОХМ216 был следующим.
Взаимодействия проводили в условиях, которые обеспечивают образование тиоэфирной связи. Затем пептиды ОХМ, связанные с холестерином, выделяли с использованием ВЭЖХ с обращенными фазами и получали характеристики на платформе Micromass LCZ. Аналоги ОХМ36, 70, 212 и 213 синтезировали из тиолсодержащего пептидного предшественника ОХМ ОХМ229, ОХМ208 и 209, соответственно, взаимодействием с бромпроизводным холест-5-ен-3-ил бромацетат, имеющим структуру,
для получения конъюгатов, прикрепленных с использованием тиоэфирной связи. Вкратце, 30 мг пептидного предшественника растворяли в одном мл DMSO (концентрация 30 мг/мл) и добавляли одномолярный избыток холест-5-ен-3-ил бромацетата, растворенного в THF (концентрация 20 мг/мл). Затем в смесь добавляли 1% по объему DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин); после 30 минут инкубации пептидный раствор очищали RP-HPLC и характеризовали на Micromass LCZ platform.
Пептиды ОХМ115 и 216 синтезировали из тиолсодержащего предшественника пептида ОХМ ОХМ229 и ОХМ29 для получения аналогов взаимодействием с бромпроизводным, холест-5-ен-3-ил 1-бром-2-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азаоктадекан-18-оат
для получения конъюгатов, прикрепленных с использованием тиоэфирной связи. Вкратце, 30 мг пептидного предшественника растворяли в 1 мл DMSO (концентрация 30 мг/мл) и добавляли одномолярный избыток холест-5-ен-3-ил 1-бром-2-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азаоктадекан-18-оат, растворенный в THF (концентрация 20 мг/мл). Затем в смесь добавляли 3% по объему DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин); после 30 минут инкубации пептидный раствор очищали RP-HPLC и характеризовали на Micromass LCZ platform.
ПРИМЕР 3
Реакции ПЭГилирования проводили в условиях, обеспечивающих образование тиоэфирной связи. Затем ПЭГилированный пептид ОХМ выделяли с использованием ВЭЖХ с обращенными фазами или ионообменной хроматографии и гель-хроматографии (SEC). ПЭГилированные аналоги ОХМ характеризовали с использованием RP-HPLC, HPLC-SEC и масс-спектрометрии MALDI-Tof.
Пептиды ОХМ33, 34, 35, 36 и 54 синтезировали из тиолсодержащего предшественника пептида ОХМ ОХМ229 для получения аналогов с ковалентно прикрепленным ПЭГ с использованием тиоэфирной связи.
Синтез ОХМ33
10 мг предшественника пептида (2,2 мкмоль) растворяли в 0,2 мл HEPES 0,1М рН 7,3, гуанидинхлориде 6М, 2 мМ EDTA. В этот раствор добавляли 22 мг MPEG-MAL-5000 (NEKTAR 2F2MOH01) (4,4 мкмоль), растворенного в 0,4 мл HEPES 0,1М, рН 7,3 (отношение пептида к ПЭГ 1:2 моль/моль). Через 1 час инкубации ПЭГилированный пептид очищали RP-HPLC и характеризовали MALDI-TOF.
Синтез ОХМ34
10 мг предшественника пептида (2,2 мкмоль) растворяли в 0,2 мл HEPES 0,1М рН 7,3, гуанидинхлориде 6М, 2 мМ EDTA. В этот раствор добавляли 80 мг MPEG-MAL-20K (NEKTAR 2F2MOP01) (4,4 мкмоль), растворенного в 0,5 мл HEPES 0,1М, рН 7,3 (отношение пептида к ПЭГ 1:1,8 моль/моль). Через 1 час инкубации ПЭГилированный пептид очищали RP-HPLC и характеризовали MALDI-TOF.
Синтез ОХМ35
10 мг предшественника пептида (0,92 мкмоль) растворяли в 0,4 мл HEPES 0,1М рН 7,3, гуанидинхлориде 6М, 2 мМ EDTA. В этот раствор добавляли 70 мг MPEG2-MAL-40К (NEKTAR 2D3YOT01) (1,7 мкмоль), растворенного в 0,8 мл HEPES 0,1М, рН 7,3 в соотношении пептида к ПЭГ 1:1,8 моль/моль. Через 1 час инкубации ПЭГилированный пептид очищали RP-HPLC и характеризовали MALDI-TOF.
Контрольный пептид ОХМ54 готовили инкубированием тиолсодержащего предшественника пептида с 10 экв. иодацетамида в 0,1 М TrisHCI рН 7,5, 6М гуанидинхлориде. Через 30 инкубации пептид очищали RP-HPLC и характеризовали масс-спектрометрией с электрораспылением.
Синтез ОХМ103, ОХМ105, ОХМ107, ОХМ113
10 мг соответствующих предшественников пептидов (2,26 мкмоль) растворяли в 2 мл мочевины 8М, HEPES 0,1М рН 7,3, 2 мМ EDTA. 109 мг MPEG2-MAL-40K (NEKTAR 2D3YOT01) (2,71 мкмоль) растворяли в Н2О (соотношение пептида к ПЭГ 1:1,2 моль/моль) добавляли в этот раствор. Через 1 час инкубации раствор ПЭГилированного пептида подкисляли до 1% уксусной кислоты и очищали катионообменной хроматографией (IXC) на TSK CM-650S линейным градиентом NaCl в уксуснокислом натрии 50 мМ рН 4,8. ПЭГилированный пептид, очищенный IXC, дополнительно очищали гель-хроматографией. (SEC) и характеризовали (с использованием) MALDI-TOF.
Синтез ОХМ109
10 мг соответствующих предшественников пептидов (2,25 мкмоль) растворяли в 2 мл мочевины 8М, HEPES 0,1М рН 7,3, 2 мМ EDTA. 108 мг MPEG2-MAL-40K (NEKTAR 2D3YOT01) (2,7 мкмоль) растворяли в 2 мл H2O (соотношение пептида к ПЭГ 1:1,2 моль/моль) добавляли в этот раствор. Через 1 час инкубации раствор ПЭГилированного пептида подкисляли до 1% уксусной кислоты и очищали катионообменной хроматографией (IXC) на TSK CM-650S линейным градиентом NaCl в уксуснокислом натрии 50 мМ рН 4,8. ПЭГилированный пептид, очищенный IXC, дополнительно очищали гель-хроматографией (SEC) и характеризовали (с использованием) MALDI-TOF.
ПРИМЕР 4
Пептидные аналоги ОХМ, которые проявляют полную агонистическую активность в отношении рецепторов GLP-1 и глюкагона и показанные в таблице 2, синтезировали следующим образом.
Пептиды ОХМ290, 291, 292, 293 и 294, которые являются предшественниками ОХМ301, ОХМ302, ОХМ303, ОХМ304 и ОХМ305 (см., таблицу 2), синтезировали в твердой фазе с использованием стратегии Fmoc/t-Bu на пептидном мультисинтезаторе Simphony Protein Technologies Inc. Для амидов пептидов использовали 0,5 г смолы аминометилированного полистирола LL (100-200 меш, 0,41 ммоль/г) (Novabiochem), смола дериватизованная модифицированным линкером Ринка р-[(R,S)-α-[9Н-флуорен-9-ил-метоксиформамидо]-2,4-диметоксибензил)]-феноксиуксусная кислота (Rink, Tetrahedron Lett. 28:3787-3789 (1987); Bernatowicz et al., Tetrahedron Lett. 30:4645-4667 (1989)). Все аминокислоты растворяли в концентрации 0,5 М в растворе 0,5 М HOBt (гидроксибензотриазол) в DMF. Реакции ацилирования выполняли в течение 60 минут с 8-кратным избытком активированной аминокислоты относительно свободных аминогрупп смолы. Аминокислоты активировали эквимолярными количествами HBTU (2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат), раствор 0,5 М в DMF, и двукратным молярным избытком DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин), раствор 2 М в NMP.
Защитными группами боковой цепи были: ОМре (O-3-метил-пент-3-ил) для Asp; терт-бутил для Glu, Ser, D-Ser, Thr и Tyr; тритил для Asn, Cys, Gln и His; и терт-бутокси-карбонил для Lys, Trp; и 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил для Arg; в синтезе использовали Boc-His(Trt)-OH.
В конце синтеза сухие смолы, содержащие пептиды (смола-пептид), по отдельности обрабатывали 25 мл смеси для отщепления (пептида от смолы): 82,5% трифторуксусной кислоты (TFA), 5% фенола, 5% тиоанизола, 2,5% этандитиола и 5% воды в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Каждую смолу отфильтровывали, и объем раствора уменьшали, затем добавляли в холодный метил-т-бутиловый эфир для осаждения пептида. После центрифугирования осадки пептидов промывали свежим холодным метил-т-бутиловым эфиром для удаления органических ловушек. Процесс повторяли дважды. Окончательные осадки высушивали, ресуспендировали в Н2О, 20% ацетонитриле и лиофилизировали.
Неочищенные пептиды очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с обращенными фазами с использованием препаративных картриджей Waters RCM Delta-PakTM C-4 (40×200 мм, 15 мкм) и с использованием в качестве элюентов (А) 0,1% TFA в воде и (В) 0,1% TFA в ацетонитриле. Использовали следующий градиент элюента В: 22%-22% в течение пяти минут и 22%-32% в течение 20 минут для предшественника ОХМ301, 22%-22% в течение 5 минут и 22%-35% в течение 20 минут для предшественника ОХМ302, 25%-25% в течение 5 минут и 25%-40% в течение 20 минут для предшественника ОХМ303, 25%-25% в течение 5 минут и 25%-35% в течение 20 минут для предшественника ОХМ304 и предшественника ОХМ305, скорость потока 80 мл/мин, длина волны 214 нм. Аналитическую ВЭЖХ выполняли на хроматографе Alliance Waters Chromatograph, с колонкой АСЕ C-4 (300 А), 3 мкм, 150×4,6 мм, (CPS analitica p/n АСЕ-213-1546), при 45°С, с использованием H2O, 0,1% TFA (А) и CH3CN, 0,1% TFA (В) в качестве растворителей и следующего линейного градиента: 25%-25% В (на протяжении 5 минут) - 40% В (в течение 20 минут) - 80% В (в течение 2 минут), поток 1 мл/мин. Характеристики очищенного пептида получали масс-спектрометрией с электрораспылением на платформе Micromass LCZ.
Синтез С7 конъюгатов был следующим. Пептиды ОХМ301, ОХМ302, ОХМ303, ОХМ304 и ОХМ305 синтезировали из тиолсодержащего пептидного предшественника ОХМ ОХМ290-294 соответственно для получения производных с С7 группой, ковалентно прикрепленной через тиоэфирную группу цистеинового остатка на С-конце. В качестве примера дериватизации предшественника: 40 мг пептидного предшественника растворяли в 1,33 мл DMSO (концентрация 30 мг/мл) и добавляли 2,1 молярный избыток холест-5-ен-3-ил 1-бром-2-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азаоктадекан-18-оат, растворенный в THF (концентрация 30 мг/мл). Затем в смесь добавляли 5% по объему DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин); после 30 минут инкубации, реакцию останавливали добавлением по каплям уксуснокислого аммония (раствор 1 М в воде) до появления мути в растворе.
Затем раствор наносили непосредственно на картриджи Waters RCM Delta-Pak™ C-4 (20×200 мм, 15 мкм, 300 А) с использованием в качестве элюента 0,5 М уксуснокислого аммония, 20% MetOH, 25% ацетонитрила в воде, рН 7,8, при 5 мл/мин. Изократическую элюцию проводили в течение 15 минут этим буфером при 30 мл/мин. Затем элюенты изменяли на: (А) 0,2% уксусную кислоту, 20% MetOH в воде (В) 0,2% уксусную кислоту, 20% MetOH в ацетонитриле и затем пропускали следующий градиент: 25% (В) - 35% (В) в течение 5' - 70% (В) в течение 20' - 80% (В) в течение 2' - 80% (В), в течение 3', поток 30 мл/мин, длина волны 230 нм.
Окончательные пептиды характеризовали на хроматографе Alliance Waters Chromatograph, с использованием колонки АСЕ C-4 (300 А), 3 мкм, 150×4,6 мм (CPS analitica, N в каталоге АСЕ-213-1546), при 45°С, с использованием Н2О, 0,1% TFA (А) и CH3CN, 0,1% TFA (В) в качестве растворителей и следующего линейного градиента: 40% - 40% В (в течение 5 минут) - 70% В (в течение 20 минут) - 80% В (в течение 2 минут), поток 1 мл/мин. Пептиды характеризовали масс-спектрометрией с электрораспылением на Micromass LCZ platform.
ПРИМЕР 5
Пептиды ОХМ237-ОХМ308 и ОХМ345-ОХМ414 синтезировали в твердой фазе с использованием стратегии Fmoc/t-Bu на пептидном мультисинтезаторе Simphony Protein Technologies Inc. Для амидов пептидов использовали 0,5 г смолы аминометилированного тиоэфира LL (100-200 меш, 0,41 ммоль/г) (Novabiochem), смола дериватизованная модифицированным линкером Ринка р-[(R,S)-α-[9Н-флуорен-9-ил-метоксиформамидо]-2,4-диметоксибензил)]-феноксиуксусная кислота (Rink, H., 1987, Tetrahedron Lett. 28:3787-3789; Bernatowicz, M.S. et al., 1989, Tetrahedron Lett. 30:4645-4667). Для кислых пептидов 0,5 г смолы аминометилированного тиоэфира LL (100-200 меш, 0,41 ммоль/г) (Novabiochem), дериватизованной 4-гидроксиметилфеноксиуксусной кислотой. Все аминокислоты растворяли в концентрации 0,5 М в растворе 0,5 M HOBt (гидроксибензотриазол) в DMF. Реакции ацилирования выполняли в течение 60 минут с 8-кратным избытком активированной аминокислоты относительно свободных аминогрупп смолы. Аминокислоты активировали эквимолярными количествами HBTU (2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат), раствор 0,5 М в DMF, и двукратным молярным избытком DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин), раствор 2 М в NMP.
Защитными группами боковой цепи были: ОМре (O-3-метил-пент-3-ил) для Asp; терт-бутил для Glu, Ser, D-Ser, Thr и Tyr; тритил для Asn, Cys, Gln и His; и терт-бутокси-карбонил для Lys, Trp; и 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил для Arg; в синтезе использовали Boc-His(Trt)-OH.
Для пептидов ОХМ392, 395 и 398 встраивали Glu16 и Lys20 в виде Glu(Oall) и Lys(Alloc). В конце сборки смолы высушивали, защитные группы Glu(Oall) и Lys(Alloc) удаляли и лактамный мостик образовывали инкубированием смолы с 5-молярным избытком HBTU и 10-молярным избытком DIPEA.
Для липидизированных пептидов, таких как ОХМ404, 407, 408, 410, 411, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, лизин, который должен быть модифицирован по боковой цепи, встраивали в виде Lys(Alloc). В конце сборки защитную группу Аlloс удаляли и синтез завершали конденсацией остатков D-карбоксиглутаминовой кислоты и пальмитиновой кислоты с использованием HBTU и DIPEA в качестве активаторов.
В конце синтеза сухие смолы, содержащие пептиды (смола-пептид), по отдельности обрабатывали 25 мл смеси для отщепления (пептида от смолы): 82,5% трифторуксусной кислоты (TFA), 5% фенола, 5% тиоанизола, 2,5% этандитиола и 5% воды в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Каждую смолу отфильтровывали, и объем раствора уменьшали, затем добавляли в холодный метил-т-бутиловый эфир для осаждения пептида. После центрифугирования осадки пептидов промывали свежим холодным метил-т-бутиловым эфиром для удаления органических ловушек. Процесс повторяли дважды. Окончательные осадки высушивали, ресуспендировали в H2O, 20% ацетонитриле и лиофилизировали.
Неочищенные пептиды очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с обращенными фазами с использованием препаративных картриджей Waters RCM Delta-PakTM C-4 (40×200 мм, 15 мкм) и с использованием в качестве элюентов (А) 0,1% TFA в воде и (В) 0,1% TFA в ацетонитриле. Аналитическую ВЭЖХ выполняли на хроматографе Alliance Waters, с АСЕ C-4 (300 А), колонкой 3 мкм, 150×4,6 мм (CPS analitica, N в каталоге АСЕ-213-1546), при 45°С, с использованием H2O, 0,1% TFA (А) и CH3CN, 0,1% TFA (В) в качестве растворителей. Очищенные пептиды характеризовали масс-спектрометрией с электрораспылением на Micromass LCZ platform.
Синтез С5-конъюгатов был следующим. Пептид ОХМ238 синтезировали из тиолсодержащего пептидного предшественника ОХМ для получения производных с ацетамидом, ковалентно прикрепленным через тиоэфирную группу цистеинового остатка на С-конце. В качестве примера дериватизации предшественника: 50 мг пептидного предшественника растворяли в буфере Tris HCl 0,25 М, EDTA 2 мМ, Urea 6M рН 8,3 (концентрация 30 мг/мл) и добавляли 10 молярный избыток иодацетамида, растворенного в DMSO (концентрация 30 мг/мл). Через 30 минут реакция заканчивается. Раствор подкисляют уксусной кислотой и очищают на препаративной ВЭЖХ.
Синтез С4-конъюгатов был следующим. Пептиды ОХМ345, ОХМ355, ОХМ357, ОХМ373 синтезировали из тиолсодержащих пептидных предшественников ОХМ соответственно для получения производных с холестериновой группой, ковалентно прикрепленной через тиоэфирную группу цистеинового остатка на С-конце. В качестве примера дериватизации предшественника: 40 мг пептидного предшественника растворяли в DMSO (концентрация 30 мг/мл) и добавляли 2,1 молярный избыток холест-5-ен-3-ил 1-бром-2-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азаоктадекан-18-оат, растворенный в THF (концентрация 30 мг/мл). Затем в смесь добавляли 5% по объему DIPEA (N,N-диизопропилэтиламина); через 30 минут инкубации (реакцию) останавливали добавлением по каплям уксуснокислого аммония (раствор 1 М в воде) до появления мути в растворе.
Затем раствор наносили непосредственно на картриджи Waters RCM Delta-Pak™ C-4 (20×200 мм, 15 мкм, 300 А) с использованием в качестве элюента 0,5 М уксуснокислого аммония, 20% MetOH, 25% ацетонитрила в воде, рН 7,8, при 5 мл/мин. Изократическую элюцию проводили в течение 15 минут этим буфером при 30 мл/мин. Затем элюенты изменяли на: (А) 0,2% уксусную кислоту, 20% MetOH в воде (В) 0,2% уксусную кислоту, 20% MetOH в ацетонитриле.
Окончательные пептиды характеризовали на хроматографе Alliance Waters Chromatograph, с АСЕ C-4 (300 А), 3 мкм колонкой, 150×4,6 мм (CPS, N в каталоге АСЕ-213-1546), при 45°С, с использованием H2O, 0,1% TFA (А) и CH3CN, 0,1% TFA (В) в качестве растворителей. Пептиды характеризовали масс-спектрометрией с электрораспылением на Micromass.
Синтез С7-конъюгатов был следующим. Пептиды ОХМ359, ОХМ361, ОХМ374, ОХМ380, ОХМ383 и синтезировали ОХМ388 из тиолсодержащих пептидного предшественника ОХМ для получения производных с Оха4-холестерином, ковалентно прикрепленным через тиоэфирную связь цистеинового остатка на С-конце. В качестве примера дериватизации предшественника: 25 мг пептидного предшественника растворяли в 1,33 мл DMSO (концентрация 30 мг/мл) и добавляли 1,1 молярный избыток холест-5-ен-3-ил 1-бром-2-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-азаокстадекан-18-оат, растворенный в THF (концентрация 30 мг/мл). Затем в смесь добавляли 5% по объему DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин); через 30 минут инкубации (реакцию) останавливали добавлением по каплям уксуснокислого аммония (раствор 1 М в воде) до появления мути в растворе.
Затем раствор наносили непосредственно на картриджи Waters RCM Delta-Pak™ С-4 (20×200 мм, 15 мкм, 300 А) с использованием в качестве элюента 0,5 М уксуснокислого аммония, 20% MetOH, 25% ацетонитрила в воде, рН 7,8, при 5 мл/мин. Изократическую элюцию проводили в течение 15 минут этим буфером при 30 мл/мин. Затем элюенты изменяли на: (А) 0,2% уксусную кислоту, 20% MetOH в воде (В) 0,2% уксусную кислоту, 20% MetOH в ацетонитриле и затем прогоняли следующий градиент: 25% (В) - 35% (В) в течение 5' - 70% (В) в течение 20' - 80% (В) в течение 2' - 80% (В), в течение 3', поток 30 мл/мин, длина волны 230 нм.
Окончательные пептиды характеризовали на хроматографе Alliance Waters Chromatograph, с колонкой АСЕ С-4 (300 А), 3 мкм, 150×4,6 мм (CPS analitica, N в каталоге АСЕ-213-1546), при 45°С, с использованием H2О, 0,1% TFA (А) и CH3CN, 0,1% TFA (В) в качестве растворителей. Пептиды характеризовали масс-спектрометрией с электрораспылением на Micromass LCZ platform.
Синтез С9-конъюгатов был следующим. Пептид ОХМ381 синтезировали из тиолсодержащего предшественника пептида ОХМ для получения производных с окса12-холестерином, ковалентно прикрепленным через тиоэфирную связь малеимида с цистеиновым остатком на С-конце. В качестве примера дериватизации предшественника:
25 мг пептидного предшественника растворяли в DMSO (концентрация 30 мг/мл) и добавляли 1,5 молярный избыток холест-5-ен-3-ил N-[43-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-41-оксо-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37-додекаокса-40-азатритетраконтан-1-оил]глицинат, растворенный в THF (концентрация 20 мг/мл). Затем в смесь добавляли 2% по объему DIPEA (N,N- диизопропилэтиламин); после 4-6 часов инкубации реакцию останавливали ледяной уксусной кислотой и прямо подвергали ВЭЖХ с обращенными фазами и очищали. Окончательные пептиды характеризовали на хроматографе Alliance Waters Chromatograph, с колонкой АСЕ С-4 (300 А), 3 мкм, 150×4,6 мм (CPS, N в каталоге АСЕ-213-1546), при 45°С, с использованием H2O, 0,1% TFA (А) и CH3CN, 0,1% TFA (В) в качестве растворителей. Пептиды характеризовали масс-спектрометрией с электрораспылением на Micromass LCZ platform.
Синтез С10-конъюгатов был следующим. Пептиды ОХМ392, 395, 398, 399, 400, и 401 синтезировали из тиолсодержащих предшественников пептида ОХМ для получения производных с окса12-холестерином, ковалентно прикрепленным через тиоэфирную связь цистеинового остатка на С-конце. В качестве примера дериватизации предшественника: 25 мг пептидного предшественника растворяли в DMSO (концентрация 30 мг/мл) и добавляли 1,5 молярный избыток холест-5-ен-3-ил 1-бром-2-оксо-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39-додекаокса-3-азадотетраконтан-42-оат в THF (концентрация 20 мг/мл). Затем в смесь добавляли 2% по объему DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин); после 4-6 часов инкубации реакцию останавливали ледяной уксусной кислотой и прямо подвергали ВЭЖХ с обращенными фазами и очищали. Окончательные пептиды характеризовали на хроматографе Alliance Waters Chromatograph, с колонкой АСЕ С-4 (300 А), 3 мкм, 150×4,6 мм (CPS, N в каталоге АСЕ-213-1546), при 45°С, с использованием H2O, 0,1% TFA (А) и CH3CN, 0,1% TFA (В) в качестве растворителей. Пептиды характеризовали масс-спектрометрией с электрораспылением на Micromass LCZ platform.
Синтез С11-конъюгатов был следующим. Пептиды ОХМ412 синтезировали из тиолсодержащего пептидного предшественника ОХМ для получения производных с окса24-холестерином, ковалентно прикрепленным через тиоэфирную связь к цистеиновому остатку на С-конце. В качестве примера дериватизации предшественника: 25 мг пептидного предшественника растворяли в DMSO (концентрация 30 мг/мл) и добавляли 1,5 молярный избыток холест-5-ен-3-ил 1-бром-2-оксо-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60,63,66,69,72,75-тетракозаокса-3-азаоктагептаконтан-78-оат в THF (концентрация 20 мг/мл). Затем в смесь добавляли 2% по объему DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин); после 4-6 часов инкубации реакцию останавливали ледяной уксусной кислотой и прямо подвергали ВЭЖХ с обращенными фазами и очищали.
Окончательный пептид характеризовали на хроматографе Alliance Waters Chromatograph, с колонкой АСЕ С-4 (300 А), 3 мкм, 150×4,6 мм (CPS, N в каталоге АСЕ-213-1546), при 45°С, с использованием H2О, 0,1% TFA (А) и CH3CN, 0,1% TFA (В) в качестве растворителей. Пептиды характеризовали масс-спектрометрией с электрораспылением на Micromass LCZ platform.
Синтез С12-конъюгатов был следующим. Пептиды ОХМ421 синтезировали из тиолсодержащего пептидного предшественника ОХМ для получения производных с окса12-O-холестерином, ковалентно прикрепленным через тиоэфирную связь к цистеиновому остатку на С-конце. В качестве примера дериватизации предшественника: 25 мг пептидного предшественника растворяли в DMSO (концентрация 30 мг/мл) и добавляли 1,5 молярный избыток холест-5-ен-3-ил 1-бром-2-оксо-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-андекаокса-3-азаоктатриаконт-78-оат в THF (концентрация 20 мг/мл). Затем в смесь добавляли 2% по объему DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин); после 4-6 часов инкубации реакцию останавливали ледяной уксусной кислотой и прямо подвергали ВЭЖХ с обращенными фазами и очищали.
Окончательный пептид характеризовали на хроматографе Alliance Waters Chromatograph, с колонкой АСЕ С-4 (300 А), 3 мкм, 150×4,6 мм (CPS, N в каталоге АСЕ-213-1546), при 45°С, с использованием H2O, 0,1% TFA (А) и CH3CN, 0,1% TFA (В) в качестве растворителей. Пептиды характеризовали масс-спектрометрией с электрораспылением на Micromass LCZ platform.
ПРИМЕР 6
Таблица 3 показывает описанные здесь структуры для природного ОХМ и аналогов ОХМ.
| Таблица 3 | ||
| Пептидные аналоги ОХМ | ||
| SEQ ID NO. | Наименование | Структура |
| 1 | ОХМ (природный) | HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA |
| 2 | ОХМ8 (Q3E) | HSEGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA |
| 3 | ОХМ9 (Q3D) | HSDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA |
| 4 | ОХМ29 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC-CONH2 |
| 5 | ОХМ33 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC1-CONH2 |
| 6 | ОХМ34 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC2-CONH2 |
| 7 | ОХМ35 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC3-CONH2 |
| 8 | ОХМ36 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC4-CONH2 |
| 9 | ОХМ67 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC1-CONH2 |
| 10 | ОХМ68 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC2-CONH2 |
| 11 | ОХМ69 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC3-CONH2 |
| 12 | ОХМ70 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC4-CONH2 |
| 13 | ОХМ99 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC3-CONH2 |
| 14 | ОХМ100 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC6-CONH2 |
| 15 | ОХМ103 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRACsDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 16 | ОХМ105 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQCsFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 17 | ОХМ107 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVCaWLmNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 18 | ОХМ109 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMCsTKRNRNNIA-CONH2 |
| 19 | ОХМ110 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAK(пальмитоил)-CONH2 |
| 20 | ОХМ113 | H2αQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIAC3-CONH2 |
| 21 | ОХМ115 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC7-CONH2 |
| 22 | ОХМ121 | HαQGTFTSDYCsKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 23 | ОХМ124 | HαQGTFTSDYSCaYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 24 | ОХМ177 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAK(пальмитоил)-CONH2 |
| 25 | ОХМ208 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLnNTKRNRNNIAC-CONH2 |
| 26 | ОХМ209 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLoNTKRNRNNIAC-CONH2 |
| 27 | ОХМ212 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLnNTKRNRNNIAC4-CONH2 |
| 28 | ОХМ213 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLoNTKRNRNNIAC4-CONH2 |
| 29 | ОХМ216 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC7-CONH2 |
| 30 | ОХМ229 (предшественник ОХМЗ3-36) | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC-CONH2 |
| 31 | ОХМ237 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIA-C7-CONH2 |
| 32 | ОХМ238 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTKRNRNNIA-C5-CONH2 |
| 33 | ОХМ259 | H-Acx-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 34 | ОХМ260 | H-Abu-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 35 | ОХМ261 | H-(D-Abu)-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 36 | ОХМ262 | H-Nva-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 37 | ОХМ263 | H-Cpa-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 38 | ОХМ264 | H-Prg-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 39 | ОХМ265 | H-Alg-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 40 | ОХМ266 | H-(2-Cha)-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 41 | ОХМ267 | H-(Dtbg)-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 42 | ОХМ268 | H-Vg-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 43 | ОХМ306 | H-Acp-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 44 | ОХМ307 | H-Acb-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 45 | ОХМ308 | H-Acpe-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-CONH2 |
| 46 | ОХМ290 | HSQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC-CONH2 |
| 47 | ОХМ291 | HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKC-CONH2 |
| 48 | ОХМ292 | HSQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKC-CONH2 |
| 49 | ОХМ293 | HsQGTFTSDYSKYLDSERAQDFVQWLMNTKC-CONH2 |
| 50 | ОХМ294 | HsQGTFTSDYSKYLDSRAAQDFVQWLMNTKC-CONH2 |
| 51 | ОХМ301 | HSQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC7-CONH2 |
| 52 | ОХМ302 | HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKC7-CONH2 |
| 53 | ОХМ303 | HSQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKC7-CONH2 |
| 54 | ОХМ304 | HsQGTFTSDYSKYLDSERAQDFVQWLMNTKC7-CONH2 |
| 55 | ОХМ305 | HsQGTFTSDYSKYLDSRAAQDFVQWLMNTKC7-CONH2 |
| 56 | ОХМ311 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKK(пальмитоил)-CONH2 |
| 57 | ОХМ312 | HsQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKK(пальмитоил)-CONH2 |
| 58 | ОХМ314 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-Ttds-K(пальмитоил)-CONH2 |
| 59 | ОХМ313 | HsQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTK-Ttds-K(пальмитоил)-CONH2 |
| 60 | ОХМ317 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-C4-CONH2 |
| 61 | ОХМ318 | HsQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTK-γE-C4-CONH2 |
| 62 | ОХМ319 | HαQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKC7-CONH2 |
| 63 | ОХМ321 | HsQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-γE-C4-CONH2 |
| 64 | ОХМ323 | HsQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKR-C7-CONH2 |
| 65 | ОХМ325 | HsQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKRNRNNIAC7-COOH |
| 66 | ОХМ327 | HαQGTFTSDYSKYLDSERAQDFVQWLMNTKC7-CONH2 |
| 67 | ОХМ329 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-C4-COOH |
| 68 | ОХМ330 | HsQGTFTSDYSKYLDSEAAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-γE-K(пальмитоил)-CONH2 |
| 69 | ОХМ345 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C4-COOH |
| 70 | ОХМ355 | HSQGTFTSDYSSYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-C4-COOH |
| 71 | ОХМ357 | HSQGTFTSDYSKYLDSRAAQDFVQWLMNTK-γE-C4-COOH |
| 72 | ОХМ359 | HsQGTFTSDYSSYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-C7-COOH |
| 73 | ОХМ361 | HsQGTFTSDYSKYLDSRAAQDFVQWLMNTK-γE-C7-COOH |
| 74 | ОХМ373 | HsQGTFTSDYSKYLDERRAQDFVQWLMNTK-γE-C4-COOH |
| 75 | ОХМ374 | HsQGTFTSDYSKYLDERRAQDFVQWLMNTK-γE-C7-COOH |
| 76 | ОХМ380 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C7-COOH |
| 77 | ОХМ381 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C9-COOH |
| 78 | ОХМ383 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C7-COOH |
| 79 | ОХМ388 | H-Acb-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C7-COOH |
| 80 | ОХМ392 | HsQGTFTSDYSKYLDERRAKDFVQWLMNTK-γE-γE-С10-СООН (лактамный мостик между Е и K) |
| 81 | ОХМ395 | HαQGTFTSDYSKYLDERRAKDFVQWLMNTK-γE-γE-C10-COOH (лактамный мостик между Е и K) |
| 82 | ОХМ398 | H-Acb-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFVQWLMNTK-γE-γE-C10-COOH (лактамный мостик между Е и K) |
| 83 | ОХМ399 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C10-COOH |
| 84 | ОХМ400 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C10-COOH |
| 85 | ОХМ401 | H-Acb-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C10-COOH |
| 86 | ОХМ404 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-K(γE-пальмитоил)-CONH2 |
| 87 | ОХМ406 | HsQGTFTSDYSKYLDERRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-Cio-CONH2 |
| 88 | ОХМ407 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAK(γE-пальмитоил)DFVQWLMNTK-γEγE-CONH2 |
| 89 | ОХМ408 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAK(γE-γE-пальмитоил)DFVQWLMNTK-γE-CONH2 |
| 90 | ОХМ409 | HsQGTFTSDK(γE-γE-пальмитоил)SKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-CONH2 |
| 91 | ОХМ410 | HsQGTFTSDYSKYLDERRAK(γE-γE-пальмитоил)DFVQWLMNTK-CONH2 |
| 92 | ОХМ411 | HsQGTFTSDK(YE-γE-nanbMHTOnn)SKYLDERRAQDFVQWLMNTK-CONH2 |
| 93 | ОХМ412 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-С11-СООН |
| 94 | ОХМ413 | HaDGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVK(DOTA)WLmNTK-γE-γE-C10-CONH2 |
| 95 | ОХМ414 | HsQGTFTSDK(γE-пальмитоил)SKYLDERRAQDFVQWLMNTK-γE-CONH2 |
| 96 | ОХМ415 | HsQGTFTSDK(пальмитоил)SKYLDERRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-CONH2 |
| 97 | ОХМ416 | HαQGTFTSDK(γE-γE-пальмитоил)SKYLDERRAQDFVQWLMNTK-CONH2 |
| 98 | ОХМ417 | H-Acb-QGTFTSDK(γYE-γE-пальмитоил)SKYLDERRAQDFVQWLMNTK-CONH2 |
| 99 | ОХМ418 | HsQGTFTSDK(γE-γE-пальмитоил)SKYLDaRRAQDFVQWLMNTK-γE-CONH2 |
| 100 | ОХМ419 | HαQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-K(γE-пальмитоил)-CONH2 |
| 101 | ОХМ420 | H-Acb-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-K(YE-пальмитоил)-СОМН2 |
| 102 | ОХМ421 | HsQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK-γE-γE-C12-COOH |
| 111 | MM 102 | HsQGTFTSDK(γE-γE-пальмитоил)SKYLDaRRAQDFVQWLMNTE-γE-CONH2 |
| 112 | MM103 | HsQGTFTSDK(γE-γE-пальмитоил)SKYLDaRRAQDFVQWLMNTk-γE-CONH2 |
| 113 | MM111 | HsQGTFTSDK(γE-γE-пальмитоил)SKYLDERRAQDFVQWLMNTK-γE-CONH2 |
| 114 | MM113 | HsQGTFTSDK(γE-γE-пальмитоил)SKYLDaRRAQDFVQWLMNTE-γE-CONH2 |
| 115 | MM114 | HsQGTFTSDK(E-E-пальмитоил)SKYLDERRAQDFVQWLMNTK-γE-CONH2 |
| 116 | MM115 | HsQGTFTSDK(R-R-пальмитоил)SKYLDERRAQDFVQWLMNTK-γE-CONH2 |
| 117 | MM116 | HsQGTFTSDK(X-X-пальмитоил)SKYLDERRAQDFVQWLMNTK-γE-CONH2 |
| 118 | MM117 | HsQGTFTSDK(e-e-пальмитоил)SKYLDERRAQDFVQWLMNTK-γE-CONH2 |
| 119 | MM121 | HsQGTFTSDK(γE-γE-миристоил)SKYLDaRRAQDFVQWLMNTK-γE-CONH2 |
| 120 | MM127 | HsQGTFTSDK(γE-γE-пальмитоил)SKYLDaRAAQDFVQWLMDTK-γE-CONH2 |
| 121 | ММ132 | HsQGTFTSDK(γE-γE-стеароил)SKYLDaRRAQDFVQWLMNTK-γE-CONH2 |
| α = α-аминоизомасляная кислота (Aib); s = D-Ser; n =L-норлейцин (Nle), о = O-метилгомосерин; m = метионинсульфоксид; H2 = дезамино-His (ΔNH2-Н); Асх = 1-амино-1-циклогексан-карбоновая кислота; Abu = α-аминомасляная кислота; D-Abu = D-α-аминомасляная кислота; Nva = аминовалериановая кислота; Сра = β-циклопропилаланин; Prg = пропаргилглицин; Alg = аллилглицин; 2-Cha = 2-амино-2-циклогексил-пропионовая кислота; D-tbg = D-терт-бутилглицин; Vg = винилглицин; Аср = 1-амино-1-циклопропан-карбоновая кислота; Acb = 1-амино-1-циклобутан-карбоновая кислота; Асре = 1-амино-1-циклопентан-карбоновая кислота; k = D-lys; e = D-Glu; X = гомоцистеиновая кислота; γе=D-гамма-глутаминовая кислота; C1=Cys(mPEG) 5 кДа; С2=Cys(mPEG) 20 кДа; С3=Cys(mPEG) 240 кДа, каждый соответствует цистеиновому остатку, ПЭГилированному с использованием тиола боковой цепи с линейным метоксиПЭГ (mPEG) или разветвленным mPEG [(mPEG)2] указанной молекулярной массы (MW); С4=Cys(холест-5-ен-3-ил{[(2R)-3-амино-2-(амино)-3-оксопропил]тио}ацетат); C5=Cys(CH2CONH2), соответствует цистеиновому остатку, в котором тиол боковой цепи подвергали взаимодействию с иодацетамидом; С6=Cys(mPEG) 260 kDa, каждый соответствует цистеиновому остатку, ПЭГилированному с использованием тиола боковой цепи с линейным метоксиПЭГ (mPEG) или разветвленным mPEG2mPEG [(mPEG)2] указанной молекулярной массы (MW); С7=Cys(холест-5-ен-3-ил 1-{[(2R)-3-амино-2-(амино)-3-оксопропил]тио}-2-оксо-6,9,12,15-тетраокса-3-аза-октадекан-18-оат) или Cys(Oxa4-холестерин) С8=Cys(N-этилмалеимидил). С9=S-{1-[46-(холест-5-ен-3-илокси)-3,43,46-триоксо-7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40-додекаокса-4,44-диазагексатетраконт-1-ил]-2,5-диоксопирролидин-3-ил}-L-цистеин или Cys(мал-окса12-холестерин) С10=5-[42-(холест-5-ен-3-илокси)-2,42-диоксо-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39-додекаокса-3-азадотетраконт-1-ил]-L-цистеин или Cys(окса12-холестерин) С11=5-[78-(холест-5-ен-3-илокси)-2,78-диоксо-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60,63,66,69,72,75-тетракосаокса-3-азаоктагептаконт-1-ил]-L-цистеин или Cys(окса24-холестерин) С12=S-[38-(холест-5-ен-3-илокси)-2-оксо-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ундекаокса-3-азаоктатриаконт-1-ил]-L-цистеин или Cys(окса12-О-холестерин) Ttds = 1-амино-4,7,10-тиокса-13-тридеканамин янтарная кислота γЕ = гамма-глутаминовая кислота пальмитоил = С14 остаток жирной кислоты миристоил = С14 остаток жирной кислоты стеароил = С18 остаток жирной кислоты |
||
ПРИМЕР 7
Демонстрируют способность коагонистов GLP-1R/GCGR снижать массу тела и поглощение пищи и улучшать гликемический контроль.
Авторы изобретения с самого начала произвели скрининг пептидов в анализах, основанных на флуоресценции клеток, которые измеряют образование циклического АМФ (цАМФ), с использованием клеточный линий СНО (пер., яичника китайского хомячка), стабильно экспрессирующих или рекомбинантный человеческий GLP-1R, или человеческий GCGR. Определение агонистической активности мышиного и человеческого GLP-1R и GCGR было, по существу, следующим. Клетки СНО, стабильно экспрессирующие мышиный или человеческий GLP-1R или GCGR выращивали в среде Дульбекко, модифицированной по способу Исков (Iscove's Modified Dulbecco's Medium) (IMDM), 10% FBS (пер., фетальная телячья сыворотка), 1 мМ L-глутамин, пенициллин-стрептомицин (100 мкг/мл) и 750 мкг С418/мл в течение трех-четырех дней до сбора с использованием среды для диссоциации, не содержащей ферментов Enzymefree Dissociation Media (EFDM, Specialty Media). Для определения активности GLP-1R и GCGR ОХМ и OXM-Q3E разбавляли в буфере для анализа и инкубировали с клетками в отсутствие или в присутствии 10% мышиной плазмы, соответственно, в течение 30 мин при комнатной температуре. Анализ останавливали добавлением буфера для детектирования LANCE kit Detection buffer в соответствии с инструкциями производителя. Планшеты выдерживали дополнительный час при комнатной температуре, затем детектировали возрастающие уровни цАМФ снижением сигнала в TR-FRET (пер., анализе резонансного переноса энергии флюоресценции с разрешением во времени), как измерено в счетчике EnVision counter (PerkinElmer) по сравнению с калибровочной кривой цАМФ в соответствии с инструкциями производителя. Данные анализировали с использованием программного обеспечения для анализа линейной и нелинейной регрессии GraphPad Prism.
Оценка полезности двойных коагонистов GLP-1R/GCGR (миметика ОХМ) в сравнении с селективным агонистом GLP-1R (миметиком GLP-1) была следующей. Первым, для оценки терапевтической ценности двойного агониста GLP-1R/GCGR (миметика ОХМ), идентифицировали совместимый пептид, который был селективным только для рецептора GLP-1 (миметик GLP-1), но отличался от природного ОХМ только одной аминокислотой. Этот пептид отличался от природного ОХМ наличием остатка глутаминовой кислоты (Е) в положении 3 вместо глутамина (Q). Вторым идентифицировали миметик GLP-1, который имел остаток аспарагиновой кислоты (D) вместо Q. Сравнивали эффективность миметика GLP-1 и миметика ОХМ в улучшении метаболического контроля у грызунов. Эти пептиды и человеческий ОХМ синтезировали и очищали в GL Biochem (Shanghai) Ltd.
В таблице 4, активности in vitro аффинности связывания с рецептором природного ОХМ и пептидов OXM-Q3E и OXM-Q3D. Мутация третьего остатка из нейтрального Q в кислый остаток, например D или Е, существенно снижает активность природного оксинтомодулина связываться с глюкагоновым рецептором, при наличии минимального эффекта на активность рецептора GLP-1.
| Таблица 4 | ||||||
| Пептид | GLP-1R IC50 (нМ) | GLP-1R ЕС50 (нМ) | GCGR IC50 (нМ) | GCGR ЕС50 (нМ) | % активаци и GCGR | Селективность |
| ОХМ | 93 | 9.2 | 7.7 | 0.6 | 87 | +/+ |
| OXM-Q3E | 237 | 12.4 | ND | 1635 | 17 | +/0 |
| OXM-Q3D | Не тестировали | 2.3 | He тестировали | 3398 | 1 | +/0 |
Авторы изобретения дополнительно оценивали способность природного ОХМ и OXM-Q3E (GLP-1-миметика) взаимодействовать с GCGR in vivo, как в анализе гликогенолиза ех vivo, так в анализе занятости рецептора GCGR in vivo. Поскольку обнаружение эффективности in vivo пептидов часто ставило в тупик от несоответствующих фармакокинетических свойств, анализ на перфузированной печени предлагает альтернативный способ оценки ех vivo анализируемых пептидов на активность в представляющем интерес функционирующем органе.
Животные для анализов in vivo:
Мужские особи мышей C57BL/6 10-12-недельного возраста худые или с вызванным режимом питания ожирением приобретали у Taconic Farms (Germantown, NY) и содержали в отдельных клетках Tecniplast в традиционном сооружении, свободном от специфической патогенной микрофлоры. Мышей поддерживали или на правильном рационе питания ((питание) Teklad 7012: 13,4% ккал, исходя из жира; Harlan Teklad), или рационе с высоким содержанием жиров (D12492: 60% ккал, исходя из жира; Research Diets, Inc.) с неограниченным {ad libitum) доступом к воде в 12-часовой световой/12-часовой темновой период, если не оговорено иное.
Интраперитонеальный тест на толерантность к глюкозе. Мужские особи мышей C57BL/6N распределяли по весу на лечебные группы (n=6/группу). На утро исследования еду исключали и мышам вводили подкожно (s.c.) носитель (стерильную воду) ОХМ или OXM-Q3E из расчета 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1 или 3 мг/кг, 10 мин перед сахарной нагрузкой. Концентрации глюкозы в крови определяли в Т=-10 минут и Т=0 минут (исходный уровень). Затем мышей немедленно нагружали, внутрибрюшинно, D-глюкозой (2 г/кг). Одну группу мышей, леченных носителем, нагружали 0,9% физиологическим раствором в качестве отрицательного контроля. Уровни глюкозы в крови определяли путем кровопускания из хвостовой части, взятого через 20, 40 и 60 мин после нагрузки D-глюкозой. Профиль колебания уровня глюкозы в крови - от Т=0 до Т=60 минут использовали для интегрирования площади под кривой (AUC) для каждого лечения. Значения процента ингибирования для каждого лечения получали из данных AUC, нормализованных по отношению к контролям, нагруженным физиологическим раствором. Площади под кривой (AUC) для глюкозы (AUC глюкоза) вычисляли с использованием трапецеидального метода. Статистические данные. Статистический анализ делали с использованием двустороннего непарного t-критерия Стьюдента. Значения Р<0,05 считали статистически достоверными.
Анализ гликозенолиза в печени.
Гуманизированных мышей GCGR (C57B/6N) анестезировали (нембутал, IP (внутрибрюшинно), 50 мг/кг) в середине темнового периода. Затем в воротную вену вводили катетер, и печень отсекали и перфузировали предварительно оксигенированным бикарбонатным буферным раствором Кребса-Хенселейта в течение 5-10 минут, который сначала не подвергали рециркуляции, для отмывки любых эндогенных субстратов. Затем печень помещали в 20 мм ампулу для ЯМР-спектроскопии и исходный раствор Кребса заменяли на перфузируемую жидкость (перфузат) Кребс-БСА (пер., содержащую бычий сывороточный альбумин) (приблизительно 72 мл, 2,5% БСА), которую подвергали рециркуляции. 31 Р ЯМР-спектроскопию сначала выполняли для изучения уровней АТФ и неорганического фосфата (Pi) для оценки жизнеспособности печени. Затем создавали видимый в 13С-ЯМР пул гликогена добавлением в перфузат глюконеогенного субстрата [2-13С]-пирувата и хлорида аммония (~7 мМ и 1 мМ, соответственно), и проводили мониторинг в режиме реального времени количества 13С-гликогена, содержащегося в печени с использованием С1-резонанса глюкозильных единиц гликогена. Через 45 минут перфузировали ОХМ, OXM-Q3E, глюкагон или носитель и последующий ответ уровней гиликогена использовали для оценки активации GCGR (пер., рецептора глюкагона) (Bergans et al., NMR Biomed. 16:36-46, (2003)). Глюкозозависимая секреция инсулина (GDIS). Для измерения GDIS выделяли панкреатические островки мыши коллагеназным методом с использованием процедуры катетеризации протока поджелудочной железы и очистки в градиенте плотности (Mu et al., Diabetes 55:1695-704, (2006)) и инкубировали с 2 или 16 ммоль/л глюкозы. Инсулин измеряли в аликвотах буфера для инкубации твердофазным иммуноферментным анализом; с использованием коммерческого набора (ALPCO diagnostics, Windham, NH). Протоколы исследования животных анализировали и утверждали научно-исследовательскими лабораториями Институционального комитета по уходу за животными и их использованию, Merck, Rahway, NJ.
13С ЯМР-спектроскопию использовали для неинвазивного контроля в режиме реального времени уровней гликогена и глюкозы в ответ на неотложное лечение новыми аналогами окисинтомодулина. Мышей, экспрессирующих человеческий GCGR (рецептор глюкагона), анестезировали (нембутал, IP, 50 мг/кг) приблизительно в середине темнового периода. Затем воротную вену канюлировали и перевязывали и печень отсекали. Затем печень помещали в 20 мм ампулу для ЯМР-спектроскопии и исходный раствор Кребса заменяли на перфузируемую жидкость (перфузат) Кребс-БСА (пер., содержащую бычий сывороточный альбумин), которая рециркулировала. 31Р ЯМР-спектроскопию сначала выполняли для изучения уровней АТФ и неорганического фосфата (Pi) в печени, которые могут быть использованы для оценки жизнеспособности печени. Затем создавали видимый в 13С-ЯМР пул гликогена добавлением (в перфузат) глюконеогенного субстрата [2-13С]-пирувата+NH4Cl, и проводили мониторинг в режиме реального времени количества гликогена, содержащегося в печени с использованием С1-резонанса глюкозильных единиц гликогена. Приблизительно через 45 минут инфузировали ОХМ или пептидные аналоги ОХМ и последующий ответ уровней гликогена использовали для оценки активации человеческого GCGR. Область С1-резонанса глюкозильных единиц гликогена изображена графически за период времени на фигуре 1 для (вариантов) печени, которые получали или пептидные аналоги ОХМ, 50 пМ глюкагона, или среду. Как можно видеть ниже, природный ОХМ индуцирует гликогенолиз в зависимости от дозы и индуцирует полный гликогенолиз при 1,5 нМ и имеет приблизительно ЕС50 (пер., эффективная концентрация вещества, воздействие которой соответствует 50% максимальной реакции) 0,5 нМ, для сравнения, OXM-Q3E индуцировал только приблизительно 58% при 300 нМ, сопоставимую с его низкой активностью (в виде) агониста GCGR.
Учитывая способность ОХМ стимулировать устойчивый ответ гликогенолиза, авторы изобретения дополнительно изучили оккупацию ОХМ (оксинтомодулином) и OXM-Q3E рецептора GCGR in vivo в конкурентном анализе на мышах дикого типа. Трем группам мышей вводили подкожно определенными дозами или носитель (суммарное количество), носитель и холодный глюкагон (неспецифическое связывание), или OXM-Q3E. Приблизительно через 15 минут после введения дозы вводили внутривенно 1251-глюкагон и приблизительно через 15 минут получали печень и анализировали суммарную радиоактивность. Как показано на фиг.2, глюкагон (GCG) при 1,5 мг/кг давал 84% оккупации GCGR, 3 мг/кг ОХМ давало 31% оккупации GCGR и OXM-Q3E давал 0% оккупации GCGR.
С использованием совместимых пептидов, ОХМ, OXM-Q3E, авторы изобретения исследовали как острые, так и хроническое фармакологическое действие коагонизма обоих рецепторов в хроническом гипергликемическом клэмп-тесте и в изучении хронического поглощения пищи (FI) и массы тела (BW) (таблица 5), и в остром тесте на толерантность к внутрибрюшинно (IP) вводимой глюкозе (IPGTT, фигура 3). Тогда как оба пептида эффективно улучшали толерантность к глюкозе, OXM-Q3E превосходил природный ОХМ в снижении амплитуды колебаний уровня глюкозы как у худых мышиных моделях, так и с вызванным режимом питания ожирением (DIO). Однако природный пептид доказал свое превосходство в снижении потребления пищи и массы тела (ΔBW: -6% для ОХМ против -2.4% для OXM-Q3E при 5 мг/кг) у мышей DIO, эффект приписанный коагонизму GCGR. Как в остром, так и в хроническом примерах природный ОХМ не вызывал повышенной амплитуды колебаний уровня глюкозы.
| Таблица 5 | |||||||
| Фармакодинамические ожидаемые результаты после 14 дней хронической инфузии ОХМ и OXM-Q3E для оценки эффектов на поглощение пищи и массу тела. | |||||||
| Измерение | Носитель | ОХМ 0.5 мг/кг | ОХМ 1.5 мг/кг | ОХМ 5 мг/кг | OXM-Q3E 0.5 мг/кг | OXM-Q3E 1.5 мг/кг | OXM-Q3E 5 мг/кг |
| Суммарное изменение веса (г) | 1,07 | 0,54 | -3,5 | -5,32 | -0,21 | -1,27 | -0,21 |
| Суммарное изменение поглощения пищи (ккал) | 228 | 223 | 206 | 199 | 215 | 213 | 207 |
Гипергликемический клэмп-тест.
Мышей DIO (16 недель на рационе с высоким содержанием жиров) анестезировали ксилазином и кетамином и (мышам) вводили катетер в правую яремную внутреннюю вену за 3 дня до исследований in vivo. Инфузировали 25% глюкозу и корректировали с продолжительностью эксперимента для поддержания гипергликемии. Вследствие короткого времени полужизни пептидов (так как быстро инактивируются дипептидилпептидазй IV и выводится почками (Zhu et al., J. Biol. Chem. 278: 22418-23, (2003)), носитель, ОХМ (~16 мкг/кг/мин) и OXM-Q3E (~16 мкг/кг/мин) инфузировали внутривенно в течение последних 60 минут исследования. Для инфузии использовали венозный катетер и пробы крови собирали через хвостовую вену. Для каждого животного проводили мониторинг в отношении поглощения пищи и увеличения массы тела после оперативного вмешательства для уверенности в полном восстановлении. Гипергликемические клэмп-методы выполняли на бодрствующих в условиях свободного поведения мышах с введенными катетерами, как описано ранее (Pocai et al., Nature. 43:1026-31, (2005)). Вкратце, глюкозу в плазме измеряли глюкометром «в одно касание» каждые 10 минут в течение 2 часового периода. Двадцати пяти процентную глюкозу (D-глюкоза, Sigma) инфузировали i.v. (внутривенно) и уровень доводили периодически до уровней глюкозы в плазме клэмп-метода (~20 мМ). Через один час после начала инфузии и до конца периода вводили ОХМ (~16 мкг/кг/мин), OXM-Q3E (16 мкг/кг/мин) и носитель (стерильный физиологический раствор). Скорость инфузии глюкозы (GIR) адаптировали к массе тела.
Результаты гипергликемического клэмп-теста показаны на фиг.3А и 3В. Уровни глюкозы в крови поддерживали на уровне приблизительно 20 ммоль/л во время клэмп-метода. У животных, обработанных OXM-Q3E, быстрый и надежный рост инфузии глюкозы (GIR, скорость инфузии глюкозы) был необходим для поддержания гипергликемии по сравнению с мышами, обработанными носителем (GIRO-60 55±4 по сравнению с 6±2 мг/кг/мин; OXM-Q3E по сравнению с носителем; р<0,05). ОХМ также повышал скорость инфузии глюкозы, необходимой для поддержания гипергликемии (GIRO-60=40±4 по сравнению с 6±2 мг/кг/мин; ОХМ по сравнению с носителем, р<0,05), но повышение GIR (повышение скорости инфузии глюкозы) было приблизительно на 30% ниже, чем в группе OXM-Q3E (GIRO-60=40±4 по сравнению с 55±4 мг/кг/мин; ОХМ по сравнению с OXM-Q3E соответственно, р<0,05), и эффект снижения уровня глюкозы был замедленным (приблизительно на 10 минут) по сравнению с мышами, обработанными OXM-Q3E, *р<0,05 по сравнению с носителем.
Сравнивали эффект ОХМ или OXM-Q3E на амплитуду колебаний уровня глюкозы у тощих мышей C57BL/6N. Фигура 4 показывает, что как природный ОХМ, так и пептидные аналоги ОХМ снижают амплитуду колебаний уровня глюкозы. Подкожное введение любого пептида, перед нагрузкой декстрозой (Стах в плазме) в тесте на толерантность к внутрибрюшинно (i.p.) вводимой глюкозе (IPGTT), существенно снижало амплитуду колебаний уровня глюкозы в зависимости от дозы. Сравнение минимальной эффективной дозы указывает на то, что OXM-Q3E является приблизительно в 10 раз более эффективным в снижении глюкозы, чем природный пептид (ЕС50 in vivo 0,055 нМ и 0,38 нМ соответственно).
ПРИМЕР 8
Природный ОХМ имеет период полураспада (tS) in vivo приблизительно от 8 до 12 минут у человека, неподходящий для лечения лекарственными средствами. Таким образом, авторы изобретения исследовали добавление объемных заместителей в пептид для снижения почечного клиренса.
Молекулы PEG (ПЭГ) различной молекулярной массы или М-этилмалеиимид конъюгировали с пептидом ОХМ в различных положениях на всем протяжении молекулы конъюгированием с боковой цепью введенного цистеинового остатка. Положения, которые были исследованы для конъюгации или с Cys-N- этилмалеимид, или с молекулой Cys-ПЭГ, подчеркнуты в нижеприведенной аминокислотной последовательности для ОХМ (SEQ ID NO:1), или помещены на С-конце ОХМ.
HSQGT FTSDY SKYLD SRRAQ DFVQW LMNTK RNRNN IA
Неожиданно, но, по-видимому, ПЭГилирование (от 5 до 80 кДа) существенно снижает способность пептидного аналога активировать или GCGR, или как GLP-1R, так и GCGR. В некоторых случаях введение цистеинового остатка, покрытого N-этилмалеимидом, было достаточным для существенного снижения активности. Результаты показаны в таблице 6.
| Таблица 6 | ||||||
| Пептидный аналог | Конъюгат/Положение | GLP-1R ЕС50 (нМ) | GCGR ЕС50 (нМ) | Активация GCGR, % | GCGR+10% сыворотка (нМ), кратность сдвига | Избирательность рецептора |
| ОХМ33 | 5K-PEG/C38 | 115 | 75.3 | 78 | - | 0/0 |
| ОХМ34 | 20K-PEG/C38 | 195 | 616 | 61 | - | 0/0 |
| ОХМ35 | 40K-PEG/C38 | 716 | 142 | 71 | - | 0/0 |
| ОХМ67 | 5K-PEG/C38 | 5,8 | 138 | 73 | - | +/0 |
| ОХМ68 | 20K-PEG/C38 | 8,3 | 601 | 58 | - | +/0 |
| ОХМ69 | 40K-PEG/C38 | 6 | >1000 | 46 | - | +/0 |
| ОХМ99 | 40K-PEG/C38 | 7,4 | >1000 | 66 | - | +/0 |
| ОХМ100 | 60K-PEG/C38 | 22,5 | >1000 | 22 | - | ~/0 |
| ОХМ103 | 40K-PEG/C20 | 6,2 | 203 | 75 | - | +/0 |
| ОХМ105 | 40K-PEG/C21 | 28,5 | 648 | 21 | - | ~/0 |
| ОХМ107 | 40K-PEG/C24 | 29,7 | >1000 | 30 | - | ~/0 |
| ОХМ109 | 40K-PEG/C28 | 7,6 | >1000 | 65 | - | +/0 |
| ОХМ113 | 40K-PEG/C38 | 93,3 | >1000 | 58 | - | 0/0 |
| ОХМ121 | 40K-PEG/C11 | >125 | ND | - | - | 0/0 |
| ОХМ124 | 40K-PEG/C12 | >100 | ND | - | - | 0/0 |
ПРИМЕР 9
В качестве альтернативы ПЭГилированию авторы изобретения оценивали несколько липидизированных пептидных аналогов ОХМ для улучшения фармакокинетического профиля.
Сначала авторы изобретения конъюгировали пептиды с холестериновой группой с использованием боковой цепи цистеина и снова измеряли способность пептидов стимулировать продуцирование цАМФ в клеточных линиях, трансфицированных GLP-1R и GCGR. Конъюигироване по С-концу было наиболее предпочтительным расположением для конъюгирования и были идентифицированы аналоги ОХМ с низкими наномолярными активностями рецептора. Неожиданно, анализ этих пептидов в анализе гликогенолиза на перфузируемой печени ex vivo показал, что активность агониста GCGR in vitro не было правильно отражающей активацию GCGR в печени (см., ОХМ70 на фиг.5). Измерение активности агониста в 10-20% плазме, добавленной в клеточный анализ in vitro, выявило существенный "сдвиг (смещение) сыворотки", который эффективно снижал активность более чем в >40 раз (см., табл. 7), давая возможность предположить, что молекулы, содержащие холестерин, связываются с липидом и/или белком в плазме, снижая эффективную концентрацию.
| Таблица 7 | ||||||
| Активности in vitro отобранных липидизированных пептидных аналогов ОХМ | ||||||
| Пептид | Конъюгат/Положение | GLP-1R ЕС50 (нМ) | GCGR ЕС50 (нМ) | % Активация GCGR |
GCGR+10% плазма (нМ), (кратность сдвига) | Избирательность смещения плазмы |
| ОХМ36 | Холестерин/С38 | 0,1 | 12,1 | 107 | ?? | +/+ |
| ОХМ70 | Холестерин/С38 | 0,15 | 2,4 | 104 | 169 (70х) | +/0 |
| ОХМ212 | Холестерин/С38 | 0,6 | 11,3 | 115 | 1034 (92х) | +/0 |
| ОХМ213 | Холестерин/С38 | 0,3 | 27,6 | 107 | 1209 (44х) | +/0 |
| ОХМ110 | Пальмитоил/К38 | 0,7 | 0,31 | 104 | 6.9 (23х) | +/+ |
| ОХМ115 | Oxa4-Chol/C38 | 0,08 | 0,33 | 100 | 0.64 (2х) | +/+ |
| ОХМ177 | Пальмитоил/К38 | 0,1 | 0,59 | 93 | 3 (5х) | +/+ |
| ОХМ216 | Oxa4-Chol/C38 | 3,1 | 0,63 | 93 | 12 (19х) | +/+ |
| ОХМ229 | Предшественник С38 | ? | ? | ? | Не анализировали | ? |
| ОХМ208 | Предшественник С38 | ? | ? | ? | Не анализировали | ? |
| ОХМ209 | Предшественник С38 | ? | ? | ? | Не анализировали | ? |
Фигура 5А показывает измерение ex vivo гликогенолиза в перфузируемой печени в присутствии ОХМ70, ОХМ110, ОХМ177, ОХМ115 и ОХМ216. Фигура 5В показывает занятость GGCR после подкожного (s.c.) или внутривенного (i.v.) введения ОХМ70, ОХМ110, ОХМ177, ОХМ115 и ОХМ216 в сравнении с природным ОХМ в конкурентном анализе у мышей дикого типа.
ПРИМЕР 10
Для того чтобы смягчить эффекты связывания с плазмой на механизмы вовлечения рецепторов, авторы изобретения использовали модифицированную стратегию для улучшения фармакокинетики путем включения гидрофильного линкера между пептидом и холестериновой группой. Добавление тетраэтокси линкера (Оха4) между молекулой холестерина и пептидом существенно снижало наблюдаемый выше эффект при добавлении плазмы в клеточный анализ, т.е. снижало "сдвиг (смещение) сыворотки" всего в 2 раза, как показано в таблице 8. Кроме того, замена или аминоизомасляной кислотой (Aib), или D-серином (D-Ser) во втором положении аминокислоты дополнительно улучшала аффинность как с GLP-1R, так и с GCGR. Авторы изобретения подтвердили это в наблюдениях in vitro, как в анализе гликогенолиза ех vivo, так и в анализе связывания рецептора (к глюкагону) GCG (см., табл. 8), получением результатов, которые подтвердили, что конъюгирование с гидрофильно связанной холестериновой группой или ацильной цепью приводило к идентификации молекул, которые эффективно оккупировали рецептор и активировали GCGR.
| Таблица 8 | |||||
| Краткое изложение измерений взаимодействия с GGCR различных липидизированных пептидов | |||||
| Аналог | Замещение по второму положению | Конъюгирование | Гликогенолиз, % | Гликогенолиз, 100% | % RO при 3 мг/кг подкожно |
| Oxm-70 | Aib | Холестерин | ~0% при 10 нМ | 100% при 100 нМ | ~0 |
| Oxm-110 | D-Ser | Пальмитоил | 100% при 1 нМ | 100% при 10 нМ | Не анализировали |
| Oxm-177 | Aib | Пальмитоил | 21% при 1 нМ | 100% при 4 нМ | 30 (±3) |
| Oxm-115 | D-Ser | Оха4-холестерин | 55% при 0,3 нМ | 100% при 3 нМ | 36 (±12) |
| Oxm-216 | Aib | Oxa4-Chol | 0%@ 10 nM | 88% @ 100 пМ | 10(±3) |
Фармакодинамический анализ отобранных аналогов. Авторы изобретения оценивали эффективность различных липидизированных пептидов на снижение массы тела, поглощение пищи (мыши DIO) и улучшение гликемического контроля (тощие мыши) как после экстренного, так и хронического введения. Как показано на фигурах с 6 по 9, после однократной подкожной дозы липидизированные молекулы существенно снижают поглощение пищи и массу тела, как с резкой, так и с продолжительной эффективностью. Как предсказывали из анализов in vitro, аналоги, содержащие или ацильные группы, или гидрофильный линкер, были, по существу, более эффективны в снижении поглощения пищи и массы тела в этой модели, чем другие сайт-специфичные липидизированные аналоги ОХМ.
Фигура 6 суммирует резкую эффективность in vivo OXM70 на снижение поглощения пищи и массы тела у устойчивых мышей DIO. Фигура 7 суммирует резкую эффективность in vivo OXM110 и ОХМ177 на снижение поглощения пищи и массы тела у устойчивых мышей DIO. Фигура 8 суммирует резкую эффективность in vivo OXM216, ОХМ115 и ОХМ177 на снижение поглощения пищи и массы тела у устойчивых мышей DIO. Во всех трех экспериментах Ad libitum (вволю) упитанных самцов мышей DIO C57BL/6 (приблизительно 51 г каждый) взвешивали и вводили определенную дозу внутрибрюшинно или носитель (воду), или аналог ОХМ OXM70, OXM110, ОХМ177, OXM216 или ОХМ115 приблизительно за 30 минут до начала темновой фазы. Поглощение пищи измеряли приблизительно через 2 часа и через 18 часов. Также измеряли изменения массы после 18 часов (в течение всей ночи) (*Р<0,05 против носителя, n=5-6 на группу).
Постоянные эффекты на поглощение пищи и массу тела
Для определения постоянных эффектов аналогов на энергетический обмен и метаболизм глюкозы выполняли изучение на устойчивой мышиной модели с вызванным режимом питания ожирением (DIO). Ad libitum (вволю) упитанным самцам мышей дикого типа C57BL/6N (n=6 на группу, средняя масса тела ~50 г) вводили определенную дозу носителя, ОХМ115, ОХМ177, ОХМ110 из расчета 3 или 10 мг/кг через день (Q2D) (по четным дням) в течение курса 14 последующих дней исследования. Массу тела, поглощение пищи и уровни базальной глюкозы измеряли ежедневно. Как показано на фигурах 9А и 9В, продолжительная обработка липидизированными аналогами существенно снижала массу тела и поглощение пищи в зависимости от дозы на всем протяжении изучения. Фигура 9С показывает базальную глюкозу на протяжении периода времени исследования в ответ на различные пептиды.
Все проанализированные липидизированные пептиды существенно снижали базальную глюкозу в зависимости от дозы на всем протяжении изучения по сравнению с днем 0 продолжительного изучения и с животными, обработанными носителем в тот же самый день (р<0,05). IPGTT, выполненный на 13 день, показал, что толерантность к глюкозе была улучшена после постоянного введения липидизированных аналогов в зависимости от дозы (фиг.9D).
Улучшенная толерантность к глюкозе
Как показано на фигурах 10-13, у тощих мышей IPGTT C57BL/6N подкожное введение пептидных аналогов ОХМ перед провокацией декстрозой, синхронизированное соответствующим образом с Стах в плазме, существенно снижало амплитуду колебаний уровня глюкозы в крови в зависимости от дозы для всех проанализированных липидизированных аналогов.
Эффекты интенсивности метаболизма
Для установления обеспечивает ли введение аналога ОХМ115, содержащего холестерин, связанный через тетра-этокси связь, интенсивность обмена веществ, проводили длительное изучение с разовой инъекцией ОХМ115. Мужские особи В6 мышей DIO (средняя начальная масса тела 55 г) акклиматизировали к камерам для (изучения) скорости метаболизма без еды при нейтральной температуре (Т 29°С). Трехчасовой период от 6:00 до 9:00 утра использовали для расчета интенсивности обмена веществ в стадии покоя. На 3-й час световой фазы (9:00 утра) вводили подкожно носитель (dH20), ОХМ115 из расчета 3 или 10 мг/кг. Общее время цикла устанавливали в течение 20 минут, состоящее из референсного снятия показании с 70-секундным временем установления и 10-секундным периодом измерения, а также 60-секундным временем установления и 10-секундным периодом измерения для каждой из 16 клеток. Результаты, показанные на фигурах 14А и В показывают, что введение ОХМ115 дозозависимо повышало острый уровень метаболизма у мышей DIO.
Фигура 15 суммирует резкую эффективность in vivo ОХМ303, ОХМ304 и ОХМ305 на снижение поглощения пищи и массы тела у устойчивых мышей DIO и причем показывает, что ОХМ305 является, в частности, эффективным в снижении поглощения пищи и снижении массы тела. Ad libitum (вволю) упитанных мужских особей C57BL/6 мышей DIO (приблизительно 50 г каждая) взвешивали и вводили (им) подкожно определенную дозу или носителя (воду), или аналоги ОХМ за 30 минут до начала темновой фазы. Поглощение пищи измеряли через два, 18 и 42 часа. Также измеряли изменения массы тела в 18 и 42 часа (в течение ночи) (*Р<0,05 против носителя, n=5-6 на группу).
Фигура 16 суммирует резкую эффективность in vivo OXM395, ОХМ399, ОХМ400 и ОХМ401 на снижение поглощения пищи и массы тела у устойчивых мышей DIO. OXM401 означает 0/+контрольный пептид, имеющий последовательность
HAibEGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLmNTK-γEγE-C(Oxa12Chol) (SEQ ID NO:99).
Устойчивым мышам DIO (~52 г каждая) вводили подкожно определенную дозу носителя (30% НВС) или пептида 1 мг/кг приблизительно за 30 минут до начала темновой фазы. Изменения поглощения пищи и массы тела измеряли в течение четырехдневного периода времени (*Р<0,05 против носителя, n=5 на группу).
ПРИМЕР 11
Этот пример показывает, что липидизированные пептиды с pI выше 7 на основе последовательности ОХМ стимулируют дегрануляцию тучных клеток, тогда как липидизированные пептиды с pI приблизительно 5, по-видимому, не стимулируют дегрануляцию тучных клеток.
Для оценки гистамин-освобождающего фактора (гистамин-рилизинг фактора) оксинтомодулина авторы данного изобретения внедрили анализ селективности и специфичности (соединений) in vitro с использованием клеточной линии тучных клеток человека LAD2. Клетки LAD2 (50000 клеток/лунку, 96-луночный планшет) инкубировали с соединениями в течение 30 минут. Дегрануляцию клеток LAD2 определяли количественным определением (3-гексозаминидазы, высвобожденной в супернатанты и в клеточные лизаты после гидролиза 4-метилумбеллиферил-N-ацетил-β-D-глюкозаминида. Результаты выражают в виде процента высвобождения β- гексозаминидазы, вычисленного в виде процента от общего содержания. Таблица 1 суммирует активность аналогов ОХМ на активность дегрануляции (ЕС50) в клетках LAD2. Результаты дают основание предполагать, что для снижения возможности стимуляции дегрануляции тучных клеток (значение) pI (значение изоэлектрической точки) липидизированных аналогов должно быть приблизительно 5.
| Таблица 9 | |
| Активность природного ОХМ и аналогов ОХМ на дегрануляцию | |
| Пептид | ЕС50 (мкМ) |
| ОХМ | >10 |
| ОХМ115 | 0,01-0,04 |
| ОХМ238 | 1,5 |
| ОХМ303 | 0,1 |
| ОХМ305 | 0,1 |
| ОХМ392 | 0,3 |
| ОХМ399 | 0,3 |
| ОХМ400 | >10 |
| ОХМ401 | >10 |
| ОХМ404 | >10 |
| ОХМ408 | >10 |
| ОХМ409 | >10 |
| ОХМ410 | >10 |
| ОХМ411 | >10 |
ПРИМЕР 12
Этот пример представляет таблицы, показывающие активности in vitro различных пептидных аналогов в отношении рецептора GLP-1 человека (hGLP-1R) и рецептора к глюкагону человека (DGCGR). Активности in vitro, показанные в таблице 10 или таблице 11, определяли из результатов анализов, которые были сходными или с клеточными анализами цАМФ, описанными здесь выше (таблица 10), или с клеточными анализами цАМФ, описанными в Международной опубликованной заявке WO №2008101017, которая включена в изобретение полностью, в частности, с клеточными анализами цАМФ, описанными здесь (Таблица 11).
| Таблица 10 | |||||
| Активности in vitro отобранных пептидных аналогов | |||||
| Пептид | Pi | hGLP-1R ЕС50 (нМ) | hGLP-1R+20% Плазма ЕС50 (нМ) | hGCGR ЕС50 (нМ) | hGCGR+20% плазма ЕС50 (нМ) |
| ОХМ345 | 5,4 | 5,1 | >1000 | 0,1 | >1000 |
| ОХМ380 | 5,4 | 0,3 | 30,7 | 0,1 | 3,4 |
| ОХМ381 | 5,2 | 0,002; 0,02 | 1,9:1,9 | 0,0002; 0,006 | 0,8; 0,9 |
| ОХМ389 | - | 0,03 | - | 0,02 | - |
| ОХМ392 | 5,4 | 0,03 | 3,0 | 0,03 | 0,3 |
| ОХМ395 | 5,4 | 0,7 | 3,3 | 10 | 119 |
| ОХМ399 | 5,4 | 0,05 | 5,7 | 0,01 | 0,4 |
| ОХМ400 | 5,4 | 0,07 | 1,9 | 0,01 | 0,8 |
| ОХМ401 | 5,4 | 0,23 | 2,9 | 0,09 | 0,3 |
| ОХМ409 | 5,5 | - | 0,7 | - | 0,1 |
| ОХМ411 | 5,4 | - | 0,1 | - | 0,2 |
| ОХМ414 | 5,4 | - | 0,07 | - | 0,15 |
| ОХМ416 | 5,5 | - | 0,09 | - | 1,40 |
| ОХМ417 | 5,5 | - | 0,15 | - | 0,40 |
| ОХМ418 | 5,5 | - | 0,30 | - | 0,30 |
| Таблица 11 | ||
| Активности in vitro отобранных пептидных аналогов | ||
| Пептид | hGLP-1R ЕС50 (нМ) | hGCGR ЕС50 (нМ) |
| ММ111 | 0,007 | 0,005 |
| ММ102 | 0,034 | 0,003 |
| ММ103 | 0,026 | 0,005 |
| ММ113 | 0,023 | 0,006 |
| ОХМ414 | 0,007 | 0,005 |
| ММ114 | 0,036 | 0,019 |
| ММ115 | 1,083 | 1,313 |
| ММ116 | 0,132 | 0,85 |
| ММ117 | 0,93 | 0,25 |
| ММ121 | 0,131 | 0,006 |
| ММ127 | 0,004 | 0,004 |
| ММ132 | 0,024 | 0,004 |
| ОХМ418 | 0,026 | 0,002 |
Наряду с данным изобретением, описанным здесь со ссылкой на проиллюстрированные варианты осуществления изобретения, должно быть понятно, что изобретение не ограничивается этим. Специалисты с обычной квалификацией в данной области и с доступом к идеям данного изобретения узнают дополнительные модификации и варианты осуществления в объеме данного изобретения. Таким образом, данное изобретение ограничено только формулой изобретения, прикрепленной к нему.
Claims (16)
1. Пептидный аналог, содержащий структуру
Z1-P-M-Z2,
где Р представляет собой пептид, имеющий аминокислотную последовательность
HX1QGTFTSDX2SX3YLDX4X5X6AX7DFVQWLX8NTKX9X10 (SEQ ID NO:110),
где X1 представляет собой D-серин, α-аминоизомасляную кислоту (aib), остаток 1-амино-1-циклобутанкарбоновой кислоты (Acb), 1-амино-1-циклогексан-карбоновую кислоту (Асх); альфа-аминомасляную кислоту (Abu); D-альфа-аминомасляную кислоту (D-Abu); аминовалериановую кислоту (Nva); бета-циклопропилаланин (Сра); пропаргилглицин (Prg); аллилглицин (Alg); 2-амино-2-циклогексилпропионовую кислоту (2-Cha); D-терт-бутилглицин (D-tbg); винилглицин (Vg); 1-амино-1-циклопропанкарбоновую кислоту (Аср); или остаток 1-амино-1-циклопентан-карбоновой кислоты (Асре);
Х2 представляет собой остаток тирозина (Y) или лизина (К);
Х3 представляет собой остаток серина (S) или лизина (К);
Х4 представляет собой остаток серина (S), α-аминоизомасляной кислоты (aib), или глутаминовой кислоты (Е);
Х5 представляет собой остаток аргинина (R) или глутаминовой кислоты (Е);
X6 представляет собой остаток аргинина (R) или аланина (А);
Х7 представляет собой остаток глутамина (Q) или лизина (К);
X8 представляет собой остаток метионина (М), норлейцина (Nle), метионинсульфоксида (m) или О-метил-L-гомосерина (о);
Х9 представляет собой остаток гамма-глутаминовой кислоты (γGlu);
Х10 представляет собой остаток гамма-глутаминовой кислоты (γGlu) или отсутствует;
Z1 представляет собой необязательно присутствующую защитную группу, которая, если присутствует, представляет собой -С1-10алкил, -C1-10 замещенный алкил, -С2-10алкенил, -C2-10 замещенный алкенил, арил, -С1-6алкиларил, -С(O)-(СН2)1-6-COOH, -C(O)-C1-6алкил, -С(O)-арил, -C(O)-O-C1-6алкил или -С(O)-O-арил, присоединенный к N-группе N-концевой аминогруппы,
М представляет собой (i) цистеиновый остаток, ковалентно связанный с молекулой холестерина гидрофильным линкером, (ii) остаток лизина, ковалентно связанный с липидной молекулой спейсером, содержащим один или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты, или (iii) липидную молекулу, причем М ковалентно связан с С-концевой или расположенной внутри аминокислотой Р (пептида) спейсером, содержащим один или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты; при этом гидрофильный линкер представляет собой этоксиполимер, содержащий от одного до двадцати четырех этокси-звеньев и липидный остаток представляет собой жирную кислоту;
Z2 представляет собой необязательно присутствующую защитную группу, которая, если присутствует, представляет собой C1-6 эфир или амид формулы NRR2, где R и R2 каждый независимо представляет собой Н или C1-6алкил, или R и R2 образуют гетероциклическое кольцо, на месте С-концевой карбоксильной группы; и его фармацевтически приемлемые соли,
причем пептидный аналог или его соль имеет pI менее 6,0 и представляет собой двойной агонист рецептора GLP-1 и агонист глюкагонового рецептора.
Z1-P-M-Z2,
где Р представляет собой пептид, имеющий аминокислотную последовательность
HX1QGTFTSDX2SX3YLDX4X5X6AX7DFVQWLX8NTKX9X10 (SEQ ID NO:110),
где X1 представляет собой D-серин, α-аминоизомасляную кислоту (aib), остаток 1-амино-1-циклобутанкарбоновой кислоты (Acb), 1-амино-1-циклогексан-карбоновую кислоту (Асх); альфа-аминомасляную кислоту (Abu); D-альфа-аминомасляную кислоту (D-Abu); аминовалериановую кислоту (Nva); бета-циклопропилаланин (Сра); пропаргилглицин (Prg); аллилглицин (Alg); 2-амино-2-циклогексилпропионовую кислоту (2-Cha); D-терт-бутилглицин (D-tbg); винилглицин (Vg); 1-амино-1-циклопропанкарбоновую кислоту (Аср); или остаток 1-амино-1-циклопентан-карбоновой кислоты (Асре);
Х2 представляет собой остаток тирозина (Y) или лизина (К);
Х3 представляет собой остаток серина (S) или лизина (К);
Х4 представляет собой остаток серина (S), α-аминоизомасляной кислоты (aib), или глутаминовой кислоты (Е);
Х5 представляет собой остаток аргинина (R) или глутаминовой кислоты (Е);
X6 представляет собой остаток аргинина (R) или аланина (А);
Х7 представляет собой остаток глутамина (Q) или лизина (К);
X8 представляет собой остаток метионина (М), норлейцина (Nle), метионинсульфоксида (m) или О-метил-L-гомосерина (о);
Х9 представляет собой остаток гамма-глутаминовой кислоты (γGlu);
Х10 представляет собой остаток гамма-глутаминовой кислоты (γGlu) или отсутствует;
Z1 представляет собой необязательно присутствующую защитную группу, которая, если присутствует, представляет собой -С1-10алкил, -C1-10 замещенный алкил, -С2-10алкенил, -C2-10 замещенный алкенил, арил, -С1-6алкиларил, -С(O)-(СН2)1-6-COOH, -C(O)-C1-6алкил, -С(O)-арил, -C(O)-O-C1-6алкил или -С(O)-O-арил, присоединенный к N-группе N-концевой аминогруппы,
М представляет собой (i) цистеиновый остаток, ковалентно связанный с молекулой холестерина гидрофильным линкером, (ii) остаток лизина, ковалентно связанный с липидной молекулой спейсером, содержащим один или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты, или (iii) липидную молекулу, причем М ковалентно связан с С-концевой или расположенной внутри аминокислотой Р (пептида) спейсером, содержащим один или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты; при этом гидрофильный линкер представляет собой этоксиполимер, содержащий от одного до двадцати четырех этокси-звеньев и липидный остаток представляет собой жирную кислоту;
Z2 представляет собой необязательно присутствующую защитную группу, которая, если присутствует, представляет собой C1-6 эфир или амид формулы NRR2, где R и R2 каждый независимо представляет собой Н или C1-6алкил, или R и R2 образуют гетероциклическое кольцо, на месте С-концевой карбоксильной группы; и его фармацевтически приемлемые соли,
причем пептидный аналог или его соль имеет pI менее 6,0 и представляет собой двойной агонист рецептора GLP-1 и агонист глюкагонового рецептора.
2. Пептидный аналог по п. 1, где липидный остаток является остатком жирной кислоты, такой как пальмитоил, миристоил или стеароил.
3. Пептидный аналог по п. 1, где М представляет собой (I) цистеиновый остаток, ковалентно связанный с остатком холестерина гидрофильным линкером и цистеиновый остаток связан с С-концом Р; (II) остаток лизина, ковалентно связанный с липидным остатком спейсером, содержащим один или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты, и остаток лизина связан с С-концом Р; или (III) остаток лизина, ковалентно связанный с липидным остатком спейсером, содержащим один или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты, и остаток лизина находится в положении Х2 или Х7 Р.
4. Пептидный аналог по п. 1, где гидрофильный линкер представляет собой этоксиполимер, который включает в себя от одного до двадцати четырех этокси-звеньев, или этоксиполимер, который включает в себя четыре этокси-звена.
5. Пептидный аналог по п. 1, где липидный остаток представляет собой пальмитоильную группу.
6. Пептидный аналог по п. 1, в котором пептидный аналог выбран из ОХМ317 (SEQ ID NO:60); ОХМ318 (SEQ ID NO:61); OXM319 (SEQ ID NO:62) или OXM329 (SEQ ID NO:67) или выбран из ОХМ345 (SEQ ID NO:69); OXM355 (SEQ ID NO:70); OXM357 (SEQ ID NO:71); OXM359 (SEQ ID NO:72); OXM361 (SEQ ID NO:73); OXM373 (SEQ ID NO:74); OXM374 (SEQ ID NO:75); OXM380 (SEQ ID NO:76); OXM381 (SEQ ID NO:77); OXM383 (SEQ ID NO:78); OXM388 (SEQ ID NO:79); OXM392 (SEQ ID NO:80); OXM395 (SEQ ID NO:81); OXM398 (SEQ ID NO:82); OXM399 (SEQ ID NO:83); OXM400 (SEQ ID NO:84); OXM401 (SEQ ID NO:85); OXM404 (SEQ ID NO:86); OXM406 (SEQ ID NO:87); OXM407 (SEQ ID NO:88); OXM408 (SEQ ID NO:89); OXM412 (SEQ ID NO:93); OXM414 (SEQ ID NO:95); OXM415 (SEQ ID NO:96); OXM418 (SEQ ID NO:99; OXM419 (SEQ ID NO:100; OXM420 (SEQ ID NO:101) или OXM421 (SEQ ID NO:102).
7. Пептидный аналог, содержащий аминокислотную последовательность
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK (SEQ ID NO:109), в которой
(A) вторую аминокислоту с N-конца пептида замещают аминокислотой, которая придает пептиду устойчивость к расщеплению и инактивации дипептидилпептидазой IV;
(B) пептид включает в себя остаток липида или остаток холестерина, ковалентно связанный с пептидом спейсером, содержащим один или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты;
(C) пептид необязательно включает в себя от одной до трех аминокислотных замен в дополнение к замене в положении 2; и
(D) пептид необязательно включает в себя защитную группу, которая, если присутствует, представляет собой C1-6 эфир или амид формулы NRR2, где R и R2 каждый независимо представляет собой Н или C1-6алкил, или R и R2 образуют гетероциклическое кольцо, на месте С-концевой карбоксильной группы;
причем пептидный аналог имеет (значение) pI менее 6,0 и является двойным агонистом рецептора GLP-1 и агонистом глюкагонового рецептора и его фармацевтически приемлемых солей.
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTK (SEQ ID NO:109), в которой
(A) вторую аминокислоту с N-конца пептида замещают аминокислотой, которая придает пептиду устойчивость к расщеплению и инактивации дипептидилпептидазой IV;
(B) пептид включает в себя остаток липида или остаток холестерина, ковалентно связанный с пептидом спейсером, содержащим один или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты;
(C) пептид необязательно включает в себя от одной до трех аминокислотных замен в дополнение к замене в положении 2; и
(D) пептид необязательно включает в себя защитную группу, которая, если присутствует, представляет собой C1-6 эфир или амид формулы NRR2, где R и R2 каждый независимо представляет собой Н или C1-6алкил, или R и R2 образуют гетероциклическое кольцо, на месте С-концевой карбоксильной группы;
причем пептидный аналог имеет (значение) pI менее 6,0 и является двойным агонистом рецептора GLP-1 и агонистом глюкагонового рецептора и его фармацевтически приемлемых солей.
8. Пептидный аналог по п. 6, где (I) аминокислота для замены второй аминокислоты с N-конца выбрана из группы, состоящей из D-серина, α-аминоизомасляной кислоты и 1-амино-1-циклобутанкарбоновой кислоты; (II) пептидный аналог включает в себя остаток холестерина, ковалентно связанный с тиольной группой цистеинового остатка, который ковалентно связан с ε-аминогруппой остатка лизина на С-конце пептидного аналога спейсером, содержащим один или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты; (III), где пептидный аналог включает в себя липидную молекулу, ковалентно связанную с ε-аминогруппой остатка лизина; или (IV) пептидный аналог дополнительно включает в себя одну или несколько аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из лизина для тирозина в положении 10, серина для лизина в положении 12, глутаминовой кислоты или α-аминоизомасляной кислоты для серина в положении 16, глутаминовой кислоты для аргинина в положении 17, аланина для аргинина в положении 18, лизина для глутамина в положении 20 и норлейцина или O-метил-L-гомосерина для метионина в положении 27.
9. Пептидный аналог по п. 8, где остаток холестерина во (II) ковалентно связан с тиольной группой гидрофильным линкером.
10. Пептидный аналог по 8, где (I) гидрофильный линкер представляет собой этокси-полимер, который включает в себя от одного до двенадцати этокси-звеньев или (II) гидрофильный линкер представляет собой этокси-полимер, который включает в себя четыре этокси-звена.
11. Пептидный аналог по п. 8, где в (III) липидный остаток представляет собой пальмитоильную группу.
12. Пептидный аналог по п 8, где липидный остаток в (III) (I) ковалентно связан с ε-аминогруппой остатка лизина одним или несколькими остатками гамма-глутаминовой кислоты; (II) липидный остаток ковалентно связан с ε-аминогруппой остатка лизина на С-конце одним или несколькими остатками гамма-глутаминовой кислоты; (III) липидный остаток ковалентно связан с ε-аминогруппой остатка лизина одним или несколькими остатками гамма-глутаминовой кислоты и остаток лизина связан с остатком лизина на С-конце одним или несколькими остатками гамма-глутаминовой кислоты.
13. Пептидный аналог по п. 8, где в (IV) тирозин в положении 10 заменен лизином и липидный остаток ковалентно связан с ε-аминогруппой остатка лизина одним или несколькими остатками гамма-глутаминовой кислоты, необязательно, где пептидный аналог дополнительно включает в себя один или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты, ковалентно связанных с С-концом.
14. Пептидный аналог по п. 8, где в (IV) глутамин в положении 20 заменен лизином и липидный остаток ковалентно связан с ε-аминогруппой остатка лизина одним или несколькими остатками гамма-глутаминовой кислоты.
15. Пептидный аналог по п. 13, где пептидный аналог дополнительно включает в себя один или несколько остатков гамма-глутаминовой кислоты, ковалентно связанных с С-концом.
16. Применение одного или нескольких пептидных аналогов по пп. 1-14 в изготовлении лекарственного средства для лечения метаболических заболеваний.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US2009/034448 WO2010096052A1 (en) | 2009-02-19 | 2009-02-19 | Oxyntomodulin analogs |
| USPCT/US2009/034448 | 2009-02-19 | ||
| PCT/US2009/068678 WO2010096142A1 (en) | 2009-02-19 | 2009-12-18 | Oxyntomodulin analogs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011134596A RU2011134596A (ru) | 2013-03-27 |
| RU2542362C2 true RU2542362C2 (ru) | 2015-02-20 |
Family
ID=42634127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011134596/04A RU2542362C2 (ru) | 2009-02-19 | 2009-12-18 | Аналоги оксинтомодулина |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20120165503A1 (ru) |
| EP (1) | EP2398483B1 (ru) |
| JP (1) | JP5756961B2 (ru) |
| KR (1) | KR101634139B1 (ru) |
| CN (1) | CN102573872B (ru) |
| AU (1) | AU2009340439B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0924307B8 (ru) |
| CA (1) | CA2754350C (ru) |
| CL (1) | CL2011002036A1 (ru) |
| CY (1) | CY1116917T1 (ru) |
| DK (1) | DK2398483T3 (ru) |
| ES (1) | ES2524477T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20141215T1 (ru) |
| IL (1) | IL214729A (ru) |
| MX (1) | MX2011008717A (ru) |
| PE (1) | PE20120621A1 (ru) |
| PL (1) | PL2398483T3 (ru) |
| PT (1) | PT2398483E (ru) |
| RU (1) | RU2542362C2 (ru) |
| SG (1) | SG173791A1 (ru) |
| SI (1) | SI2398483T1 (ru) |
| WO (2) | WO2010096052A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201106051B (ru) |
Families Citing this family (99)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007056362A2 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-18 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability |
| CA2674354A1 (en) | 2007-01-05 | 2008-07-17 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological ph buffers |
| EA017849B1 (ru) | 2007-02-15 | 2013-03-29 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | Соагонисты глюкагоновых/glp-1-рецепторов |
| AU2008318986B2 (en) | 2007-10-30 | 2014-12-04 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon antagonists |
| WO2009058734A1 (en) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compounds exhibiting glucagon antagonist and glp-1 agonist activity |
| EA020326B9 (ru) | 2008-06-17 | 2015-03-31 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | Агонисты смешанного действия на основе глюкозозависимого инсулинотропного пептида для лечения нарушений обмена веществ и ожирения |
| US8450270B2 (en) | 2008-06-17 | 2013-05-28 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility and stability in physiological pH buffers |
| PA8830501A1 (es) | 2008-06-17 | 2010-07-27 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Co-agonistas del receptor de glucagon/glp-1 |
| CN102325539A (zh) | 2008-12-19 | 2012-01-18 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 基于酰胺的胰高血糖素超家族肽前药 |
| WO2010096052A1 (en) | 2009-02-19 | 2010-08-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxyntomodulin analogs |
| CN102459325B (zh) | 2009-06-16 | 2015-03-25 | 印第安纳大学科技研究有限公司 | 胃抑胜肽受体活化的胰高血糖素化合物 |
| PT2454282E (pt) | 2009-07-13 | 2015-06-23 | Zealand Pharma As | Análogos de glucagão acilados |
| US8703701B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-04-22 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists |
| AR079344A1 (es) | 2009-12-22 | 2012-01-18 | Lilly Co Eli | Analogo peptidico de oxintomodulina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes no insulinodependiente y/u obesidad |
| AR079345A1 (es) | 2009-12-22 | 2012-01-18 | Lilly Co Eli | Analogo peptidico de oxintomodulina |
| EP2528618A4 (en) | 2010-01-27 | 2015-05-27 | Univ Indiana Res & Tech Corp | GLUCAGON ANTAGONISTE AND GIP AGONISTS CONJUGATES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF METABOLISM DISEASES AND ADIPOSITAS |
| BR112012027759A2 (pt) | 2010-04-27 | 2017-08-15 | Zealand Pharma As | Conjugados de peptídeos de agonistas de receptores glp-1 e gastrina e seu uso |
| CN103179976A (zh) | 2010-05-13 | 2013-06-26 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 呈现g蛋白偶联受体活性的胰高血糖素超家族肽 |
| EP2569000B1 (en) | 2010-05-13 | 2017-09-27 | Indiana University Research and Technology Corporation | Glucagon superfamily peptides exhibiting nuclear hormone receptor activity |
| RU2580317C2 (ru) | 2010-06-24 | 2016-04-10 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | Пептидные пролекарства, принадлежащие к суперсемейству амид-содержащих глюкагонов |
| BR112013015389A2 (pt) | 2010-12-22 | 2016-11-22 | Univ Indiana Res & Tech Corp | análogo de glucagon exibindo atividade de receptor gip |
| WO2012150503A2 (en) * | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
| EP2707713A2 (en) * | 2011-05-10 | 2014-03-19 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
| RU2739209C2 (ru) * | 2011-06-10 | 2020-12-21 | Ханми Сайенс Ко., Лтд. | Новые производные оксинтомодулина и содержащая их фармацевтическая композиция для лечения ожирения |
| SI2721062T1 (sl) | 2011-06-17 | 2019-03-29 | Hanmi Science Co., Ltd. | Konjugat, obsegajoč oksintomodulinski in imunoglobinski fragment, in uporaba le-tega |
| PE20140724A1 (es) | 2011-06-22 | 2014-07-10 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Coagonistas del receptor de glucagon/glp-1 |
| CA2839867A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
| EP2729493B1 (en) | 2011-07-04 | 2020-06-10 | IP2IPO Innovations Limited | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
| AU2012331053A1 (en) | 2011-11-03 | 2014-05-29 | Zealand Pharma A/S | GLP-1 receptor agonist peptide gastrin conjugates |
| US8859491B2 (en) * | 2011-11-17 | 2014-10-14 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon superfamily peptides exhibiting glucocorticoid receptor activity |
| AR091422A1 (es) | 2012-06-14 | 2015-02-04 | Sanofi Sa | Analogos peptidicos de la exendina 4 |
| JP6311708B2 (ja) | 2012-06-21 | 2018-04-18 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｇｉｐ受容体活性を示すグルカゴンアナローグ |
| BR112015001451B1 (pt) | 2012-07-23 | 2022-03-29 | Zealand Pharma A/S | Composto, construção de ácido nucleico, vetor de expressão, célula hospedeira, composição farmacêutica, utilização de um composto ou de seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável |
| KR101968344B1 (ko) | 2012-07-25 | 2019-04-12 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물 |
| TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
| AR092873A1 (es) | 2012-09-26 | 2015-05-06 | Cadila Healthcare Ltd | Peptidos como agonistas triples de los receptores de gip, glp-1 y glugagon |
| UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
| KR101993393B1 (ko) * | 2012-11-06 | 2019-10-01 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물 |
| US9724420B2 (en) | 2012-11-06 | 2017-08-08 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Liquid formulation of protein conjugate comprising an oxyntomodulin derivative covalently linked to a non-peptidyl polymer to an immunoglobulin FC region |
| CN104968674A (zh) * | 2012-12-19 | 2015-10-07 | 诺和诺德股份有限公司 | 具有胆固醇流出活性的新颖的glp-1受体激动剂 |
| PT2934568T (pt) | 2012-12-21 | 2018-01-04 | Sanofi Sa | Agonistas duplos de glp1/gip ou trigonais de glp1/gip/glucagina |
| HK1219477A1 (zh) | 2013-03-21 | 2017-04-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | 合成含有乙内酰脲的肽产物 |
| SG11201506885UA (en) | 2013-03-21 | 2015-09-29 | Sanofi Aventis Deutschland | Synthesis of cyclic imide containing peptide products |
| WO2014161835A1 (en) | 2013-04-03 | 2014-10-09 | Sanofi | Modified blood glucose regulating proteins with altered pharmacological activity profile and preparation thereof |
| CN105792851B (zh) * | 2013-09-13 | 2023-10-10 | 斯克利普斯研究所 | 修饰的治疗剂及其组合物 |
| MX368436B (es) | 2013-10-17 | 2019-10-03 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon acilados. |
| US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| CA2929459C (en) | 2013-11-06 | 2022-05-03 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
| KR102310392B1 (ko) | 2013-11-06 | 2021-10-13 | 질랜드 파마 에이/에스 | 글루카곤-ｇｌｐ-1-ｇｉｐ 삼원 효능제 화합물 |
| TW201609797A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑 |
| WO2015086731A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/glucagon receptor agonists |
| TW201609796A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 非醯化之艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物 |
| TW201609799A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑 |
| TW201609795A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 作為雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑的艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物 |
| AU2014364589B2 (en) | 2013-12-18 | 2020-02-27 | The California Institute For Biomedical Research | Modified therapeutic agents, stapled peptide lipid conjugates, and compositions thereof |
| BR112016016321A2 (pt) * | 2014-02-18 | 2017-10-03 | Novo Nordisk As | Derivados de análogos de glucagon estáveis, seus usos, e composição farmacêutica |
| TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑 |
| TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物 |
| TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑 |
| US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
| TWI802396B (zh) | 2014-09-16 | 2023-05-11 | 南韓商韓美藥品股份有限公司 | 長效glp-1/高血糖素受體雙促效劑治療非酒精性脂肝疾病之用途 |
| CN104926934B (zh) * | 2014-09-23 | 2016-11-09 | 蒋先兴 | 胃泌酸调节素类似物 |
| MX382408B (es) | 2014-10-24 | 2025-03-13 | Merck Sharp & Dohme Llc | Coagonistas de los receptores de glucagón y de glp-1. |
| ES2883345T3 (es) | 2014-10-29 | 2021-12-07 | Zealand Pharma As | Compuestos agonistas del GIP y métodos |
| KR102418477B1 (ko) | 2014-12-30 | 2022-07-08 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤 유도체 |
| AR103322A1 (es) * | 2014-12-30 | 2017-05-03 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Derivados de glucagón con estabilidad mejorada |
| PL3283507T3 (pl) | 2015-04-16 | 2020-05-18 | Zealand Pharma A/S | Acylowany analog glukagonu |
| AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
| WO2016198624A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as trigonal glp-1/glucagon/gip receptor agonists |
| WO2016198628A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 derivatives as dual glp-1/glucagon receptor agonists |
| CR20180034A (es) * | 2015-06-30 | 2018-04-16 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Derivados de glucagón y una composición que comprende un conjugado de acción prolongada del mismo. |
| TW201706291A (zh) | 2015-07-10 | 2017-02-16 | 賽諾菲公司 | 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物 |
| EP3359191A4 (en) | 2015-10-05 | 2019-05-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANTIBODY PEPTIDE CONJUGATES WITH AGONISTEACTIVITY ON GLUCAGON RECEPTORS AND GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 |
| EP3359194A4 (en) | 2015-10-06 | 2019-04-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANTIBODY-ACTIVE CONJUGATE FOR ANTI-INFLAMMATORY APPLICATIONS |
| EP3377521A4 (en) | 2015-10-27 | 2019-05-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | LONG-ACTING CO AGONISTS OF GLUCAGON AND GLP-1 RECEPTORS |
| US10493125B2 (en) | 2015-12-09 | 2019-12-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Co-agonists of the glucagon and GLP-1 receptors |
| AU2016382394B2 (en) | 2015-12-31 | 2019-07-04 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Long-acting conjugate of triple glucagon/GLP-1/GIP receptor agonist |
| WO2017132103A2 (en) | 2016-01-29 | 2017-08-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phosphonate linkers and their use to facilitate cellular retention of compounds |
| PE20190355A1 (es) * | 2016-06-29 | 2019-03-07 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Derivado de glucagon, conjugado del mismo, composicion que comprende el mismo y uso terapeutico del mismo |
| TW201832783A (zh) | 2016-12-02 | 2018-09-16 | 法商賽諾菲公司 | 包含ｇｌｐ－１／胰高血糖素雙重激動劑、連接子和透明質酸的接合物 |
| CA3043151A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Zealand Pharma A/S | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists |
| CN108299553B (zh) * | 2017-01-13 | 2021-07-16 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 胃泌酸调节素修饰物 |
| CN106986924A (zh) * | 2017-03-23 | 2017-07-28 | 中国药科大学 | 胃泌酸调节素（oxm）类似物及其应用 |
| US11236142B2 (en) * | 2017-08-16 | 2022-02-01 | Dong-A St Co., Ltd. | Acylated oxyntomodulin peptide analog |
| WO2019060660A1 (en) | 2017-09-25 | 2019-03-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CO-AGONISTS WITH EXTENDED ACTION OF GLUCAGON AND GLP-1 RECEPTORS |
| CN120887972A (zh) * | 2017-11-24 | 2025-11-04 | 浙江道尔生物科技有限公司 | 一种治疗代谢疾病的胰高血糖素类似物 |
| CN109836504B (zh) * | 2017-11-24 | 2022-08-02 | 浙江道尔生物科技有限公司 | 一种治疗代谢疾病的多结构域活性蛋白 |
| WO2020098657A1 (zh) * | 2018-11-12 | 2020-05-22 | 天津药物研究院有限公司 | 具有双重受体激动作用的胰高血糖素衍生肽及其用途 |
| CN115947849A (zh) | 2018-12-21 | 2023-04-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 双特异性蛋白 |
| US11471512B2 (en) | 2019-03-01 | 2022-10-18 | Merck Sharp & Dohme Llc | Pharmaceutical compositions of a peptide |
| CN110684082B (zh) * | 2019-10-08 | 2021-12-10 | 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司 | Gip和glp-1双激动多肽化合物及药学上可接受的盐与用途 |
| EP3842060A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-06-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stapled lactam co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors |
| EP3842061A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-06-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stapled triazole co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors |
| EP3842449A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-06-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stapled olefin co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors |
| KR102154959B1 (ko) * | 2020-04-29 | 2020-09-10 | 동아에스티 주식회사 | 지속형 glp-1 및 글루카곤 수용체 이중작용제 |
| CN113621045A (zh) * | 2020-05-09 | 2021-11-09 | 天津药物研究院有限公司 | 具有双受体激动作用的多肽衍生物及其用途 |
| CN112898405B (zh) * | 2021-01-22 | 2023-02-28 | 深圳市图微安创科技开发有限公司 | 多肽化合物及其在预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症中的应用 |
| AU2022289610A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-01-25 | The Scripps Research Institute | Long-acting dual gip/glp-1 peptide conjugates and methods of use |
| CN119930789A (zh) * | 2023-11-06 | 2025-05-06 | 成都奥达生物科技有限公司 | 一种gcg激动剂化合物 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4275152A (en) * | 1977-02-03 | 1981-06-23 | Eastman Kodak Company | Hydrolysis of protein-bound cholesterol esters |
| WO2007100535A2 (en) * | 2006-02-22 | 2007-09-07 | Merck & Co., Inc. | Oxyntomodulin derivatives |
| WO2008101017A2 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Indiana Unversity Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
| RU2008100238A (ru) * | 2005-06-13 | 2009-07-20 | Импиэриэл Инноувейшнс Лимитид (GB) | Соединения оксинтомодулина, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и профилактики ожирения и сопутствующих заболеваний (варианты) и лекарственное средство (варианты) |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1635900A (zh) * | 2001-08-28 | 2005-07-06 | 伊莱利利公司 | Glp－1和基础胰岛素的预混合物 |
| US20050015820A1 (en) | 2001-09-24 | 2005-01-20 | Michael Cowley | Assessment of neurons in the arcuate nucleus to screen for agents that modify feeding behavior |
| CA2472882A1 (en) * | 2002-01-10 | 2003-07-17 | Imperial College Innovations Ltd | Use of pyy and glp-1, or an agonist thereof, for the modification of feeding behaviour |
| EP1575490A4 (en) * | 2002-06-04 | 2007-08-08 | Lilly Co Eli | MODIFIED ANALOGUES OF GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 (GLP-1) |
| US7364875B2 (en) * | 2003-10-30 | 2008-04-29 | Cresent Innovations, Inc. | Method for producing medical and commercial grade poly-gamma-glutamic acid of high molecular weight |
| US20080318837A1 (en) * | 2003-12-26 | 2008-12-25 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Pharmaceutical Formation For Increased Epithelial Permeability of Glucose-Regulating Peptide |
| WO2008030558A2 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Ambrx, Inc. | Modified human plasma polypeptide or fc scaffolds and their uses |
| JP5231732B2 (ja) | 2006-10-26 | 2013-07-10 | 株式会社東芝 | 冷却装置、およびこれを備えた電子機器 |
| PA8830501A1 (es) | 2008-06-17 | 2010-07-27 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Co-agonistas del receptor de glucagon/glp-1 |
| CN102325539A (zh) | 2008-12-19 | 2012-01-18 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 基于酰胺的胰高血糖素超家族肽前药 |
| WO2010096052A1 (en) | 2009-02-19 | 2010-08-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxyntomodulin analogs |
-
2009
- 2009-02-19 WO PCT/US2009/034448 patent/WO2010096052A1/en not_active Ceased
- 2009-12-18 SG SG2011060183A patent/SG173791A1/en unknown
- 2009-12-18 MX MX2011008717A patent/MX2011008717A/es active IP Right Grant
- 2009-12-18 AU AU2009340439A patent/AU2009340439B2/en not_active Ceased
- 2009-12-18 BR BRPI0924307A patent/BRPI0924307B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-12-18 WO PCT/US2009/068678 patent/WO2010096142A1/en not_active Ceased
- 2009-12-18 RU RU2011134596/04A patent/RU2542362C2/ru active
- 2009-12-18 PT PT98405947T patent/PT2398483E/pt unknown
- 2009-12-18 PL PL09840594T patent/PL2398483T3/pl unknown
- 2009-12-18 CN CN200980158734.XA patent/CN102573872B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-18 ES ES09840594.7T patent/ES2524477T3/es active Active
- 2009-12-18 HR HRP20141215AT patent/HRP20141215T1/hr unknown
- 2009-12-18 JP JP2011551052A patent/JP5756961B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-18 DK DK09840594.7T patent/DK2398483T3/da active
- 2009-12-18 PE PE2011001525A patent/PE20120621A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-18 CA CA2754350A patent/CA2754350C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-18 KR KR1020117021805A patent/KR101634139B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-18 EP EP09840594.7A patent/EP2398483B1/en active Active
- 2009-12-18 SI SI200931091T patent/SI2398483T1/sl unknown
- 2009-12-18 US US13/202,524 patent/US20120165503A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-08-17 ZA ZA2011/06051A patent/ZA201106051B/en unknown
- 2011-08-18 IL IL214729A patent/IL214729A/en active IP Right Grant
- 2011-08-19 CL CL2011002036A patent/CL2011002036A1/es unknown
-
2014
- 2014-12-18 CY CY20141101064T patent/CY1116917T1/el unknown
-
2015
- 2015-04-14 US US14/686,760 patent/US9593155B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4275152A (en) * | 1977-02-03 | 1981-06-23 | Eastman Kodak Company | Hydrolysis of protein-bound cholesterol esters |
| RU2008100238A (ru) * | 2005-06-13 | 2009-07-20 | Импиэриэл Инноувейшнс Лимитид (GB) | Соединения оксинтомодулина, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и профилактики ожирения и сопутствующих заболеваний (варианты) и лекарственное средство (варианты) |
| WO2007100535A2 (en) * | 2006-02-22 | 2007-09-07 | Merck & Co., Inc. | Oxyntomodulin derivatives |
| WO2008101017A2 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Indiana Unversity Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2542362C2 (ru) | Аналоги оксинтомодулина | |
| EP1999143B1 (en) | Neuromedin u receptor agonists and uses thereof | |
| US20110301079A1 (en) | Neuromedin u receptor agonists and uses thereof | |
| US20090104210A1 (en) | Peptide compounds for treating obesity and insulin resistance | |
| WO2011005611A1 (en) | Neuromedin u receptor agonists and uses thereof | |
| WO2010138343A1 (en) | Neuromedin u receptor agonists | |
| BRPI1001307B1 (pt) | injeção de oxigênio em bacia de flotação do processo de remoção de substâncias poluentes em cursos d'água | |
| US20230063794A1 (en) | Stapled triazole co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors | |
| HK1165333B (en) | Oxyntomodulin analogs | |
| US20100143383A1 (en) | Oxgr1 agonists for use in therapies for metabolic disorders | |
| CN114867742A (zh) | 胰高血糖素和glp-1受体的钉合内酰胺共激动剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |