RU2541791C2 - Method of obtaining bis-(1,5,3-dithiazepinan-3-yl)ethane and its application as medication with antifungal activity - Google Patents
Method of obtaining bis-(1,5,3-dithiazepinan-3-yl)ethane and its application as medication with antifungal activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2541791C2 RU2541791C2 RU2013109659/04A RU2013109659A RU2541791C2 RU 2541791 C2 RU2541791 C2 RU 2541791C2 RU 2013109659/04 A RU2013109659/04 A RU 2013109659/04A RU 2013109659 A RU2013109659 A RU 2013109659A RU 2541791 C2 RU2541791 C2 RU 2541791C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dithiazepinan
- ethane
- bis
- ethanediamine
- tetramethyl
- Prior art date
Links
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 title abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 10
- 241000123650 Botrytis cinerea Species 0.000 claims abstract description 9
- 241000813090 Rhizoctonia solani Species 0.000 claims abstract description 9
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 4
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 2
- HOVOCBXUJMPZTM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(dimethylamino)methylsulfanyl]ethylsulfanyl]-N,N-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CSCCSCN(C)C HOVOCBXUJMPZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 abstract 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 13
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- AZMZAOCENMFOGN-UHFFFAOYSA-N CC(NC)SCCSCN(C)C Chemical compound CC(NC)SCCSCN(C)C AZMZAOCENMFOGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UVGNTAQHVVEZFJ-UHFFFAOYSA-N 1,3,6-oxadithiepane Chemical compound C1CSCOCS1 UVGNTAQHVVEZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 2
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 2
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 2
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001361634 Rhizoctonia Species 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000003032 phytopathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- NFTYTWBQWMVJIM-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-thiadiazinane Chemical compound C1NCSCN1 NFTYTWBQWMVJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014647 Lens culinaris subsp culinaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000043158 Lens esculenta Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 235000017587 Medicago sativa ssp. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000088415 Raphanus sativus Species 0.000 description 1
- 235000006140 Raphanus sativus var sativus Nutrition 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- -1 aliphatic diamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005902 aminomethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000074 matrix-assisted laser desorption--ionisation tandem time-of-flight detection Methods 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylmethanediamine Chemical compound CN(C)CN(C)C VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007100 recyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Предлагаемое изобретение относится к области синтеза соединений с биологической активностью, конкретно, к способу получения бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)этана (1) на основе каталитической реакции 1,2-этандиамина с N1,N1,N6,N6-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамином. Соединение (1), обладающее фунгицидной активностью против Botrytis cinerea и Rhizoctonia solani, может быть использовано для борьбы с микроскопическими грибами при защите растений.The present invention relates to the field of synthesis of compounds with biological activity, specifically, to a method for producing bis- (1,5,3-dithiazepinan-3-yl) ethane (1) based on the catalytic reaction of 1,2-ethanediamine with N 1 , N 1 , N 6 , N 6 -tetramethyl-2,5-dithihexane-1,6-diamine. Compound (1) having fungicidal activity against Botrytis cinerea and Rhizoctonia solani can be used to control microscopic fungi in plant protection.
Известен способ (Akhmetova V.R., Vagapov R.A., Nadyrgulova G.N., Tyumkina T.V., Starikova Z.A., Antipin M.Y., Kunakova R.V., Dzhemilev U.M. Synthesis of thiadiazabicyclane and bis-1,3,5-dithiazinane by cyclothiometylation of aliphatic diamines with CH2O and H2S. Tetrahedron, 2007, Vol.63, Is. 47, P.11702-11709) получения бис-1,3,5-дитиазинанов (2) трехкомпонентной конденсацией алифатических α,ω-диаминов с формальдегидом и сероводородом, взятых в мольном соотношении 1:6:4 при температуре 80°C.The known method (Akhmetova VR, Vagapov RA, Nadyrgulova GN, Tyumkina TV, Starikova ZA, Antipin MY, Kunakova RV, Dzhemilev UM Synthesis of thiadiazabicyclane and bis-1,3,5-dithiazinane by cyclothiometylation of aliphatic diamines CH 2 2 S. Tetrahedron, 2007, Vol. 63, Is. 47, P.11702-11709) for the preparation of bis-1,3,5-dithiazinans (2) by three-component condensation of aliphatic α, ω-diamines with formaldehyde and hydrogen sulfide, taken in molar 1: 6: 4 ratio at a temperature of 80 ° C.
Известным способом не может быть осуществлен синтез бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)этана (1).The synthesis of bis- (1,5,3-dithiazepinan-3-yl) ethane (1) cannot be carried out in a known manner.
Известен способ (Е.В. Rakhimova, Е.А. Efremova, I.S. Bushmarinov, A.S. Goloveshkin, L.M. Khalilov, A.G. Ibragimov, U.M. Dzhemilev. A new method for the synthesis of α,ω-bis-1,5,3-dithiazepinanes using SmCl3·6H2O as the catalyst. // Tetrahedron Letters, 2012, 53, 32, 4225-4227) получения α,ω-бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-алканов (3) реакциями переаминирования N-(трет-бутил)-пергидро-1,5,3-дитиазепинана и рециклизации 1-окса-3,6-дитиациклогептана с помощью α,ω-диаминов в присутствии в качестве катализатора SmCl3·6H2O при температуре от 20 до 40°C.The known method (E.V. Rakhimova, E.A. Efremova, IS Bushmarinov, AS Goloveshkin, LM Khalilov, AG Ibragimov, UM Dzhemilev. A new method for the synthesis of α, ω-bis-1,5,3-dithiazepinanes using SmCl 3 · 6H 2 O as the catalyst. // Tetrahedron Letters, 2012, 53, 32, 4225-4227) for producing α, ω-bis- (1,5,3-dithiazepinan-3-yl) alkanes (3 ) by the transamination of N- (tert-butyl) perhydro-1,5,3-dithiazepinane and the recyclization of 1-oxa-3,6-dithiacycloheptane with α, ω-diamines in the presence of SmCl 3 · 6H 2 O as a catalyst at temperature from 20 to 40 ° C.
В известном способе для получения α,ω-бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-алканов (3) применяются труднодоступные гетероциклические исходные реагенты (N-(трет-бутил)-пергидро-1,5,3-дитиазепинан и 1-окса-3,6-дитиациклогептан), а также дорогостоящий катализатор SmCl·6H2O на основе редкоземельного элемента Sm, для проведения реакции требуется нагрев до 40°C.In the known method for the preparation of α, ω-bis- (1,5,3-dithiazepinan-3-yl) alkanes (3), hard-to-reach heterocyclic starting reagents (N- (tert-butyl) perhydro-1,5,3 are used -dithiazepinan and 1-oxa-3,6-dithiacycloheptane), as well as an expensive SmCl · 6H 2 O catalyst based on the rare-earth element Sm; heating to 40 ° C is required for the reaction.
Известно фунгицидное средство для борьбы с грибковыми заболеваниями растений на основе производных тиазолил-5-карбонамида формулы (4) (Адольф Хубеле, Патент РФ 2070197)Known fungicidal agent for combating fungal diseases of plants based on derivatives of thiazolyl-5-carbonamide of the formula (4) (Adolf Hubele, RF Patent 2070197)
где R3 - 2-фуранил, 2-тиенил, 3-фуранил, 3-тиенил; R1, R2 - циклопропил, C1-C4 - алкил, CH2-O-R4, R4 - C1-C4 - алкил.where R 3 is 2-furanyl, 2-thienyl, 3-furanyl, 3-thienyl; R 1 , R 2 is cyclopropyl, C 1 -C 4 is alkyl, CH 2 -OR 4 , R 4 is C 1 -C 4 is alkyl.
Известен (H.Kanno. Pure&Appl. Chem. 1987. Vol.59. №8. P.1027-1032) фунгицид бупрофезин общей формулы (5), структура которого содержит 1,3,5-тиадиазинановый цикл, предназначенный для борьбы с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур. Производство известного фунгицида (5) осуществляется 2-стадийным синтезом и базируется на использовании труднодоступных исходных реагентов.Known (H. Kanno. Pure & Appl. Chem. 1987. Vol.59. No. 8. P.1027-1032) fungicide buprofesin of General formula (5), the structure of which contains a 1,3,5-thiadiazinane cycle, designed to combat fungal crop diseases. The production of the known fungicide (5) is carried out by a 2-stage synthesis and is based on the use of hard-to-reach starting reagents.
Известно фунгицидное средство для борьбы с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур на основе 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинана формулы (6) (Джемилев У.М., Мурзакова Н.Н., Хабибуллина Г.Р., Ахметова В.Р., Тюмкина Т.В., Галимзянова Н.Ф., Ибрагимов А.Г. Патент РФ 2448107).Known fungicidal agent for combating fungal diseases of crops based on 3,3'-bi-1,5,3-dithiazepinan of the formula (6) (Dzhemilev U.M., Murzakova N.N., Khabibullina G.R., Akhmetova V.R., Tyumkina T.V., Galimzyanova N.F., Ibragimov A.G. RF Patent 2448107).
Синтезы указанных соединений или многостадийны, или базируются на использовании дорогостоящих исходных реагентов.The syntheses of these compounds are either multistage or based on the use of expensive starting reagents.
Предлагается новый способ получения бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)этана формулы (1) в одну препаративную стадию из доступных исходных реагентов. Соединение формулы (1) может быть использовано в качестве средства с фунгицидной активностью.A new method is proposed for producing bis- (1,5,3-dithiazepinan-3-yl) ethane of formula (1) in one preparative step from the available starting reagents. The compound of formula (1) can be used as an agent with fungicidal activity.
Сущность способа заключается во взаимодействии 1,2-этандиамина с N1,N1,N6,N6-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамином в присутствии катализатора ZnCl2·6H2O, взятых в мольном соотношении 1,2-этандиамин: N1,N1,N6,N6-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин: ZnCl2·6H2O=1:2:(0.03-0.07), предпочтительно 1:2:0.05, в течение 2.5-3.5 ч при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении в среде растворителей этанол-хлороформ (1:2, объемные). Выход бис(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)этана (1) составляет 85-92%. Реакция протекает по схеме:The essence of the method consists in the interaction of 1,2-ethanediamine with N 1 , N 1 , N 6 , N 6 -tetramethyl-2,5-dithihexane-1,6-diamine in the presence of a catalyst ZnCl 2 · 6H 2 O, taken in molar ratio 1,2-ethanediamine: N 1 , N 1 , N 6 , N 6 -tetramethyl-2,5-dithiahexane-1,6-diamine: ZnCl 2 · 6H 2 O = 1: 2: (0.03-0.07), preferably 1: 2: 0.05, for 2.5-3.5 hours at room temperature (~ 20 ° C) and atmospheric pressure in an environment of ethanol-chloroform solvents (1: 2, vol.). The yield of bis (1,5,3-dithiazepinan-3-yl) ethane (1) is 85-92%. The reaction proceeds according to the scheme:
бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)этан (1) образуется только лишь с участием N1,N1,N6,N6-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина [P.P. Хайруллина, Б.Ф. Акманов, Т.В. Тюмкина, Р.В. Кунакова, А.Г. Ибрагимов. N,N,N',N'-тетраметилметандиамин - эффективный реагент для аминометилирования тиолов. ЖОрХ, 2012, 48, 2, 189-193] и 1,2-этандиамина, взятых в мольном соотношении 2:1 (стехиометрические количества). При другом соотношении исходных реагентов снижается выход целевого продукта (1). Без катализатора реакция идет с выходом, не превышающим 15%.bis- (1,5,3-dithiazepinan-3-yl) ethane (1) is formed only with the participation of N 1 , N 1 , N 6 , N 6- tetramethyl-2,5-dithiahexane-1,6-diamine [ PP Khairullina, B.F. Akmanov, T.V. Tyumkina, R.V. Kunakova A.G. Ibrahimov. N, N, N ', N'-tetramethylmethanediamine is an effective reagent for aminomethylation of thiols. ZhORKh, 2012, 48, 2, 189-193] and 1,2-ethanediamine taken in a 2: 1 molar ratio (stoichiometric amounts). With a different ratio of the starting reagents, the yield of the target product is reduced (1). Without catalyst, the reaction proceeds with a yield not exceeding 15%.
Проведение указанной реакции в присутствии катализатора ZnCl2·6H2O больше 7 мол.% не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора ZnCl2·6H2O менее 3 мол.% снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при комнатной температуре ~20°C. При температуре выше 20°C (например, 60°C) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°C (например, при 0°C) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде растворителей этанол-хлороформ (1:2, объемные), т.к. в них хорошо растворяются исходные соединения и целевой продукт (1).Carrying out this reaction in the presence of a ZnCl 2 · 6H 2 O catalyst of more than 7 mol% does not lead to a significant increase in the yield of the target product (1). The use of a ZnCl 2 · 6H 2 O catalyst of less than 3 mol% decreases the yield (1), which is possibly associated with a decrease in catalytically active centers in the reaction mass. Reactions were carried out at room temperature ~ 20 ° C. At temperatures above 20 ° C (for example, 60 ° C), energy consumption increases, and at temperatures below 20 ° C (for example, at 0 ° C), the reaction rate decreases. The experiments were carried out in an environment of solvents ethanol-chloroform (1: 2, volumetric), because the starting compounds and the target product are well soluble in them (1).
Выявление фунгицидной активности осуществлено с использованием микроскопических грибов Botrytis cinerea и Rhizoctonia solani. Botrytis cinerea - фитопатогенный гриб, возбудитель серой гнили у более 200 видов сельскохозяйственных растений, наибольшая вредоносность проявляется при развитии кагатной гнили корнеплодов и капусты, болезнь прогрессирует не только в период вегетации, но и после уборки урожая. Rhizoctonia solani - фитопатогенный гриб, возбудитель бурой и сухой гнили (ризоктониоза), поражающий 230 видов сельскохозяйственных растений (картофель, томат, капуста, редис, свекла, фасоль, чечевица, люцерна, лен и др.). Потери урожая от ризоктониоза могут достигать 30%. (Микроорганизмы - возбудители болезней растений. // Под ред. Билай В.И. - Киев: Наукова думка, 1988, 552 с). Микроскопические грибы поддерживаются в коллекции микроорганизмов Института биологии УНЦ РАН. Для испытаний использовали растворы (1) в ДМФА. Оценка влияния растворителя ДМФА на тест-культуры грибов показала отсутствие негативного воздействия на развитие микроскопических грибов.The fungicidal activity was detected using microscopic fungi Botrytis cinerea and Rhizoctonia solani. Botrytis cinerea is a phytopathogenic fungus, the causative agent of gray rot in more than 200 types of agricultural plants, the greatest harmfulness is manifested during the development of rot rot and cabbage, the disease progresses not only during the growing season, but also after harvesting. Rhizoctonia solani is a phytopathogenic fungus, the causative agent of brown and dry rot (rhizoctonia), which affects 230 species of agricultural plants (potatoes, tomato, cabbage, radishes, beets, beans, lentils, alfalfa, flax, etc.). Crop losses from rhizoctonia can reach 30%. (Microorganisms - causative agents of plant diseases. // Ed. Bilai V.I. - Kiev: Naukova Dumka, 1988, 552 p.). Microscopic fungi are supported in the collection of microorganisms of the Institute of Biology of the Ufa Scientific Center of the Russian Academy of Sciences. For tests, solutions of (1) in DMF were used. An assessment of the influence of DMF solvent on fungal test cultures showed no negative effect on the development of microscopic fungi.
Общая методика оценки фунгицидной активности соединения (1):General method for evaluating the fungicidal activity of compound (1):
Оценку фунгицидной активности проводили методом диффузии в агар (Практикум по микробиологии. // Под ред. Егорова Н.С. - М.: Изд-во МГУ, 1976, 307 с.). Поверхность питательной среды (картофельно-глюкозный агар), разлитой по 15 мл в чашки Петри d 70 мм, засевали суспензией спор тест-культур грибов. Затем в среде сверлом диаметром 10 мм вырезали лунку, в которую помещали 100 мкл испытываемых растворов. Фунгицидную активность оценивали по диаметру зоны подавления роста микромицетов, а также наблюдая за развитием тест-культур с использованием светового микроскопа Leica DM 1000 при увеличении ×10. Повторность трехкратная. Контролем служило развитие грибов на питательной среде. Время инкубации 7 суток при 28°C.Evaluation of fungicidal activity was carried out by agar diffusion (Workshop on Microbiology. // Under the editorship of NS Egorov - M .: Moscow State University Publishing House, 1976, 307 pp.). The surface of the nutrient medium (potato-glucose agar), poured in 15 ml into Petri dishes d 70 mm, was seeded with a spore suspension of test cultures of fungi. Then, a hole was cut out in a medium with a drill with a diameter of 10 mm, into which 100 μl of test solutions were placed. Fungicidal activity was evaluated by the diameter of the zone of inhibition of growth of micromycetes, and also observing the development of test cultures using a Leica DM 1000 light microscope at a magnification of × 10. Three repetitions. The control was the development of fungi on a nutrient medium. The incubation time is 7 days at 28 ° C.
Влияние раствора бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)этана (1) в ДМФА на тест культуры видоспецифично и зависит от концентрации испытуемого раствора. Бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)этан (1) в изученных концентрациях полностью подавляет развитие Botrytis cinerea, концентрации 0.09 и 0.13% полностью подавляют развитие Rhizoctonia solani (таблица 1).The effect of a solution of bis- (1,5,3-dithiazepinan-3-yl) ethane (1) in DMF on a culture test is species-specific and depends on the concentration of the test solution. Bis- (1,5,3-dithiazepinan-3-yl) ethane (1) in the studied concentrations completely suppresses the development of Botrytis cinerea, concentrations of 0.09 and 0.13% completely inhibit the development of Rhizoctonia solani (table 1).
Таким образом, бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)этан (1) проявляет фунгицидный эффект по отношению к Botrytis cinerea и Rhizoctonia solani.Thus, bis- (1,5,3-dithiazepinan-3-yl) ethane (1) exhibits a fungicidal effect against Botrytis cinerea and Rhizoctonia solani.
Существенные отличия предлагаемого способаSignificant differences of the proposed method
В отличие от известных в предлагаемом способе исходными реагентами являются 1,2-этандиамин и N1,N1,N6,N6-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин, а в качестве катализатора используется доступный ZnCl2·6H2O. Предлагаемый способ позволяет в одну препаративную стадию синтезировать индивидуальный бис(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)этан (1) с фунгицидной активностью.In contrast to the known in the proposed method, the starting reagents are 1,2-ethanediamine and N 1 , N 1 , N 6 , N 6 -tetramethyl-2,5-dithihexane-1,6-diamine, and the available ZnCl 2 is used as a catalyst · 6H 2 O. The proposed method allows to synthesize an individual bis (1,5,3-dithiazepinan-3-yl) ethane (1) with fungicidal activity in one preparative step.
Способ поясняется примерамиThe method is illustrated by examples.
Пример 1. В сосуд Шлейка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона при температуре ~20°C помещают 0.06 г (1 ммоль) этандиамина в 5 мл этанола и 0.012 г (0.05 ммоль) ZnCl2·6Н2O, затем добавляют 0.42 г (2 ммоль) N1,N1,N6,N6-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина в 10 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°C в течение 3 ч и выделяют колоночной хроматографией на SiO2 бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)этан с выходом 89%.Example 1. In a Shleika vessel mounted on a magnetic stirrer, in an argon atmosphere at a temperature of ~ 20 ° C, 0.06 g (1 mmol) of ethanediamine in 5 ml of ethanol and 0.012 g (0.05 mmol) of ZnCl 2 · 6H 2 O are placed, then 0.42 is added g (2 mmol) N 1 , N 1 , N 6 , N 6 -tetramethyl-2,5-dithiahexane-1,6-diamine in 10 ml of chloroform. The reaction mixture was stirred at ~ 20 ° C for 3 hours and isolated by column chromatography on SiO 2 bis- (1,5,3-dithiazepinan-3-yl) ethane in 89% yield.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 2.Other examples confirming the method are shown in table 2.
Все опыты проводили в среде этанол-хлороформ при комнатной температуре (~20°C).All experiments were carried out in ethanol-chloroform at room temperature (~ 20 ° C).
Спектральные характеристики бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)этана *:Spectral characteristics of bis- (1,5,3-dithiazepinan-3-yl) ethane *:
Т.пл. 144-145°C. Элюент гексан: этилацетат (4:3), Rf 0.5. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 2.86 (уш.с., 4Н, CH2 (8, 9)); 3.06 (уш.с., 8H, CH2 (6, 6', 7, 7')); 4.20 (уш.с., 8H, CH2 (2, 2', 4, 4')). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 35.81 (т, C-6, C-6', C-7, C-7'), 47.77 (т, C-8, C-9), 59.71 (т, C-2, C-2', C-4, C-4'). MALDI TOF, m/z: 297.333 [M+H]+. C10H20N2S4. М 296.543.Mp 144-145 ° C. Eluent hexane: ethyl acetate (4: 3), R f 0.5. 1 H NMR spectrum, δ, ppm: 2.86 (br s, 4H, CH 2 (8, 9)); 3.06 (br.s, 8H, CH 2 (6, 6 ', 7, 7')); 4.20 (br.s, 8H, CH 2 (2, 2 ', 4, 4')). 13 C NMR spectrum, δ, ppm: 35.81 (t, C-6, C-6 ', C-7, C-7'), 47.77 (t, C-8, C-9), 59.71 ( t, C-2, C-2 ', C-4, C-4'). MALDI TOF, m / z: 297.333 [M + H] + . C 10 H 20 N 2 S 4 . M 296.543.
* Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol W-254, проявляли парами 12. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Температура плавления определена на приборе РНМК 80/2617. Спектры ЯМР 1D (1H, 13C) и 2D (COSY, NOESY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для 13C и 400.13 МГц для 1H) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me4Si, растворитель - CDCl3. Масс спектры высокого разрешения получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.* The reaction was monitored by TLC on Silufol W-254 plates, shown in pairs of 12. Silica gel KSK (100-200 μm) was used for column chromatography. The melting point was determined on a RNMK 80/2617 device. 1D ( 1 H, 13 C) and 2D (COSY, NOESY, HSQC, NMVC) NMR spectra were recorded on a Bruker Avance 400 spectrometer (100.62 MHz for 13 C and 400.13 MHz for 1 H) according to standard Bruker methods, internal standard Me 4 Si, the solvent is CDCl 3 . High resolution mass spectra were obtained on a Bruker MALDI TOF / TOF AUTOFLEX III instrument.
Преимущества предлагаемого изобретения:The advantages of the invention:
Соединение (1) обладает фунгицидным действием против Botrytis cinerea и Rhizoctonia solani, его синтез осуществляется в одну препаративную стадию исходя из доступных реагентов в отличие от многостадийных синтезов известных средств, применяемых для борьбы с грибковыми заболеваниями растений.Compound (1) has a fungicidal effect against Botrytis cinerea and Rhizoctonia solani, its synthesis is carried out in a single preparative stage based on available reagents, in contrast to multistage syntheses of known agents used to combat fungal diseases of plants.
Claims (2)
отличающийся тем, что 1,2-этандиамин подвергают взаимодействию с N1,N1,N6,N6-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамином в среде этанол-хлороформ (1:2, объемные) в присутствии катализатора ZnCl2·6H2O при мольном соотношении 1,2-этандиамин : N1,N1,N6,N6-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин : ZnCl2·6H2O=1:2:(0.03-0.07) при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч.1. The method of obtaining bis- (1,5,3-dithiazepinan-3-yl) ethane (1):
characterized in that 1,2-ethanediamine is reacted with N 1 , N 1 , N 6 , N 6 -tetramethyl-2,5-dithihexane-1,6-diamine in ethanol-chloroform (1: 2, volume) in the presence of a ZnCl 2 · 6H 2 O catalyst in a molar ratio of 1,2-ethanediamine: N 1 , N 1 , N 6 , N 6- tetramethyl-2,5-dithihexane-1,6-diamine: ZnCl 2 · 6H 2 O = 1: 2: (0.03-0.07) at room temperature (~ 20 ° C) and atmospheric pressure for 2.5-3.5 hours.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013109659/04A RU2541791C2 (en) | 2013-03-04 | 2013-03-04 | Method of obtaining bis-(1,5,3-dithiazepinan-3-yl)ethane and its application as medication with antifungal activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013109659/04A RU2541791C2 (en) | 2013-03-04 | 2013-03-04 | Method of obtaining bis-(1,5,3-dithiazepinan-3-yl)ethane and its application as medication with antifungal activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013109659A RU2013109659A (en) | 2014-09-10 |
| RU2541791C2 true RU2541791C2 (en) | 2015-02-20 |
Family
ID=51539845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013109659/04A RU2541791C2 (en) | 2013-03-04 | 2013-03-04 | Method of obtaining bis-(1,5,3-dithiazepinan-3-yl)ethane and its application as medication with antifungal activity |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2541791C2 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1341792A (en) * | 1961-12-29 | 1963-11-02 | Degussa | Process for the preparation of dithiazine compounds |
| RU2466999C1 (en) * | 2011-06-16 | 2012-11-20 | Учреждение Российской Академии Наук Институт Нефтехимии И Катализа Ран | METHOD OF OBTAINING A, α,ω-BIS-(1, 5, 3-DITHIAZEPINAN-3-YL)ALKANES |
| RU2467006C1 (en) * | 2011-06-07 | 2012-11-20 | Учреждение Российской Академии Наук Институт Нефтехимии И Катализа Ран | Method of obtaining 3,3'-(1,2-phenylene)-bis-1,5,3-dithiazepinane and 3,3,-[methylene-bis-(1,4-phenylene)]-bis-1,5,3- dithiazepinane |
-
2013
- 2013-03-04 RU RU2013109659/04A patent/RU2541791C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1341792A (en) * | 1961-12-29 | 1963-11-02 | Degussa | Process for the preparation of dithiazine compounds |
| RU2467006C1 (en) * | 2011-06-07 | 2012-11-20 | Учреждение Российской Академии Наук Институт Нефтехимии И Катализа Ран | Method of obtaining 3,3'-(1,2-phenylene)-bis-1,5,3-dithiazepinane and 3,3,-[methylene-bis-(1,4-phenylene)]-bis-1,5,3- dithiazepinane |
| RU2466999C1 (en) * | 2011-06-16 | 2012-11-20 | Учреждение Российской Академии Наук Институт Нефтехимии И Катализа Ран | METHOD OF OBTAINING A, α,ω-BIS-(1, 5, 3-DITHIAZEPINAN-3-YL)ALKANES |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2013109659A (en) | 2014-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106916081B (en) | The double acyloxyamides analog derivatives of a kind of amino, preparation method and applications | |
| US9532569B2 (en) | Strigolactone analogues and the use thereof for the treatment of plants | |
| RU2466999C1 (en) | METHOD OF OBTAINING A, α,ω-BIS-(1, 5, 3-DITHIAZEPINAN-3-YL)ALKANES | |
| Rakhimova et al. | Synthesis of α, ω-bis-1, 5, 3-dithiazepanes and their fungicidal properties | |
| Hamdi et al. | Synthesis, spectroscopy and electrochemistry of new 4-(4-acetyl-5-substituted-4, 5-dihydro-1, 3, 4-oxodiazol-2-yl) methoxy)-2H-chromen-2-ones as a novel class of potential antibacterial and antioxidant derivatives | |
| RU2434858C1 (en) | Method of producing 3,7-diaryl-1,3,5,7-dithia-diazaoctanes | |
| RU2541791C2 (en) | Method of obtaining bis-(1,5,3-dithiazepinan-3-yl)ethane and its application as medication with antifungal activity | |
| CN109020916B (en) | A kind of substituted benzothiazole C2 alkylated derivative and its application | |
| RU2547267C2 (en) | Method of obtaining 3,3'-(3,6-dioxaoctane-1,8-diyl)bis-1,5,3-dithiazepinane and its application as agent with fungicidal activity | |
| RU2584692C2 (en) | Method of producing 3-(1-adamantyl)-1,5,3-ditiazepane and use thereof as fungicidally active agent | |
| RU2541793C2 (en) | Method of obtaining n, n'-bis-(2-hydroxyethyl)tetrathiadiazacycloalkanes, demonstrating fungicidal activity | |
| RU2425039C2 (en) | Method for selective production of 2-, 3- and 4-(1,3,5-dithiazinan-5-yl)thiophenols | |
| RU2195457C1 (en) | Substituted 4,4-diphenyl-1,2-dihydro-4h-3,1-benz-oxazines eliciting growth-regulating and antistressing activity | |
| Arafa et al. | Prospective Study Directed to the Synthesis of Symmetrical Linked Bis-rhodanine Derivatives with Their Antimicrobial Activity | |
| RU2574292C1 (en) | Method of producing 3-[1-(1-adamantyl)ethyl]-1,5,3-dithiazepane and use thereof as fungicidally active agent | |
| RU2565783C1 (en) | Method of obtaining 5-(1,5,3-dithiazepan-3-yl)quinoline and its application as means with fungicidal activity | |
| RU2327686C1 (en) | 4-methyl-2-chloro-6-{[1-alkyl-2-(nitrobenzyledene)-] hydrazine}-nicotinenitriles as regulators of sugar beet | |
| CN102190598A (en) | Cyclopropane oxime ester derivatives and preparation method and application thereof | |
| RU2478634C2 (en) | METHOD OF PRODUCING α,ω -BIS-(1,5,3-DITHIAZEPINAN-3-YL)ALKANES | |
| RU2323933C1 (en) | "method for preparation of 3-thia-1,5-diazabicyclo[4,3,1]decane and 5-[4-(1,3,5-dithiazinane-5-yl)butyl] 1,3,5-dithiazinane mixture" | |
| RU2551668C1 (en) | Method of obtaining 3-(1-adamantyl)- and 3-[1-(1-adamantyl)ethyl]-1,5,3-dithiazepinanes | |
| RU2448107C2 (en) | Method of producing 3,3'-bi-1,5,3-dithiazepinane and use thereof as fungicidally active agent | |
| RU2547266C2 (en) | Method of obtaining 1,6-bis-(1,5,3-dithiazepan-3-yl)-2,5-disulphanylhexane, possessing fungicidal activity | |
| RU2489438C2 (en) | Method to produce 3,7-dithia-1,5-diazabicyclo[3,3,1]nonane having fungicide properties | |
| RU2536205C2 (en) | Method of obtaining 5-methoxycarbonyl-1,3-dithiane, possessing fungicidal activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150322 |