[go: up one dir, main page]

RU2423347C2 - Ацилоксиалкилкарбаматные пролекарства, способы синтеза и применение - Google Patents

Ацилоксиалкилкарбаматные пролекарства, способы синтеза и применение Download PDF

Info

Publication number
RU2423347C2
RU2423347C2 RU2006108541/04A RU2006108541A RU2423347C2 RU 2423347 C2 RU2423347 C2 RU 2423347C2 RU 2006108541/04 A RU2006108541/04 A RU 2006108541/04A RU 2006108541 A RU2006108541 A RU 2006108541A RU 2423347 C2 RU2423347 C2 RU 2423347C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
compound according
hydrogen
phenyl
spasticity
Prior art date
Application number
RU2006108541/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006108541A (ru
Inventor
Марк А. ГАЛЛОП (US)
Марк А. ГАЛЛОП
Фенмей ЯО (US)
Фенмей ЯО
Мария Дж. ЛЮДВИКОВ (US)
Мария Дж. ЛЮДВИКОВ
Ту ФАН (US)
Ту ФАН
Дже ПЕНГ (US)
Дже ПЕНГ
Original Assignee
Ксенопорт, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ксенопорт, Инк. filed Critical Ксенопорт, Инк.
Publication of RU2006108541A publication Critical patent/RU2006108541A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2423347C2 publication Critical patent/RU2423347C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к ацилоксиалкилкарбаматным пролекарствам (±)4-амино-3-(4-хлорфенил)бутановой кислоты, фармацевтическим композициям на их основе и их применению, для лечения спастичности или симптома спастичности, гастроэзифагеальной рефлюксной болезни (GERD), наркозависимости, алкогольной зависимости или злоупотребления алкоголем, или кашля или рвоты. Ацилоксиалкилкарбаматные пролекарства представляют соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 выбирают из C1-С6алкила, замещенного C1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, фенила, фенилС1-С6алкила, замещенного фенилС1-С6алкила, фенилаС2-С6алкенила, С5-С6 гетероарила, содержащего в качестве гетероатома 1 атом азота, кислорода или серы; R2 и R3 независимо выбирают из водорода, C1-С6алкила и С3-С6циклоалкила; R4 выбирают из: водорода, фенила, фенилС1-С6алкила и C1-С6алкила и где «замещенный» означает группу, в которой один или два атома водорода заменены заместителем, который представляют собой C1-С6алкокси. Также изобретение относится к промежуточному соединению формулы (VII) и его фармацевтически приемлемой соли, где Х представляет собой: фтор, хлор, бром или иод; R2 и R3 независимо выбирают из водорода и C1-С6алкила; R4 выбирают из: водорода, C1-С6алкила, фенила и фенилС1-С6алкила. Технический результат - ацилоксиалкилкарбаматные пролекарства (±)4-амино-3-(4-хлорфенил)бутановой кислоты, которые являются подходящими для перорального введения и перорального введения с помощью лекарственных форм с замедленным высвобождением. 4 н. и 19 з.п. ф-лы, 3 табл.
Figure 00000112

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111

Claims (23)

1. Соединение формулы (V):
Figure 00000112

или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 выбирают из C1-С6алкила, замещенного C1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, фенила, фенилС1-С6алкила, замещенного фенилС1-С6алкила, фенилС2-С6алкенила, С5-С6 гетероарила, содержащего в качестве гетероатома 1 атом азота, кислорода или серы;
R2 и R3 независимо выбирают из водорода, C1-С6алкила и С3-С6циклоалкила;
R4 выбирают из водорода, фенила, фенилС1-С6алкила и C1-С6алкила и
где «замещенный» означает группу, в которой один или два атома водорода заменены заместителем, который представляют собой C1-С6алкокси.
2. Соединение по п.1 формулы (VI):
Figure 00000113

где R1, R2, R3 и R4, как указано в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где R1 выбирают из метила, этила, н-пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, изо-пентила, втор-пентила, неопентила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фенила, 4-метоксибензила, бензила, фенэтила, 2-пиридила, 3-пиридила или 4-пиридила.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R2 выбирают из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, циклопентила, циклогексила и R3 представляет собой водород.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R4 представляет собой водород.
6. Соединение по любому из пп.1-2,
где R1 представляет собой изопропил;
R2 представляет собой изопропил;
R3 представляет собой водород; и
R4 представляет собой водород.
7. Соединение по п.1 формулы:
Figure 00000114

или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1 формулы:
Figure 00000115

или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбирают из метила, пропила, бутила, изобутила, 2,2-диметилпропила, пентила, гексила, циклогексила, циклопентила, бензила, пиридила, фурила, тиенила, фенилпропенила, фенилпропила;
R2 и R3 независимо выбирают из водорода, метила, этила, пропила, изопропила, циклогексила;
R4 выбирают из водорода и бензила.
10. Соединение по любому из пп.1-7 и 9, которое представляет собой преимущественно один диастереомер.
11. Соединение по любому из пп.1-7 и 9, где стереохимия атома углерода, к которому присоединены R2 и R3, представляет собой S-конфигурацию.
12. Соединение по любому из пп.1-7 и 9, где стереохимия атома углерода, к которому присоединены R2 и R3, представляет собой R-конфигурацию.
13. Фармацевтическая композиция для лечения спастичности или симптома спастичности, гастроэзифагеальной рефлюксной болезни (GERD), наркозависимости, алкогольной зависимости или злоупотребления алкоголем, или кашля, или рвоты, содержащая соединение по одному из пп.1-12, и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, содержащая лекарственную форму с замедленным высвобождением для перорального приема.
15. Соединение по любому из пп.1-12 для применения в способе лечения или профилактики спастичности, симптома спастичности, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), наркозависимости, алкогольной зависимости или злоупотребления алкоголем, пристрастия к никотину или злоупотребления никотином, или кашля, или рвоты.
16. Соединение по п.15, где симптом спастичности выбирают из: непроизвольных движений и боли, связанной со спастичностью.
17. Применение соединения по любому из пп.1-12 для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики спастичности, симптома спастичности, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), наркозависимости, алкогольной зависимости или злоупотребления алкоголем, или кашля, или рвоты.
18. Применение по п.17, где симптом спастичности выбирают из непроизвольных движений и/или боли, связанной со спастичностью.
19. Соединение формулы (VII):
Figure 00000116

и его фармацевтически приемлемая соль, где Х представляет собой фтор, хлор, бром или иод;
R2 и R3 независимо выбирают из водорода и C1-С6алкила;
R4 выбирают из водорода, C1-С6алкила, фенила и фенилС1-С6алкила.
20. Соединение по п.19, где Х представляет собой хлор;
R2 и R3 представляют собой метил; и
R4 представляет собой бензил.
21. Соединение по п.19 формулы (VIII):
Figure 00000117

и его фармацевтически приемлемая соль.
22. Соединение по любому из пп.19 и 21, где R2 выбирают из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила; и R3 представляет собой водород.
23. Соединение по любому из пп.19 и 21, где R4 представляет собой водород.
RU2006108541/04A 2003-08-20 2004-08-20 Ацилоксиалкилкарбаматные пролекарства, способы синтеза и применение RU2423347C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49693803P 2003-08-20 2003-08-20
US60/496,938 2003-08-20
US60663704P 2004-08-13 2004-08-13
US60/606,637 2004-08-13

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010147826/04A Division RU2010147826A (ru) 2003-08-20 2010-11-23 Ацилоксиалкилкарбаматные пролекарства, способы синтеза и применение

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006108541A RU2006108541A (ru) 2007-09-27
RU2423347C2 true RU2423347C2 (ru) 2011-07-10

Family

ID=36762986

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006108541/04A RU2423347C2 (ru) 2003-08-20 2004-08-20 Ацилоксиалкилкарбаматные пролекарства, способы синтеза и применение
RU2010147826/04A RU2010147826A (ru) 2003-08-20 2010-11-23 Ацилоксиалкилкарбаматные пролекарства, способы синтеза и применение

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010147826/04A RU2010147826A (ru) 2003-08-20 2010-11-23 Ацилоксиалкилкарбаматные пролекарства, способы синтеза и применение

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP1660440B1 (ru)
JP (3) JP5148874B2 (ru)
CN (2) CN1860101B (ru)
AT (1) ATE546427T1 (ru)
CA (1) CA2536257C (ru)
CY (1) CY1112827T1 (ru)
ES (1) ES2382000T3 (ru)
IL (1) IL173826A (ru)
NO (1) NO335606B1 (ru)
NZ (1) NZ545719A (ru)
PL (1) PL1660440T3 (ru)
RU (2) RU2423347C2 (ru)
SG (1) SG145759A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE546427T1 (de) * 2003-08-20 2012-03-15 Xenoport Inc Acyloxyalkylcarbamat-prodrugs, syntheseverfahren und anwendung
EP2250143B1 (en) * 2008-01-25 2016-04-20 XenoPort, Inc. Method for the enzymatic kinetic resolution of acyloxyalkyl thiocarbonates used for the synthesis of acyloxyalkyl carbamates
WO2019037791A1 (zh) * 2017-08-25 2019-02-28 广州市恒诺康医药科技有限公司 一种长效雷沙吉兰前药及其制备方法和用途
CN107805202A (zh) * 2017-12-01 2018-03-16 内蒙古圣氏化学股份有限公司 一种氯甲基异丙基碳酸酯连续化反应装置及方法
CN117623989A (zh) * 2022-08-29 2024-03-01 广州市恒诺康医药科技有限公司 一种mao-b抑制剂前药的多晶型及其制备方法和用途
CN116870899B (zh) * 2023-06-08 2025-06-20 桂林理工大学 一种基于锰化合物的具有类漆酶活性的纳米酶合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2199316C2 (ru) * 1996-09-18 2003-02-27 Астра Зенека АБ Вещества, подавляющие рефлюкс

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3475065D1 (en) * 1983-06-23 1988-12-15 Merck & Co Inc (acyloxyalkoxy) carbonyl derivatives as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs, their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives
GB2365425A (en) * 2000-08-01 2002-02-20 Parke Davis & Co Ltd Alkyl amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
DK1404324T4 (da) * 2001-06-11 2011-07-11 Xenoport Inc Prolægemidler af GABA analoger, sammensætninger og anvendelser deraf
ATE546427T1 (de) * 2003-08-20 2012-03-15 Xenoport Inc Acyloxyalkylcarbamat-prodrugs, syntheseverfahren und anwendung

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2199316C2 (ru) * 1996-09-18 2003-02-27 Астра Зенека АБ Вещества, подавляющие рефлюкс

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013006842A (ja) 2013-01-10
RU2010147826A (ru) 2012-05-27
ATE546427T1 (de) 2012-03-15
IL173826A (en) 2014-07-31
NO335606B1 (no) 2015-01-12
ES2382000T3 (es) 2012-06-04
JP5148874B2 (ja) 2013-02-20
SG145759A1 (en) 2008-09-29
EP1660440B1 (en) 2012-02-22
CA2536257A1 (en) 2005-03-03
PL1660440T3 (pl) 2012-07-31
IL173826A0 (en) 2006-07-05
RU2006108541A (ru) 2007-09-27
NO20061268L (no) 2006-05-22
JP2007521318A (ja) 2007-08-02
HK1090912A1 (en) 2007-01-05
CN101914040A (zh) 2010-12-15
JP2011256182A (ja) 2011-12-22
CA2536257C (en) 2012-01-03
CN1860101A (zh) 2006-11-08
EP1660440A2 (en) 2006-05-31
CY1112827T1 (el) 2016-02-10
NZ545719A (en) 2010-03-26
CN1860101B (zh) 2010-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2898315T3 (es) Preparación de nicotina racémica mediante reacción de nicotinato de etilo con n-vinilpirrolidona en presencia de una base de alcoholato y etapas de proceso posteriores
EA023500B1 (ru) Соединения, композиции и способы их применения для коррекции уровня мочевой кислоты
RU2403247C2 (ru) Модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов альфа 7 и их терапевтические применения
JP2003506354A5 (ru)
JP2006500370A5 (ru)
EA201100698A1 (ru) Производные тиенотриазолодиазепина, активные в отношении апо а1
RU2006131132A (ru) 1,3,5,-тризамещенные производные 4,5-дигидро-1н-пиразола, обладающие св1-антагонистической активностью
JP2012530779A5 (ru)
AR044856A1 (es) Acidos biariloximetilarenocarboxilicos; procedimientos para su preparacion; composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos.
RU2005109913A (ru) Азабициклоалкильные эфиры и их применение в качестве агонистов альфа7-nachr
RU2003134544A (ru) Амиды антраниловой кислоты, способы их получения, их применение в качестве антиаритмических средств, а также содержащие их фармацевтические композиции
TNSN05165A1 (fr) Derives de pyrrolopyrimidine
RU2007101653A (ru) Производные 1-азабицикло[3.3.1]нонанов
RU2004100302A (ru) Амиды антраниловой кислоты с гетероарилсульфонильной боковой цепью, способ их получения, их применение в качестве лекарственного или диагностического средства, а также содержащие их фармацевтические композиции
EP2909184B1 (fr) Nouveaux composes ayant une activite protectrice vis-a-vis de toxines au mode d'action intracellulaire
JP2002520316A5 (ru)
JP2002538142A5 (ru)
JPH07501313A (ja) キノロン誘導体
RU2007140737A (ru) Пиразолы
RU2423347C2 (ru) Ацилоксиалкилкарбаматные пролекарства, способы синтеза и применение
PT2420491E (pt) Compostos de piperidina 3,5-substituída como inibidores de renina
CA2617817A1 (en) Thiazole derivatives for treating or preventing sleep disorders
CA2526991A1 (en) Piperidinium and pyrrolidinium derivatives as ligands for the muscarinic m3 receptor
RU2020119562A (ru) Хиназолиноновое соединение и его применение
ES2440068T3 (es) Compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos convulsivos

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170821