RU2413728C2 - Способ получения r-(-)-сертаконазола мононитрата и полуацетонат r-(-)-сертаконазола мононитрата - Google Patents
Способ получения r-(-)-сертаконазола мононитрата и полуацетонат r-(-)-сертаконазола мононитрата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2413728C2 RU2413728C2 RU2007113921/04A RU2007113921A RU2413728C2 RU 2413728 C2 RU2413728 C2 RU 2413728C2 RU 2007113921/04 A RU2007113921/04 A RU 2007113921/04A RU 2007113921 A RU2007113921 A RU 2007113921A RU 2413728 C2 RU2413728 C2 RU 2413728C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- sertaconazole mononitrate
- sertaconazole
- water
- mononitrate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000016507 interphase Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims abstract 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000010406 interfacial reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical group CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- -1 tertiary amine cation Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N cetyltrimethylammonium ion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical group OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229940116871 l-lactate Drugs 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical group CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 claims description 2
- QSRFYFHZPSGRQX-UHFFFAOYSA-N benzyl(tributyl)azanium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 QSRFYFHZPSGRQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N benzyl(triethyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen carbonate Chemical group OC(=O)OC1=CC=CC=C1 QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- ADBMSVFHVFJBFR-UHFFFAOYSA-N triethyl(hexadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](CC)(CC)CC ADBMSVFHVFJBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000005492 nosylate group Chemical group 0.000 claims 1
- HTKPDYSCAPSXIR-UHFFFAOYSA-N octyltrimethylammonium ion Chemical compound CCCCCCCC[N+](C)(C)C HTKPDYSCAPSXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 claims 1
- UKVLTPAGJIYSGN-NSHDSACASA-N (1r)-1-(2,4-dichlorophenyl)-2-imidazol-1-ylethanol Chemical compound C([C@H](O)C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)N1C=CN=C1 UKVLTPAGJIYSGN-NSHDSACASA-N 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 229960005429 sertaconazole Drugs 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 7
- JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- UKVLTPAGJIYSGN-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-imidazol-1-ylethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(O)CN1C=CN=C1 UKVLTPAGJIYSGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFKWTWJUANJQNU-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-7-chloro-1-benzothiophene Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1SC=C2CBr OFKWTWJUANJQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 2
- HAAITRDZHUANGT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 HAAITRDZHUANGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034423 Delivery Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- UXFLVSZXPJFVOW-FQEVSTJZSA-N N[C@](C[n]1cncc1)(c(ccc([Cl-])c1)c1[Cl-])OCc1c[s]c2c1cccc2[Cl-] Chemical compound N[C@](C[n]1cncc1)(c(ccc([Cl-])c1)c1[Cl-])OCc1c[s]c2c1cccc2[Cl-] UXFLVSZXPJFVOW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N cetylpyridinium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004830 cetylpyridinium Drugs 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002739 cryptand Substances 0.000 description 1
- 210000002858 crystal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013500 data storage Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003621 irrigation water Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 description 1
- 230000009677 vaginal delivery Effects 0.000 description 1
- 239000000259 vaginal foam Substances 0.000 description 1
- 239000000029 vaginal gel Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения (R)-(-)-сертаконазола мононитрата, в котором сначала осуществляют химическую реакцию (R)-(-)-l-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-этанола (VI) с интермедиатом общей формулы (III), где L представляет собой уходящую группу, в присутствии межфазного катализатора и основания в среде, состоящей из воды и несмешивающегося с водой растворителя; после чего осуществляют обработку азотной кислотой и перекристаллизацию образовавшегося твердого продукта из подходящего растворителя, включающего в себя смесь спирта с числом атомов углерода от одного до четырех и ацетона; затем образовавшийся полуацетонат R-(-)-сертаконазола мононитрата превращают в R-(-)-сертаконазола мононитрат (V) высушиванием при температуре между 80 и 90°С; и полученный R-(-)-сертаконазола мононитрат (V) очищают. Также изобретение относится к полуацетонату R-(-)-сертаконазола мононитрата (VII). Технический результат: разработан новый межфазный процесс производства R-(-)-сертаконазола мононитрата (V). 2 н. и 22 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится кспособу получения энантиомерных имидазольных соединений, включая (R)-сертаконазол, и его солей и псевдополиморфов.
Краткое описание чертежей
На чертеже показаны формулы соединений (I)-(VII).
Уровень техники
Сертаконазол (INN-WHO) является антигрибковым агентом, широко используемым в терапии инфекций, вызываемых грибками и дрожжами у людей и животных. Название "сертаконазол" означает 1-[2-(7-хлорбензо[b]тиофен-3-ил-метокси)-2-(2,4-дихлорфенил)этил]-1Н-имидазол. Обычно сертаконазол используется в виде мононитратной соли (I).
ЕР 151477, который цитируется только в качестве иллюстрации, описывает получение сертаконазола мононитрата (I) посредством реакции 1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)этанола (II) с гидридом натрия и 3-бромметил-7-хлорбензо[b]тиофеном (III, L=Br) в гексаметилфосфорамиде (НМРА) и обработки получающегося свободного основания сертаконазола азотной кислотой.
Заявители открыли, что из двух потенциальных энантиомеров сертаконазола в основном противогрибковой активностью обладает (R)-(-)-энантиомер. Поэтому большой интерес вызывает разработка улучшенных способов производства (R)-(-)-сертаконазола (IV) и его солей. (R)-(-)-сертаконазол (IV) и его предпочтительная соль, мононитрат (V), были описаны в WO 03068770. (R)-(-)-сертаконазол (IV) и (R)-(-)- сертаконазола мононитрат (V) являются потенциальными антигрибковыми средствами для использования в медицине, ветеринарии и сельском хозяйстве.
WO 03068770 описывает получение (R)-(-)-сертаконазола (IV) посредством реакции (R)-(-)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-этанола (VI) с 3-(хлорметил или бромметил)-7-хлорбензо[b]тиофеном (III, L=Cl, Br) в N,N-диметилформамиде в присутствии трет-бутоксида калия в качестве основания. Выход в этой стадии составляет всего 25%. После этого мононитратную соль (V) получают подкислением азотной кислотой в смеси этанола и воды (выход 89%). Общий выход в этом процессе поэтому всего лишь 22%.
Раскрытие и осуществление изобретения
Настоящее изобретение описывает новый химический процесс получения (R)-(-)-сертаконазола мононитрата (V).
В особенности настоящее изобретение описывает межфазный процесс производства (R)-(-)-сертаконазола мононитрата (V), который является более предпочтительным по сравнению с процессом, описанным в WO 03068770. В отличие от последнего, процесс по настоящему изобретению не требует использования колоночной хроматографии, которая является труднооперируемой процедурой, поскольку медленна, дорога и требует больших количеств растворителя. К тому же процесс по настоящему изобретению обеспечивает неожиданно высокий выход и приводит к продукту, имеющему подходящие характеристики для использования в приготовлении фармацевтических, ветеринарных и сельскохозяйственных составов. Хотя процесс по настоящему изобретению включает основные, но модифицированные элементы из ранее известных, его промышленное использование может быть успешно достигнуто в соответствии с нынешними природоохранными, экономическими и технологическими требованиями.
Настоящее изобретение описывает способ получения (R)-(-)-сертаконазола мононитрата (V), включая межфазную реакцию (R)-(-)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-этанола (VI):
с интермедиатом общей формулы (III)
где L представляет собой уходящую группу, в присутствии межфазного катализатора и основания, с последующей обработкой азотной кислотой.
В другом варианте настоящего изобретения межфазный катализатор обычно является четвертичной азотсодержащей, фосфорсодержащей или серосодержащей солью или им подобной. Альтернативно, могут также быть применены краун-эфиры, криптанды, растворимые полимеры полиэтиленгликоля и им подобные. Среди четвертичных солей предпочтительными являются азотсодержащие соли. Четвертичные азотсодержащие соли включают катион, образованный из третичного амина или из амина, где атом азота является частью ароматического кольца, и обычный анион. Особенно предпочтительными примерами катионов, образованных из третичных или ароматических аминов, являются бензилтрибутиламмоний, бензилтриэтиламмоний, цетилпиридиний, цетилтриметиламмоний, гексадецилтриэтиламмоний, гексадецилтриметиламмоний, метилтриоктиламмоний, N-бензилхинин, октилтриметиламмоний, тетрабутиламмоний, тетраэтиламмоний, тетраметиламмоний, трикаприлметиламмоний и им подобные. Предпочтительно используется тетрабутиламмоний. Особо предпочтительные примеры обычных анионов - гидросульфат, хлорид, бромид, фторид, гидроксил, нитрат, иодид, фосфат, ацетат, бензоат, салицилат, метансульфонат, пара-толуолсульфонат, L-лактат и им подобные. Предпочтительно используются гидросульфат и хлорид.
В другом варианте настоящего изобретения межфазная реакция проводится в среде, содержащей воду и несмешивающийся с водой растворитель. В качестве несмешивающегося с водой растворителя используют ароматические или алифатические углеводороды и хлорированные алифатические углеводороды. Не ограничиваясь только ими, могут применяться толуол, ксилолы, циклогексан, гексан, гептан, октан, нонан, дихлорметан и их смеси. Предпочтительно используется толуол.
В другом варианте настоящего изобретения полученный таким образом (R)-(-)-сертаконазола мононитрат (V) очищают либо перекристаллизацией из растворителя или смеси подходящих растворителей, либо переосаждением растворенного продукта растворителем, в котором он нерастворим.
В другом варианте настоящего изобретения перекристаллизация (R)-(-)-сертаконазола мононитрата (V) проводится в спирте, имеющем от одного до четырех углеродных атомов, или в смеси, состоящей из спирта с числом атомов углерода от одного до четырех и второго растворителя, выбираемого из ацетона с числом атомов углерода от одного до четырех, сложного эфира с числом атомов углерода от одного до пяти и ароматического углеводорода с числом атомов углерода от одного до восьми.
В другом варианте настоящего изобретения перекристаллизация (R)-(-)-сертаконазола мононитрата (V) проводится в смеси ацетона и этанола или ацетона и метанола. Смесь ацетона и этанола является предпочтительной. Полученное таким образом твердое вещество представляет собой (R)-(-)-сертаконазола мононитрат с 1/2 моля ацетона, который также можно назвать полуацетонатом (R)-(-)-сертаконазола мононитрата (VII), при этом данный продукт весьма чистый.
Другой вариант настоящего изобретения состоит в том, что при высушивании в температурном интервале 80-90°С интермедиат (VII) теряет сольватированный ацетон и превращается снова в (R)-(-)-сертаконазола мононитрат (V), но имеющий более высокую чистоту.
Другой вариант настоящего изобретения состоит в том, что температура высушивания интермедиата (VII) составляет 85°С.
В другом варианте настоящего изобретения полученный таким образом (R)-(-)-сертаконазола мононитрат (V) окончательно очищают перекристаллизацией в смеси, состоящей из спирта с числом атомов углерода от одного до четырех и воды. Конечный продукт, (R)-(-)-сертаконазола мононитрат (V), получается с качеством, достаточным для использования в фармацевтических, ветеринарных и сельскохозяйственных композициях.
В настоящем изобретении под фармацевтическими композициями подразумеваются препараты, предназначенные либо для наружного применения, такие как добавки для ванн, кремы, гели, мази, пасты для кожи, медицинские пластыри, пенки для кожи, шампуни, растворы для приготовления спреев для кожи, суспензии для приготовления спреев для кожи, порошки для приготовления спреев для кожи, жидкости для кожи, растворы для кожи, суспензии для кожи, эмульсии для кожи, порошки для кожи, чрескожные пластыри, коллодии, медицинские лаки для ногтей, припарки, палочки для кожи, губки для кожи, пропитанные перевязки и им подобные; или для вагинального использования, такие как вагинальные кремы, вагинальные гели, вагинальные мази, вагинальные пенки, вагинальные растворы, вагинальные суспензии, вагинальные эмульсии, таблетки для приготовления вагинальных растворов, пессарии, твердые вагинальные капсулы, мягкие вагинальные капсулы, вагинальные таблетки, шипучие вагинальные таблетки, медицинские вагинальные тампоны, вагинальные системы доставки и им подобные; или для введения через слизистую, такие как полоскания, концентраты для полосканий, порошки для приготовления растворов для полосканий, таблетки для приготовления растворов для полосканий, растворы для слизистой горла, суспензии для слизистой горла, капли для слизистой горла, спреи для слизистой горла, сублингвальные спреи, полоскания для рта, таблетки для приготовления растворов для полоскания рта, растворы для десен, гели для слизистой горла, пасты для слизистой горла, сублингвальные таблетки, муко-адгезивные таблетки для медленного растворения в щечном кармане, таблетки для медленного растворения в щечном кармане, лепешки, прессованные лепешки, пастилки и им подобные; или как зубные препараты, такие как зубные гели, зубные палочки, зубные вставки, зубные порошки, зубные растворы, зубные суспензии, зубные эмульсии, зубные пасты и им подобные.
В настоящем изобретении под ветеринарными композициями подразумеваются препараты, предназначенные для домашних животных либо для наружнего применения, такие как ошейники, пропитанные подвязки, ушные бирки, помывочные растворы, помывочные суспензии, помывочные эмульсии, концентраты для приготовления помывочных растворов, концентраты для приготовления помывочных суспензий, концентраты для приготовления помывочных эмульсий, растворы для обливания, суспензии для обливания, эмульсии для обливания, растворы для точечного применения, суспензии для точечного применения, эмульсии для точечного применения и им подобные; или для вагинального применения, такие как вагинальные губки и им подобные.
В настоящем изобретении под сельскохозяйственными композициями подразумеваются препараты, предназначенные для повышения урожаев, такие как препараты для добавления в ирригационные воды или препараты для опрыскивания или орошения растений. Могут применяться другие дозированные формы для сельскохозяйственного использования, такие как порошки, кремы, пасты и им подобные.
Другой вариант настоящего изобретения состоит в том, что уходящая группа L в соединении с общей формулой (III) выбирается из атома галогена (например, хлор, бром или иод), сульфонатной группы, (например, пара-толуолсульфонатной, брозилатной, нозилатной, метансульфонатной, трифлатной, нонафлатной, трезилатной и им подобных), ацилокси-группы (предпочтительно насыщенной или ненасыщенной с числом атомов углерода от одного до восьми, такой как группа вида R-C(=O)-O, где R является арильной группой, необязательно замещенной алкилом (предпочтительно имеющей от шести до восьми атомов углерода, такой как фенил- или пара-толил-группа и им подобные)), арилокси-группы, необязательно замещенной алкилом (предпочтительно имеющей от шести до восьми атомов углерода, такой как фенокси- или пара-толилокси-группа и им подобные), аралкильной группы (предпочтительно имеющей от семи до девяти атомов углерода, такой как бензильная группа и ей подобные), арилалкенильной группы (предпочтительно имеющей от восьми до девяти атомов углерода, такой как циннамильная группа и ей подобные), аралкилокси-группы (имеющей от семи до пятнадцати атомов углерода, такой как бензилокси- и 9-флуоренилметокси-группа и им подобные) или алкокси-группы (линейной или разветвленной с числом атомов углерода от одного до восьми, такой как метокси-, этокси-, трет-бутокси- и им подобные) и им подобных. Атомы хлора, брома и иода, пара-толуолсульфонатная, брозилатная, нозилатная, метансульфонатная, трифлатная, нонафлатная, трезилатная, алкилкарбонатная, фенилкарбонатная группы и насыщенные и ненасыщенные ацилокси-группы и им подобные являются предпочтительными; особенно предпочтительны атомы хлора и брома и пара-толуолсульфонатая и метансульфонатная группы.
Другой вариант настоящего изобретения состоит в том, что тетрабутиламмониевая соль, используемая в межфазной реакции, выбирается из группы, состоящей из гидросульфата, хлорида, бромида, фторида, гидроксила, нитрата, иодида, фосфата, ацетата, бензоата, салицилата, метансульфоната, пара-толуолсульфоната, L-лактата и им подобных.
Другой вариант настоящего изобретения состоит в том, что тетрабутиламмониевая соль, используемая в межфазной реакции, выбирается из тетрабутиламмония гидросульфата или тетрабутиламмония хлорида.
Другой вариант настоящего изобретения состоит в том, что основание, используемое в межфазной реакции, выбирается из группы, состоящей из гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла.
Другой вариант настоящего изобретения состоит в том, что основание, используемое в межфазной реакции, представляет собой гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и карбонат натрия.
Другой вариант настоящего изобретения состоит в том, что основание, используемое в межфазной реакции, выбирается из гидроксида натрия и гидроксида калия.
Другой вариант настоящего изобретения касается интермедиата полуацетоната (R)-(-)-сертаконазола мононитрата (VII).
Настоящее изобретение далее будет описано более детально на следующих примерах, но не ограничивается только ими.
Пример 1
(R)-(-)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-этанол (VI)
К раствору 5 г 1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-этанола (II) в смеси ацетон-метанол при комнатной температуре добавили 3,21 г D-винной кислоты, растворенной в смеси ацетон-метанол. По окончании добавления смесь перемешивали еще 30 минут при комнатной температуре. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и кристаллизовали из метанола. Смесь, состоящую из получившейся соли, воды и метиленхлорида, обрабатывали концентрированным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали водой и концентрировали при пониженном давлении, получая 1,85 г (37%) вещества (VI), энантиомерная чистота которого была выше 98% (R-(-) изомер).
Пример 2
R-(-)-Сертаконазола мононитрат (V)
а) Получение полуацетоната R-(-)-сертаконазола мононитрата (VII)
В 10-литровую колбу загружали 1,54 л толуола, 500 г R-(-)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-этанола (VI) (1,94 моль) и 33,5 г гидросульфата тетрабутиламмония (X) (0,0987 моль). Затем медленно добавляли 775 г 49% NaOH (9,51 моль). Смесь нагревали при 35-40°С и перемешивали далее 15 минут и затем добавляли раствор 555 г 3-бромметил-7-хлорбензо[b]тиофена (III, L=Br) (2,122 моль) в 3,4 л толуола в течение 30 минут при температуре реакционной массы 37-40°С. По окончании добавления систему выдерживали между 37 и 40°С в течение 2,5 часов и затем добавляли 3,16 л воды. Смесь декантировали и органический слой промывали дважды 0,865 л воды. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт растворяли в 2,5 л этанола и добавляли раствор 290 г 60% азотной кислоты (2,76 моль) в 1 л воды, затем охлаждая до температуры между -5 и 5°С на 1 час. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали водой. В 10-литровую колбу загружали полученное на предыдущей стадии твердое вещество, которое перекристаллизовывали из смеси ацетон-этанол, получая сольват R-(-)-сертаконазола мононитрата с 1/2 моля ацетона (VII).
| Таблица | |
| Кристаллографические свойства полуацетоната R-(-)-сертаконазола мононитрата (VII) | |
| Эмпирическая формула | C20H16Cl3N3O4S. 0,5 С3Н6О |
| Молекулярный вес | 529,82 |
| Длина волны (Å) | 0,71069 |
| Кристаллическая система Пространственная группа |
Моноклинная P21 |
| Параметры кристаллической ячейки (Å)= | 15,3710(10) |
| b= | 9,7800(10) |
| с= | 17,5570(10) |
| β(°)= | 92,7800(10) |
| Объем (Å3) | 2636,2(4) |
| Z; вычисленная плотность (мг/м3) | 4; 1,287 |
| Коэффициент поглощения µ (мм-1) | 0,534 |
| F(000) | 512 |
| Размер кристалла (мм) | 0,1×0,1×0,2 |
| Тета-пределы накопления данных | От 1,3 до 28,5° |
| Пределы индекса | 0≤h≤18, 0≤k≤12, -22≤I≤21 |
| Полученные/независимые отражения | 5644/5033 [R(int)=0,03] |
| Процент суммирования при 2Θ | 87,4% |
| Данные/параметры | 5033/596 |
| Коэффициент F2 | 1,98 |
| Окончательные индексы R [I>2σ(I)] | R1=0,1001, WR2=0,301 |
| Абсолютный структурный параметр | -0,02(10) |
| Наибольший диффракционный пик и яма | 0,38 и -0,47 е.Å-3 |
б) Получение R-(-)-сертаконазола мононитрата (V)
Полуацетонат R-(-)-сертаконазола мононитрата (VII), полученный на предыдущей стадии (а), промывали ацетоном и высушивали при 85°С для удаления ацетона из сольвата. Было получено 758 г R-(-)-сертаконазола мононитрата (V) (выход 77,8%).
с) Очистка R-(-)-сертаконазола мононитрата (V)
R-(-)-сертаконазола мононитрат (V), полученный на предыдущей стадии (б), перекристаллизовывали из смеси этанол-вода (2:1) и охлаждали от температуры кипения до -5/5°С в течение 2-4 часов. Полученное твердое вещество высушивали при 60°С и тонко измельчали. Было получено 689 г R-сертаконазола мононитрата (общий выход = 70,8%).
Claims (24)
1. Способ получения R-(-)-сертаконазола мононитрата (V), в котором сначала осуществляют химическую реакцию (R)-(-)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-этанола (VI):
с интермедиатом общей формулы (III):
где L представляет собой уходящую группу в присутствии межфазного катализатора и основания в среде, состоящей из воды и несмешивающегося с водой растворителя, после чего осуществляют обработку азотной кислотой и перекристаллизацию образовавшегося твердого продукта из подходящего растворителя, включающего в себя смесь спирта с числом атомов углерода от одного до четырех и ацетона,
затем образовавшийся полуацетонат R-(-)-сертаконазола мононитрата превращают в R-(-)-сертаконазола мононитрат (V) высушиванием при температуре между 80 и 90°С; и полученный R-(-)-сертаконазола мононитрат (V) очищают.
с интермедиатом общей формулы (III):
где L представляет собой уходящую группу в присутствии межфазного катализатора и основания в среде, состоящей из воды и несмешивающегося с водой растворителя, после чего осуществляют обработку азотной кислотой и перекристаллизацию образовавшегося твердого продукта из подходящего растворителя, включающего в себя смесь спирта с числом атомов углерода от одного до четырех и ацетона,
затем образовавшийся полуацетонат R-(-)-сертаконазола мононитрата превращают в R-(-)-сертаконазола мононитрат (V) высушиванием при температуре между 80 и 90°С; и полученный R-(-)-сертаконазола мононитрат (V) очищают.
2. Способ по п.1, в котором уходящая группа, обозначенная L, выбирается из группы, состоящей из атома хлора, атома брома, атома иода, пара-толуолсульфонатной группы, брозилатной группы, нозилатной группы, метансульфонатной группы, трифлатной группы, нонафлатной группы, трезилатной группы, алкилкарбонатной группы, фенилкарбонатной группы и насыщенных и ненасыщенных ацилоксигрупп.
3. Способ по п.1, в котором уходящая группа, обозначенная L, выбирается из группы, состоящей из атома хлора, атома брома, пара-толуолсульфонатной группы и метансульфонатной группы.
4. Способ по п.1, в котором межфазным катализатором является четвертичная азотсодержащая, фосфорсодержащая или серусодержащая соль.
5. Способ по п.4, в котором межфазным катализатором является четвертичная азотсодержащая соль.
6. Способ по п.5, в котором четвертичная азотсодержащая соль включает катион третичного амина или катион амина, азотный атом которого является частью ароматического кольца, и обычный анион.
7. Способ по п.6, в котором четвертичная азотсодержащая соль включает катион третичного амина и обычный анион.
8. Способ по п.7, в котором катион выбирается из группы, включающей бензилтрибутиламмоний, бензилтриэтиламмоний, цетилтриметиламмоний, гексадецилтриэтиламмоний, гексадецилтриметиламмоний, метилтриоктиламмоний, N-бензилхинин, октилтриметиламмоний, тетрабутиламмоний, тетраэтиламмоний, тетраметиламмоний и трикаприлметиламмоний.
9. Способ по п.8, в котором катион представляет собой тетрабутиламмоний.
10. Способ по п.7, в котором анион выбирается из группы, включающей гидросульфат, хлорид, бромид, фторид, гидроксил, нитрат, иодид, фосфат, ацетат, бензоат, салицилат, метансульфонат, пара-толуолсульфонат и L-лактат.
11. Способ по п.10, в котором анион выбирается из гидросульфата или хлорида.
12. Способ по п.7, в котором четвертичная соль выбирается из тетрабутиламмония гидросульфата или тетрабутиламмония хлорида.
13. Способ по п.1, в котором несмешивающийся с водой растворитель выбирается из группы, состоящей из ароматических углеводородов, алифатических углеводородов и хлорированных алифатических углеводородов и их смесей.
14. Способ по п.13, в котором несмешивающийся с водой растворитель выбирается из группы, состоящей из толуола, ксилола, циклогексана, гексана, гептана, октана, нонана, дихлорметана, дихлорэтана и их смесей.
15. Способ по п.14, в котором несмешивающийся с водой растворитель представляет собой толуол.
16. Способ по п.1, в котором основание для межфазной реакции выбирается из группы, состоящей из гидроксида, карбоната и бикарбоната щелочных или щелочноземельных металлов.
17. Способ по п.16, в котором основание для межфазной реакции выбирается из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия, карбоната калия и бикарбоната натрия.
18. Способ по п.17, в котором основание для межфазной реакции выбирается из гидроксида натрия или гидроксида калия.
19. Способ по п.1, в котором подходящий растворитель представляет собой смесь, состоящую из этанола и ацетона.
20. Способ по п.1, в котором высушивание осуществляют при температуре 85°С.
21. Способ по п.1, в котором полученный R-(-)-сертаконазола мононитрат (V) очищают методом, включающим перекристаллизацию из смеси спирта с числом атомов углерода от одного до четырех и воды.
22. Способ по п.21, в котором спирт представляет собой этанол.
23. Способ по п.21 или 22, в котором указанный способ кроме того включает измельчение.
24. Полуацетонат R-(-)-сертаконазола мононитрата (VII).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200402184 | 2004-09-13 | ||
| ES200402184A ES2249992B1 (es) | 2004-09-13 | 2004-09-13 | Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomericos del imidazol. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007113921A RU2007113921A (ru) | 2008-10-20 |
| RU2413728C2 true RU2413728C2 (ru) | 2011-03-10 |
Family
ID=35614444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007113921/04A RU2413728C2 (ru) | 2004-09-13 | 2005-09-13 | Способ получения r-(-)-сертаконазола мононитрата и полуацетонат r-(-)-сертаконазола мононитрата |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7626038B2 (ru) |
| EP (1) | EP1794152B1 (ru) |
| JP (1) | JP5048500B2 (ru) |
| KR (1) | KR100903922B1 (ru) |
| CN (1) | CN101023077B (ru) |
| AR (1) | AR050931A1 (ru) |
| AT (1) | ATE402171T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005284330B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0515259A (ru) |
| CA (1) | CA2577247C (ru) |
| DE (1) | DE602005008454D1 (ru) |
| DK (1) | DK1794152T3 (ru) |
| ES (1) | ES2249992B1 (ru) |
| MX (1) | MX2007002939A (ru) |
| NO (1) | NO20071817L (ru) |
| PA (1) | PA8645501A1 (ru) |
| PE (1) | PE20060720A1 (ru) |
| PL (1) | PL1794152T3 (ru) |
| PT (1) | PT1794152E (ru) |
| RU (1) | RU2413728C2 (ru) |
| TW (1) | TWI405760B (ru) |
| UY (1) | UY29115A1 (ru) |
| WO (1) | WO2006029811A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8635593B2 (en) * | 2008-05-13 | 2014-01-21 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Dynamic autocompletion tool |
| CN112595803A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-04-02 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑乳膏的鉴别方法 |
| CN113501814A (zh) * | 2021-07-30 | 2021-10-15 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑的纯化方法 |
| CN113480517B (zh) * | 2021-07-30 | 2022-09-09 | 海南海神同洲制药有限公司 | 3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的合成方法 |
| CN113501815A (zh) * | 2021-07-30 | 2021-10-15 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法 |
| CN113816947A (zh) * | 2021-08-25 | 2021-12-21 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑的重结晶方法 |
| CN113735843B (zh) * | 2021-09-07 | 2023-05-26 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种低熔点硝酸舍他康唑的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1096361B (it) * | 1978-05-18 | 1985-08-26 | Recordati Chem Pharm | Dibenzileteri sostituiti terapeuticamente attivi |
| JPS57169466A (en) * | 1981-04-14 | 1982-10-19 | Ota Seiyaku Kk | Preparation of imidazole derivative |
| US5135943A (en) * | 1984-02-02 | 1992-08-04 | Ferrer Internacional S.A. | 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
| ES8504779A1 (es) * | 1984-02-02 | 1985-05-01 | Ferrer Int | Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de 1h-imidazol |
| CA1250586A (en) | 1984-02-02 | 1989-02-28 | Manuel Raga | 1h-imidazole derivatives and process for their production |
| NZ278402A (en) * | 1995-01-04 | 1997-10-24 | Ferrer Int | Polymorphs of sertaconazole mononitrate (ie 1-[2,4-dichloro-beta-[(7-chlorobenzo[b]thien-3-yl)methoxy]phen ethyl]imidazole mononitrate) |
| CA2356838A1 (en) * | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazole compounds and medicinal use thereof |
| CN1191250C (zh) * | 2001-09-26 | 2005-03-02 | 河北省药物研究所 | 一种硝酸舍他康唑的合成方法 |
| ES2203316B1 (es) * | 2002-02-11 | 2005-03-01 | Ferrer Internacional, S.A. | R-(-)-1-(2-(7-cloro-benzo(b)tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil)1h-imidazol. |
-
2004
- 2004-09-13 ES ES200402184A patent/ES2249992B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-09-09 PE PE2005001047A patent/PE20060720A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-09-12 PA PA20058645501A patent/PA8645501A1/es unknown
- 2005-09-12 AR ARP050103794A patent/AR050931A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-09-13 MX MX2007002939A patent/MX2007002939A/es active IP Right Grant
- 2005-09-13 PL PL05799300T patent/PL1794152T3/pl unknown
- 2005-09-13 UY UY29115A patent/UY29115A1/es unknown
- 2005-09-13 US US11/662,255 patent/US7626038B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-13 AU AU2005284330A patent/AU2005284330B2/en not_active Ceased
- 2005-09-13 EP EP05799300A patent/EP1794152B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-13 PT PT05799300T patent/PT1794152E/pt unknown
- 2005-09-13 BR BRPI0515259-3A patent/BRPI0515259A/pt active Search and Examination
- 2005-09-13 DK DK05799300T patent/DK1794152T3/da active
- 2005-09-13 AT AT05799300T patent/ATE402171T1/de active
- 2005-09-13 CA CA2577247A patent/CA2577247C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-13 JP JP2007530669A patent/JP5048500B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-13 WO PCT/EP2005/009824 patent/WO2006029811A1/en not_active Ceased
- 2005-09-13 DE DE602005008454T patent/DE602005008454D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-13 CN CN2005800306783A patent/CN101023077B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-13 KR KR1020077005699A patent/KR100903922B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-13 RU RU2007113921/04A patent/RU2413728C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-09-13 TW TW094131395A patent/TWI405760B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-04 NO NO20071817A patent/NO20071817L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PE20060720A1 (es) | 2006-07-11 |
| KR100903922B1 (ko) | 2009-06-19 |
| US7626038B2 (en) | 2009-12-01 |
| TW200621756A (en) | 2006-07-01 |
| CA2577247C (en) | 2011-07-05 |
| EP1794152B1 (en) | 2008-07-23 |
| HK1105416A1 (en) | 2008-02-15 |
| AU2005284330A1 (en) | 2006-03-23 |
| CN101023077B (zh) | 2012-05-23 |
| EP1794152A1 (en) | 2007-06-13 |
| ES2249992B1 (es) | 2007-03-01 |
| DE602005008454D1 (de) | 2008-09-04 |
| AU2005284330B2 (en) | 2011-01-06 |
| KR20070042206A (ko) | 2007-04-20 |
| WO2006029811A1 (en) | 2006-03-23 |
| PT1794152E (pt) | 2008-10-24 |
| ES2249992A1 (es) | 2006-04-01 |
| PL1794152T3 (pl) | 2008-12-31 |
| AR050931A1 (es) | 2006-12-06 |
| NO20071817L (no) | 2007-05-16 |
| CN101023077A (zh) | 2007-08-22 |
| US20080108682A1 (en) | 2008-05-08 |
| PA8645501A1 (es) | 2006-05-16 |
| JP5048500B2 (ja) | 2012-10-17 |
| MX2007002939A (es) | 2007-04-27 |
| BRPI0515259A (pt) | 2008-07-15 |
| DK1794152T3 (da) | 2008-11-17 |
| JP2008512421A (ja) | 2008-04-24 |
| RU2007113921A (ru) | 2008-10-20 |
| UY29115A1 (es) | 2005-11-30 |
| TWI405760B (zh) | 2013-08-21 |
| CA2577247A1 (en) | 2006-03-23 |
| ATE402171T1 (de) | 2008-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20080085046A (ko) | 치환된 이미다졸 및 농약으로서의 이들의 용도 | |
| KR100575147B1 (ko) | 광범위-스펙트럼 항진균제로서의 수용성 아졸 | |
| RU2413728C2 (ru) | Способ получения r-(-)-сертаконазола мононитрата и полуацетонат r-(-)-сертаконазола мононитрата | |
| JP2988689B2 (ja) | 抗真菌性の４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１ｈ−アゾリルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］トリアゾロン類およびイミダゾロン類 | |
| CA2474627C (en) | R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]thiophen-3-yl-methoxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)-ethyl]-1h-imidazole | |
| EP0298921B1 (de) | 1,2-Benzisoxazole und 1,2-Benzisothiazole | |
| EP1788876B1 (en) | Method for manufacturing imidazole compounds and salts and pseudopolymorphs thereof | |
| JPS63166869A (ja) | 三環式１ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸誘導体類 | |
| HK1105416B (en) | Method for manufacturing enantiomeric imidazole compounds | |
| JPS63284186A (ja) | ４−トリアルキルシリルベンジルアミン誘導体、その製造法及び用途 | |
| JP2798094B2 (ja) | 抗菌剤としてのジクロロ置換イミダゾール誘導体 | |
| EP1395580B1 (de) | Verfahren zur reinigung von triazolylmethyl-oxiranen | |
| JPH0570439A (ja) | 光学活性アゾール誘導体の製造方法 | |
| KR960000853B1 (ko) | 신규 아졸 유도체 | |
| HK1104765B (en) | Method for manufacturing imidazole compounds and salts and pseudopolymorphs thereof | |
| JPH0393775A (ja) | スレオ体の製造方法 | |
| HK1070883B (en) | R-(-)-1-2-(7-chlorobenzo-b -thiophen-3-yl-methoxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl -1h-imidazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20090903 |
|
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20100812 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160914 |