RU2411945C2 - Комбинированное лекарственное средство, содержащее пробукол и производное тетразолилалкоксидигидрокарбостирила, с эффектами супрессора супероксида - Google Patents
Комбинированное лекарственное средство, содержащее пробукол и производное тетразолилалкоксидигидрокарбостирила, с эффектами супрессора супероксида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2411945C2 RU2411945C2 RU2008114512/15A RU2008114512A RU2411945C2 RU 2411945 C2 RU2411945 C2 RU 2411945C2 RU 2008114512/15 A RU2008114512/15 A RU 2008114512/15A RU 2008114512 A RU2008114512 A RU 2008114512A RU 2411945 C2 RU2411945 C2 RU 2411945C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- probucol
- combination
- derivative
- superoxide
- dihydrocarbostyril
- Prior art date
Links
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 112
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 title claims abstract description 108
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 10
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 21
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 17
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical group C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000005606 carbostyryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 208000011514 Familial renal glucosuria Diseases 0.000 abstract 1
- 208000007278 renal glycosuria Diseases 0.000 abstract 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 66
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 17
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- -1 clofibrates) Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 5
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 5
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 4
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-2-Deoxy-Hexose Chemical compound NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 101000957724 Catostomus commersonii Corticoliberin-1 Proteins 0.000 description 2
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000011965 Lipoprotein Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010061306 Lipoprotein Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 1
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WJQOZHYUIDYNHM-UHFFFAOYSA-N 2-tert-Butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1O WJQOZHYUIDYNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021959 Abnormal metabolism Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000003627 anti-cholesterol Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004298 cerebral vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000005053 encephalomalacia Diseases 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- KNJDBYZZKAZQNG-UHFFFAOYSA-N lucigenin Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.C12=CC=CC=C2[N+](C)=C(C=CC=C2)C2=C1C1=C(C=CC=C2)C2=[N+](C)C2=CC=CC=C12 KNJDBYZZKAZQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000010282 redox signaling Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000021139 traditional diet Nutrition 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики и касается комбинированного лекарственного средства для предотвращения и лечения церебрального инфаркта, артериосклероза, почечных заболеваний и диабета, включающего комбинацию производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила формулы (1) и пробукола, благодаря синергическим эффектам комбинации в качестве супрессора супероксида. 27 н. и 3 з.п. ф-лы, 6 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Это изобретение касается комбинированного лекарственного средства для лечения и предотвращения церебрального инфаркта, артериосклероза, почечных заболеваний или диабета. Более конкретно, оно касается комбинированного лекарственного средства для лечения и предотвращения церебрального инфаркта, артериосклероза, почечных заболеваний или диабета, которое включает комбинацию по меньшей мере одного из производных тетразолилалкоксидигидрокарбостирила формулы:
где радикал R представляет собой циклоалкильную группу, А представляет собой низшую алкиленовую группу и связь между положениями 3 и 4 в карбостирильном ядре означает одинарную связь или двойную связь, или его соли, и пробукола.
Комбинированное лекарственное средство согласно настоящему изобретению эффективно при церебральном инфаркте, артериосклерозе, почечных заболеваниях или диабете благодаря активности в подавлении супероксида, основанной на синергических эффектах комбинации вышеупомянутого производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1) и пробукола (= 4,4'-изопропилидендитиобис[2,6-ди-трет-бутилфенол]).
Уровень техники, к которой относится изобретение
Церебральный инфаркт, включающий острый церебральный инфаркт и хронический церебральный инфаркт, также известный как инсульт или церебромаляция, вызывается нарушением кровоснабжения части мозга вследствие закупорки или стеноза церебральной артерии и/или вены, имеющих результатом некроз ткани или клеток головного мозга. Наиболее важными факторами риска в этих ситуациях являются повышенное кровяное давление, порок сердца, диабет и курение сигарет. Для лечения церебрального инфаркта важно подавление развития некроза, обусловленного свободными радикалами, и распространения церебрального поражения, и применялись антикоагулянты, тромболитические средства, такие как урокиназа, тканевой активатор плазминогена (tPA).
Артериосклероз, этот термин часто употребляется взаимозаменяемо с атеросклерозом, имеет место в условиях, когда стенки артерий утолщаются и становятся жесткими и кровоснабжение органов и тканей ограничивается. Хотя причина этого неизвестна, предполагается, что он начинается с дефекта или повреждения внутреннего слоя артерии, и повреждение может быть вызвано разнообразными факторами, в том числе высоким кровяным давлением, высоким содержанием холестерина, воздействием раздражителя (например, никотина) и некоторыми болезнями, такими как диабет. Для лечения артериосклероза использовались различные лекарственные средства, например, антихолестериновые препараты (например, пробукол, статины, клофибраты), антитромбоцитарные препараты (например, аспирин), антикоагулянты (например, гепарин, варфарин), средства регулирования кровяного давления (например, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ, АПФ), блокаторы кальциевых каналов).
Почечные заболевания, включая диабетическую нефропатию, почечную недостаточность и нефрит, характеристичны в таких функциональных изменениях, как избыточная клубочковая фильтрация в почках и альбуминурия, и таких гистологических изменениях, как гломерулярный склероз вследствие роста белка внеклеточного матрикса. Считается, что почечные заболевания вызываются продолжительным высоким уровнем сахара в крови, ненормальным внутриклеточным метаболизмом (например, усилением полиольного пути и гексозаминового пути обмена глюкозы, и активации протеинкиназы С (РКС)) вследствие гипергликемии, накоплением конечных продуктов избыточного гликолиза (AGE), повышенным давлением вследствие клубочковой гипертензии, или повышенным оксидантным стрессом, и что многие важные причины возникновения почечных заболеваний обусловливаются повышенным оксидантным стрессом, а также гипергликемией, в свете сообщений, что активный кислород усиливает внутриклеточный ненормальный метаболизм или процесс формирования AGE (см. журнал Nature, том 414, стр. 813-820, 2001), и что все усиления гексозаминового пути, активации протеинкиназы С (РКС) и роста AGE подавляются ингибированием избыточной продукции супероксида в митохондрии (см. журнал Nature, том 404, стр. 787-790, 2000).
Известно, что обострение резистентности к инсулину является важным фактором начала диабета, но обострение резистентности к инсулину становится не только патогенезом метаболического синдрома, такого как диабет, но также способствует возникновению и развитию сердечно-сосудистых заболеваний и почечных заболеваний (см. журнал Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., том 24, стр. 816-823, 2004), и тем самым предполагалось, что преодоление резистентности к инсулину является полезным для лечения диабета и диабетических осложнений. Также сообщалось, что усиленный оксидантный стресс может быть важным фактором индуцирования резистентности к инсулину (см. журнал Nature, том 440, стр. 944-948, 2006), и тем самым ингибитор оксидантного стресса может быть полезным для предотвращения и лечения диабета и возникновения и развития почечных заболеваний в свете улучшения активности резистентности к инсулину.
Хотя численность диабетических пациентов с почечными заболеваниями возрастает год от года, так и не найдено применимой терапии для лечения почечных заболеваний.
Между прочим, было известно, что кислород является исключительно важным для живого организма, чтобы поддерживать жизнь, например, чтобы сохранять стабильными выработку энергии и обмен веществ. Кислород в живом организме может быть изменен в так называемый активный кислород. Активный кислород включает радикальный кислород и нерадикальный кислород. В ряду активного кислорода в широком смысле, включая имеющие отношение к липидам материалы, названный первым радикальный кислород включает гидроксильный радикал (·OH), алкоксильный радикал, пероксидный радикал, гидропероксидный радикал, монооксид азота, диоксид азота, супероксид (О2 ·-) и т.д. Названная последней группа нерадикального кислорода включает синглетный кислород, озон, пероксид водорода (Н2О2), гидропероксиды липида и т.д.
В ряд активного кислорода, который может быть вредным для тканевых клеток, входят радикальные кислородные частицы О2 ·- и ·ОН, и нерадикальное соединение кислорода Н2О2 (см. журнал YAKUGAKU ZASSHI, том 122, № 3, стр. 203-218 (2002)). Частица О2 ·- генерирует кислород и пероксид водорода при действии супероксиддисмутазы (SOD, СОД) в живом организме. Пероксид водорода превращается в радикал ·ОН при каталитическом действии иона железа, иона меди, присутствующих в клетке. Гидроксильный радикал атакует непосредственно ДНК, белки в живом организме. С другой стороны, гидроксильный радикал реагирует с липидами и тем самым преобразует их в липидные радикалы и затем продуцирует гидропероксид липида.
Таким образом, эти активные кислородные частицы, такие как ·ОН, Н2О2, которые имеют отношение к серьезным заболеваниям, главным образом происходят от анион-радикала О2 ·-, и, тем самым, возникла потребность найти субстанцию, способную подавлять частицу О2 ·-.
Сущность изобретения
Изобретатели интенсивно изучали характеристики фармакологической активности комбинации производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1), который известен как обладающий активностью супрессора активного кислорода с известным антигиперлипемическим средством, пробуколом, и было обнаружено, что комбинация проявляет превосходную синергическую антиоксидантную активность, а также отличную синергическую активность в подавлении супероксида, который вызывает церебральный инфаркт, артериосклероз и почечные заболевания, и далее проявляет существенное улучшение резистентности к инсулину и заметно снижает выделение глюкозы с мочой, которое является одним из показателей почечных дисфункций, и затем было найдено, что комбинация производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1) и пробукола эффективна для предотвращения и/или лечения церебрального инфаркта, артериосклероза, почечных заболеваний (например, диабетической нефропатии, почечной недостаточности, нефрита) или диабета благодаря отличной активности в подавлении супероксида.
Таким образом, целью изобретения является представление комбинированного лекарственного средства для предотвращения и лечения церебрального инфаркта, включающего производное тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1) и пробукол.
Еще одна цель изобретения состоит в представлении комбинированного лекарственного средства для предотвращения и лечения артериосклероза, включающего производное тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1) и пробукол.
Цель изобретения также состоит в представлении комбинированного лекарственного средства для предотвращения и лечения почечных заболеваний, включающего производное тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1) и пробукол.
Дальнейшая цель изобретения состоит в представлении комбинированного лекарственного средства для предотвращения и лечения диабета, включающего производное тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1) и пробукол.
Также цель изобретения состоит в представлении усовершенствованного супрессора супероксида, включающего производное тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1) и пробукол.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет собой график, показывающий корреляцию между концентрацией цилостазола и NAD(P)H-зависимой продукцией О2 ·- при ингибировании самим цилостазолом или комбинацией цилостазола и пробукола NAD(P)H-зависимой продукции О2 ·-.
Фиг.2 представляет собой график, показывающий эффекты ингибирования отдельно 0,3%-ным цилостазолом, отдельно 0,1%-ным пробуколом или комбинацией 0,3% цилостазола и 0,1% пробукола для атеросклеротического поражения у мышей с нокаутом рецептора липопротеинов низкой плотности, получавших пищу с высоким содержанием холестерина.
Фиг.3 представляет собой график, показывающий эффекты ингибирования отдельно 0,3%-ным цилостазолом, отдельно 0,5%-ным пробуколом или комбинацией 0,3% цилостазола и 0,5% пробукола для атеросклеротического поражения у мышей с нокаутом рецептора липопротеинов низкой плотности, получавших пищу с высоким содержанием холестерина.
Фиг.4 представляет собой график, показывающий эффекты пробукола и цилостазола по отдельности и комбинации пробукола и цилостазола против фокального церебрального ишемического поражения у крыс.
Фиг.5 представляет собой график, показывающий эффекты пробукола и цилостазола по отдельности и комбинации пробукола и цилостазола против выделения глюкозы с мочой у крыс.
Фиг.6 представляет собой график, показывающий эффекты пробукола и цилостазола по отдельности и комбинации пробукола и цилостазола против резистентности к инсулину у крыс.
Подробное описание изобретения
Производное карбостирила, будучи включенным в качестве одного из компонентов комбинированного лекарственного средства согласно настоящему изобретению, представляет собой производные тетразолилалкоксидигидрокарбостирила формулы:
в которой радикал R представляет собой циклоалкильную группу, А представляет собой низшую алкиленовую группу, и связь между положениями 3 и 4 в карбостирильном ядре означает одинарную связь или двойную связь, или его соль.
В вышеуказанной формуле (1) циклоалкильная группа включает С3-С8-циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Предпочтительной группой является циклогексил. Низшая алкиленовая группа включает С1-С6-алкиленовые группы, такие как метиленовый, этиленовый, пропиленовый, тетраметиленовый, бутиленовый и пентиленовый фрагменты, из которых предпочтительным является тетраметиленовый фрагмент.
Предпочтительным карбостирильным производным является 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирил, который был выведен на рынок под торговым наименованием цилостазол в качестве антитромбоцитарного средства.
Эти производные карбостирила (1) и их соли и способ их получения описаны в патенте США 4277479. В патенте США 6743806 также описано, что производные карбостирила (1) имеют активность подавления активного кислорода.
Другой активный ингредиент, пробукол, представляет собой соединение, имеющее химическое название 4,4'-изопропилидендитиобис[2,6-ди-трет-бутилфенол], уже был выведен на рынок в качестве антигиперлипемического средства. Известно также, что это соединение имеет активность в ингибировании продукции окисленного липопротеина низкой плотности (LDL, ЛПНП) (см. журнал J. Clin. Invest., том 77, стр. 641, 1986).
Эти активные ингредиенты, производное карбостирила (1) и пробукол, могут быть введены вместе или по отдельности, в одно и то же время или в разные моменты времени. Эти ингредиенты обычно могут быть использованы в традиционных фармацевтических препаратах. Далее, эти ингредиенты могут быть приготовлены в фармацевтических препаративных формах в единой лекарственной форме или в отдельных лекарственных формах.
Лекарственные формы не конкретизированы, но могут быть любыми традиционными фармацевтическими препаративными формами, например, препаратами для орального введения, такими как таблетки, капсулы, гранулы, различные жидкие препараты, пригодные для орального употребления, или препаратами для парентерального введения, такими как инъекции, суппозитории.
Дозировка этих активных ингредиентов не ограничивается каким-то конкретным интервалом. Производные карбостирила (1) или их соли могут быть использованы в количестве от 50 до 200 мг/сутки для взрослых (с массой тела 50 кг), которое вводится один раз в день или раздельно на два или несколько приемов в день. Пробукол может быть использован в количестве от 100 до 1000 мг/сутки для взрослых (с массой тела 50 кг), которое может быть введено однократно, но предпочтительно может быть введено с разделением суточной дозы на два или несколько приемов в день. Когда эти ингредиенты готовятся в единой лекарственной форме, они вводятся в соотношении от 0,25 до 10 частей по весу пробукола на 1 часть по весу производного карбостирила (1) или его соли.
Препаративные формы, такие как таблетки, капсулы, жидкости для орального введения, могут быть приготовлены традиционными методами. Таблетки могут быть приготовлены смешением активного(ых) ингредиента(ов) с общеупотребительными носителями, такими как желатин, крахмалы, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик и тому подобные. Капсулы могут быть приготовлены смешением с инертными фармацевтическими наполнителями или разбавителям, и помещены в твердую желатиновую капсулу или в мягкую капсулу. Оральные жидкие составы, такие как сиропы или эликсиры, готовятся смешением активного(ых) ингредиента(ов) и подсластителей (например, сахарозы), консервантов (например, метилпарабена, пропилпарабена), красителей, отдушек и тому подобных. Составы для парентерального введения также могут быть приготовлены общеупотребительным методом, например растворением активного(ых) ингредиента(ов) согласно настоящему изобретению в стерилизованном водном носителе, предпочтительно воде или физиологическом растворе. Предпочтительный водный состав, пригодный для парентерального введения, готовится растворением суточной дозы активных ингредиентов, как упомянутых выше, в воде и органическом растворителе, и далее в полиэтиленгликоле, имеющем молекулярную массу от 300 до 5000, который предпочтительно вводится со смазывающим средством, таким как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон и поливиниловый спирт. Вышеназванные жидкие составы предпочтительно могут быть далее введены с дезинфицирующим средством (например, бензиловым спиртом, фенолом, тимеросалом), фунгицидом, и далее по выбору с изотоническим средством (например, сахарозой, хлоридом натрия), местным обезболивающим средством, стабилизатором, буферным раствором и тому подобным. С точки зрения сохранения стабильности, состав для парентерального введения может быть помещен в капсулу, с последующим удалением водной среды с помощью общеупотребительной техники лиофильной сушки, и переведен в жидкий препарат путем растворения в водной среде непосредственно при употреблении.
Согласно настоящему изобретению, при комбинировании производного карбостирила (1), в частности, 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирила, или его соли, с пробуколом, они являются эффективными при церебральном инфаркте, артериосклерозе, почечных заболеваниях (например, диабетической нефропатии, почечной недостаточности, нефрите) или диабете.
Один из механизмов проявления этих эффектов может быть обусловлен отличной активностью в подавлении супероксида, то есть они проявляют отличную синергическую антиоксидантную активность и синергические эффекты подавления супероксида, благодаря которым супероксид, оказывающий вредное воздействие на тканевые клетки, эффективно удаляется. Кроме того, при подавлении супероксида это имеет результатом также ингибирование продукции частиц ·ОН, Н2О2, которые являются производными от супероксида. Комбинированное лекарственное средство согласно настоящему изобретению также может ингибировать продукцию активных кислородных частиц, таких как О2 ·-, ·ОН, Н2О2, которые являются главной причиной серьезных заболеваний. Известно, что супероксид вызывает церебральный инфаркт (например, острый церебральный инфаркт, хронический церебральный инфаркт), артериосклероз, почечные заболевания (например, диабетическую нефтопатию, почечную недостаточность, нефрит) (см. журнал Antioxidants & Redox Signaling, том 5, 2003, стр. 597-607, который описывает участие О2 ·- в церебральном инфаркте; журнал Circ. Res., том 86, 2000, стр. 494-501, который сообщает, что НАДФ(Н)-оксидаза (NAD(P)H) продуцирует супероксид О2 ·- и имеет отношение к болезням системы кровообращения, таким как артериосклероз; журнал Eur. J. Pharmacol., том 450, 2002, стр. 67-76, который описывает участие О2 ·- в почечных заболеваниях).
Таким образом, благодаря синергическим эффектам подавления супероксида комбинация производного карбостирила (1) и пробукола согласно настоящему изобретению может проявлять желаемые эффекты для профилактики и лечения церебрального инфаркта, артериосклероза, почечных заболеваний (например, диабетической нефтопатии, почечной недостаточности, нефрита) или диабета.
Примеры
Настоящее изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами приготовления и экспериментами по активности агента в подавлении супероксида согласно настоящему изобретению, но не должно толковаться как ограниченное таковыми.
Состав 1
| Состав таблеток: | |
| Компоненты | Количество (г) |
| 6-[4-(1-Циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]- | |
| 3,4-дигидрокарбостирил | 100 |
| Пробукол | 250 |
| Лактоза (Японская Фармакопея) | 40 |
| Кукурузный крахмал (Японская Фармакопея) | 40 |
| Кристаллическая целлюлоза (Японская Фармакопея) | 20 |
| Гидроксипропилцеллюлоза (Японская Фармакопея) | 4 |
| Стеарат магния (Японская Фармакопея) | 2 |
Вышеуказанные активные ингредиенты согласно настоящему изобретению, лактоза, кукурузный крахмал и кристаллическая целлюлоза тщательно смешиваются, и смесь гранулируется с 5%-ным водным раствором гидроксипропилцеллюлозы, и гранулированная смесь просеивается через сито с ячейками 200 меш для тщательного высушивания гранул, и затем гранулы таблетируются общеупотребительным способом для формирования таблеток (1000 таблеток).
Фармакологические эксперименты
Эксперимент 1
Синергическое ингибирование комбинацией цилостазола и пробукола NAD(P)H-зависимой продукции О2 ·- из человеческих сосудистых эндотелиальных клеток
(1) Материалы и методы
Клеточные культуры: НСАЕС (эндотелиальные клетки человеческой коронарной артерии) были культивированы в базальной среде-2 эндотелиальных клеток, набор Bulletkit EGM-2. Клетки были выращены до слияния при 37°С в атмосфере с 5% СО2 и использованы для экспериментов при не более чем шестикратном пересеве.
Испытательные материалы были (1) - цилостазол отдельно (n=4), (2) пробукол отдельно (n=4), (3) смесь цилостазола с пробуколом (n=4): конечные концентрации для цилостазола были 0,3, 1,0 и 3,0 микромоля/литр и пробукола 0,01, 0,03 и 0,1 микромоля/литр, которые соответствовали соотношению цилостазола и пробукола между 3:1 и 300:1 по молекулярной массе.
(2) Измерение супероксида
Цилостазол и пробукол были растворены в диметилсульфоксиде с образованием маточных растворов с концентрацией 10 миллимолей/литр. Немедленно после добавления цилостазола и/или пробукола при конечных концентрациях 0, 0,3, 1,0, 3,0 микромолей/литр и 0, 0,01, 0,03, 0,1 микромолей/литр, соответственно, в культуральную среду, был добавлен цитокин TNF-α (50 нг/мл), и клетки НСАЕС были инкубированы в течение 4 часов. После того как клетки были обработаны цитокином TNF-α, эндотелиальные гомогенаты были помещены в люминометр (Microlumat LB96P, фирма EG & G Berthold). Сразу же после записи характеристик хемилюминесценции были добавлены NADH и NADPH (с конечной концентрацией каждого 100 микромолей/литр), и через автоматический дозатор был добавлен адаптированный к темноте люцигенин (динитрат N,N'-диметил-бисакридиния, концентрация 5 микромолей/литр). Интенсивность хемилюминесценции фиксировалась каждые 30 секунд в течение 15 минут, и соответствующий фоновый уровень был вычтен. Хемилюминесценция была выражена в числе отсчетов в секунду на миллиграм белка.
Статистический анализ был проведен следующим образом.
1. Эффекты для отдельного цилостазола или отдельного пробукола были сравнены с эффектами их комбинации с помощью теста Даннетта.
2. Чтобы оценить синергические эффекты их комбинации, двухфакторный анализ отклонений (two-way ANOVA) был проведен между контролем, отдельно цилостазолом, отдельно пробуколом и их комбинацией.
Все испытания были выполнены с помощью двустороннего критерия со значащим уровнем 5%, с помощью программы SAS Software (SAS Institute, Japan, R8.1).
(3) Результаты
Результаты показаны в сопроводительной Фиг.1. В Фиг.1 продольная ось соответствует NAD(P)H-зависимой продукции О2 ·- (% от контроля), и ось абсцисс означает концентрацию цилостазола (микромолей/литр), и линия с ромбическими отметками означает данные для отдельного цилостазола, то есть без пробукола (РО), линия с квадратными отметками означает данные для смеси цилостазола с пробуколом в количестве 0,01 микромоля/литр, линия с треугольными отметками означает данные для смеси цилостазола с пробуколом в количестве 0,03 микромоля/литр, и линия с отметками в виде крестика «×» означает данные для смеси цилостазола с пробуколом в количестве 0,1 микромоля/литр.
Как видно из Фиг.1, когда цилостазол был использован в комбинации с пробуколом, продукция О2 ·- была существенно ингибирована по сравнению с отдельным цилостазолом. Далее, эффект подавления был существенно усилен комбинацией 3 микромолей/литр цилостазола и 0,1 микромоля/литр пробукола (р=0,0322 согласно двухфакторному анализу отклонений (two-way ANOVA)).
Эксперимент 2
Эффекты цилостазола и пробукола по отдельности и в комбинации относительно атеросклероза у мышей-нокаутов с рецептором липопротеина низкой плотности, получающих питание с высоким содержанием холестерина.
(1) Материалы и методы
Были использованы мыши с нокаутом рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR-KO) (журнал J. Clin. Invest., 1993; том 92: стр. 883-893) (самцы, возраст 9 недель, которые были получены и содержались в фирме Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.). Животные были обработаны с разделением на следующие шесть групп.
1) контрольная группа (n=13),
2) группа с введением 0,3% цилостазола (n=14),
3) группа с введением 0,1% пробукола (n= 14),
4) группа с введением 0,5% пробукола (n=14),
5) группа с введением 0,3% цилостазола + 0,1% пробукола (n=14),
6) группа с введением 0,3% цилостазола + 0,5% пробукола (n=14).
Перед началом эксперимента были измерены массы тела животных и общее содержание холестерина, и, основываясь на обоих данных, животные были разделены на шесть групп в произвольном порядке по методу стратифицированной рандомизации (программа SAS Software, R8.1). Дозы пробукола и цилостазола были определены на основе опубликованных данных (журналы Horm. Metab. Res., 2001; том 33: стр. 472-479, и J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005; том 313: стр. 502-509), соответственно. В контрольной группе мыши получали рацион с высоким содержанием жира [то есть традиционное питание (CRF-1, приготовленное фирмой Oriental Yeast Industries Co., Ltd.), дополненное холестерином (1,25%), холатом натрия (0,5%) и какао-маслом (15%)], и в группе с введением тестового материала мыши получали рацион с высоким содержанием жира, комбинированный с цилостазолом (0,3%) и/или пробуколом (0,1% или 0,5%). Рацион с высоким содержанием жира получали LDLR-KO-мыши (с возраста 9 недель), чтобы индуцировать атеросклероз (в контрольной группе). В группах с введением тестового материала мыши (с возраста 9 недель) получали рацион с высоким содержанием жира, смешанный с тестовым материалом. Мыши в обеих группах были препарированы через восемь недель после начала введения рациона. Атеросклеротическое поражение было оценено изъятием целой аорты под эфирной анестезией, обнажением внутренней поверхности аорты и окрашиванием жировых отложений красителем Судан IV. Площадь атеросклеротического поражения (содержащего жиры/липиды) в аорте в целом была определена анализом изображений окрашенной зоны и общей площади аорты.
Статистический анализ был проведен следующим образом.
1. Чтобы подтвердить синергические эффекты комбинации цилостазола и пробукола, был проведен двухфакторный анализ отклонений (two-way ANOVA) между контрольной группой и группой, получавшей цилостазол, а также между группой, получавшей пробукол, и группой, получавшей оба средства, и тем самым наблюдалось взаимодействие.
2. Эффекты в группах, получавших цилостазол и пробукол, были сравнены с эффектами в контрольной группе в тесте Даннетта. Далее, эффекты в группах, получавших цилостазол и пробукол, были сравнены с эффектами группы, получавшей цилостазол + пробукол, с помощью теста Даннетта.
Все тесты были выполнены с помощью двустороннего критерия со значащим уровнем 5%, с использованием программы SAS Software (SAS Institute, Japan, R8.1).
(2) Результаты
Площадь атеросклеротического поражения была рассчитана как отношение (%) площади, окрашенной Суданом IV, к общей площади аорты. Значащие величины ± стандартное отклонение составляли 10,1 ±4,7% в контрольной группе, 6,6 ±2,6% в группе, получавшей цилостазол, 6,2 ±2,6% в группе, получавшей 0,1% пробукола, 4,7 ±1,2% в группе, получавшей 0,5% пробукола, 3,8 ±1,2% в группе, получавшей цилостазол + 0,1% пробукола, и 2,9 ±1,5% в группе, получавшей цилостазол + 0,5% пробукола.
Как показано в сопроводительных Фиг.2 и Фиг.3, цилостазол (0,3%) и пробукол (0,1 и 0,5%) существенно ингибировали атеросклеротическое поражение у LDLR-KO-мышей. Кроме того, когда вводились комбинации двух средств, артериосклероз был ингибирован более значительно в каждой комбинации с дозами пробукола.
Эксперимент 3
Эффекты пробукола и цилостазола по отдельности и в комбинации в отношении Фокального церебрального ишемического поражения у крыс.
(1) Материалы и методы
Самцы крыс Спрейга-Доули с массой 280-320 г были анестезированы пентобарбиталом натрия (20 мг/кг, внутрибрюшинным введением) и помещены на нагреваемую подушку (Homeothermic Blanket System, Harvard Apparatus, South Natick, MA) для поддержания постоянной ректальной температуры (37 ±0,5°С). Системное артериальное кровяное давление, кислотно-основный баланс артериальной крови и величина рН измерялись предварительно, во время ишемии и после 22-часовой реперфузии.
Фокальная церебральная ишемия была индуцирована путем временной окклюзии левой средней мозговой артерии (МСА), как было описано ранее (Stroke, 1989; 20:84-91). Хирургическая найлоновая шовная нить (размер 3-0) с скругленным концом была продвинута из внешней сонной артерии в просвет внутренней сонной артерии вплоть до блокирования кровотока в средней церебральной артерии (МСА). Через два часа после окклюзии МСА была обеспечена возможность реперфузии путем удаления шовной нити до очищения просвета внутренней сонной артерии.
Для анализа церебрального инфаркта при 22-часовой реперфузии после двухчасовой окклюзии МСА крысы, которым была введена избыточная доза тиопентала натрия, были декапитированы, и затем мозг был быстро извлечен и заморожен подвешиванием над жидким азотом. Мозг был разрезан на блоки толщиной 2 мм в направлении венечного шва. Мозговые срезы были погружены в 2%-ный раствор хлорида 2,3,5-трифенилтетразолия (ТТС) в нормальном физиологическом растворе при 37°С на 30 минут и затем фиксированы в 10%-ном забуференном фосфатным буфером формалине при 4°С. Окрашенные ТТС мозговые срезы были сфотографированы с использованием CCD-видеокамеры, и размер инсульта был рассчитан с помощью системы анализа изображений (Image-Pro Plus, Media Cybernetics, Maryland) и выражен в форме процентной доли пораженной ткани в отношении ипсилатерального полушария.
Цилостазол и пробукол были растворены в диметилсульфоксиде (ДМСО, DMSO) с образованием маточного раствора с концентрацией 30 мг/мл и разбавлены забуференным фосфатом физиологическим раствором до концентрации 10 мг/мл, соответственно. В одной группе крысы получили орально 20 мг/кг цилостазола два раза через 5 минут и через 4 часа после завершения окклюзии МСА, соответственно. Другая группа крыс получила 30 мг/кг пробукола орально два раза через 5 минут и через 4 часа после завершения окклюзии МСА, соответственно. Группа крыс получила комбинацию 20 мг/кг цилостазола плюс 30 мг/кг пробукола орально два раза, соответственно. Группа «носителя» получила 30%-ный раствор ДМСО (300 мкл) орально без цилостазола/пробукола.
Статистический анализ был проведен следующим образом. Данные были выражены как среднее значение ± S.E.M. (стандартная ошибка среднего). Сравнение результатов площадей полушарного инфаркта между группами анализируется дисперсионным анализом с учетом повторных измерений, согласно Tukey's тестам множественного сравнения в качестве апостериорного (post hoc) сравнения. Значения с P<0,05 расценивались как статистически достоверные.
(2) Результаты
Зона церебральной ишемии была единообразно идентифицирована в коре и полосатом теле мозга левого мозгового полушария как отчетливая тускло-окрашенная область у крыс, подвергнутых двухчасовой ишемии/22-часовой реперфузии. Как показано в сопроводительной Фиг.4, площадь инфаркта была сокращена лишь минимально, когда животные получали орально 20 мг/кг цилостазола два раза через 5 минут и через 4 часа после завершения двухчасовой ишемии, тогда как 30 мг/кг пробукола не дали никакого эффекта. Введение цилостазола (20 мг/кг) и пробукола (30 мг/кг) в комбинации существенно сократило площадь полушарного церебрального инфаркта, будучи сравненным с таковым для носителя, обозначив этим сильный синергический эффект комбинированной терапии.
Эксперимент 4
Эффекты пробукола и цилостазола по отдельности и в комбинации против выделения глюкозы с мочой и резистентности к инсулину у крыс
(1) Материалы и методы
Самцы линии крыс с наследственным ожирением Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) (возрастом 6 недель) были произвольно разделены на следующие четыре группы в зависимости от масс тела по методу стратифицированной рандомизации (с использованием программы SAS Software, R8.1):
i) Контрольная группа: n=10,
ii) Группа, получившая 0,3% цилостазола: n=10,
iii) Группа, получившая 0,5% пробукола: n=10,
iv) Группа, получившая 0,3% цилостазола + 0,5% пробукола: n=9.
Сразу же после рандомизированного подразделения на группы мыши в каждой группе получали рацион с высоким содержанием жира (имеющееся в продаже питание (CRF-1, приготовленное фирмой Oriental Yeast Industries Co., Ltd.), дополненный холестерином (1,25%), холатом натрия (0,5%) и какао-маслом (15%), чтобы индуцировать начало почечного заболевания. В группах, получающих тестовый материал, каждая мышь немедленно после разделения на группы получала рацион с высоким содержанием жира, комбинированный с тестовым материалом.
Через одиннадцать недель после начала питания у мышей была взята кровь из хвостовой вены без анестезирования, и были измерены плазменная концентрация глюкозы и уровень инсулина в плазме. Отдельно была взята моча, и был измерен уровень глюкозы в моче. Глюкоза измерялась энзиматическим методом с использованием имеющегося в продаже набора для измерения глюкозы, и инсулин измерялся с помощью имеющегося в продаже набора ELISA.
Статистический анализ был проведен следующим образом.
1. Чтобы подтвердить синергические эффекты комбинации цилостазола и пробукола, двухфакторный анализ отклонений (two-way ANOVA) был проведен между контрольной группой и группой, получавшей цилостазол, а также между группой, получавшей пробукол, и группой, получавшей два средства, и тем самым наблюдалось взаимодействие.
2. Эффекты в группе, получавшей цилостазол, и группе, получавшей пробукол, были сравнены с эффектами в контрольной группе с использованием теста Даннетта. Далее, эффекты в группе, получавшей цилостазол, и группе, получавшей пробукол, были сравнены с эффектами в группе, получавшей цилостазол + пробукол, с использованием теста Даннетта.
Все тесты были проведены с помощью двустороннего критерия со значащим уровнем 5%, с помощью программы SAS Software (SAS Institute, Japan, R8.1). Данные были показаны средним значением ± SD (стандартное отклонение) (n).
(2) Результаты
1. Эффекты комбинации двух средств на уровень глюкозы в моче
Контрольная группа показала уровень глюкозы в моче при 186 ±171 мг/дл (n=10), который был гораздо выше, чем значение для нормальных крыс (менее, чем 10 мг/дл). В группах, получавших цилостазол и пробукол, каждый по отдельности, уровень глюкозы в моче был существенно понижен, каждое значение составляло 11 ±2 мг/дл (n=10) и 11 ±3 мг/дл (n=10), соответственно, но в группе, получавшей комбинацию двух средств, уровень глюкозы в моче был ингибирован более значительно, при величине 8 ±1 мг/дл (n=9). Эти результаты показаны в сопроводительной Фиг.5.
2. Эффекты комбинации двух средств на резистентность к инсулину
Контрольная группа показала нормальный уровень плазменной глюкозы при 162 ±16 мг/дл, но обнаружила более высокий уровень инсулина в плазме при 9,9 ±5,0 нг/мл (n=10) по сравнению с данными для нормальных крыс. В то время как ни цилостазол, ни пробукол не показали никакого эффекта в отношении уровня плазменной глюкозы, комбинация цилостазола и пробукола показала значительные ингибирующие эффекты в отношении уровня инсулина в плазме по сравнению с введением цилостазола или пробукола по отдельности. Результаты показаны в сопроводительной Фиг.6.
Таким образом, комбинированное лекарственное средство из цилостазола и пробукола показало прекрасные улучшенные эффекты в отношении резистентности к инсулину.
Claims (30)
1. Средство для предотвращения и лечения церебрального инфаркта, включающее комбинацию по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила формулы:
где радикал R представляет собой циклоалкильную группу, А представляет собой низшую алкиленовую группу, и связь между положениями 3 и 4 в карбостирильном ядре означает одинарную или двойную связь, или его соли, и пробукола.
где радикал R представляет собой циклоалкильную группу, А представляет собой низшую алкиленовую группу, и связь между положениями 3 и 4 в карбостирильном ядре означает одинарную или двойную связь, или его соли, и пробукола.
2. Средство для предотвращения и лечения артериосклероза, включающее комбинацию по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1), как определено в п.1, и пробукола.
3. Средство для предотвращения и лечения почечных заболеваний, включающее комбинацию по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1), как определено в п.1, и пробукола.
4. Средство для предотвращения и лечения диабета, включающее комбинацию по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1), как определено в п.1, и пробукола.
5. Супрессор супероксида, включающий комбинацию по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1), как определено в п.1, и пробукола.
6. Средство для предотвращения и лечения церебрального инфаркта, которое включает супрессор супероксида, включающий комбинацию по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила формулы:
где радикал R представляет собой циклоалкильную группу, А представляет собой низшую алкиленовую группу, и связь между положениями 3 и 4 в карбостирильном ядре означает одинарную или двойную связь, или его соли, и пробукола.
где радикал R представляет собой циклоалкильную группу, А представляет собой низшую алкиленовую группу, и связь между положениями 3 и 4 в карбостирильном ядре означает одинарную или двойную связь, или его соли, и пробукола.
7. Средство для предотвращения и лечения артериосклероза, которое включает супрессор супероксида, включающий комбинацию по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1), как определено в п.6, и пробукола.
8. Средство для предотвращения и лечения почечных заболеваний, включающее супрессор супероксида, включающий комбинацию по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1), как определено в п.6, и пробукола.
9. Средство для предотвращения и лечения диабета, включающее супрессор супероксида, включающий комбинацию по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1), как определено в п.6, и пробукола.
10. Средство по любому из пп.1-9, в котором производное тетразолилалкоксидигидрокарбостирила представляет собой 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирил или его соль.
11. Способ предотвращения и лечения церебрального инфаркта, включающий введение комбинации эффективного количества по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила формулы:
где радикал R представляет собой циклоалкильную группу, А представляет собой низшую алкиленовую группу, и связь между положениями 3 и 4 в карбостирильном ядре означает одинарную или двойную связь, или его соли, и эффективного количества пробукола нуждающемуся субъекту.
где радикал R представляет собой циклоалкильную группу, А представляет собой низшую алкиленовую группу, и связь между положениями 3 и 4 в карбостирильном ядре означает одинарную или двойную связь, или его соли, и эффективного количества пробукола нуждающемуся субъекту.
12. Способ предотвращения и лечения артериосклероза, который включает введение комбинации эффективного количества по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1), как определено в п.11, и эффективного количества пробукола нуждающемуся субъекту.
13. Способ предотвращения и лечения почечных заболеваний, который включает введение комбинации эффективного количества по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1), как определено в п.11, и эффективного количества пробукола нуждающемуся субъекту.
14. Способ предотвращения и лечения диабета, который включает введение комбинации эффективного количества по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1), как определено в п.11, и эффективного количества пробукола нуждающемуся субъекту.
15. Способ подавления супероксида, который включает введение комбинации эффективного количества по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1), как определено в п.11, и эффективного количества пробукола нуждающемуся субъекту.
16. Способ предотвращения и лечения церебрального инфаркта, который включает введение эффективного количества супрессора супероксида, включающего комбинацию по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила формулы:
где радикал R представляет собой циклоалкильную группу, А представляет собой низшую алкиленовую группу, и связь между положениями 3 и 4 в карбостирильном ядре означает одинарную или двойную связь, или его соли, и пробукола нуждающемуся субъекту.
где радикал R представляет собой циклоалкильную группу, А представляет собой низшую алкиленовую группу, и связь между положениями 3 и 4 в карбостирильном ядре означает одинарную или двойную связь, или его соли, и пробукола нуждающемуся субъекту.
17. Способ предотвращения и лечения артериосклероза, который включает введение эффективного количества супрессора супероксида, включающего комбинацию по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1), как определено в п.16, и пробукола нуждающемуся субъекту.
18. Способ предотвращения и лечения почечных заболеваний, который включает введение эффективного количества супрессора супероксида, включающего комбинацию по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1), как определено в п.16, и пробукола нуждающемуся субъекту.
19. Способ предотвращения и лечения диабета, который включает введение эффективного количества супрессора супероксида, включающего комбинацию по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1), как определено в п.16, и пробукола нуждающемуся субъекту.
20. Способ по любому из пп.11-19, в котором производное тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1) представляет собой 6-[4-(1-циклогексил-1 Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирил или его соль.
21. Применение комбинации по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила формулы:
где радикал R представляет собой циклоалкильную группу, А представляет собой низшую алкиленовую группу, и связь между положениями 3 и 4 в карбостирильном ядре означает одинарную или двойную связь, или его соли, и пробукола для изготовления лекарственного средства для предотвращения и лечения церебрального инфаркта.
где радикал R представляет собой циклоалкильную группу, А представляет собой низшую алкиленовую группу, и связь между положениями 3 и 4 в карбостирильном ядре означает одинарную или двойную связь, или его соли, и пробукола для изготовления лекарственного средства для предотвращения и лечения церебрального инфаркта.
22. Применение комбинации по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1), как определено в п.21, и пробукола для изготовления лекарственного средства для предотвращения и лечения артериосклероза.
23. Применение комбинации по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1), как определено в п.21, и пробукола для изготовления лекарственного средства для предотвращения и лечения почечных заболеваний.
24. Применение комбинации по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1), как определено в п.21, и пробукола для изготовления лекарственного средства для предотвращения и лечения диабета.
25. Применение комбинации по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1), как определено в п.21, и пробукола для приготовления лекарственного средства для подавления супероксида.
26. Применение супрессора супероксида, включающего комбинацию по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила формулы:
где радикал R представляет собой циклоалкильную группу, А представляет собой низшую алкиленовую группу, и связь между положениями 3 и 4 в карбостирильном ядре означает одинарную или двойную связь, или его соли, и пробукола для изготовления лекарственного средства для предотвращения и лечения церебрального инфаркта.
где радикал R представляет собой циклоалкильную группу, А представляет собой низшую алкиленовую группу, и связь между положениями 3 и 4 в карбостирильном ядре означает одинарную или двойную связь, или его соли, и пробукола для изготовления лекарственного средства для предотвращения и лечения церебрального инфаркта.
27. Применение супрессора супероксида, включающего комбинацию по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1), как определено в п.26, и пробукола для изготовления лекарственного средства для предотвращения и лечения артериосклероза.
28. Применение супрессора супероксида, включающего комбинацию по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1), как определено в п.26, и пробукола для изготовления лекарственного средства для предотвращения и лечения почечных заболеваний.
29. Применение супрессора супероксида, включающего комбинацию по меньшей мере одного производного тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1), как определено в п.26, и пробукола для изготовления лекарственного средства для предотвращения и лечения диабета.
30. Применение по любому из пп.21-29, в котором производное тетразолилалкоксидигидрокарбостирила (1) представляет собой 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирил или его соль.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71695405P | 2005-09-15 | 2005-09-15 | |
| US60/716,954 | 2005-09-15 | ||
| US76177506P | 2006-01-25 | 2006-01-25 | |
| US60/761,775 | 2006-01-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008114512A RU2008114512A (ru) | 2009-10-20 |
| RU2411945C2 true RU2411945C2 (ru) | 2011-02-20 |
Family
ID=37420867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008114512/15A RU2411945C2 (ru) | 2005-09-15 | 2006-09-14 | Комбинированное лекарственное средство, содержащее пробукол и производное тетразолилалкоксидигидрокарбостирила, с эффектами супрессора супероксида |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8580818B2 (ru) |
| EP (2) | EP2275106A1 (ru) |
| JP (2) | JP5179354B2 (ru) |
| KR (1) | KR101299320B1 (ru) |
| AR (1) | AR057520A1 (ru) |
| AU (1) | AU2006289752B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0616223A2 (ru) |
| CA (1) | CA2620296C (ru) |
| CY (1) | CY1112716T1 (ru) |
| DK (1) | DK1942895T3 (ru) |
| ES (1) | ES2378896T3 (ru) |
| IL (1) | IL189751A0 (ru) |
| MY (1) | MY145787A (ru) |
| NO (1) | NO20081811L (ru) |
| PL (1) | PL1942895T3 (ru) |
| PT (1) | PT1942895E (ru) |
| RU (1) | RU2411945C2 (ru) |
| SG (1) | SG165379A1 (ru) |
| TW (1) | TWI372053B (ru) |
| WO (1) | WO2007032557A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR065588A1 (es) * | 2007-03-09 | 2009-06-17 | Otsuka Pharma Co Ltd | Un medicamento para tratar enfermedad pulmonar obstructiva cronica |
| AR070816A1 (es) * | 2008-03-14 | 2010-05-05 | Otsuka Pharma Co Ltd | Farmaco de combinacion para tratar trastornos vasculares |
| CN120441542B (zh) * | 2025-05-08 | 2025-09-30 | 安徽益普克医药科技发展有限公司 | 一种西洛他唑衍生物及其制备方法与用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4277479A (en) * | 1978-09-01 | 1981-07-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Tetrazolylalkoxycarbostyril derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2003057222A1 (en) * | 2001-12-27 | 2003-07-17 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising a multifunctional phosphodiesterase inhibitor and an adenosine uptake inhibitor |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04193836A (ja) | 1990-11-26 | 1992-07-13 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 抗高脂血症剤 |
| JPH107590A (ja) | 1996-06-24 | 1998-01-13 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 脳循環障害後遺症または脳虚血後の脳神経障害の治療剤 |
| FR2751540B1 (fr) | 1996-07-26 | 1998-10-16 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique antithrombotique |
| JP2001500875A (ja) | 1996-09-18 | 2001-01-23 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 心臓血管系疾患関連の危険性を減らす併用治療法 |
| US6245797B1 (en) | 1997-10-22 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for reducing the risks associated with cardio-and-cerebrovascular disease |
| AU1387399A (en) | 1997-11-10 | 1999-05-31 | Vyrex Corporation | Probucol esters and uses thereof |
| US6235311B1 (en) | 1998-03-18 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method |
| AU5965399A (en) | 1998-10-12 | 2000-05-01 | Andreas Bockelmann | Pharmaceutically active composition |
| WO2001076632A1 (en) | 2000-04-10 | 2001-10-18 | Wald Nicholas J | Formulation for the prevention of cardiovascular disease |
| US20020115728A1 (en) * | 2000-09-05 | 2002-08-22 | Roland Stocker | Compositions and methods for treating cardiovascular disorders |
| CA2434436A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Teddy Kosoglou | Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with cardiovascular agent(s) for the treatment of vascular conditions |
| US6576256B2 (en) | 2001-08-28 | 2003-06-10 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Treatment of patients at elevated cardiovascular risk with a combination of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin |
| JP2003192573A (ja) * | 2001-12-25 | 2003-07-09 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 経口ゲル製剤 |
| US20030181461A1 (en) | 2002-01-25 | 2003-09-25 | Lautt Wilfred Wayne | Use of phosphodiesterase antagonists to treat insulin resistance |
| US6743806B2 (en) * | 2002-10-23 | 2004-06-01 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Active oxygen scavenger |
| JP2005232059A (ja) | 2004-02-18 | 2005-09-02 | Iichiro Shimomura | 低アディポネクチン血症予防・治療剤 |
| CN101193656B (zh) | 2005-06-08 | 2011-03-02 | 兴和株式会社 | 甘油三酸酯降低剂 |
| JP4193836B2 (ja) | 2005-10-24 | 2008-12-10 | ブラザー工業株式会社 | インク噴射装置の製造方法 |
-
2006
- 2006-09-14 DK DK06810355.5T patent/DK1942895T3/da active
- 2006-09-14 SG SG201006668-6A patent/SG165379A1/en unknown
- 2006-09-14 AR ARP060104020A patent/AR057520A1/es unknown
- 2006-09-14 AU AU2006289752A patent/AU2006289752B2/en not_active Ceased
- 2006-09-14 TW TW095134039A patent/TWI372053B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-09-14 RU RU2008114512/15A patent/RU2411945C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-09-14 PT PT06810355T patent/PT1942895E/pt unknown
- 2006-09-14 EP EP10177619A patent/EP2275106A1/en not_active Withdrawn
- 2006-09-14 BR BRPI0616223-1A patent/BRPI0616223A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-09-14 CA CA2620296A patent/CA2620296C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-14 ES ES06810355T patent/ES2378896T3/es active Active
- 2006-09-14 MY MYPI20080610A patent/MY145787A/en unknown
- 2006-09-14 WO PCT/JP2006/318675 patent/WO2007032557A1/en not_active Ceased
- 2006-09-14 PL PL06810355T patent/PL1942895T3/pl unknown
- 2006-09-14 KR KR1020087008859A patent/KR101299320B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-14 EP EP06810355A patent/EP1942895B1/en not_active Not-in-force
- 2006-09-14 JP JP2008514987A patent/JP5179354B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-14 US US12/065,619 patent/US8580818B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-02-25 IL IL189751A patent/IL189751A0/en unknown
- 2008-04-14 NO NO20081811A patent/NO20081811L/no not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-04-20 CY CY20121100376T patent/CY1112716T1/el unknown
- 2012-09-11 JP JP2012199804A patent/JP5603393B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-10-21 US US14/059,368 patent/US20140045889A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4277479A (en) * | 1978-09-01 | 1981-07-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Tetrazolylalkoxycarbostyril derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2003057222A1 (en) * | 2001-12-27 | 2003-07-17 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising a multifunctional phosphodiesterase inhibitor and an adenosine uptake inhibitor |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5603393B2 (ja) | 2014-10-08 |
| US20140045889A1 (en) | 2014-02-13 |
| HK1122996A1 (en) | 2009-06-05 |
| PL1942895T3 (pl) | 2012-07-31 |
| AU2006289752A1 (en) | 2007-03-22 |
| WO2007032557A1 (en) | 2007-03-22 |
| NO20081811L (no) | 2008-04-14 |
| CA2620296C (en) | 2013-10-22 |
| JP2009508804A (ja) | 2009-03-05 |
| RU2008114512A (ru) | 2009-10-20 |
| JP5179354B2 (ja) | 2013-04-10 |
| AR057520A1 (es) | 2007-12-05 |
| SG165379A1 (en) | 2010-10-28 |
| IL189751A0 (en) | 2008-12-29 |
| MY145787A (en) | 2012-04-30 |
| CA2620296A1 (en) | 2007-03-22 |
| EP2275106A1 (en) | 2011-01-19 |
| KR20080049822A (ko) | 2008-06-04 |
| PT1942895E (pt) | 2012-03-29 |
| DK1942895T3 (da) | 2012-03-05 |
| CY1112716T1 (el) | 2016-02-10 |
| TW200744597A (en) | 2007-12-16 |
| EP1942895A1 (en) | 2008-07-16 |
| BRPI0616223A2 (pt) | 2011-06-14 |
| KR101299320B1 (ko) | 2013-09-03 |
| ES2378896T3 (es) | 2012-04-18 |
| JP2013014605A (ja) | 2013-01-24 |
| US8580818B2 (en) | 2013-11-12 |
| EP1942895B1 (en) | 2012-02-01 |
| TWI372053B (en) | 2012-09-11 |
| AU2006289752B2 (en) | 2011-06-09 |
| US20090176826A1 (en) | 2009-07-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10449154B2 (en) | Treatment of NASH with Gemcabene | |
| Yao et al. | Pharmacological, pharmacokinetic, and clinical properties of benidipine hydrochloride, a novel, long-acting calcium channel blocker | |
| JP2019505559A (ja) | 肝臓の再生を向上させるための方法 | |
| KR20110086700A (ko) | 통상의 와파린 요법에 비해 안전성 프로파일이 향상된 다비가트란 에텍실레이트 또는 이의 염을 사용하여 혈전증을 치료하거나 예방하는 방법 | |
| KR20110082564A (ko) | 통상의 와파린 요법에 비해 효능이 향상된 다비가트란 에텍실레이트 또는 이의 염을 사용하여 혈전증을 치료하거나 예방하는 방법 | |
| DE112011105169T5 (de) | Neue pharmazeutische Zusammensetzung mit geringen Nebenwirkungen enthaltend anti-Tuberkulose Arzneimittel | |
| Li et al. | Alda‐1 Ameliorates Liver Ischemia‐Reperfusion Injury by Activating Aldehyde Dehydrogenase 2 and Enhancing Autophagy in Mice | |
| KR102017550B1 (ko) | 간에 대한 부작용이 없는 신규의 아세트아미노펜 화합물 조성물 | |
| RU2530645C2 (ru) | Способ лечения или профилактики тромбоза с использованием этексилата дабигатрана или его соли с улучшенной эффективностью по сравнению со стандартным лечением варфарином | |
| CN118001283A (zh) | 用于预防及治疗糖尿病性肾病的包含腺苷衍生物的药学组合物 | |
| JP5603393B2 (ja) | スーパーオキサイド抑制効果を有するプロブコールおよびテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体を含む併用薬 | |
| Yousif et al. | Role of Ca2+/calmodulin‐dependent protein kinase II in development of vascular dysfunction in diabetic rats with hypertension | |
| WO2022048618A1 (en) | Methods to treat inflammatory bowel disease | |
| CA3218585A1 (en) | Composition for treating autoimmune, alloimmune, inflammatory, and mitochondrial conditions, and uses thereof | |
| CN101267823B (zh) | 具有超氧化物抑制作用的包含普罗布考和四唑基烷氧基-二氢喹诺酮衍生物的组合药物 | |
| EP4110396A1 (en) | Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia | |
| HK1122996B (en) | Combination drug containing probucol and a tetrazolylalkoxy-dihydrocarbostyril derivative with superoxide suppressant effects | |
| Sugimoto et al. | HYPERLIPIDAEMIA AND THE PROGRESSION OF NEPHROPATHY IN OLETF RATS: EFFECT OF ANGIOTENSIN‐CONVERTING ENZYME INHIBITOR, ENALAPRIL | |
| Nguyen et al. | Palmitate impairs autophagic degradation via oxidative stress-perilysosomal Ca 2+ overload-mTORC1 activation in pancreatic β-cells | |
| EP1839675A1 (en) | Novel method of protecting ischemic cardiopathy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150915 |