[go: up one dir, main page]

RU2497806C9 - Производные тетрагидрокарбазола, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе, способ лечения и/или профилактики физиологических и/или патологических состояний, опосредованных lhrh рецептором, посредством вышеназванных производных - Google Patents

Производные тетрагидрокарбазола, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе, способ лечения и/или профилактики физиологических и/или патологических состояний, опосредованных lhrh рецептором, посредством вышеназванных производных Download PDF

Info

Publication number
RU2497806C9
RU2497806C9 RU2009143990/04A RU2009143990A RU2497806C9 RU 2497806 C9 RU2497806 C9 RU 2497806C9 RU 2009143990/04 A RU2009143990/04 A RU 2009143990/04A RU 2009143990 A RU2009143990 A RU 2009143990A RU 2497806 C9 RU2497806 C9 RU 2497806C9
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
tetrahydro
butyl
pentanoylamino
phenyl
Prior art date
Application number
RU2009143990/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2497806C2 (ru
RU2009143990A (ru
Inventor
Сильке БААСНЕР
Экхард ГЮНТЕР
Клаус ПАУЛИНИ
Эммануэль ПОЛИМЕРОПУЛОС
Михаэль ТАЙФЕЛ
Петер ШМИДТ
Тильман ШУСТЕР
Original Assignee
Этерна Центарис ГмбХ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Этерна Центарис ГмбХ filed Critical Этерна Центарис ГмбХ
Publication of RU2009143990A publication Critical patent/RU2009143990A/ru
Publication of RU2497806C2 publication Critical patent/RU2497806C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2497806C9 publication Critical patent/RU2497806C9/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным тетрагидрокарбазола формулы:
Figure 00000299
где значения W, V, R1-R22, R1*, R4m, R5m, n, m приведены в пункте 1 формулы. Соединения могут быть использованы в фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики физиологических и/или патологических состояний, опосредованных LHRH рецептором. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 табл., 4 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение раскрывает новые производные тетрагидрокарбазола как лиганды рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCRs), в частности, как лиганды рецептора фактора, высвобождающего лютеинизирующий гормон (LHRH), процесс их производства и применение для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических заболеваний у млекопитающих, в частности, у человека.
Уровень техники
Рецепторы, сопряженные с G-белком, представляют собой суперсемейство рецепторов, ассоциированных с клеточной мембраной, которые играют важную роль в многочисленных биохимических и патобиохимических процессах у млекопитающих и особенно у человека. Все GPCRs состоят из семи гидрофобных трансмембранных альфа-спиральных доменов, которые связаны вместе тремя внутриклеточными и тремя внеклеточными петлями и содержат внеклеточный амино-конец и внутриклеточный карбокси-конец. Один или более гетеротримерных G белка участвуют в их клеточной передаче сигнала. Разнообразные физиологические стимулы, такие как фоточувствительность, вкус и запах, но также фундаментальные процессы, такие как метаболизм, репродукция и развитие, опосредуются и контролируются ими. Существуют GPCRs для экзогенных и эндогенных лигандов. Пептидные гормоны, биогенные амины, аминокислоты, нуклеотиды, липиды, Са2+ а также фотоны, в числе других были идентифицированы в качестве лигандов; более того, один лиганд может активировать различные рецепторы.
В соответствии в последними исследованиями, в человеческом геноме были идентифицированы 367 последовательностей для рецепторов, связанных с G-белками, (GPCRs) с эндогенными лигандами (Vassilatis DK et al., PNAS 2003, 100(8): 4903-4908). Из них 284 принадлежит к классу А, 50 - к классу B, 17 - к классу C и 11 - к классу F/S. Примеры, принадлежащие к классу A, представляют собой бомбезиновый, дофаминовый и LHRH рецепторы, и к классу B представляют собой VIP и кальцитониновый рецепторы. Природные лиганды для многих GPCRs пока еще неизвестны.
Благодаря своим функциям, GPCRs пригодны в качестве мишеней для медикаментов при лечении и профилактике большого числа патологических заболеваний. Предполагается, что около 50% известных в настоящее время мишеней для активных ингредиентов представляют собой GPCRs (Fang Y et al., DDT 2003, 8(16): 755-761). Таким образом, GPCRs играют важную роль в патологических процессах, таких, например, как, боль (опиоидный рецептор), астма (бета2-адренорецептор), мигрень (серотониновый 5-НТ1 В/1 D рецептор), рак (LHRH рецептор), кардиоваскулярные заболевания (ангиотензиновый рецептор), метаболические заболевания (GHS рецептор) или депрессия (серотониновый 5-HT1a рецептор) (Pierce KL et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002, 3: 639-650). Общая информация о GPCRs может быть найдена на сайте http://www.gpcr.org.
Природный лиганд этого рецептора, пептидный гормон LHRH, синтезируется в клетках гипоталамуса и высвобождается в пульсирующем режиме нейронами гипоталамуса в капиллярную сетку ementia mediana. В передней доле гипофиза LHRH связывается в рецепторами LHRH гонадотропных клеток и стимулирует определенные трехмерные G-белки, которые инициируют разветвленный каскад сигнальной трансдукции. Первичное событие представляет собой активацию фосфолипазы С, А2 и/или D. Это приводит к увеличению выработки вторичных мессенджеров диацилглицерола и IP3, с последующей мобилизацией Са2+ из внутриклеточных пулов и активацией различных зависимых протеинкиназ. Наконец, происходит стимулирование выработки и краткосрочного пульсирующего высвобождения гонадотропинов FSH и LH. Эти два гормона транспортируются кровотоком к целевым органам, яичкам и яичникам, соответственно. Там они стимулируют выработку и высвобождение соответствующих половых гормонов. В обратном направлении существует сложный ответный механизм, по которому концентрация образованных половых гормонов в свою очередь регулирует высвобождение LH и FSH.
В мужском организме LH связывается с мембранными рецепторами клеток Лейдига и стимулирует биосинтез тестостерона. FSH действует через специфические рецепторы на клетках Сертоли и помогает выработке сперматозоидов. В женском организме LH связывается с LH рецепторами на текаклетках и активирует образование андроген-синтезирующих ферментов.
FSH стимулирует пролиферацию зернистых клеток на определенных стадиях образования фолликула через их FSH рецепторы. Андрогены, которые образовались, превращаются в прилегающих зернистых клетках в эстрогены эстрон и эстрадиол.
Ряд заболеваний, определяемых доброкачественной или злокачественной пролиферацией тканей, зависит от стимулирования половыми гормонами, такими как тестостерон или эстрадиол. Типичные заболевания этого типа представляют собой рак простаты и доброкачественную гиперплазию простаты (ВРН) у мужчин и эндометриоз, фиброз матки или миому матки, преждевременное половое созревание, гирсутизм и синдром поликистоза яичников, и рак груди, рак матки, рак эндометрия, рак шейки матки и рак яичников у женщин.
Начиная с его открытия в 1971 Schally и соавт. (Schally A et al., Science 1971, 173: 1036-1038), были синтезированы и протестированы более 3000 синтетических аналогов природного LHRH. Пептидные агонисты, такие как трипторелин и леупролид, в течение многих лет успешно применяются в лечении гинекологических заболеваний и рака. Однако недостатком агонистов является то, они стимулируют рецепторы LHRH на начальной фазе и, таким образом, ведут к побочным эффектам посредством начального увеличения уровня половых гормонов. Только после снижения количества рецепторов LHRH в результате этого чрезмерного стимулирования суперагонисты могут продемонстрировать свой эффект. Это приводит к полному уменьшению уровня половых гормонов и, таким образом, к фармакологической кастрации со всеми ее признаками и симптомами. Этот недостаток связан с невозможностью целевого регулирования уровня половых гормонов с помощью дозировки. Таким образом, лечение агонистами заболеваний, которые не требуют уменьшения общего уровня половых гормонов до уровня кастрации, такие, например, как доброкачественная пролиферация ткани, не является оптимальным для пациента.
Это привело к развитию пептидных антагонистов рецептора LHRH, из которых, например, цетрореликс (Cetrotide®) успешно применяется для контролируемой овариальной стимуляции в контексте лечения женского бесплодия. Антагонисты ингибируют LHRH рецептор непосредственно и дозо-зависимо и, таким образом, приводят к немедленному снижению уровней тестостерона или эстрадиола и прогестерона в плазме. Пептидные антагонисты, однако, являются менее активными, чем агонисты, и, следовательно, должна соблюдаться более высокая их дозировка. Обзор клинических приложений и активные агонисты и антагонисты LHRH приводятся Millar RP и соавт. (Millar RP et al., British Med. Bull. 2000, 56: 761-772), Felberbaum RE и соавт. (Felberbaum RE et al., Mol. Cell. Endocrinology 2000, 166: 9-14) и Haviv F и соавт. (Haviv F et al., Integration of Pharmaceutical Discovery - A - and Development: Case Studies, Chapter 7, ed. Borchardt et al., Plenum Press, New York 1998).
Помимо лечения злокачественных и доброкачественных новообразований, дополнительные возможные приложения представляют собой контролируемую овариальную стимуляцию в контексте оплодотворения in vitro, регулирование рождаемости (контрацепцию) и защиту от нежелательных побочных эффектов лучевой и химиотерапии, лечение ВИЧ инфекций (СПИД) и неврологических и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Специфические рецепторы LHRH не только были найдены на клетках гипофиза, но также на различных опухолевых клетках, например, опухолевых клетках груди и яичников. Эти рецепторы могут опосредовать прямой антипролиферативный эффект антагонистов LHRH рецептора на опухоль.
Пептидные агонисты и антагонисты LHRH рецептора в основном представляют собой декапептиды, биодоступность которых неприемлема для перорального применения. Они обычно применяются в виде растворов для инъекций или в виде прописи с замедленным высвобождением подкожно или внутримышечно. Такое применение связано с неудобством для пациента и требует соблюдение режима. Кроме того, синтез декапептидов является трудным и дорогим.
По сравнению с пептидными агонистами и антагонистами LHRH рецептора, все еще не одобрено и не применяется в клинике ни для одного из возможных показаний ни одного непептидного соединения. Состояние развития в области агонистов и антагонистов LHRH рецептора в настоящее время описано в обзорах Zhu YF et al., Expert Opin. Therap. Patents 2004, 14(2): 187-199, Zhu YF et al., Ann. Rep. Med. Chem. 2004, 39:99-1 10, Tucci FC et al., Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7(6): 832-847, Armer RE, Curr. Med. Chem. 2004, 1 1:3017-3028, Chengalvala MV et al., Curr. Med. Chem-Anti-Cancer Agents 2003, 3:399-410. Предыдущая публикация содержит исчерпывающий перечень опубликованных описаний изобретения патентов, которые описывают синтез и применение низкомолекулярных антагонистов LHRH рецептора.
Среди первых примеров непептидных антагонистов LHRH рецептора содержится структура 4-оксотиено[2,3-b]пиридина, который был описан Cho N и соавт. (Cho N et al., J. Med. Chem. 1998, 41:4190-4195). Хотя эти соединения, такие как, например, Т-98475, обладают высоким сродством к рецептору, их растворимость в воде очень мала, и их биодоступность низка. На основании этой основной структуры были сделаны многочисленные дополнительные производные, в качестве примеров которых могут быть упомянуты публикации международных заявок WO 95/28405, WO 96/24597, WO 97/14697 и WO 97/41 126. Синтез тиено[2,3-d]пиримидин-2,4-дионов в качестве перорально доступных антагонистов LHRH рецептора описан Sasaki S и соавт., (Sasaki S et al., J. Med. Chem. 2003, 46:1 13-124).
Новые 1-арилметил-5-арил-6-метилурацилы описаны Guo Z и соавт. (Guo Z et al., J. Med. Chem. 2004, 47:1259-1271). Получение N-[(гетеро)арилметил]-бензолсульфонамидов как активных непептидных антагонистов LHRH рецептора раскрывается в WO 03/078398. Заявка на патент WO 02/11732 описывает трициклические пирролидины как антагонисты LHRH рецептора. Замещенные пиридин-4-оны как антагонисты LHRH рецептора раскрываются в WO 03/13528 и замещенные 1,3,5-триазин-2,4,6-трионы - в WO 03/11839.
Синтез и биологическая активность производных эритромицина А, обладающих антагонистической активностью по отношению к LHRH рецептору, описываются Randolph JT и соавт. (Randolph JT et al., J. Med. Chem. 2004, 47(5): 1085-1097). Некоторые производные показывают пероральную активность на уровне LH в моделях на кастрированных крысах. Производные хинолина, как непептидные антагонисты LHRH, раскрываются, например, в WO 97/14682. Замещенные 2-арилиндолы описываются среди прочих в WO 97/21435, WO 97/21703, WO 98/55116, WO 98/55470, WO 98/55479, WO 99/21553, WO 00/04013 в качестве антагонистов LHRH рецептора. Соответственно замещенные аза-2-арилиндолы заявлены, среди других, в WO 99/51231, WO 99/51596, WO 00/53178 и WO 00/53602 в качестве антагонистов LHRH рецептора. Благоприятные биологические или биофизические данные для этих соединений не приводятся.
Патент ЕР 0679642 В1 описывает конденсированные гетероциклические соединения в качестве антагонистов LHRH рецепторов. Однако, основная структура тетрагидрокарбазола не является предметом изобретения, описываемого в нем.
1,2,3,4-Тетрагидрокарбазолкарбоновыекислотыописываютсявпатенте EP 0239306 B1 как антагонисты простагландина. Антагонистический эффект по отношению к LHRH рецептору не является ни описанным, ни очевидным.
Патент США US 3,970,757 раскрывает производные тетрагидрокарбазола как желудочные анти-секреторные вещества. Однако, антагонистический эффект по отношению к LHRH рецептору для этого типа структуры не является описанным или очевидным.
EP 0603432 B1 и US 5,708,187 описывают производные тетрагидрокарбазола в качестве агонистов 5-НТ1, среди прочих, для лечения мигрени. Однако, антагонистический эффект по отношению к LHRH рецептору не является описанным или очевидным.
WO 2005/033099 A2 раскрывает производные тетрагидрокарбазола как ингибиторы дипептидилпептидазы IV. Однако антагонистический эффект по отношению к LHRH рецептору не является описанным или очевидным. Не даются ссылки на антагонистический эффект по отношению к LHRH рецептору, и заявленные структуры отличаются от соединений настоящего изобретения.
Davies DJ и соавт. описывают производные тетрагидрокарбазола, обладающие агонистическим или антагонистическим мелатониновым действием (Davies DJ et al., J. Med. Chem. 1998, 41:451-467). Однако, антагонистический эффект по отношению к LHRH рецептору не является описанным или очевидным.
Производные тетрагидрокарбазола описываются Shuttleworth SJ и соавт. как частичные агонисты нейромединового В рецептора (Shuttleworth SJ et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14:3037-3042). Однако, антагонистический эффект по отношению к LHRH рецептору не является описанным или очевидным.
Millet R и соавт. описывают производные тетрагидрокарбазола как NK1/NK2 лиганды. Описываемые структуры отличаются от соединений настоящего изобретения (Millet R et al., Letters in Peptide Science 1999, 6:221-233). Более того, антагонистический эффект по отношению к LHRH рецептору не является описанным или очевидным.
Твердофазные синтез 3-амино-3′-карбокситетрагидрокарбазолов описан Koppitz и соавт. (Koppitz et al., THL 2005, 46(6):91 1-914). Антагонистический эффект по отношению к LHRH рецептору не является описанным или очевидным.
Производные тетрагидрокарбазола, которые представляют собой пептидомиметики антагонистов LHRH рецептора, обладающие хорошим сродством к рецептору, описаны, например, в WO 03/051837. Однако, физико-химические и метаболические свойства этих соединений, не делают их пригодными в оптимальном виде для пероральной лекарственной формы. Ряд публикаций предлагает обзор состояния развития антагонистов нейрокинина:
Giardina G и соавт. предлагает обзор текущей патентной литературы (Giardina G et al., IDrugs 2003, 6(8):758-772), Leroy V и соавт. (Leroy V et al., Expert Opinion on Investigational Drugs 2000, 9(4), 735-746) и Swain С и соавт. (Swain С et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 1999, 34:51-60) описывают состояние развития в отношении антагонистов нейрокининового рецептора, в то время как, например, Navari RM и соавт. (Navari RM et al., Cancer Investigation 2004, 22(4):569-576) описывают результаты клинических исследований, в которых антагонисты NK1 рецептора применялись в качестве средства для контроля рвоты, вызываемой химиотерапией.
Hill RG и соавт. описывают антагонисты нейрокининовых рецепторов в качестве потенциальных анальгетиков (Hill RG et al., Pain 2003, 523-530), в то время как von Sprecher А и соавт. описывают антагонисты нейрокининовых рецепторов в качестве потенциально активных ингредиентов для лечения воспалений и ревматоидных артритов (Sprecher A et al., IDrugs 1998, 1 (1):73-91). Millet R и соавт. описывают производные тетрагидрокарбазола как лиганды NK1/NK2 (Millet R et al., Letters in Peptide Science 1999, 6:221-233). Описываемые структуры отличаются от соединений настоящего изобретения. WO 2006/005484 раскрывает производные тетрагидрокарбазола, которые, как указывается, показывают улучшенное биологическое действие и улучшенную растворимость. Эти производные тетрагидрокарбазола действуют как лиганды рецепторов, сопряженных с G-белком, в частности, LHRH рецептора и NK рецепторов. Описываемые структуры отличаются от соединений настоящего изобретения.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение имеет целью предложить новые производные тетрагидрокарбазола, которые действуют как лиганды рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCRs),
Задача настоящего изобретения неожиданно была решена в одном аспекте путем предложения производных тетрагидрокарбазола, соответствующих формуле (I),
в которых:
Figure 00000001
(А) V, W независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: "=O, =S, =S+-O-, геминально связанным Н2";
R1, R1* - когда присутствуют - вместе, независимо от "=O, =S или =S+-O-" или независимо оба представляют собой "водород";
R2, R3 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из:
(i) "водорода, алкила, (С9-С30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -N3, -NH2, -NHX1, -NX2X3, -NO2, -ОН, =O, -OCF3, -SH, -O-SO3H, -ОР(O)(ОН)2, -СНО, -СООН, -С(O)NH2, -SO3H, -Р(O)(ОН)2, - С(O)-Х4, -С(O)O-Х5, -C(O)NH-X6, -C(O)NX7X8, -O-Х9, -O(-Х10-O)а-Н (а=1, 2, 3, 4, 5), -O(-Х11-O)b-Х12 (b=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-X13, -OC(O)-O-X14, -OC(O)-NHX15, -O-C(O)-NX16X17, -OP(O)(OX18)(OX19), -OSi(X20)(X21)(X22), -OS(O2)-X23, -NHC(O)-NH2, -NHC(O)-X24, -NX25C(O)-X26, -NH-C(O)-O-X27, -NH-C(O)-NH-X28, -NH-C(O)-NX29X30, -NX31-C(O)-O-X32, -NX33-C(O)-NH-X34, - NX35-C(O)-NX36X37, -NHS(O2)-X38, -NX39S(O2)-X40, -S-X41, -S(O)-X42, -S(O2)-X43, -S(O2)NH-X44, -S(O2)NX45X46, -S(O2)O-X47, -P(O)(OX48)(OX49), -Si(X50)(X51)(X52), -C(NH)-NH2, -C(NX53)-NH2, -C(NH)-NHX54, -C(NH)-NX55X56, -C(NX57)-NHX58, -C(NX59)- NX60X61, -NH-C(O)-NH-O-X62, -NH-C(O)-NX63-O-X64, -NX65-C(O)-NX66-O-X67, -N(-C(O)-NH-O-X68)2, -N(-C(O)-NX69-O-X70)2, -N(-C(O)-NH-O-X71) (-C(O)-NX72-O-X73), -C(S)-X74, -C(S)-O-X75, - C(S)-NH-X76, -C(S)-NX77X78, -C(O)-NH-O-X79, -C(O)-NX80-O-X81, -C(S)-N H-O-X82, -C(S)-NX83-O-X84, -C(O)-NH-NH-X85, -C(O)-NH-NX86X87, -C(O)-NX88-NX89X90,-C(S)-NH-NH-X91, -C(S)-NH- NX92X93, -C(S)-NX94-NX95X96, -C(O)-C(O)-O-X97, -C(O)-C(O)-NH2, -C(O)-C(O)-NHX98, -C(O)-C(O)-NX99X100, -C(S)-C(O)-O-X101, -C(O)-C(S)-O-X102, -C(S)-C(S)-O-X103, -C(S)-C(O)-NH2, -C(S)-C(O)-NHX104, -C(S)-C(O)-NX105X106, -C(S)-C(S)-NH2, -C(S)-C(S)- NHX107, -C(S)-C(S)-NX108X109, -C(O)-C(S)-NH2, -C(O)-C(S)-NHX110, -C(O)-C(S)-NX111X112";
в которых Х1, Х2, Х3, Х4, Х5, Х6, Х7, Х8, Х9, Х10, Х11, Х12, Х13, Х14, Х15, Х16, Х17, Х18, Х19, Х20, Х21, Х22, Х23, Х24, Х25, Х26, Х27, Х28, Х29, Х30, Х31, Х32, Х33, Х34, Х35, Х36, Х37, Х38, Х39, Х40, Х41, Х42, Х43, Х44, Х45, Х46, Х47, Х48, Х49, Х50, Х51, Х52, Х53, Х54, Х55, Х56, Х57, Х58, Х59, Х60, Х61, Х62, Х63, Х64, Х65, Х66, Х67, Х68, Х69, Х70, Х71, Х72, Х73, Х74, Х75, Х76, Х77, Х78, Х79, Х80, Х81, Х82, Х83, Х84, Х85, Х86, Х87, Х88, Х89, Х90, Х91, Х92, Х93, Х94, Х95, Х96, Х97, Х98, Х99, Х100, Х101, Х102, Х103, Х104, Х105, Х106, Х107, Х108, Х109, Х110, Х111, Х112 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: "алкила, (С9-С30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила" и в которых альтернативно Х7, Х8 и/или Х16, Х17 и/или Х29, Х30 и/или Х36, Х37 и/или Х45, Х46 и/или Х55, Х56 и/или Х60, Х61 и/или Х77, Х78 и/или Х86, Х87 и/или Х89, Х90 и/или Х92, Х93 и/или Х95, Х96 и/или Х99, Х100 и/или Х105, Х106 и/или Х108, Х109 и/или Х111, Х112 и/или соответственно вместе также могут образовывать "гетероциклил"; в котором необязательно вышеупомянутые заместители группы заместителей (i) могут в свою очередь независимо друг от друга замещаться по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличным, выбранным из группы, состоящей из:
(ii) "алкила, (С9-С30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, - CF3, -N3, -NH2, -NHX201, -NX202X203, -NO2, -ОН, =O, -OCF3, -SH, -O-SO3H, -ОР(O)(ОН)2, -СНО, -СООН, -C(O)NH2, -SO3H, - Р(O)(ОН)2, -С(O)-Х204, -С(O)O-Х205, -C(O)NH-X206, -C(O)NX207X208, -O-Х209, -O(-Х210-O)c-Н (с=1, 2, 3, 4, 5), -O(Х211-O)d-X212 (d=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-X213, -OC(O)-O-X214, - OC(O)-NHX215, -O-C(O)-NX216X217, -OP(O)(OX218)(OX219), -OSi(X220)(X221)(X222), -OS(O2)-X223, -NHC(O)-NH2, -NHC(O)-X224, -NX225C(O)-X226, -NH-C(O)-O-X227, -NH-C(O)-NH-X228, -NH-C(O)-NX229X230, -NX231-C(O)-O-X232, -NX233-C(O)-NH-X234, -NX235-C(O)-NX236X237, -NHS(O2)-X238, -NX239S(O2)-X240, -S-X241, -S(O)-X242, -S(O2)-X243, -S(O2)NH-X244, - S(O2)NX245X246, -S(O2)O-X247, -P(O)(OX248) (OX249), -Si(X250)(X251)(X252), -C(NH)-NH2, -C(NX253)-NH2, -C(NH)-NHX254, -C(NH)-NX255X256, -C(NX257)-NHX258, -C(NX259)-NX260X261, -NH-C(O)-NH-O-X262, -NH-C(O)-NX263-O-X264, - NX265-C(O)-NX266-O-X267, -N(-C(O)-NH-O-X268)2, -N(-C(O)-NX269-O-X270)2, -N(-C(O)-NH-O-X271)(-C(O)-NX272-O-X273), - C(S)-X274, -C(S)-O-X275, -C(S)-NH-X276, -C(S)-NX277X278, -C(O)-NH-O-X279, -C(O)-NX280-O-X281, -C(S)-NH-O-X282, -C(S)-NX283-O-X284, -C(O)-NH-NH-X285, -C(O)-NH-NX286X287, -C(O)-NX288-NX289X290, -C(S)-N H-NH-X291, -C(S)-NH-NX292X293, -C(S)-NX294-NX295X296, -C(O)-C(O)-O-X297, - C(O)-C(O)-NH2, -C(O)-C(O)-NHX298, -C(O)-C(O)-NX299X300, -C(S)-C(O)-O-X301, -C(O)-C(S)-O-X302, -C(S)-C(S)-O-X303, -C(S)-C(O)-NH2, -C(S)-C(O)-NHX304, -C(S)-C(O)-NX305X306, -C(S)-C(S)-NH2, -C(S)-C(S)-NHX307, -C(S)-C(S)-NX308X309, -C(O)-C(S)-NH2, -C(O)-C(S)-NHX310, -C(O)-C(S)-NX311X312";
в которых X201, X202, X203, X204, X205, X206, X207, X208, X209, X210, X211, X212, X213, X214, X215, X216, X217, X218, X219, X220, X221, X222, X223, X224, X225, X226, X227, X228, X229, X230, X231, X232, X233, X234, X235, X236, X237, X238, X239, X240, X241, X242, X243, X244, X245, X246, X247, X248, X249, X250, X251, X252, X253, X254, X255, X256, X257, X258, X259, X260, X261, X262, X263, X264, X265, X266, X267, X268, X269, X270, X271, X272, X273, X274, X275, X276, X277, X278, X279, X280, X281, X282, X283, X284, X285, X286, X287, X288, X289, X290, X291, X292, X293, X294, X295, X296, X297, X298, X299, Х300, Х301, Х302, Х303, Х304, Х305, Х306, Х307, Х308, Х309, Х310, Х311, Х312 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: "алкила, (C9-C30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила и в которой альтернативно X207, X208 и/или X216, X217 и/или X229, X230 и/или Х236, Х237 и/или Х245, Х246 и/или Х255, Х256 и/или Х260, Х261 и/или Х277, Х278 и/или Х286, Х287 и/или Х289, Х290 и/или Х292, Х293 и/или Х295, Х296 и/или Х299, Х300 и/или Х305, Х306 и/или Х308, Х309 и/или Х311, Х312 и/или соответственно вместе также могут образовывать "гетероциклил"; в котором необязательно вышеупомянутые заместители группы заместителей
(ii) могут в свою очередь независимо друг от друга замещаться по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличным, выбранным из группы, состоящей из:
(iii) "алкила, (C9-C30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -N3, -NH2, -NHX401, -NX402X403, -NO2, -ОН, =O, -OCF3, -SH, -О-SO3H, -ОР(O)(ОН)2, -СНО, -СООН, -C(O)NH2, -SO3H, -Р(O)(ОН)2, -С(O)-Х404, -С(O)O-Х405, -C(O)NH-X406, -C(O)NX407X408, -O-Х409, -O(-Х410-O)е-Н (е=1, 2, 3, 4, 5), - O(-Х411-O)f-Х412 (f=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-X413, -OC(O)-O-X414, -OC(O)-NHX415, -O-C(O)-NX416X417, -OP(O)(OX418)(OX419), -OSi(X420)(X421)(X422), -OS(О2)-Х423, -NHC(O)-NH2, -NHC(O)-X424, -NX425C(O)-X426, -NH-C(O)-O-X427, -NH-C(O)-NH-X428, -NH-C(O)-NX429X430, -NX431-C(O)-O-X432, -NX433-C(O)-NH-X434, -NX435-C(O)-NX436X437, -NHS(O2)-X438, -NX439S(O2)-X440, -S-X441, -S(O)-X442, -S(O2)-X443, -S(O2) NH-X444, -S(O2)NX445X446, -S(O2)O-X447, -P(O)(OX448)(OX449), -Si(X450)(X451)(X452), -C(NH)-NH2, -C(NX453)-NH2, -C(NH)-NHX454, -C(NH)-NX455X456, -C(NX457)-NHX458, -C(NX459)-NX460X461, -NH-C(O)-NH-O-X462, -NH-C(O)-NX463-O-X464, -NX465-C(O)-NX466-0-X467, -N(-C(O)-NH-O-X468)2, -N(-C(O)-NX469-O-X470)2, -N(-C(O)-NH-O-X471)(-C(O)-NX472-O-X473), -C(S)-X474; -C(S)-O-X475, -C(S)-NH-X476, -C(S)-NX477X478, -C(O)-NH-O-X479, -C(O)-NX480-O-X481, -C(S)-NH-O-X482, -C(S)-NX483-O-X484, -C(O)-NH-NH-X485, -C(O)-NH-NX486X487, -C(O)-NX488-NX489X490, -C(S)-NH-NH-X491, -C(S)-NH-NX492X493, -C(S)-NX494-NX495X496, -C(O)-C(O)-0-X497, -C(O)-C(O)-NH2, -C(O)-C(O)-NHX498, -C(O)-C(O)-NX499X500, -C(S)-C(O)-O-X501, -C(O)-C(S)-O-X502, -C(S)- C(S)-O-X503, -C(S)-C(O)-NH2, -C(S)-C(O)-NHX504, -C(S)-C(O)-NX505X506, -C(S)-C(S)-NH2, -C(S)-C(S)-NHX507, -C(S)- C(S)-NX508X509, -C(O)-C(S)-NH2, -C(0)-C(S)-NHX510, -C(O)-C(S)-NX51 1X512";
в котором X401, X402, X403, X404, X405, X406, X407, X408, X409, X410, X411, X412, Х413, Х414, Х415, Х416, Х417, Х418, Х419, Х420, Х421, Х422, Х423, Х424, Х425, Х426, Х427, Х428, Х429, Х430, Х431, Х432, Х433, Х434, Х435, Х436, Х437, Х438, Х439, Х440, Х441, Х442, Х443, Х444, Х445, Х446, Х447, Х448, Х449, Х450, Х451, Х452, Х453, Х454, Х455, Х456, Х457, Х458, Х459, Х460, Х461, Х462, Х463, Х464, Х465, Х466, Х467, Х468, Х469, Х470, Х471, Х472, Х473, Х474, Х475, Х476, Х477, Х478, Х479, Х480, Х481, Х482, Х483, Х484, Х485, Х486, Х487, Х488, Х489, Х490, Х491, Х492, Х493, Х494, Х495,Х496, Х497, Х498, Х499, Х500, Х501, Х502, Х503, Х504, Х505, Х506, Х507, Х508, Х509, Х510, Х511, Х512 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: "алкила, (С9-С30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила" и в которой альтернативно Х407, X408 и/или Х416, Х417 и/или Х429, Х430 и/или Х436, Х437 и/или Х445, Х446 и/или Х455, Х456 и/или Х460, Х461 и/или Х477, Х478 и/или Х486, Х487 и/или Х489, Х490 и/или Х492, Х493 и/или Х495, Х496 и/или Х499, Х500 и/или Х505, Х506 и/или Х508, Х509 и/или Х511, Х512 и/или соответственно вместе также могут образовывать "гетероциклил";
n независимо представляет собой 0 или 1;
при первом условии, что если R1, R1 * не представлены (n представляет собой 0), R2, R3 не должны оба одновременно представлять собой "водород";
при втором условии, что если R1, R1 * представлены (n представляет собой 1) и вместе независимо образуют "=0,=S или=S+-0"' или независимо оба являются "водородом", R2, R3 не должны оба одновременно представлять собой "водород";
при третьем условии, что если R1, R1* не представлены (n представляет собой 0), один из R2, R3 должен не представлять собой "водород" одновременно с тем, когда другой из R2, R3 представляет собой "-C(=NH)-NH2";
при четвертом условии, что если R1, R1 * представлены (n представляет собой 1) и независимо оба представляют собой "водород", один из R2, R3 должен не представлять собой "водород" одновременно с тем, когда другой из R2, R3 представляет собой "-С(=NH)-NH2";
при пятом условии, что если R1, R1 * представлены (n представляет собой 1) и вместе независимо образуют "=O" и один из R2, R3 независимо представляет собой "водород" и другой из R2, R3 независимо представляет собой "алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил", то другой из R2, R3, представляющий собой "алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил", должен быть замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:
(iv) "гетероциклила, гетероциклилалкила, -CF3, -N3, -NH2, -NHX600, -NX601X602, -NO2, -ОН, -OCF3, -SH, -O-SO3H, -ОР(O)(ОН)2, -СНО, -СООН, -SO3H, -Р(O)(ОН)2, -С(O)-Х603, -С(O)O-Х604, -C(O)NH-X605, -C(O)NX606X607, -O-арила, -O-арилалкила, -O-гетероарила, -O-гетероарилалкила, -O-гетероциклила, -O-гетероциклилалкила, -O(-Х608-O)g-Н (g=1, 2, 3, 4, 5), -O(-X609-O)h-X610 (h=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-X611, -OC(O)-O-X612, -OC(O)-NHX613, -O-C(O)-NX614X615, -OP(O)(OX616)(OX617), -OSi(X618)(X619)(X620), -OS(O2)-X621, -NHC(O)-X622, -NX623C(O)-X624, -NH-C(O)-O-X625, -NH-C(O)-NH-X626, -NH-C(O)-NX627X628, -NX629-C(O)-O-X630, -NX631-C(O)-NH-X632, -NX633-C(O)-NX634X635, -NHS(O2)-X636, -NX637S(O2)-X638, -S-X639, -S(O)-X640, -S(O2)-X641, -S(O2)NH-X642, -S(O2)NX643X644, -S(O2)O-X645, -P(O)(OX646)(OX647), -Si(X648)(X649)(X650), -C(NH)-NH2, -C(NX651)-NH2, -C(NH)-NHX652, -C(NH)-NX653X654, -C(NX655)-NHX656, -C(NX657)-NX658X659, - NH-C(O)-NH-O-X660, -NH-C(O)-NX661-O-X662, -NX663-C(O)- NX664-O-X665, -N(-C(O)-NH-O-X666)2, -N(-C(O)-NX667-O-X668)2, -N(-C(O)-NH-O-X669)(-C(O)-NX670-O-X671), -C(S)-X672, -C(S)-O-X673, -C(S)-NH-X674, -C(S)-NX675X676, -C(O)-NH-O-X677, -C(O)-NX678-O-X679, -C(S)-N H-O-X680, -C(S)-NX681-O-X682, -C(O)-NH-NH-X683, -C(O)-NH-NX684X685, -C(O)-NX686-NX687X688, -C(S)-NH-NH-X689, -C(S)-NH-NX690X691, -C(S)- NX692-NX693X694, -C(O)-C(O)-O-X695, -C(O)-C(O)-NH2, -C(O)-C(O)-NHX696, -C(O)-C(O)-NX697X698, -C(S)-C(O)-O-X699, -C(O)- C(S)-O-X700, -C(S)-C(S)-O-X701, -C(S)-C(O)-NH2, -C(S)-C(O)-NHX702, -C(S)-C(O)-NX703X704, -C(S)-C(S)-NH2, -C(S)-C(S)- NHX705, -C(S)-C(S)-NX706X707, -C(O)-C(S)-NH2, -C(O)-C(S)- NHX708, -C(O)-C(S)-NX709X710";
в котором X600, X601, X602, X603, X604, X605, X606, X607, X608, X609, X610, X611, X612, X613, X614, X615, X616, X617, X618, X619, X620, X621, X622, X623, X624, X625, X626, X627, X628, X629, Х630, Х631, Х632, Х633, Х634, Х635, Х636, Х637, Х638, Х639, Х640, Х641, X642, Х643, Х644, Х645, Х646, Х647, Х648, Х649, Х650, Х651, Х652, Х653, Х654, Х655, Х656, Х657, Х658, Х659, Х660, Х661, Х662, Х663, Х664, Х665, Х666, Х667, Х668, Х669,Х670, Х671, Х672, Х673, Х674, Х675, Х676, Х677, Х678, Х679, Х680, Х681, Х682, Х683, Х684, Х685, Х686, Х687, Х688, Х689, Х690, Х691, Х692, Х693, Х694, Х695, Х696, Х697, Х698, Х699, Х700, Х701, Х702, Х703, Х704, Х705, Х706, Х707, Х708, Х709, Х710, Х711, Х712 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: "алкила, (С9-С30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила и в которой альтернативно Х606, Х607 и/или Х614, Х615 и/или Х627, Х628 и/или Х634, Х635 и/или Х643, Х644 и/или Х653, Х654 и/или Х658, Х659 и/или Х675, Х676 и/или Х684, Х685 и/или Х687, Х688 и/или Х690, Х691 и/или Х693, Х694 и/или Х697, Х698 и/или Х703, Х704 и/или Х706, Х707 и/или Х709, Х710 и/или соответственно вместе также могут образовывать "гетероциклил";
при дополнительном условии, что "-С(O)-N(алкил)2,
-С(O)-N(циклоалкил)2, -С(O)-N(циклоалкилалкил)2, -С(O)-N(арилалкил)2, -С(O)-N(арил)2, -С(O)-N(гетероарил)2" исключаются из вышеупомянутых групп заместителей (iv);
в котором необязательно другой из R2, R3, представляющий собой "алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил", может в свою очередь независимо друг от друга быть дополнительно замещен по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличающимся, выбранным из вышеупомянутой группы заместителей (ii);
в котором необязательно другой из R2, R3 представляющий собой "алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил", и будучи замещенным по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличающимся, выбранным из вышеупомянутой группы заместителей (iv) и, необязательно, также (ii), может быть дополнительно замещен по своему заместителю, выбранному из вышеупомянутых группой заместителей (iv) и, необязательно, также (ii), по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличающимся, выбранным из вышеупомянутой группы заместителей (iii);
при шестом условии, что если R1, R1 * представлены (n представляет собой 1) и вместе независимо образуют "=S или =S+-0" и R2, R3 независимо выбраны из группы, состоящей из "водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила", то каждый из R2, R3, представляющий собой "алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил" должен быть замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:
(v) "гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -CF3, -N3, - NH2, -NHX800, -NX801X802, -NO2, -ОН, -OCF3, -SH, -О-SO3H, -ОР(O)(ОН)2, -СНО, -СООН, -С(O)NH2, -SO3H, -Р(O)(ОН)2, -С(O)-Х803, -С(O)O-Х804, -C(O)NH-X805, -C(O)NX806X807, -O-арила, -О- арилалкила, -O-гетероарила, -O-гетероарилалкила, -O-гетероциклила, -O-гетероциклилалкила, -O(-Х808-O)i-Н (i=1, 2, 3, 4, 5), -O(-Х809-O)j, -Х810 (j=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-X811, -OC(O)-O-X812, -OC(O)-NHX813, -O-C(O)-NX814X815, -OP(O)(OX816)(OX817), -OSi(X818)(X819)(X820), -OS(O2)-X821, -NHC(O)-X822, -NX823C(O)-X824, -NH-C(O)-O-X825, - NH-C(O)-NH-X826,-NH-C(O)-NX827X828, -NX829-C(O)-O-X830, -NX831-C(O)-NH-X832,-NX833-C(O)-NX834X835, -NHS(O2)-X836, -NX837S(O2)-X838, -S-X839, -S(O)-X840, -S(O2)-X841, -S(O2)NH-X842, -S(O2)NX843X844, -S(O2)O-X845, -P(O)(OX846)(OX847), -Si(X848)(X849)(X850), -C(NH)-NH2, -C(NX851)-NH2, -C(NH)-NHX852, -C(NH)-NX853X854, -C(NX855)-NHX856, -C(NX857)-NX858X859, -NH-C(O)-N H-O-X860, -NH-C(O)-NX861-O-X862,-NX863-C(O)-NX864-O-X865,-N(-C(O)-NH-O-X866)2, -N(-C(O)-NX867-O-X868)2,-N(-C(O)-NH-O-X869)(-C(O)-NX870-O-X871), -C(S)-X872, -C(S)-O-X873, -C(S)-NH-X874, -C(S)-NX875X876, -C(O)-NH-O-X877, -C(O)-NX878-O-X879, -C(S)-NH-O-X880, -C(S)-NX881 -O-X882, -C(O)-NH-NH-X883, -C(O)-NH-NX884X885, -C(O)-NX886-NX887X888, -C(S)-NH-NH-X889, -C(S)-NH-NX890X891, -C(S)-NX892-NX893X894, -C(O)- C(O)-O-X895, -C(O)-C(O)-NH2, -C(O)-C(O)-NHX896, -C(O)-C(O)- NX897X898, -C(S)-C(O)-0-X899, -C(O)-C(S)-O-X900, -C(S)-C(S)-O- X901, -C(S)-C(O)-NH2, -C(S)-C(O)-NHX902, -C(S)-C(O)-NX903X904, -C(S)-C(S)-NH2, -C(S)-C(S)-NHX905, -C(S)-C(S)-NX906X907, -C(O)- C(S)-NH2, -C(O)-C(S)-NHX908, -C(O)-C(S)-NX909X910";
в котором X800, X801, X802, X803, X804, X805, X806, X807, X808, X809, X810, X811, X812, X813, X814, X815, X816, X817, X818, X819, X820, X821, X822, X823, X824, X825, X826, X827, X828, X829, X830, X831, X832, X833, X834, X835, X836, X837, X838, X839, X840, X841, X842, X843, X844, X845, X846, X847, X848, X849, X850, X851, X852, X853, X854, X855, X856, X857, X858, X859, X860, X861, X862, X863, X864, X865, X866, X867, X868, X869, X870, X871, X872, X873, X874, X875, X876, X877, X878, X879, X880, X881, X882, X883, X884, X885, X886, X887, X888, X889, X890, X891, X892, X893, X894, X895, X896, X897, X898, X899, X900, X901, X902, X903, X904, X905, X906, X907, X908, X909, X910, X911, X912 независимо друг от друга выбраны их группы, состоящей из: "алкила, (С9-С30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила" и в котором альтернативно X806, X807 и/или X814, X815 и/или X827, X828 и/или X834, X835 и/или X843, X844 и/или X853, X854 и/или X858, X859 и/или X875, Х876 и/или Х884, Х885 и/или Х887, Х888 и/или Х890, Х891 и/или Х893, Х894 и/или Х897, Х898 и/или Х903, Х904 и/или Х906, Х907 и/или Х909, Х910 и/или соответственно вместе могут образовывать "гетероциклил";
в котором необязательно каждый из R2, R3, представляющий собой "алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил" может в свою очередь независимо друг от друга быть дополнительно замещен по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличающимся, выбранным из вышеупомянутой группы заместителей (ii);
в котором необязательно каждый из R2, R3, представляющий собой "алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил", и будучи замещенным по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличающимся, выбранным из вышеупомянутой группы заместителей (v) и, необязательно, также (ii), может необязательно быть замещен по своему заместителю, выбранному из вышеупомянутой группы заместителей (v) и, необязательно, также (ii), по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличающимся, выбранным из вышеупомянутой группы заместителей (iii);
m независимо представляет собой 1 или 2;
R4m, R5m, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 независимо друг от друга выбираются из группы, состоящей из:
(i) "водорода, алкила, (С9-С30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила", -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -N3, -NH2, -NHX1001, -NX1002X1003, -NO2, -ОН, =O, -OCF3, -SH, -O-SO3H, -OP(O)(OH)2, -CHO, -COOH, -C(O)NH2, -SO3H, -Р(O)(ОН)2, -С(O)-Х1004, -С(O)O-Х1005, -C(O)NH-Х1006, -C(O)NX1007X1008, -O-X1009, -O(-X1010-O)k-H (k=1, 2, 3, 4, 5), -O(-X1011-O)1-X1012 (I=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-X1013, -OC(O)-O-X1014, -OC(O)-NHX1015, -O-C(O)-NX1016X1017, -OP(O)(OX1018)(OX1019), -OSi(X1020)(X1021)(X1022), -OS(O2)-X1023, -NHC(O)-NH2, -NHC(O)- X1024, -NX1025C(O)-XI026, -NH-C(O)-O-X1027, -NH-C(O)-NH-X1028, -NH-C(O)-NX1029X1030, -NX1031-C(O)-O-X1032, -NX1033- C(O)-NH-X1034, -NX1035-C(O)-NX1036X1037, -NHS(O2)-X1038, - NX1039S(O2)-X1040, -S-X1041, -S(O)-X1042, -S(O2)-X1043, -S(O2)nH-X1044, -S(O2)nX1045X1046, -S(O2)O-X1047, -P(O)(OX1048)(OX1049), -Si(X1050)(X1051)(X1052), -C(NH)-NH2, -C(NXI053)-NH2, -C(NH)-NHX1054, -C(NH)-NX1055X1056, - C(NX1057)-NHX1058, -C(NX1059)-NX1060X1061, -NH-C(O)-NH-O- X1062, -NH-C(O)-NX1063-O-X1064, -NX1065-C(O)-NX1066-O-X1067, -N(-C(O)-NH-O-X1068)2, -N(-C(O)-NX1069-O-X1070)2, -N(-C(O)-NH-O-X1071)(-C(O)-NX1072-O-X1073), -C(S)-X1074, -C(S)-O- X1075, -C(S)-NH-X1076, -C(S)-NX1077X1078, -C(O)-NH-O-X1079, -C(O)-NX1080-O-X1081, -C(S)-NH-O-X1082, -C(S)-NX1083-O-X1084, -C(O)-NH-NH-X1085, -C(O)-NH-NX1086X1087, -C(O)-NX1088- NX1089X1090, -C(S)-NH-NH-X1091, -C(S)-NH-NX1092X1093, -C(S)- NX1094-NX1095X1096, -C(O)-C(O)-O-X1097, -C(O)-C(O)-NH2, -C(O)- C(O)-NHX1098, -C(O)-C(O)-NX1099X1100, -C(S)-C(O)-O-X1101, -C(O)-C(S)-O-X1102, -C(S)-C(S)-O-X1103, -C(S)-C(O)-NH2, -C(S)-C(O)-NHX1104, -C(S)-C(O)-NX1105X1106, -C(S)-C(S)-NH2, -C(S)- C(S)-NHX1107, -C(S)-C(S)-NX1108X1109, -C(O)-C(S)-NH2, -C(O)- C(S)-NHX1110, -C(O)-C(S)-NX1111X1112";
в котором X1001, X1002, X1003, Х1004, Х1005, Х1006, Х1007, Х1008, Х1009, Х1010, Х1011, Х1012, Х1013, Х1014, Х1015, Х1016, Х1017, Х1018, Х1019, Х1020, Х1021, Х1022, Х1023, Х1024, Х1025, Х1026, Х1027, Х1028, Х1029, Х1030, Х1031, Х1032, Х1033, Х1034, Х1035, Х1036, Х1037, Х1038, Х1039, Х1040, Х1041, Х1042, Х1043, Х1044, Х1045, Х1046, Х1047, Х1048, Х1049, Х1050, Х1051, Х1052, Х1053, Х1054, Х1055, Х1056, Х1057, Х1058, Х1059, Х1060, Х1061, Х1062, Х1063, Х1064, Х1065, Х1066, Х1067, Х1068, Х1069, Х1070, Х1071, Х1072, Х1073, Х1074, Х1075, Х1076, Х1077, Х1078, Х1079, Х1080, Х1081, Х1082, Х1083, Х1084, Х1085, Х1086, Х1087, Х1088, Х1089, Х1090, Х1091, Х1092, Х1093, Х1094, Х1095, Х1096, Х1097, Х1098, Х1099, Х1100, Х1101, Х1102, Х1103, Х1104, Х1105, Х1106, Х1107, Х1108, Х1109, Х1110, Х1111, Х1112 независимо друг от друга выбраны их группы, состоящей из: "алкила, (С9-С30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила" и в котором альтернативно Х1007, Х1008 и/или Х1016, Х1017 и/или Х1029, Х1030 и/или Х1036, Х1037 и/или Х1045, Х1046 и/или Х1055, Х1056 и/или Х1060, Х1061 и/или Х1077, Х1078 и/или Х1086, Х1087 и/или Х1089, Х1090 и/или Х1092, Х1093 и/или Х1095, Х1096 и/или Х1099, Х1100 и/или Х1105, Х1106 и/или Х1108, Х1109 и/или Х1111, Х1112 и/или соответственно вместе могут образовывать "гетероциклил";
в котором, необязательно, вышеупомянутые заместители группы заместителей (i) могут, в свою очередь, независимо друг от друга быть замещены по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличающимся, выбранным из группы, состоящей из:
(ii) "алкила, (С9-С30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, - CF3, -N3, -NH2, -NHX1201, -NX1202X1203, -NO2, -ОН, =O, -OCF3, -SH, -O-SO3H, -OP(O)(OH)2, -CHO, -СООН, -С(O)nH2, -SO3H, -Р(O)(ОН)2, -С(O)-Х1204, -С(O)O-Х1205, -С(O)nH-X1206, - C(O)nX1207X1208, -O-Х1209, -O(-X1210-O)m-H (m=1, 2, 3, 4, 5), -O(-X1211-O)n-X1212 (n=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-X1213, -OC(O)-O- X1214, -OC(O)-NHX1215, -O-C(O)-NX1216X1217, - OP(O)(OX1218)(OX1219), -OSi(X1220) (X1221)(X1222), -OS(O2)-X1223, -NHC(O)-NH2, -NHC(O)-X1224, -NX1225C(O)-XI226, -NH- C(O)-O-X1227, -NH-C(O)-NH-X1228, -NH-C(O)-NX1229X1230, -NX1231 -C(O)-O-X1232, -NX1233-C(O)-NH-X1234, -NX1235-C(O)- NX1236X1237, -NHS(O2)-X1238, -NX1239S(O2)-X1240, -S-X1241, -S(O)-X1242, -S(O2)-X1243, -S(O2)NH-X1244, -S(O2)NX1245X1246, -S(O2)O-X1247, -P(O)(OX1248)(OX1249), -Si(X1250)(X1251)(X1252), -C(NH)-NH2, -C(NX1253)-NH2, -C(NH)-NHX1254, -C(NH)- NX1255X1256, -C(NX1257)-NHX1258, -C(NX1259)-NX1260X1261, -NH-C(O)-NH-0-X1262, -NH-C(O)-NX1263-O-X1264, -NX1265- C(O)-NX1266-O-X1267, -N(-C(O)-NH-O-X1268)2, -N(-C(O)-NX1269-O-X1270)2, -N(-C(O)-NH-O-X1271) (-C(O)-NX1272-O- X1273), -C(S)-X1274, -C(S)-O-X1275, -C(S)-NH-X1276, -C(S)-NX1277X1278, -C(O)-NH-O-X1279,-C(O)-NX1280-O-X1281, - C(S)-NH-O-X1282, -C(S)-NX1283-O-X1284, -C(O)-NH-NH-X1285, -C(O)-NH-NX1286X1287, -C(O)-NX1288-NX1289X1290, -C(S)-NH-NH-X1291, -C(S)-NH-NX1292X1293, -C(S)-NX1294-NX1295X1296, -C(O)-C(O)-O-X1297, -C(O)-C(O)-NH2, -C(O)-C(O)-NHX1298, - C(O)-C(O)-NX1299X1300, -C(S)-C(O)-O-X1301, -C(O)-C(S)-O-X1302, -C(S)-C(S)-O-X1303, -C(S)-C(O)-NH2, -C(S)-C(O)-NHX1304, -C(S)-C(O)-NX1305X1306, -C(S)-C(S)-NH2, -C(S)-C(S)-NHX1307, -C(S)-C(S)-NX1308X1309, -C(O)-C(S)-NH2, -C(O)-C(S)- NHX1310, -C(O)-C(S)-NX1311X1312";
в котором X1201, X1202, X1203, X1204, X1205, Х1206, X1207, X1208, X1209, X1210, X1211, X1212, X1213, X1214, X1215, X1216, X1217, X1218, X1219, X1220, X1221, X1222, X1223, X1224, X1225, X1226, X1227, X1228, X1229, Х1230, Х1231, Х1232, Х1233, Х1234, Х1235, Х1236, Х1237, Х1238, Х1239, Х1240, Х1241, Х1242, Х1243, Х1244, Х1245, Х1246, Х1247, Х1248, Х1249, Х1250, Х1251, Х1252, Х1253, Х1254, Х1255, Х1256, Х1257, Х1258, Х1259, Х1260, Х1261, Х1262, Х1263, Х1264, Х1265, Х1266, Х1267, Х1268, Х1269, Х1270, Х1271, Х1272, Х1273, Х1274, Х1275, Х1276, Х1277, Х1278, Х1279, Х1280, Х1281, Х1282, Х1283, Х1284, Х1285, Х1286, Х1287, Х1288, Х1289, Х1290, Х1291, Х1292, Х1293, Х1294, Х1295, Х1296, Х1297, Х1298, Х1299, Х1300, Х1301, Х1302, Х1303, Х1304, Х1305, Х1306, Х1307, Х1308, Х1309, Х1310, Х1311, Х1312 независимо друг от друга выбраны их группы, состоящей из: "алкила, (С9-С30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила" и в котором альтернативно Х1207, Х1208 и/или Х1216, Х1217 и/или Х1229, Х1230 и/или Х1236, Х1237 и/или Х1245, Х1246 и/или Х1255, Х1256 и/или Х1260, Х1261 и/или Х1277, Х1278 и/или Х1286, Х1287 и/или Х1289, Х1290 и/или Х1292, Х1293 и/или Х1295, Х1296 и/или Х1299, Х1300 и/или Х1305, Х1306 и/или Х1308, Х1309 и/или Х1311, Х1312 и/или соответственно вместе могут образовывать "гетероциклил",
в котором, необязательно, вышеупомянутые заместители группы заместителей (ii) могут в свою очередь, независимо друг от друга, быть замещены по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличающимся, выбранным из группы, состоящей из:
(iii) "алкила, (С9-С30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -N3, -NH2, -NHX1401, -NX1402X1403, -NO2, -ОН, =O, -OCF3 -SH, -О-SO3H, -ОР(O)(ОН)2, -СНО, -СООН, -С(O)NH2, -SO3H, -Р(O)(ОН)2, -С(O)-Х1404, -С(O)O-Х1405, - C(O)NH-Х1406, -C(O)NX1407X1408, -O-X1409, -O(-Х1410-O)о- Н (о=1, 2, 3, 4, 5), -O(-Х1411-O)р-Х1412 (р=1, 2, 3, 4, 5), -ОС(O)-Х1413, -ОС(O)-O-Х1414, -OC(O)-NHX1415, -O-C(O)-NX1416X1417, -OP(O)(OX1418)(OX1419), -OSi(X1420)(X1421)(X1422), -OS(O2)-X1423, -NHC(O)-NH2, - NHC(O)-X1424, -NX1425C(O)-X1426, -NH-C(O)-O-X1427, - NH-C(O)-NH-X1428, -NH-C(O)-NX1429X1430, -NX1431-C(O)-O-X1432, -NX1433-C(O)-NH-X1434, -NX1435-C(O)-NX1436X1437, -NHS(O2)-X1438, -NX1439S(О2)-Х1440, -S-X1441, -S(O)-X1442, -S(O2)-X1443, -S(O2)NH-X1444, - S(O2)NX1445X1446, -S(O2)O-X1447, -P(O)(OX1448)(OX1449), -Si(X1450)(X1451)(X1452), -C(NH)-NH2, -C(NX1453)-NH2, -C(NH)-NHX1454, -C(NH)-NX1455X1456, -C(NX1457)-NHX1458, -C(NX1459)-NX1460X1461, -NH-C(O)-NH-O-X1462, -NH-C(O)-NX1463-O-X1464,-NX1465-C(O)-NX1466-O-X1467, -N(-C(O)-NH-0-X1468)2, -N(-C(O)-NX1469-O-X1470)2, -N(-C(O)- NH-O-X1471)(-C(O)-NX1472-O-X1473), -C(S)-X1474, -C(S)-O-X1475, -C(S)-NH-X1476, -C(S)-NX1477X1478, -C(O)-NH-O-X1479, -C(O)-NX1480-O-X1481, -C(S)-N H-O-X1482, -C(S)- NX1483-O-X1484, -C(O)-NH-NH-X1485, -C(O)-NH-NX1486X1487, -C(O)-NX1488-NX1489X1490, -C(S)-NH-NH-X1491, -C(S)-NH-NX1492X1493, -C(S)-NX1494-NX1495X1496,-C(O)-C(O)-O-X1497, -C(O)-C(O)-NH2, -C(O)-C(O)-NHX1498, -C(O)-C(O)-NX1499X1500, -C(S)-C(O)-O-X1501, -C(O)-C(S)-O-X1502, -C(S)-C(S)-O-X1503, -C(S)-C(O)-NH2, -C(S)-C(O)-NHX1504, -C(S)-C(O)-NX1505X1506,-C(S)-C(S)-NH2,-C(S)-C(S)-NHX1507, -C(S)-C(S)-NX1508X1509, -C(O)-C(S)-NH2, -C(O)-C(S)-NHX1510, -C(O)-C(S)-NX1511X1512";
в котором X1401, X1402, X1403, X1404, X1405, X1406, X1407, X1408, X1409, X1410, X1411, X1412, X1413, X1414, X1415, X1416, X1417, X1418, X1419, Х1420, Х1421, Х1422, Х1423, Х1424, Х1425, Х1426, Х1427, Х1428, Х1429, Х1430, Х1431, Х1432, Х1433, Х1434, Х1435, Х1436, Х1437, Х1438, Х1439, Х1440, Х1441, Х1442, Х1443, Х1444, Х1445, Х1446, Х1447, Х1448, Х1449, Х1450, Х1451, Х1452, Х1453, Х1454, Х1455, Х1456, Х1457, Х1458, Х1459, Х1460, Х1461, Х1462, Х1463, Х1464, Х1465, Х1466, Х1467, Х1468, Х1469, Х1470, Х1471, Х1472, Х1473, Х1474, Х1475, Х1476, Х1477, Х1478, Х1479, Х1480, Х1481, Х1482, Х1483, Х1484, Х1485, Х1486, Х1487, Х1488, Х1489, Х1490, Х1491, Х1492, Х1493, Х1494, Х1495, Х1496, Х1497, Х1498, Х1499, Х1500, Х1501, Х1502, Х1503, Х1504, Х1505, Х1506, Х1507, Х1508, Х1509, Х1510, Х1511, Х1512 независимо друг от друга выбраны их группы, состоящей из: "алкила, (С9-С30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила"
и в котором альтернативно Х1407, Х1408 и/или Х1416, Х1417 и/или Х1429, Х1430 и/или Х1436, Х1437 и/или Х1445, Х1446 и/или Х1455, Х1456 и/или Х1460, Х1461 и/или Х1477, Х1478 и/или Х1486, Х1487 и/или Х1489, Х1490 и/или Х1492, Х1493 и/или Х1495, Х1496 и/или Х1499, Х1500 и/или Х1505, Х1506 и/или Х1508, Х1509 и/или Х151 1, Х1512 и/или соответственно, вместе также могут образовывать "гетероциклил";
или
(В) V, W независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: "=O, =S, =S+-O-", геминально связанными H2";
R1*, R2 вместе независимо образуют "гетероциклил" или вместе независимо образуют "гетероарил"; где "гетероциклил" и "гетероарил" могут, необязательно, быть замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из показанной ниже группы заместителей (i);
R1, R3 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из:
(i) "водорода, алкила, (С9-С30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -N3, -NH2, -NHZ1, -NZ2Z3, -NO2, -ОН, =O, -OCF3, -SH, -О- SO3H, -ОР(O)(ОН)2, -СНО, -СООН, -С(O)NH2, -SO3H, -Р(O)(ОН)2, - C(O)-Z4, -C(O)O-Z5, -C(O)NH-Z6, -C(O)NZ7Z8, -O-Z9, -O(-Z10-O)a-H (a=1, 2, 3, 4, 5), -O(-Z11-O)b-Z12 (b=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-Z13, - OC(O)-O-Z14, -OC(O)-NHZ15, -O-C(O)-NZ16Z17, -OP(O)(OZ18)(OZ19), -OSi(Z20)(Z21)(Z22), -OS(O2)-Z23, -NHC(O)-NH2, -NHC(O)-Z24, -NZ25C(O)-Z26, -NH-C(O)-O-Z27, -NH-C(O)-N H-Z28, -NH-C(O)-NZ29Z30, -NZ31-C(O)-O-Z32, -NZ33-C(O)-NH-Z34, -NZ35-C(O)-NZ36Z37, -NHS(O2)-Z38, -NZ39S(O2)-Z40, -S-Z41, -S(O)-Z42, -S(O2)-Z43, -S(O2)NH-Z44, -S(O2) NZ45Z46, -S(O2)O-Z47, - P(O)(OZ48)(OZ49), -Si(Z50)(Z51)(Z52), -C(NH)-NH2, -C(NZ53)-NH2, -C(NH)-NHZ54, -C(NH)-NZ55Z56, -C(NZ57)-NHZ58, -C(NZ59)- NZ60Z61, -NH-C(O)-NH-O-Z62, -NH-C(O)-NZ63-O-Z64, -NZ65-C(O)-NZ66-O-Z67, -N(-C(O)-NH-O-Z68)2, -N(-C(O)-NZ69-O-Z70)2, -N(-C(O)-NH-O-Z71)(-C(O)-NZ72-O-Z73), -C(S)-Z74, -C(S)-O-Z75, - C(S)-NH-Z76, -C(S)-NZ77Z78, -C(O)-NH-O-Z79, -C(O)-NZ80-O-Z81, -C(S)-NH-O-Z82, -C(S)-NZ83-O-Z84, -C(O)-NH-NH-Z85, -C(O)-NH-NZ86Z87, -C(O)-NZ88-NZ89Z90, -C(S)-NH-NH-Z91, -C(S)-NH-NZ92Z93, -C(S)-NZ94-NZ95Z96, -C(O)-C(O)-O-Z97, -С(O)-С(O)-NH2, -C(O)-C(O)-NHZ98, -C(O)-C(O)-NZ99Z100, -C(S)-C(O)-O-Z101, -C(O)-C(S)-O-Z102, -C(S)-C(S)-O-Z103, -C(S)-C(O)-NH2, -C(S)-C(O)-NHZ104, -C(S)-C(O)-NZ105Z106, -C(S)-C(S)-NH2, -C(S)-C(S)-NHZ107, -C(S)-C(S)-NZ108Z109, -C(O)-C(S)-NH2, -C(O)-C(S)-NHZ110, -C(O)-C(S)-NZ111 Z112";
в котором Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, Z10, Z11, Z12, Z13, Z14, Z15, Z16, Z17, Z18, Z19, Z20, Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26, Z27, Z28, Z29, Z30, Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36, Z37, Z38, Z39, Z40, Z41, Z42, Z43, Z44, Z45, Z46, Z47, Z48, Z49, Z50, Z51, Z52, Z53, Z54, Z55, Z56, Z57, Z58, Z59, Z60, Z61, Z62, Z63, Z64, Z65, Z66, Z67, Z68, Z69, Z70, Z71, Z72, Z73, Z74, Z75, Z76, Z77, Z78, Z79, Z80, Z81, Z82, Z83, Z84, Z85, Z86, Z87, Z88, Z89, Z90, Z91, Z92, Z93, Z94, Z95, Z96, Z97, Z98, Z99, Z100, Z101, Z102, Z103, Z104, Z105, Z106, Z107, Z108, Z109, Z110, Z111, Z112 независимо друг от друга выбраны их группы, состоящей из: "алкила, (С9-С30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила" и в котором необязательно Z7, Z8 и/или Z16, Z17 и/или Z29, Z30 и/или Z36, Z37 и/или Z45, Z46 и/или Z55, Z56 и/или Z60, Z61 и/или Z77, Z78 и/или Z86, Z87 и/или Z89, Z90 и/или Z92, Z93 и/или Z95, Z96 и/или Z99, Z100 и/или Z105, Z106 и/или Z108, Z109 и/или Z111, Z112 и/или соответственно вместе также могут образовывать "гетероциклил";
в котором, необязательно, вышеуказанные заместители группы заместителей
(i) могут, в свою очередь, независимо друг от друга, быть замещены по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличающимся, выбранным из группы, состоящей из:
(ii) "алкила, (С9-С30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, - CF3, -N3, -NH2, -NHZ201, -NZ202Z203, -NO2, -ОН, =O, -OCF3, -SH, -О-SO3H, -ОР(O)(ОН)2, -СНО, -СООН, -С(O)NH2, -SO3H, - Р(O)(ОН)2, -C(O)-Z204, -C(O)O-Z205, -C(O)NH-Z206, -C(O)NZ207Z208, -O-Z209, -O(-Z210-O)c-H (с=1, 2, 3, 4, 5), -O(-Z211-O)d-Z212 (d=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-Z213, -OC(O)-O-Z214, -OC(O)-NHZ215, -O-C(O)-NZ216Z217, -OP(O)(OZ218)(OZ219), -OSi(Z220)(Z221)(Z222), -OS(O2)-Z223, -NHC(O)-NH2, -NHC(O)-Z224, -NZ225C(O)-Z226, -NH-C(O)-O-Z227, -NH-C(O)-NH-Z228, - NH-C(O)-NZ229Z230, -NZ231-C(O)-O-Z232, -NZ233-C(O)-NH-Z234, -NZ235-C(O)-NZ236Z237, -NHS(O2)-Z238, -NZ239S(O2)-Z240, -S-Z241, -S(O)-Z242, -S(O2)-Z243, -S(O2)NH-Z244, -S(O2)NZ245Z246, -S(O2)O-Z247, -P(O)(OZ248)(OZ249), -Si(Z250)(Z251)(Z252), -C(NH)-NH2, -C(NZ253)-NH2, -C(NH)-NHZ254, -C(NH)-NZ255Z256, -C(NZ257)-NHZ258, -C(NZ259)-NZ260Z261, -NH-C(O)-NH-O-Z262, -NH-C(O)-NZ263-O-Z264, - NZ265-C(O)-NZ266-O-Z267, -N(-C(O)-NH-O-Z268)2, -N(-C(O)-NZ269-O-Z270)2, -N(-C(O)-NH-O-Z271)(-C(O)-NZ272-O-Z273), -C(S)-Z274, -C(S)-O-Z275, -C(S)-NH-Z276, -C(S)-NZ277Z278, -C(O)-NH-O-Z279, -C(O)-NZ280-O-Z281, -C(S)-NH-O-Z282, -C(S)-NZ283-O-Z284, -C(O)-NH-NH-Z285, -C(O)-NH-NZ286Z287, -C(O)-NZ288-NZ289Z290, -C(S)-NH-NH-Z291, -C(S)-NH-NZ292Z293, -C(S)-NZ294-NZ295Z296, -C(O)-C(O)-O-Z297, -C(O)-C(O)-NH2, -C(O)-C(O)-NHZ298, -C(O)-C(O)-NZ299Z300, -C(S)-C(O)-O-Z301, -C(O)-C(S)-O-Z302, -C(S)-C(S)-O-Z303, -C(S)- C(O)-NH2, -C(S)-C(O)-NHZ304, -C(S)-C(O)-NZ305Z306, -C(S)-C(S)-NH2, -C(S)-C(S)-NHZ307, -C(S)-C(S)-NZ308Z309, -C(O)-C(S)-NH2, -C(O)-C(S)-NHZ310, -C(O)-C(S)-NZ311Z312";
в котором Z201, Z202,Z203, Z204, Z205, Z206, Z207, Z208, Z209, Z210, Z211, Z212, Z213, Z214, Z215, Z216, Z217, Z218, Z219, Z220, Z221, Z222, Z223, Z224, Z225, Z226, Z227, Z228, Z229, Z230, Z231, Z232, Z233, Z234, Z235, Z236, Z237, Z238, Z239, Z240, Z241, Z242, Z243, Z244, Z245, Z246, Z247, Z248, Z249, Z250, Z251, Z252, Z253, Z254, Z255, Z256, Z257, Z258, Z259, Z260, Z261, Z262, Z263, Z264, Z265, Z266, Z267, Z268, Z269, Z270, Z271, Z272, Z273, Z274, Z275, Z276, Z277, Z278, Z279, Z280, Z281, Z282, Z283, Z284, Z285, Z286, Z287, Z288, Z289, Z290, Z291, Z292, Z293, Z294, Z295, Z296, Z297, Z298, Z299, Z300, Z301, Z302, Z303, Z304, Z305, Z306, Z307, Z308, Z309, Z310, Z311, Z312 независимо друг от друга выбраны их группы, состоящей из: "алкила, (С9-С30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила" и в котором альтернативно Z207, Z208 и/или Z216, Z217 и/или Z229, Z230 и/или Z236, Z237 и/или Z245, Z246 и/или Z255, Z256 и/или Z260, Z261 и/или Z277, Z278 и/или Z286, Z287 и/или Z289, Z290 и/или Z292, Z293 и/или Z295, Z296 и/или Z299, Z300 и/или Z305, Z306 и/или Z308, Z309 и/или Z311, Z312 и/или соответственно вместе могут образовывать "гетероциклил";
в котором необязательно вышеупомянутые заместители группы заместителей
(ii) могут быть в свою очередь независимо друг от друга замещены по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличающимся, выбранным из группы, состоящей из:
(iii) "алкила, (С9-С30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -N3, -NH2, -NHZ401, -NZ402Z403, -NO2, -ОН, =O, -OCF3, -SH, -O-SO3H, -ОР(O)(ОН)2, -СНО, -СООН, -C(O)NH2, - SO3H, -Р(O)(ОН)2, -C(O)-Z404, -C(O)O-Z405, -C(O)NH-Z406, - C(O)NZ407Z408, -O-Z409, -O(-Z410-O)e-H (e=1, 2, 3, 4, 5), -O(-Z411-O)f-Z412 (f=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-Z413, -OC(O)-O-Z414, -OC(O)-NHZ415, -O-C(O)-NZ416Z417, -OP(O)(OZ418)(OZ419), -OSi(Z420)(Z421)(Z422), -OS(O2)-Z423, -NHC(O)-NH2, -NHC(O)-Z424, -NZ425C(O)-Z426, -NH-C(O)-O-Z427, -NH-C(O)-NH-Z428, -NH-C(O)-NZ429Z430, -NZ431-C(O)-O-Z432, -NZ433-C(O)-NH-Z434, -NZ435-C(O)-NZ436Z437, -NHS(O2)-Z438, -NZ439S(O2)-Z440, -S-Z441, -S(O)-Z442, -S(O2)-Z443, -S(O2)NH-Z444, -S(O2)NZ445Z446, -S(O2)O-Z447, -P(O)(OZ448)(OZ449), -Si(Z450)(Z451)(Z452), -С(NH)-NH2, -C(NZ453)-NH2, -C(NH)-NHZ454, -C(NH)-NZ455Z456, -C(NZ457)-NHZ458, -C(NZ459)-NZ460Z461, -NH-C(O)-NH-O-Z462, -NH-C(O)-NZ463-O-Z464, -NZ465-C(O)-NZ466-O-Z467, -N(-C(O)-NH-O-Z468)2, -N(-C(O)-NZ469-O-Z470)2, -N(-C(O)-NH-O-Z471)(-C(O)-NZ472-O-Z473), -C(S)-Z474, -C(S)-O-Z475, -C(S)-NH-Z476, -C(S)-NZ477Z478, -C(O)-NH-O-Z479, -C(O)-NZ480-O-Z481, -C(S)-NH-O-Z482, -C(S)-NZ483-O-Z484, -C(O)-NH-NH-Z485, -C(O)-NH-NZ486Z487, - C(O)-NZ488-NZ489Z490, -C(S)-NH-NH-Z491, -C(S)-NH-NZ492Z493, -C(S)-NZ494-NZ495Z496, -C(O)-C(O)-O-Z497, -C(O)-C(O)-NH2, -C(O)-C(O)-NHZ498, -C(O)-C(O)-NZ499Z500, -C(S)-C(O)-O-Z501, -C(O)-C(S)-O-Z502, -C(S)-C(S)-O-Z503, -C(S)-C(O)-NH2, -C(S)-C(O)-NHZ504, -C(S)-C(O)-NZ505Z506, -C(S)-C(S)-NH2, -C(S)-C(S)-NHZ507, -C(S)-C(S)-NZ508Z509, -C(O)-C(S)-NH2, -C(O)-C(S)-NHZ510, -C(O)-C(S)-NZ511Z512";
в котором Z401, Z402, Z403, Z404, Z405, Z406, Z407, Z408, Z409, Z410, Z411, Z412, Z413, Z414, Z415, Z416, Z417, Z418, Z419, Z420, Z421, Z422, Z423, Z424, Z425, Z426, Z427, Z428, Z429, Z430, Z431, Z432, Z433, Z434, Z435, Z436, Z437, Z438, Z439, Z440, Z441, Z442, Z443, Z444, Z445, Z446, Z447, Z448, Z449, Z450, Z451, Z452, Z453, Z454, Z455, Z456, Z457, Z458, Z459, Z460, Z461, Z462, Z463, Z464, Z465, Z466, Z467, Z468, Z469, Z470, Z471, Z472, Z473, Z474, Z475, Z476, Z477, Z478, Z479, Z480, Z481, Z482, Z483, Z484, Z485, Z486, Z487, Z488, Z489, Z490, Z491, Z492, Z493, Z494, Z495, Z496, Z497, Z498, Z499, Z500, Z501, Z502, Z503, Z504, Z505, Z506, Z507, Z508, Z509, Z510, Z511, Z512 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: "алкила, (С9-С30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила" и в котором альтернативно Z407, Z408 и/или Z416, Z417 и/или Z429, Z430 и/или Z436, Z437 и/или Z445, Z446 и/или Z455, Z456 и/или Z460, Z461 и/или Z477, Z478 и/или Z486, Z487 и/или Z489, Z490 и/или Z492, Z493 и/или Z495, Z496 и/или Z499, Z500 и/или Z505, Z506 и/или Z508, Z509 и/или Z511, Z512 и/или соответственно вместе могут образовывать "гетероциклил";
альтернативно, R1, R3 также могут независимо друг от друга представлять собой "никакого заместителя";
n независимо представляет собой 1;
m независимо представляют собой 1 или 2;
R4m, R5m, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 независимо друг от друга выбраны их группы, состоящей из:
(i) "водорода, алкила, (С9-С30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -N3, -NH2, -NHZ1001, -NZ1002Z1003, -NO2, -ОН, =O, -OCF3, -SH, -O-SO3H, -ОР(O)(ОН)2, -СНО, -СООН, -С(O)NH2, -SO3H, - Р(O)(ОН)2, -C(O)-Z1004, -C(O)O-Z1005, -C(O)NH-Z1006, -C(O)NZ1007Z1008, -O-Z1009, -O(-Z1010-O)k-H (k=1, 2, 3, 4, 5), -O(-Z1011-O)I-Z1012 (I=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-Z1013, -OC(O)-O-Z1014, -OC(O)-NHZ1015, -O-C(O)-NZ1016Z1017, -OP(O)(OZ1018)(OZ1019), -OSi(Z1020)(Z1021)(Z1022), -OS(O2)-Z1023, -NHC(O)-NH2, -NHC(O)-Z1024, -NZ1025C(O)-Z1026, -NH-C(O)-O-Z1027, -NH-C(O)-NH-Z1028, -NH-C(O)-NZ1029Z1030, -NZ1031-C(O)-O-Z1032, -NZ1033-C(O)-NH-Z1034, -NZ1035-C(O)-NZ1036Z1037, -NHS(O2)-Z1038, -NZ1039S(O2)-Z1040, -S-Z1041, -S(O)-Z1042, -S(O2)-Z1043, -S(O2)NH-Z1044, -S(O2)NZ1045Z1046, -S(O2)O-Z1047, -P(O)(OZ1048)(OZ1049), -Si(Z1050)(Z1051)(Z1052), -C(NH)-NH2, -C(NZ1053)-NH2, -C(NH)-NHZ1054, -C(NH)-NZ1055Z1056, -C(NZ1057)-NHZ1058, -C(NZ1059)-NZ1060Z1061, -NH-C(O)-NH-O-Z1062, -NH-C(O)-NZ1063-O-Z1064, -NZ1065-C(O)-NZ1066-O-Z1067, -N(-C(O)-NH-O-Z1068)2, -N(-C(O)-NZ1069-O-Z1070)2, -N(-C(O)-NH-O-Z1071)(-C(O)-NZ1072-O-Z1073), -C(S)-Z1074, -C(S)-O-Z1075, -C(S)-NH-Z1076, -C(S)-NZ1077Z1078, -C(O)-NH-O-Z1079, -C(O)-NZ1080-O-Z1081, -C(S)-NH-O-Z1082, -C(S)-NZ1083-O-Z1084, -C(O)-NH-NH-Z1085, -C(O)-NH-NZ1086Z1087, -C(O)-NZ1088-NZ1089Z1090, -C(S)-NH-NH-Z1091, -C(S)-NH-NZ1092Z1093, -C(S)-NZ194-NZ1095Z1096, -C(O)-C(O)-O-Z197, -C(O)-C(O)-NH2, -C(O)-C(O)-NHZ1098, -C(O)-C(O)-NZ1099Z1100, -C(S)-C(O)-O-Z1101, -C(O)-C(S)-O-Z1102, -C(S)-C(S)-O-Z1103, -C(S)-C(O)-NH2, -C(S)-C(O)-NHZ1104, -C(S)-C(O)-NZ1105Z1106, -C(S)-C(S)-NH2, -C(S)-C(S)-NHZ1107, -C(S)-C(S)-NZ1108Z1109, -C(O)-C(S)-NH2, -C(O)-C(S)-NHZ1110, -C(O)-C(S)-NZ1111Z1112";
в котором Х1001, Х1002, Х1003, Х1004, Х1005, Х1006, Х1007, Х1008, Х1009, Х1010, Х1011, Х1012, Х1013, Х1014, Х1015, Х1016, Х1017, Х1018, Х1019, Х1020, Х1021, Х1022, Х1023, Х1024, Х1025, Х1026, Х1027, Х1028, Х1029, Х1030, Х1031, Х1032, Х1033, Х1034, Х1035, Х1036, Х1037, Х1038, Х1039, Х1040, Х1041, Х1042, Х1043, Х1044, Х1045, Х1046, Х1047, Х1048, Х1049, Х1050, Х1051, Х1052, Х1053, Х1054, Х1055, Х1056, Х1057, Х1058, Х1059, Х1060, Х1061, Х1062, Х1063, Х1064, Х1065, Х1066, Х1067, Х1068, Х1069, Х1070, Х1071, Х1072, Х1073, Х1074, Х1075, Х1076, Х1077, Х1078, Х1079, Х1080, Х1081, Х1082, Х1083, Х1084, Х1085, Х1086, Х1087, Х1088, Х1089, Х1090, Х1091, Х1092, Х1093, Х1094, Х1095, Х1096, Х1097, Х1098, Х1099, Х1100, Х1101, Х1102, Х1103, Х1104, Х1105, Х1106, Х1107, Х1108, Х1109, Х1110, Х1111, Х1112 независимо друг от друга выбраны их группы, состоящей из: "алкила, (С9-С30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила" и в котором альтернативно Х1007, Х1008 и/или Х1016, Х1017 и/или Х1029, Х1030 и/или Х1036, Х1037 и/или Х1045, Х1046 и/или Х1055, Х1056 и/или Х1060, Х1061 и/или Х1077, Х1078 и/или Х1086, Х1087 и/или Х1089, Х1090 и/или Х1092, Х1093 и/или Х1095, Х1096 и/или Х1099, Х1100 и/или Х1105, Х1106 и/или Х1108, Х1109 и/или Х1111, Х1112 и/или соответственно вместе могут образовывать "гетероциклил";
в котором необязательно вышеназванные заместители группы заместителей
(i) могут быть в свою очередь независимо друг от друга замещены по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличающимся, выбранным из группы, состоящей из:
(ii) "алкила, (С9-С30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, - CF3, -N3, -NH2, -NHZ1201, -NZ1202Z1203, -NO2, -ОН, =O, -OCF3, -SH, -O-SO3H, -ОР(O)(ОН)2, -СНО, -СООН, -С(O)nH2, -SO3H, -Р(O)(ОН)2, -C(O)-Z1204, -C(O)O-Z1205, -C(O)NH-Z1206, -C(O)NZ1207Z1208, -O-Z1209, -O(-Z1210-O)m-H (m=1, 2, 3, 4, 5), -O(-Z1211-O)n-Z1212 (n=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-Z1213, -OC(O)-O-Z1214, -OC(O)-NHZ1215, -O-C(O)-NZ1216Z1217, - OP(O)(OZ1218)(OZ1219),-OSi(Z1220) (Z1221)(Z1222), -OS(O2)-Z1223, -NHC(O)-NH2, -NHC(O)-Z1224, -NZ1225C(O)-Z1226, -NH-C(O)-O-Z1227, -NH-C(O)-NH-Z1228, -NH-C(O)-NZ1229Z1230, -NZ1231-C(O)-O-Z1232, -NZ1233-C(O)-NH-Z1234, -NZ1235-C(O)-NZ1236Z1237, -NHS(O2)-Z1238, -NZ1239S(O2)-Z1240, -S-Z1241, -S(O)-Z1242, -S(O2)-Z1243, -S(O2)NH-Z1244, -S(O2)NZ1245Z1246, -S(O2)-Z1247, -P(O)(OZ1248)(OZ1249), -Si(Z1250)(Z1251)(Z1252), -C(NH)-NH2, -C(NZ1253)-NH2, -C(NH)-NHZ1254, -C(NH)-NZ1255Z1256, -C(NZ1257)-NHZ1258, -C(NZ159)-NZ1260Z1261, -NH-C(O)-NH-O-Z1262, -NH-C(O)-NZ1263-O-Z1264, -NZ1265-C(O)-NZ1266-O-Z1267, -N(-C(O)-NH-O-Z1268)2, -N(-C(O)-NZ1269-O-Z1270)2, -N(-C(O)-NH-O-Z1271)(-C(O)-NZ1272-O-Z1273), -C(S)-Z1274, -C(S)-O-Z1275, -C(S)-NH-Z1276, -C(S)-NZ1277Z1278, -C(O)-NH-O-Z1279, -C(O)-NZ1280-O-Z1281, -C(S)-NH-O-Z1282, -C(S)-NZ1283-O-Z1284, -C(O)-NH-NH-Z1285, -C(O)-NH-NZ1286Z1287, -C(O)-NZ1288-NZ1289Z1290, -C(S)-NH-NH-Z1291, -C(S)-NH-NZ1292Z1293, -C(S)-NZ1294-NZ1295Z1296, -C(O)-C(O)-O-Z1297, -C(O)-C(O)-NH2, -C(O)-C(O)-NHZ1298, -C(O)-C(O)-NZ1299Z1300, -C(S)-C(O)-O-Z1301, -C(O)-C(S)-O-Z1302, -C(S)-C(S)-O-Z1303, -C(S)-C(O)-NH2, -C(S)-C(O)-NHZ1304, -C(S)-C(O)-NZ1305Z1306, -C(S)-C(S)-NH2, -C(S)-C(S)-NHZ1307, -C(S)-C(S)-NZ1308Z1309, -C(O)-C(S)-NH2, -C(O)-C(S)-NHZ1310, -C(O)-C(S)-NZI311 Z1312";
в котором Z1201, Z1202, Z1203, Z1204, Z1205, Z1206, Z1207, Z1208, Z1209, Z1210, Z1211, Z1212, Z1213, Z1214, Z1215, Z1216, Z1217, Z1218, Z1219, Z1220, Z1221, Z1222, Z1223, Z1224, Z1225, Z1226, Z1227, Z1228, Z1229, Z1230, Z1231, Z1232, Z1233, Z1234, Z1235, Z1236, Z1237, Z1238, Z1239, Z1240, Z1241, Z1242, Z1243, Z1244, Z1245, Z1246, Z1247, Z1248, Z1249, Z1250, Z1251, Z1252, Z1253, Z1254, Z1255, Z1256, Z1257, Z1258, Z1259, Z1260, Z1261, Z1262, Z1263, Z1264, Z1265, Z1266, Z1267, Z1268, Z1269, Z1270, Z1271, Z1272, Z1273, Z1274, Z1275, Z1276, Z1277, Z1278, Z1279, Z1280, Z1281, Z1282, Z1283, Z1284, Z1285, Z1286, Z1287, Z1288, Z1289, Z1290, Z1291, Z1292, Z1293, Z-1294, Z1295, Z1296, Z1297, Z1298, Z1299, Z1300, Z1301, Z1302, Z1303, Z1304, Z1305, Z1306, Z1307, Z1308, Z1309, Z1310, Z1311, Z1312 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: "алкила, (С9-С30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила" и в котором альтернативно Z1207, Z1208 и/или Z1216, Z1217 и/или Z1229, Z1230 и/или Z1236, Z1237 и/или Z1245, Z1246 и/или Z1255, Z1256 и/или Z1260, Z1261 и/или Z1277, Z1278 и/или Z1286, Z1287 и/или Z1289, Z1290 и/или Z1292, Z1293 и/или Z1295, Z1296 и/или Z1299, Z1300 и/или Z1305, Z1306 и/или Z1308, Z1309 и/или Z1311, Z1312 и/или соответственно вместе могут образовывать "гетероциклил"; в котором необязательно вышеназванные заместители группы заместителей (ii) могут быть в свою очередь независимо друг от друга замещены по крайней мере одним заместителем, идентичным или отличающимся, выбранным из группы, состоящей из:
(iii) "алкила, (С9-С30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -N3, -NH2, -NHZ1401, -NZ1402Z1403, -NO2, -ОН, =O, -OCF3, -SH, -О-SO3H, -ОР(O)(ОН)2, -СНО, -СООН, -С(O)NH2, -SO3H, -Р(O)(ОН)2, -C(O)-Z1404, -C(O)O-Z1405, -C(O)NH-Z1406, -C(O)NZ1407Z1408, -O-Z1409, -O(-Z1410-O)o-H (о=1, 2, 3, 4, 5), -O(-Z1411-O)p-Z1412 (p=1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-Z1413, -OC(O)-O-Z1414, -OC(O)-NHZ1415, -O-C(O)-NZ1416Z1417, -OP(O)(OZ1418)(OZ1419), -OSi(Z1420)(Z1421)(Z1422), -OS(O2)-Z1423, -NHC(O)-NH2, -NHC(O)-Z1424, -NZ1425C(O)-Z1426, -NH-C(O)-O-Z1427, -NH-C(O)-NH-Z1428, -NH-C(O)-NZ1429Z1430, -NZ1431-C(O)-O-Z1432, -NZ1433-C(O)-NH-Z1434, -NZ1435-C(O)-NZ1436Z1437, -NHS(O2)-Z1438, -NZ1439S(O2)-Z1440, -S-Z1441, -S(O)-Z1442, -S(O2)-Z1443, -S(O2)NH-Z1444, -S(O2)NZ1445Z1446, -S(O2)O-Z1447, -P(O)(OZ1448)(OZ1449), -Si(Z1450)(Z1451)(Z1452), - C(NH)-NH2, -C(NZ1453)-NH2, -C(NH)-NHZ1454, -C(NH)-NZ1455Z1456, -C(NZ1457)-NHZ1458, -C(NZ1459)-NZ1460Z1461, -NH-C(O)-NH-O-Z1462, -NH-C(O)-NZ1463-O-Z1464, -NZ1465-C(O)-NZ1466-O-Z1467, -N(-C(O)-NH-O-Z1468)2, -N(-C(O)-NZ1469-O-Z1470)2, -N(-C(O)-NH-O-Z1471)(-C(O)-NZ1472-O-Z1473), -C(S)-Z1474, -C(S)-O-Z1475, -C(S)-NH-ZT476, -C(S)-NZ1477Z1478, -C(O)-NH-O-Z1479, -C(O)-NZ1480-O-Z1481, -C(S)-NH-O-Z1482, -C(S)-NZ1483-O-Z1484, -C(O)-NH-NH-Z1485, -C(O)-NH-NZ1486Z1487, -C(O)-NZ1488-NZ1489Z1490, -C(S)-NH-NH-Z1491, -C(S)-NH-NZ1492Z1493, -C(S)-NZ1494-NZ1495Z1496, -C(O)-C(O)-O-Z1497, -C(O)-C(O)-NH2, -C(O)-C(O)-NHZ1498, -C(O)-C(O)-NZ1499Z1500, -C(S)-C(O)-O-Z1501, -C(O)-C(S)-O-Z1502, -C(S)-C(S)-O-Z1503, -C(S)-C(O)-NH2, -C(S)-C(O)-NHZ1504, -C(S)-C(O)-NZ1505Z1506, -C(S)-C(S)-NH2, -C(S)-C(S)-NHZ1507, -C(S)-C(S)-NZ1508Z1509, -C(O)-C(S)-NH2, -C(O)-C(S)-NHZ1510, -C(O)-C(S)-NZ1511Z1512";
в котором Z1401, Z1402, Z1403, Z1404, Z1405, Z1406, Z1407, Z1408, Z1409, Z1410, Z1411, Z1412, Z1413, Z1414, Z1415, Z1416, Z1417, Z1418, Z1419, Z1420, Z1421, Z1422, Z1423, Z1424, Z1425, Z1426, Z1427, Z1428, Z1429, Z1430, Z1431, Z1432, Z1433, Z1434, Z1435, Z1436, Z1437, Z1438, Z1439, Z1440, Z1441, Z1442, Z1443, Z1444, Z1445, Z1446, Z1447, Z1448, Z1449, Z1450, Z1451, Z1452, Z1453, Z1454, Z1455, Z1456, Z1457, Z1458, Z1459, Z1460, Z1461, Z1462, Z1463, Z1464, Z1465, Z1466, Z1467, Z1468, Z1469, Z1470, Z1471, Z1472, Z1473, Z1474, Z1475, Z1476, Z1477, Z1478, Z1479, Z1480, Z1481, Z1482, Z1483, Z1484, Z1485, Z1486, Z1487, Z1488, Z1489, Z1490, Z1491, Z1492, Z1493, Z1494, Z1495, Z1496, Z1497, Z1498, Z1499, Z1500, Z1501, Z1502, Z1503, Z1504, Z1505, Z1506, Z1507, Z1508, Z1509, Z1510, Z1511, Z1512 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: "алкила, (С9-С30)алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила" и в котором альтернативно Z1407, Z1408 и/или Z1416, Z1417 и/или Z1429, Z1430 и/или Z1436, Z1437 и/или Z1445, Z1446 и/или Z1455, Z1456 и/или Z1460, Z1461 и/или Z1477, Z1478 и/или Z1486, Z1487 и/или Z1489, Z1490 и/или Z1492, Z1493 и/или Z1495, Z1496 и/или Z1499, Z1500 и/или Z1505, Z1506 и/или Z1508, Z1509 и/или Z1511, Z1512 и/или соответственно вместе могут образовывать "гетероциклил".
В отношении альтернативного варианта осуществления "никаких заместителей" для R1 и R3, должно пониматься в курсе настоящего изобретения как то, что R1 и/или R3 не представлены, и что валентности соответствующего атома углерода и/или азота, лигандами которого являются R1 и R3, и которые являются частью "гетероциклила" или "гетероарила", полностью заняты с помощью образования двойных и/или тройных связей. Что касается R1, R1* и n, должно пониматься в курсе настоящего изобретения, что если n равен 0, заместители R1, R1* и соответствующий несущий их атом углерода не представлены, т.е. атом азота, несущий R2, R3 напрямую присоединен к атому углерода, несущему R4m, R5m. Если n представляет собой 1, то один атом углерода, несущий R1, R1*, представлен между атомом углерода, несущим R4m, R5m, и атомом азота, несущим R2, R3. Что касается R4m, R5m, и m, должно пониматься в курсе настоящего изобретения, что если m равен 1, то представлен один атом углерода, несущий один радикал R4m и один радикал R5m. Если m равен 2, то представлены два атома углерода, каждый из которых несет один радикал R4m и один радикал R5m, где все четыре радикала R4m1, R5m1, R4m2, R5m2 могут независимо друг от друга быть идентичными или различными.
В предпочтительном варианте осуществления, предлагаются производные тетрагидрокарбазола, соответствующие формуле (I), где в соответствии с (А)
V, W независимо представляют собой "=O";
R1, R1 * вместе независимо образуют "=O или =S" или оба независимо представляют собой "водород";
n представляет собой 1;
m представляет собой 1 или 2;
R2 независимо выбран из группы, состоящей из: "-NH2, -NH-арила, -СО- гетероциклила, -СО-гетероциклилалкила, -СО-гетероарилалкила, -CO-NH- гетероциклилалкила, -NH-CO-алкила, -NH-CO-арила, -NH-CO-NH2, алкила, циклоалкила, арила, арилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -O-алкила", где "алкил", "циклоалкил", "арил", "гетероарил" и "арилалкил" должны быть независимо друг от друга замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из: "гетероциклила", -ОН, -СООН, -N(алкил)2, -Р(O)(O-алкил)2, -Р(O)(ОН)2, -ОР(O)(O-алкил)2, -ОР(O)(ОН)2, -ОС(O)-алкила, -ОС(O)O-алкила" и где "-NH- арил", "-СО-гетероциклил", "-СО-гетероциклилалкил", "-СО-гетероарилалкил", "-СО- NH-гетероциклилалкил", "-NH-CO-алкил", "-NH-CO-арил", "алкил", "циклоалкил", "арил", "арилалкил", "гетероциклил", "гетероциклилалкил", "гетероарил", "гетероарилалкил" и "-O-алкил" необязательно независимо друг от друга (дополнительно) замещены по крайней мере одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из: "алкила, -F, -Cl, -ОН, - СООН, -СНО, -O-алкила, -С(O)-алкила, -N(алкил)2, -O(-алкил-O)2-алкила";
R4m, R8 независимо представляют собой "алкил";
R3, R5m, R6, R7, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R21, R22 независимо представляют собой "водород";
R10 независимо выбран из группы, состоящей из "-С(O)O-арилалкила, - С(O)-арилалкила, -С(S)-арилалкила", где "арилалкил" необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из: "-F, -Cl";
R17, R18, R19, R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из "водорода, -F, -Cl, -CF3".
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления вышеприведенного варианта осуществления
R1, R1 * не представлены;
n представляет собой 0.
В другом предпочтительном варианте осуществления предлагаются производные тетрагидрокарбазола, соответствующие формуле (I), где в соответствии с (А)
V, W независимо представляют собой "=O";
n представляет собой 1;
m представляет собой 1 или 2;
R1, R1* вместе независимо образуют "=O" или "=S" или независимо оба представляют собой "водород";
R2 независимо выбирается из группы, состоящей из: "амино, N′-(ацетил)-амино, N′-(аминокарбонил)-амино, N′-фенил-амино, N′-(4-гидрокси-фенил)-амино, N′-(4-метокси-фенил)-амино, N′-(3-гидрокси-4-метокси-бензил)-амино, N′-(4-гидрокси-3-метокси-бензил)-амино, N′-(4-гидрокси-бензоил)-амино, 2-гидрокси-этил, 2-диэтиламино-этил, 3-гидрокси-пропил, 4-гидрокси-бутил, 5-гидрокси-пентил, 2,3,4,5,6-пентагидрокси-гексан-1-ил, 2-(3,4,5,6-тетрагидрокси)-гексановая кислота, диэтиловый эфир 4-бутил-фосфоновой кислоты, 4-бутил-фосфоновая кислота, 4-бутиловый эфир диметиламиноуксусной кислоты, 4-бутиловый эфир 2-[2-(2-метокси-этокси)-этокси]-этиловый эфир карбоновой кислоты, моно-4-бутиловый эфир фосфорной кислоты, диэтиловый эфир 4-(2-метокси)-фениловый эфир фосфоновой кислоты, метокси, этокси, 4-гидрокси-циклогексил, 4-гидрокси-фенил, 4-метокси-фенил, 4-гидрокси-3-фтор-фенил, 4-гидрокси-3-метокси-фенил, 2-гидрокси-4-метокси-фенил,3-гидрокси-4-метокси-фенил,2,4-дигидрокси-фенил, бензил, 4-гидрокси-бензил, 3-гидрокси-4-метокси-бензил, 2-(5-метокси)-бензойная кислота, 5-(2-метокси)-бензойная кислота, 5-(2-гидрокси)-бензойная кислота, фуран-2-ил-метил, фуран-3-ил-метил, 2-фуран-2-ил-этил, 2-имидазол-1-ил-этил, 3-имидазол-1-ил-пропил, 3-имидазол-1-ил-пропионил, 2-тиофен-2-ил-этил, 2-пиразол-1-ил-этил, 2-(1,2,4)триазол-1-ил-этил, 3-(1,2,4)триазол-1-ил-пропил, 4-(1,2,4)триазол-1-ил-бутил, 5-метил-(1,3,4)оксадиазол-2-ил-метил, 2-метокси-пиридин-4-ил-метил, пиридин-3-ил-метил, пиридин-4-ил-метил, пиридин-4-ил-этил, 6-хлор-пиридин-3-ил-метил, 2-пиридин-3-ил-этил, пиримидин-4-ил-метил, пиримидин-5-ил-метил, пиразин-2-ил-метил, пирролидин-1-ил-метил, морфолин-4-ил, морфолин-4-ил-метил, морфолин-4-ил-этил, морфолин-4-ил-пропил, 3-морфолин-4-ил-пропионил, тетрагидро-пиран-3-ил-метил, тетрагидро-пиран-4-ил-метил, тетрагидро-пиран-4-ил, тетрагидро-пиран-4-карбонил, 2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-этил, 2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-ацетил, тетрагидро-пиран-4-ил-метил-карбамоил, 3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметил-тетрагидро-пиран-2-ил, пиперидин-4-ил-метил, 1-метил-пиперидин-4-ил-метил, 1-формил-пиперидин-4-ил-метил, 1-ацетил-пиперидин-4-ил-метил";
R4m, R8 независимо представляют собой "1-метил-пропан-1-ил";
R3, R5m, R6, R7, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R21, R22 независимо представляют собой "водород";
R10 независимо выбраны из группы, состоящей из "бензилоксикарбонила, 2,6-дифтор-фенил-ацетила, 2-фтор-фенил-ацетила, 2-фтор-фенил-тиоацетила";
R17, R18, R19, R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из "водорода, -F, -Cl, -CF3".
В дополнительном варианте осуществления вышеприведенного варианта осуществления, R1, R1* не представлены; n представляет собой 0.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления, предлагаются производные тетрагидрокарбазола, соответствующие формуле (I), где в соответствии с (В)
V, W независимо представляют собой "=O"; n представляет собой 1;
m представляет собой 1 или 2;
R1 *, R2 вместе независимо образуют "гетероарил" или "гетероциклил", где "гетероарил" и "гетероциклил" необязательно замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из: "алкила, -CN, -NH2, =O, -С(O)O-алкила, - С(O)NH2, -С(O)N(алкил)2, -NH-С(O)-алкила, -NH-C(O)-NH-алкила, -NH-С(O)-NH-O-алкила, -N(С(O)-NH-O-алкил)2";
R1, R3 независимо представляют собой "никакого заместителя";
R4m, R8 независимо представляют собой "алкил";
R5m, R6, R7, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R21, R22 независимо представляют собой "водород";
R10 независимо выбран из группы, состоящей из "-С(O)O-арилалкила,
- С(O)-арилалкила, -С(S)-арилалкила", где "арилалкил" необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из: "-F, -Cl";
R17, R18, R19, R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из "водорода, -F, -Cl, -CF3".
В еще одном дополнительном предпочтительном варианте осуществления, предлагаются производные тетрагидрокарбазола, соответствующие формуле (I), где в соответствии с (В) V, W независимо представляют собой "=O"; n представляет собой 1; m представляет собой 1 или 2;
R1*, R2 вместе независимо образуют "(1,3,4)оксадиазол-2-ил, 5-амино-(1,3,4)-оксадиазол-2-ил, 3-метил-(1,2,4)оксадиазол-5-ил, 5-метил-(1,3,4)оксадиазол-2-ил, метиловый эфир 5-(1,2,4)оксадиазол-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 5-(1,2,4)оксадиазол-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 5-(1,3,4)оксадиазол-2-карбоновой кислоты, 5-оксо-4,5-дигидро-(1,3,4)-оксадиазол-2-ил,3-карбамоил-(1,2,4)оксадиазол-5-ил, 3-диэтилкарбамоил-(1,2,4)оксадиазол-5-ил, 5-ацетиламино-(1,3,4)-оксадиазол-5-ил, пропиловый эфир 5-(1,2,4)оксадиазол-3-карбоновой кислоты, 3-циано-(1,2,4)оксадиазол-5-ил, 5-(3-этил-уреидо)-(1,3,4)оксадиазол-2-ил, 5-(3-метокси-уреидо)-(1,3,4)оксадиазол-2-ил,5-[1-(метокси-амино-карбонил)-3-метокси-уреидо]-(1,3,4)оксадиазол-2-ил или 1Н тетразол-5-ил";
R1, R3 независимо представляют собой "никакого заместителя";
R4m, R8 независимо представляют собой "1-метил-пропан-1-ил";
R5m R6, R7, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R21, R22 независимо представляют собой "водород";
R10 независимо выбраны из группы, состоящей из "бензилоксикарбонила, 2,6-дифтор-фенил-ацетила, 2-фтор-фенил-ацетила, 2-фтор-фенил-тиоацетила";
R17, R18, R19, R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из "водорода, -F, -Cl, -CF3".
В другом предпочтительном варианте осуществления, предлагаются производные тетрагидрокарбазола, соответствующие формуле (I) и приведенным выше предпочтительным вариантам осуществления, которые выбраны из группы, состоящей из:
Соединение 1
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(R)-1-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000002
Соединение 2
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-3-[(R)-1-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000003
Соединение 3
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000004
Соединение 4
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000005
Соединение 5
Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Figure 00000006
Соединение 6
Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Figure 00000007
Соединение 7
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000008
Соединение 8
Бензиловый эфир {(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-бутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил-бутил}-карбаминовой кислоты
Figure 00000009
Соединение 9
Бензиловый эфир ((S)-1-[(S)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-бутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил-бутил}-карбаминовой кислоты
Figure 00000010
Соединение 10
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-1-(3-карбамоил-[1,2,4] оксадиазол-5-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000011
Соединение 11
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-1-(3-карбамоил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000012
Соединение 12
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2,6-дифтор-фенил)-ацетиламино]-3-метил-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагид ро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Figure 00000013
Соединение 13
Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,3,4]оксадиазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000014
Соединение 14
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(S)-1-(5-ацетиламино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000015
Соединение 15
Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,3,4]оксадиазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000016
Соединение 16
Бензиновый эфир ((S)-1-{(S)-3-[(S)-1-(5-ацетиламино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000017
Соединение 17
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000018
Соединение 18
Пропиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Figure 00000019
Соединение 19
Пропиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил- пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Figure 00000020
Соединение 20
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-1-(3-диэтилкарбамоил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000021
Соединение 21
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(3-циано-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000022
Соединение 22
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)2-метил--1-(3-циано-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000023
Соединение 23
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000024
Соединение 24
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000025
Соединение 25
Метиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Figure 00000026
Соединение 26
Метиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Figure 00000027
Соединение 27
Бензиловый эфир [(S)-1-((R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-бутилкарбамоил}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил]-карбаминовой кислоты
Figure 00000028
Соединение 28
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Figure 00000029
Соединение 29
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((S)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Figure 00000030
Соединение 30
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000031
Соединение 31
(S)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000032
Соединение 32
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000033
Соединение 33
Figure 00000034
Соединение 34
Figure 00000035
Соединение 35
Соединение 35 (R)-3-{3-метил-(3)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пирролидин-1-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000036
Соединение 36
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(морфолин-1-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000037
Соединение 37
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(морфолин-4-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000038
Соединение 38
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-метоксикарбамоил-2-метил-бутил)-амид
Figure 00000039
Соединение 39
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(морфолин-4-карбонил)-бутил]-амид
Figure 00000040
Соединение 40
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-этилкарбамоил-2-метил-бутил)-амид
Figure 00000041
Соединение 41
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-этоксикарбамоил-2-метил-бутил)-амид
Figure 00000042
Соединение 42
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000043
Соединение 43
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-бутилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000044
Соединение 44
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(3-морфолин-4-ил-пропилкарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000045
Соединение 45
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(1-метил-пиперидин-4-илметил)-карбамоил]-бутил }-амид
Figure 00000046
Соединение 46
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(тетрагидропиран-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000047
Соединение 47
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000048
Соединение 48
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(1-формил-пиперидин-4-илметил)-карбамоил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000049
Соединение 49
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(1-ацетил-пиперидин-4-илметил)-карбамоил] -2-метил-бутил}-амид
Figure 00000050
Соединение 50
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000051
Соединение 51
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2-диэтиламино-этилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000052
Соединение 52
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000053
Соединение 53
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-бутилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000054
Соединение 54
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000055
Соединение 55
(R)-3-{(S)-2-[3-Метил-2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000056
Соединение 56
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиперидин-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000057
Соединение 57
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2-гидрокси-этилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000058
Соединение 58
(R)-3-{(S)-2-[3-Метил-2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000059
Соединение 59
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(5-гидрокси-пентилкарбамоил) -2-метил-бутил]-амид
Figure 00000060
Соединение 60
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин-4-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000061
Соединение 61
(R)-3-{(S)-2-[3-Метил-2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000062
Соединение 62
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-{[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-амино]-метил}-бутил)-амид
Figure 00000063
Соединение 63
Диэтиловый эфир (4-{(S)-2-[((R)-3-Метил-3-{(3)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-бутил)-фосфоновой кислоты
Figure 00000064
Соединение 64
(4-{(S)-2-[((R)-3-Метил-3-{(S)-242-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-бутил)-фосфоновая кислота
Figure 00000065
Соединение 66
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(2-морфолин-4-ил-этиламино)-метил]-бутил}-амид
Figure 00000066
Соединение 67
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты[(S)-1-(4-гидрокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000067
Соединение 68
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-метокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000068
Соединение 69
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-гидрокси-4-метокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000069
Соединение 70
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2,4-дигидрокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000070
Соединение 71
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2-гидрокси-4-метокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000071
Соединение 72
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2,4,6-триметокси-фенилкарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000072
Соединение 73
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-циклогексилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000073
Соединение 74
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-имидазол-1-ил-пропилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000074
Соединение 75
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(R)-1-(3-имидазол-1-ил-пропилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000075
Соединение 76
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-тиофен-2-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000076
Соединение 77
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин-3-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000077
Соединение 78
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-Дихлор-3-[(S)-3-метил-1-(1Н-тетразол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000078
Соединение 80
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[(3-{3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-6-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Figure 00000079
Соединение 81
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((R)-3-{(R)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Figure 00000080
Соединение 82
(R)-3-{(R)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000081
Соединение 83
(S)-3-{(R)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000082
Соединение 85
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(2-диэтиламино-этилкарбамоил)-метил]-амид
Figure 00000083
Соединение 86
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)-метил]-амид
Figure 00000084
Соединение 87
(S)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000085
Соединение 88
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-тиоацетиламино]-пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000086
Соединение 89
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-пиридин-4-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000087
Соединение 90
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-циклогексилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000088
Соединение 91
2-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-5-метокси-бензойная кислота
Figure 00000089
Соединение 92
Диэтиловый эфир 5-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-2-метоксифениловый эфир фосфорной кислоты
Figure 00000090
Соединение 93
4-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-бутиловый эфир диметиламиноуксусной кислоты
Figure 00000091
Соединение 94
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-бензилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000092
Соединение 95
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-гидрокси-4-метокси-бензилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000093
Соединение 96
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-3-метокси-бензилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000094
Соединение 97
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-метокси-фенилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000095
Соединение 98
5-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-2-метокси-бензойная кислота
Figure 00000096
Соединение 99
5-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-2-метокси-бензойная кислота
Figure 00000097
Соединение 100
4-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-бутиловый эфир 2-[2-(2-метокси-этокси)-этокси]-этиловый эфир угольной кислоты
Figure 00000098
Соединение 101
Моно-(4-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-бутиловый эфир фосфорной кислоты
Figure 00000099
Соединение 102
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-гидрокси-пропилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000100
Соединение 103
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-бензилтиокарбамоил-2-метил-бутил)-амид
Figure 00000101
Соединение 104
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(2-метокси-пиридин-4-илметил)-тиокарбамоил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000102
Соединение 105
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиримидин-5-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000103
Соединение 106
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиразин-2-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000104
Соединение 107
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(6-хлор-пиридин-3-илметил)-тиокарбамоил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000105
Соединение 108
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-пиридин-3-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000106
Соединение 109
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиримидин-4-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000107
Соединение 110
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2-имидазол-1-ил-этилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000108
Соединение 111
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-пиразол-1-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000109
Соединение 112
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-[1,2,4]триазол-1-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000110
Соединение 113
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(3-[1,2,4]триазол-1-ил-пропилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000111
Соединение 114
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-бутилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000112
Соединение 115
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(фуран-2-илметил)-тиокарбамоил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000113
Соединение 116
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(фуран-3-илметил)-тиокарбамоил]-2-метилбутил}-амид
Figure 00000114
Соединение 117
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2-фуран-2-ил-этилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000115
Соединение 118
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000116
Соединение 119
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-этилтиокарбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000117
Соединение 120
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(тетрагидро-пиран-4-ил-тиокарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000118
Соединение 121
5-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-2-гидрокси-бензойная кислота
Figure 00000119
Соединение 122
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-3-фтор-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000120
Соединение 123
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-гидрокси-4-метокси-бензилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000121
Соединение 124
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-гидразинокарбонил-2-метил-бутил)-амид
Figure 00000122
Соединение 125
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-гидрокси-4-метокси-фенилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000123
Соединение 126
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-оксо-пирролидин-3-ил)-амид
Figure 00000124
Соединение 127
3-Имидазол-1-ил-пропиловый эфир (S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентановой кислоты
Figure 00000125
Соединение 128
3-Имидазол-1-ил-пропиловый эфир (R)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентановой кислоты
Figure 00000126
Соединение 129
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(S)-1-(4-гидрокси-бензилкарбамоил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000127
Соединение 130
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-3-[(S)-1-(4-гидрокси-бензилкарбамоил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000128
Соединение 131
Пиридин-4-илметиловый эфир (S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентановой кислоты
Figure 00000129
Соединение 132
Пиридин-4-илметиловый эфир (R)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентановой кислоты
Figure 00000130
Соединение 133
2-Диметиламино-этиловый эфир 2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентановой кислоты
Figure 00000131
Соединение 134
3-Гидрокси-4-метокси-бензиловый эфир (S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентановой кислоты
Figure 00000132
Соединение 135
3-Гидрокси-4-метокси-бензиловый эфир (R)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентановой кислоты
Figure 00000133
Соединение 136
Бензиловый эфир [(S)-1-((S)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил-1-[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-карбамоил]-бутилкарбамоил}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил)-2-метил-бутил]-карбаминовой кислоты
Figure 00000134
Соединение 137
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(хинолин-6-илкарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000135
Соединение 138
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(R)-2-метил-1-(хинолин-6-илкарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000136
Соединение 139
Бензиловый эфир [(S)-1-((R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил-1-[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-тиокарбамоил]-бутилкарбамоил}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил)-2-метил-бутил]-карбаминовой кислоты
Figure 00000137
Соединение 140
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(S)-1-(4-гидрокси-3-метокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000138
Соединение 141
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-3-[(S)-1-(4-гидрокси-3-метокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000139
Соединение 142
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-оксо-пиперидин-3-ил)-амид
Figure 00000140
Соединение 143
Бензиловый эфир [(S)-1-((R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил-1-[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-карбамоил]-бутилкарбамоил}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил)-2-метил-бутил]-карбаминовой кислоты
Figure 00000141
Соединение 144
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(N′-фенил-гидразинокарбонил)-бутил]-амид
Figure 00000142
Соединение 145
(R-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-3-метилсульфанил-1-тиокарбамоил-пропил)-амид
Figure 00000143
Соединение 146
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(хинолин-5-илкарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000144
Соединение 147
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(изохинолин-5-илкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000145
Соединение 148
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(2-тетрагидро-пиран-4-ил-ацетамино)-метил]-бутил}-амид
Figure 00000146
Соединение 149
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-{[(тетрагидро-пиран-4-карбонил)-амино]-метил}-бутил)-амид
Figure 00000147
Соединение 150
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(3-морфолин-4-ил-пропиониламино)-метил]-бутил}-амид
Figure 00000148
Соединение 151
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(3-имидазол-1-ил-пропиониламино)-метил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000149
Соединение 152
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[3-(тетрагидропиран-4-илметил)-уреидометил]-бутил}-амид
Figure 00000150
Соединение 153
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-тетрагидро-пиран-4-ил-ацетамино)-бутил]-амид
Figure 00000151
Соединение 154
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(тетрагидро-пиран-4-карбонил)-амино]-бутил}-амид
Figure 00000152
Соединение 155
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(3-морфолин-4-ил-пропиониламино)-бутил]-амид
Figure 00000153
Соединение 156
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-имидазол-1-ил-пропиониламино)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000154
Соединение 157
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(R)-2-метил-1-[3-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-уреидо]-бутил}-амид
Figure 00000155
Соединение 158
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((R)-2-метил-1-{[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-карбамоил]-метил}-бутил)-амид
Figure 00000156
Соединение 159
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[N′-(4-гидрокси-фенил)-гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000157
Соединение 160
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[N′-(4-метокси-фенил)-гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000158
Соединение 161
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[N′-(3-гидрокси-4-метокси-бензил)-гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000159
Соединение 162
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[N′-(4-гидрокси-3-метокси-бензил)-гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000160
Соединение 163
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(N′-ацетил-гидразинокарбонил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000161
Соединение 164
Figure 00000162
Соединение 165
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[N′-(4-гидрокси-бензоил)-гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
Соединения 166-266 приведены в конце описания.
Во избежание сомнений, если химическое название или химическая структура проиллюстрированных выше соединений ошибочно не соответствуют друг другу, считается, что химическая структура однозначно определяет соединение.
Все описанные выше, в общем виде или прямо, производные тетрагидрокарбазола, включая предпочтительные подгруппы/варианты осуществления формулы (I) и Соединения от 1 до 266, в данном документе упоминаются как соединения (настоящего) изобретения.
Термины, упоминаемые для объяснения вышеуказанных соединений изобретения всегда, если не обозначено иного, в описании или формуле изобретения, имеют следующие значения:
Термин "незамещенный" обозначает, что соответствующий радикал, группа или фрагмент не содержат никаких заместителей. Термин "замещенный" обозначает, что соответствующий радикал, группа или фрагмент содержит один или более заместителей. Там, где радикал содержит множество заместителей, и выбор заместителей определен, заместители выбираются независимо один от другого и не обязаны быть идентичными.
Термин "алкил" для целей данного изобретения относится к ациклическим насыщенным или ненасыщенным углеводородным радикалам, которые могут быть с разветвленной или прямой цепью и содержать от 1 до 8 атомов углерода, т.е. С1-8-алканилы, С2-8-алкенилы и С2-8-алкинилы. Алкенилы содержат по крайней мере одну С-С двойную связь, а алкинилы - по крайней мере одну С-С тройную связь. Алкинилы также могут дополнительно содержать по крайней мере одну С-С двойную связь. Примеры подходящих алкильных радикалов представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изо-пентил, нео-пентил, трет-пентил, 2- или 3-метил-пентил, н-гексил, 2-гексил, изогексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, н-тетрадецил, н-гексадецил, н-октадецил, н-икосанил, н-докосанил, этиленил (винил), пропенил (-СН2СН=СН2; -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, октадиенил, октадеценил, октадец-9-енил, икосенил, икос-11-енил, (Z)-икос-11-енил, докосенил, докос-13-енил, (Z)-докос-13-енил, этинил, пропинил (-CH2-C≡CH, -С≡С-СН3), бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил,
Термин "(С9-С30)алкил" для целей данного изобретения относится к ациклическим насыщенным или ненасыщенным углеводородным радикалам, которые могут быть с разветвленной или прямой цепью и содержать от 9 до 30 атомов углерода, т.е. С9-30-алканилы, С9-30-алкенилы и С9-30-алкинилы. С9-30-Алкенилы содержат по крайней мере одну С-С двойную связь, а С9-30-алкинилы по крайней мере одну С-С тройную связь. С9-30-Алкинилы могут также дополнительно содержать по крайней мере одну С-С двойную связь, примеры подходящих (С9-С30)алкильных радикалов представляют собой тетрадецил, гексадецил, октадецил, эйкозанил, цис-13-докозенил (Эруцил), транс-13-докозенил (брассидил), цис-15-тетракозенил (нервонил) и транс-15-тетракозенил.
Термин "циклоалкил" для целей данного изобретения относится к насыщенным и частично ненасыщенным неароматическим циклическим углеводородным группам/радикалам, содержащим от 1 до 3 циклов, которые содержат от 3 до 20, предпочтительно, от 3 до 12, наиболее предпочтительно, от 3 до 8 атомов углерода. Циклоалкильный радикал также может представлять собой часть би- или полициклической системы, где, например, циклоалкильный радикал конденсирован с арильным, гетероарильным или гетероциклильным радикалом, как определено в документе, с помощью любого возможного или желательного циклического атома (атомов). Связывание с соединением общей формулы (I) может осуществляться через любой возможный циклический атом циклоалкильного радикала. Примеры подходящих циклоалкильных радикалов представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклогексенил, циклопентенил и циклооктадиенил.
Термин "гетероциклил" для целей данного изобретения относится к моно- и полициклической системе, содержащей от 3 до 20, предпочтительно, от 5 или 6 до 14 циклических атомов, включая атомы углерода и 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, в частности, азот, кислород и/или серу, которые являются идентичными или различными. Циклическая система может быть насыщенной, моно- или полиненасыщенной, но не может быть ароматической. В случае циклической системы, состоящей из по крайней мере двух ядер, ядра могут быть конденсированы или составлять спиро-систему или быть как-то иначе соединены. Такие "гетероциклильные" радикалы могут соединяться через любой циклический атом. Термин "гетероциклил" также включает системы, в которых гетероцикл представляет собой часть би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, такой, как та, где гетероцикл конденсирован с "арильной", "циклоалкильной", "гетероарильной" или "гетероциклильной" группой, как определено в документе, с помощью любого возможного или желательного гетероциклического атома (атомов). Связывание с соединением общей формулы (I) может осуществляться через любой возможный циклический атом гетероциклильного радикала. Примеры подходящих "гетероциклильных" радикалов представляют собой пирролидинил, тиапирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксапиперазинил, оксапиперидинил, оксадиазолил, тетрагидрофурил, имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тетрагидротиофенил, дигидропиранил.
Термин "арил" для целей данного изобретения относится к ароматической углеводородной системе, содержащей от 3 до 14, предпочтительно, от 4 до 14, более предпочтительно, от 5 до 14 атомов углерода. Термин "арил" также включает системы, в которых ароматический цикл представляет собой часть би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, такой, как та, где гетероцикл конденсирован с "арильной", "циклоалкильной", "гетероарильной" или "гетероциклильной" группой, как определено в документе, с помощью любого возможного или желательного циклического атома арильного радикала. Связывание с соединением общей формулы (I) может осуществляться через любой возможный циклический атом арильного радикала. Примеры подходящих арильных радикалов представляют собой фенил, бифенил, нафтил и антраценил, но также инданил, инденил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил.
Термин "гетероарил" для целей данного изобретения относится к от 3 до 14, предпочтительно, от 5 до 14, более предпочтительно, 5-, 6- или 7-членному циклическому ароматическому углеводородному радикалу, который включает по крайней мере 1, но возможно также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, предпочтительно, азот, кислород и/или серу, где гетероатомы являются идентичными или различными. Число атомов азота предпочтительно представляет собой 0, 1, 2 или 3, а предпочтительное число атомов кислорода и серы независимо представляет собой 0 или 1. Термин "гетероарил" также включает системы, в которых ароматический цикл представляет собой часть би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, такой, как та, где гетероцикл конденсирован с "арильной", "циклоалкильной", "гетероарильной" или "гетероциклильной" группой, как определено в документе, с помощью любого возможного или желательного циклического атома гетероарильного радикала. Связывание с соединением общей формулы (I) может осуществляться через любой возможный циклический атом гетероарильного радикала. Примеры подходящих "гетероарилов" представляют собой пирролил, тиенил, фурил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, имидахолил, триазолил, триазинил, тетразолил, фталазинил, индазолил, индолизинил, хиноксалинил, хиназолинил, птеридинил, карбазолил, фенизинил, феноксазинил, фенотиазинил, акридинил.
Для целей настоящего изобретения, термины "алкил-циклоалкил", "циклоалкил-алкил", "алкил-гетероциклил", "гетероциклилалкил", "алкил-арил", "арилалкил", "алкил-гетероарил" и "гетероарилалкил" означают, что алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил, как они определены выше, и циклоалкильный, гетероциклильный, арильный и гетероарильный радикал связан с соединением общей формулы (I) через алкильный радикал, предпочтительно, С1-С8-алкильный радикал, более предпочтительно, С1-С4-алкильный радикал.
Термин "галоген", "атом галогена" или "галогеновый заместитель" (Hal-) для целей настоящего изобретения относится к одному, а также, где это уместно, к множеству атомов фтора (F, фтор), брома (Br, бром), хлора (Cl, хлор) или иода (I, иод). Обозначение "ди-галоген", "тригалоген" и "пергалоген" относится, соответственно, к двум, трем и четырем заместителям, где каждый заместитель может быть независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и иода. "Галоген" предпочтительно обозначает атом фтора, хлора или брома.
Имеются в виду все стереоизомеры соединений изобретения, либо в смеси, либо в чистой или практически чистой форме. Соединения изобретения могут содержать асимметрические центры при любых атомах углерода. Следовательно, они могут существовать в рацемической форме, в форме чистых энантиомеров и/или диастереомеров или в форме смеси таких энантиомеров и/или диастереомеров. Смеси могут иметь любое желаемое соотношение стереоизомеров.
Таким образом, например, соединения изобретения, которые содержат один или более центр хиральности и которые содержатся в виде рацематов или в виде диастереомерных смесей, могут быть разделены известными способами на оптически чистые изомеры, т.е. энантиомеры или диастереомеры. Разделение соединений изобретения может осуществляться с помощью колоночного разделения на хиральных или нехиральных фазах или с помощью перекристаллизации из необязательно оптически активного растворителя или с использованием оптически активной кислоты или основания, или с помощью модификации с помощью оптически активного реагента, такого как, например, оптически активный спирт, и последующего отщепления радикала.
Соединения изобретения могут быть представлены в виде своих изомеров относительно двойной связи в виде "чистых" Е или Z изомеров или в виде смесей этих изомеров по двойной связи.
Где это возможно, соединения изобретения могут находиться в форме таутомеров.
Также возможно, что соединения изобретения находятся в форме любых желаемых пролекарств, таких как, например, сложных эфиров, карбонатов, карбаматов, мочевин, амидов или фосфатов, в случае которых настоящая биологически активная форма высвобождается только при метаболизме. Любое соединение, которое может превращаться in vivo, давая биоактивное вещество (т.е. соединения изобретения), представляет собой пролекарство в границе и духе изобретения.
Различные формы пролекарств хорошо известны в области и описаны, например, в:
(i) Wermuth CG et al., Chapter 31: 671-696, Практика медицинской химии, Academic Press 1996;
(ii) Bundgaard H, Дизайн пролекарств, Elsevier 1985; and
(iii) Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, Руководство по дизайну и разработке лекарств, Harwood Academic Publishers 1991.
Указанные ссылки внесены в данную заявку посредством ссылки.
Дополнительно известно, что химические вещества превращаются в организме в метаболиты, которые могут, где это возможно, также производить желаемый биологический эффект - при некоторых обстоятельствах даже в более явном виде.
Любое биологически активное соединение, которое получилось in vivo в процессе метаболизма из любых соединений изобретения, представляет собой метаболит в границах и духе изобретения.
Соединения изобретения могут, если они содержат достаточно основную группу, такую, как, например, вторичный или третичный амин, быть превращены в соли с помощью неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли соединений изобретения предпочтительно образуются с соляной кислотой, бромоводородной кислотой, йодноватой кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, угольной кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, сульфоуксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, виноградной кислотой, яблочной кислотой, памовой кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, таурохолиевой кислотой, глутаровой кислотой, стеариновой кислотой, глутаминовой кислотой или аспарагиновой кислотой. Соли, которые образуются, представляют собой, среди прочих, гидрохлориды, хлориды, гидробромиды, бромиды, иодиды, сульфаты, фосфаты, метансульфонаты, тозилаты, карбонаты, бикарбонаты, формиаты, ацетаты, сульфоацетаты, трифлаты, оксалаты, малонаты, малеаты, сукцинаты, тартраты, малаты, эмбонаты, манделаты, фумараты, лактаты, цитраты, глутараты, стеараты, аспартаты и глутаматы. Более того, стереохимия солей, образованных из соединений изобретения, может представлять собой ее интегральное или неинтегральное значение.
Соединения изобретения, если они содержат достаточно кислую группу, такую как, например, группу карбоновой, сульфоновой кислоты, фосфорной кислоты или фенольную группу, могут быть превращены в свои физиологически приемлемые соли с помощью неорганических или органических оснований. Примеры приемлемых неорганических оснований представляют собой аммиак, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, а органических оснований - этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, этилендиамин, трет-бутиламин, трет-октиламин, дигидроабиетиламин, циклогексиламин, дибензилэтилендиамин и лизин. Более того, стереохимия солей, образованных из соединений изобретения, может представлять собой ее интегральное или неинтегральное значение.
Также возможно, что соединения изобретения находятся в форме сольватов и, в частности, гидратов, которые могут быть получены, например, кристаллизацией из растворителя или из водного раствора. Более того, возможно, чтобы одна, две, три или любое число молекул растворителя или молекул воды объединились с соединениями изобретения, давая сольваты и гидраты.
Известно, что химические соединения образуют твердые вещества, которые существуют в различных состояниях, которые упоминаются как полиморфные формы или модификации. Различные модификации полиморфных веществ могут сильно различаться по своим физическим свойствам. Соединения изобретения могут существовать в различных полиморфных формах, и более того, определенные модификации могут быть метастабильными. Считается, что все эти полиморфные формы соединений принадлежат изобретению.
В соответствии с дополнительным аспектом, цель изобретения неожиданно была решена с помощью предложения процесса производства соединений изобретения.
Производные тетрагидрокарбазола (соединения изобретения), как показано в данной заявке, представляют собой лиганды рецепторов, сопряженных с G-белками (GPCRs).
Таким образом, вышеупомянутые соединения изобретения подходят для лечения и/или профилактики физиологических и/или патологических заболеваний, опосредованных рецепторами, сопряженными с G-белком, или физиологических и/или патологических заболеваний, на которые можно воздействовать модуляцией этих рецепторов, и, таким образом, предотвращать, лечить и/или облегчать их.
Подразумевается, что термин "лиганд (GPCR) рецептора" или "лиганд" относится для целей настоящего изобретения к каждому соединению, которое любым образом связывается с рецептором (рецептор в настоящем изобретении представляет собой GPCR рецептор) и вызывает активацию, ингибирование и/или другое возможное воздействие на этот рецептор.
Термин "лиганд (GPCR) рецептора" или "лиганд", таким образом, включает агонисты, антагонисты, частичные агонисты/антагонисты, обратные агонисты и другие лиганды, которые оказывают влияние на рецептор, которое сходно с эффектом агонистов, антагонистов, частичных агонистов/антагонистов или обратных агонистов.
Подразумевается, что термин "модуляция" или "модулируемый" относится для целей настоящего изобретения к следующему: "активации, частичной активации, ингибированию, частичному ингибированию". В этом случае, измерение и определение такой активации, частичной активации, ингибирования, частичного ингибирования с помощью обычных способов измерения и определения находится в пределах специальных знаний среднего специалиста в данной области. Таким образом, частичная активация может быть измерена и определена по отношению к полной активации, аналогично, частичное ингибирование - по отношению к полному ингибированию.
Подразумевается, что термины "ингибирующий, ингибирование и/или задержка" относится для целей настоящего изобретения к следующему:
"частично или полностью ингибирующий, ингибирование и/или задержка". В этом случае, измерение и определение такого ингибирования и/или задержки с помощью обычных способов измерения и определения находится в пределах специальных знаний среднего специалиста в данной области. Таким образом, частичное ингибирование и/или задержка, например, может быть измерена и определена по отношению к полному ингибированию и/или задержке.
Удивительно, что соединения изобретения, будучи лигандами GPCR рецепторов, характеризуются сильной связывающей аффинностью к таким рецепторам, предпочтительно, к GnRH/LHRH рецептору, по сравнению с соединениями прототипа.
Благодаря своему неожиданно сильному связыванию с рецептором, соединения изобретения могут выгодно применяться в более низких дозах по сравнению с другими, менее активными лигандами, все еще давая эквивалентные или даже превосходящие биологические эффекты. Кроме того, такое уменьшение дозировки может выгодно привести к меньшим медицинским побочным эффектам, или даже к их отсутствию. Кроме того, высокая специфичность связывания соединений изобретения может привести к уменьшению нежелательных побочных эффектов само по себе, независимо от применяемой дозировки.
Соединения изобретения, будучи лигандами GPCR рецепторов, характеризуются неожиданно сильным ингибированием секреции лютеинизирующего гормона (LH) которое по крайней мере эквивалентно или даже превосходит ингибирование известных соединений прототипа.
Кроме того, соединения изобретения, будучи лигандами GPCR рецепторов, неожиданно показывают более благоприятное подавление гормона. Так, например, при лечении эндометриоза или миомы матки у женщин, надежное, терапевтически эффективное и контролируемое снижение уровня эстрадиола может быть достигнуто без возникающей химической кастрации и проявления отсутствия гормона, которое является неблагоприятным для повторных пациентов. В лечении доброкачественной гиперплазии простаты (ВРН) у мужчин, например, может быть достигнуто ярко выраженное, более глубокое и/или более продолжительное снижение уровня тестостерона, но, аналогично, без достижения уровня кастрации и/или не вызывая неблагоприятных проявлений отсутствия гормона.
Более того, соединения изобретения, будучи непептидными по природе, устойчивы к расщеплению ферментами гастро-интестинального тракта. Следовательно, они обладают преимуществом применения перорально. Неожиданно, они проявляют улучшенную метаболическую стабильность, улучшенную растворимость, особенно в кислой среде, такой как желудочный сок, и/или улучшенную биодоступность. Следовательно, может быть достигнуто выгодное уменьшение дозировки, которое может вызвать меньшие побочные медицинские эффекты или даже их отсутствие. Соединения изобретения, характеризующиеся новыми С-терминальными модификациями, выгодно показывают улучшенную аффинность при связывании с рецептором, улучшенную метаболическую стабильность, а также улучшенную растворимость, каждый из которых предположительно обусловливается новым С-терминальным модификациям.
В соответствии с дополнительным аспектом, задача изобретения неожиданно была решена путем предложения соединений настоящего изобретения или фармацевтических композиций, как описано в данном документе, для применения в качестве медикамента.
В соответствии с другим аспектом, задача настоящего изобретения неожиданно была решена путем предложения применения соединений изобретения или фармацевтических композиций, как описано в данном документе, для производства медикамента для лечения и/или профилактики физиологических и/или патологических заболеваний, опосредованных рецепторами, сопряженными с G-белком, или физиологических и/или патологических заболеваний, которые можно лечить путем модулирования этих рецепторов. Подобно этому, соответствующие медикаменты, включающие по крайней мере одно соединение изобретения или по крайней мере одну фармацевтическую композицию, как описано в данной заявке, для применения в лечении и/или профилактике физиологических и/или патологических заболеваний, опосредованных рецепторами, сопряженными с G-белком, или физиологических и/или патологических заболеваний, которые можно лечить путем модулирования этих рецепторов, также охвачены настоящим изобретением.
В предпочтительном варианте осуществления, эти рецепторы, сопряженные с G-белком, выбраны из группы, состоящей из "GnRH рецептора, LHRH рецептора, нейрокининового семейства рецепторов, NK1 рецептора, NK2 рецептора". Особенно предпочтительным является GnRH/LHRH рецептор. Как было проиллюстрировано выше, соединения изобретения могут действовать в качестве модуляторов этих GPCR рецепторов. В предпочтительном варианте осуществления, соединения изобретения действуют как антагонисты GnRH рецептора, антагонисты LHRH рецептора, антагонисты NK, рецептора и/или антагонисты NK2 рецептора. Более предпочтительно, соединения изобретения представляют собой антагонисты GnRH/LHRH рецептора. Соединения изобретения и фармацевтические композиции, как описывается в документе, могут применяться для лечения и/или профилактики физиологических и/или патологических заболеваний, опосредованных рецепторами, сопряженными с G-белком, или физиологических и/или патологических заболеваний, на которые можно воздействовать путем модулирования этих рецепторов. Для целей настоящего изобретения, подразумевается, что все физиологические и/или патологические заболевания включают те, про которые известно, что они опосредуются рецепторами, сопряженными cG-белком, или про которые известно, что на них можно воздействовать путем модуляции этих рецепторов.
Предпочтительно, такие заболевания представляют собой доброкачественные или злокачественные опухолевые заболевания, контроль мужской фертильности, гормональное лечение, гормонозаместительная терапия, контролируемая овариальная стимуляция (COS) в контексте in-vitro оплодотворения (IVF), женская недостаточность репродуктивной функции и бесплодие, женская контрацепция, тошнота и рвота, например, как следствие эметогенной химиотерапии, боль, воспаления, ревматические и артритические заболевания, а также следующие заболевания: хроническая боль, панические расстройства, нарушения настроения и сна, депрессия, фибромиалгия, посттравматические стрессовые расстройства, затяжная головная боль, головная боль при мигрени, тревожность, генерализованные тревожные расстройства, синдром раздраженного кишечника, гипертензия, вызванная стрессом, астма, рвота, кашель, циститы мочевого пузыря, панкреатиты, атопические дерматиты (ссылка на Rupniak NM, Часть 4.3: Антагонисты вещества Р (NK1 рецептор), в Steckler Т, KaNn NH, ReuI JMHM (Eds.) Handbook of Stress and Brain, Vol.15, 2005; Duffy RA, Expert Opin. Emerg. Drugs 2004, 9(1):9-21).
Гормональная терапия в этой связи включает, среди прочего, лечение эндометриоза, лейомиомы матки, фибромы матки и доброкачественной гиперплазии простаты (ВРН). В контроле мужской фертильности, соединения изобретения являются причиной снижения сперматогенеза. Комбинированное применение с андрогенами, например, тестостероном или производными тестостерона, такими как, например, сложные эфиры тестостерона, является предпочтительным. Производные тестостерона могут в этом случае применяться, например, путем инъекций, например, внутримышечных инъекций с замедленным всасыванием. Женская гормональная терапия в этой связи включает, среди прочего, например, лечение доброкачественных гормоно-зависимых заболеваний, таких как эндометриоз, фиброма матки, миома матки (лейомиома матки), гиперплазия эндометрия, дисменорея и дисфункциональные маточные кровотечения (меноррагия, метроррагия), где подходит в комбинации с другими гормонами, например, эстрогенами и/или прогестинами. Особенно предпочтительной является комбинация антагонистов LHRH рецептора изобретения и ткане-селективных частичных агонистов эстрогена, таких как ралоксифен®.
Соединения изобретения также могут применяться в гормоно-заместительной терапии, например, для лечения "приливов", в контроле женской фертильности, например, путем выключения эндогенного гормонального цикла для контролируемого вызывания овуляции (контролируемой овариальной стимуляции, COS), и для лечения стерильности в рамках вспомогательных репродуктивных технологий (ART), таких как in-vitro оплодотворение (IVF), а также в женской контрацепции.
Таким образом, антагонисты LHRH рецептора данного изобретения могут применяться с 1 по 15 день женского цикла вместе с эстрогеном, предпочтительно, с эстрогеном в очень низких дозировках. В дни с 16 по 21 цикла, к комбинации эстрогена и антагониста LHRH рецептора добавляется прогестоген. Антагонист LHRH рецептора изобретения может применяться постоянно на протяжении всего цикла. Этим способом возможно достигнуть уменьшения дозировки гормонов и, таким образом, уменьшения побочных эффектов нефизиологических уровней гормонов. Возможно также достигнуть благоприятных эффектов у женщин, страдающих синдромом поликистоза яичников и андрогено-зависимых заболеваний, таких как угри, себорея и гирсутизм. Должен также ожидаться улучшенный контроль цикла по сравнению с предыдущими способами применения.
Дополнительные предпочтительные заболевания, которое можно лечить и/или предотвращать путем применения соединений изобретения или фармацевтических композиций, как описано в заявке, представляют собой злокачественные гормоно-зависимые опухолевые заболевания, такие как предклимактерический рак груди, рак простаты, рак яичников, рак матки, рак шейки матки и рак эндометрия, доброкачественную гиперплазию простаты (ВРН), гонадную защиту во время химиотерапии, нарушения развития в раннем детстве, например, преждевременное половое созревание, ВИЧ-инфекции или СПИД, неврологические или нейродегенеративые заболевания, ARC (СПИД-ассоциированный комплекс), саркома Kaposi, опухоли, возникающие в мозге и/или нервной системе и/или мягких мозговых оболочках (ссылка на WO 99/01764), деменцию и болезнь Альцгеймера.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления, физиологические и/или патологические заболевания выбраны из группы, состоящей из: "доброкачественных опухолевых заболеваний, злокачественных опухолевых заболеваний, контроля за мужской фертильностью, гормональной терапии, гормоно-заместительной терапии, недостаточности женской репродуктивной функции или бесплодия, контролируемой овариальной стимуляции при in in vitro оплодотворении (COS/ART), женской контрацепции, побочных эффектов химиотерапии, рака простаты, рака груди, рака матки, рака эндометрия, рака шейки матки, рака яичников, доброкачественной гиперплазии простаты (ВРН), эндометриоза, фибромы матки, миомы матки гиперплазии эндометрия, дисменореи, дисфункциональных маточных кровотечений (меноррагии, метроррагии), преждевременного полового созревания, гирсутизма, синдрома поликистоза яичников, гормонозависимых опухолевых заболеваний, ВИЧ инфекции или СПИД, неврологических или нейродегенеративных заболеваний, ARC (СПИД-ассоциированного комплекса), саркомы Kaposi, опухолей, возникающих в мозге и/или нервной системе и/или мягких мозговых оболочках, деменции, болезни Альцгеймера, тошноты, рвоты, боли, воспалений, таких как аппендицит, артериит, артрит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервитит, холангит, холецистит, хориоамнионит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гингивит, глоссит, гепатит, гнойный гидраденит, илеит, ирит, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, омфалит, оофорит, орхит, остеит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, пневмонит, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендинит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит, вульвит, а также астма, синдром раздраженного кишечника и цистит мочевого пузыря, хронические воспаления, острые воспаления, ревматические и артритические патологические состояния, такие как артрит, ревматоидный артрит, красная волчанка, синдром Шегрена, склеродермия (системный склероз), дерматомиозит, полихондрия, полимиозит, ревматическая полимиалгия, остеоартрит (артроз), септический артрит, фибромиалгия, подагра, псевдоподагра, спондилоартрит, анкилозирующий спондилоартрит, реактивный артрит (синдром Рейтера), псориатическая артропатия, энтеропатический спондилит, реактивная артропатия, васкулит, узелковый полиартериит, пурпура Шенлейна-Геноха, сывороточная болезнь, грануломатоз Вегенера, гигантоклеточный артериит, темпоральный артериит, синдром Такаясу, синдром Бехчета, синдром Кавасаки (слизисто-кожный лимфоузелковый синдром) и болезнь Бюргера (облитерирующий тромбангиит), хроническая боль, паническое расстройство, нарушения настроения и сна депрессия, фибромиалгия, пост-травматические стрессовые расстройства, тензионная головная боль, головная боль при мигрени, тревожность, синдром генерализованной тревожности, синдром раздраженного кишечника, гипертензия, вызванная стрессом, астма, кашель, цистит мочевого пузыря, панкреатит и/или атопический дерматит.
Подобно этому, соответствующие медикаменты, включающие по крайней мере одно соединение изобретения или по крайней мере одну фармацевтическую композицию, как описано в данной заявке, для применения в лечении и/или профилактике описанных в данной заявке физиологических и/или патологических заболеваний, также охватываются настоящим изобретением.
Как было проиллюстрировано выше, соединения изобретения представляют собой лиганды GPCR рецепторов. Они могут применяться различным видам млекопитающих, включая человека, для лечения и/или профилактики физиологических и/или патологических заболеваний у таких млекопитающих. Для целей настоящего изобретения, все виды млекопитающих считаются включенными. Предпочтительно, такие млекопитающие выбраны из группы, состоящей из: "человека, домашних животных, крупного рогатого скота, домашнего скота, домашних питомцев, коровы, овцы, свиньи, козы, лошади, пони, осла, лошака, мула, зайца, кролика, кошки, собаки, морской свинки, хомяка, крысы, мыши". Более предпочтительно, такие млекопитающие представляют собой человека.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения, соединения изобретения или фармацевтические композиции, как описано в данной заявке, применяются в комбинации с по крайней мере одним дополнительным фармакологически активным веществом.
Такое дополнительное фармакологически активное вещество может представлять собой другое соединение настоящего изобретения и/или другое подходящее терапевтическое вещество, применимое в лечении и/или профилактике вышеупомянутых физиологических и/или патологических заболеваний. Дополнительное фармакологически активное вещество может представлять собой антагонист GPCRs и/или агонист GPCRs в зависимости от цели комбинированного применения. Выбор и комбинация дополнительного фармакологически активного вещества (веществ) могут быть легко осуществлены специалистом на основании его специальных знаний и в зависимости от цели комбинированного применения и намеченного физиологического и/или патологического заболевания.
В предпочтительном варианте осуществления, соединения изобретения или фармацевтические композиции, как описано в документе, применяются для лечения и/или профилактики вышеупомянутых физиологических и/или патологических заболеваний вышеупомянутых физиологических и/или патологических заболеваний в форме медикамента, где такой медикамент включает по крайней мере одно дополнительное фармакологически активное вещество.
В другом предпочтительном варианте осуществления, соединения изобретения или фармацевтические композиции, как описано в документе, применяются для лечения и/или профилактики вышеупомянутых физиологических и/или патологических заболеваний вышеупомянутых физиологических и/или патологических заболеваний в форме медикамента, где такой медикамент применяется перед и/или во время и/или после лечения по крайней мере одним дополнительным фармакологически активным веществом.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления, дополнительное фармакологически активное вещество выбрано из группы, состоящей из: "андрогенов, эстрогенов, прогестинов, прогестогенов, селективных модуляторов эстрогенового рецептора (SERM), селективных модуляторов андрогенового рецептора (SARM), ингибитора тирозинкиназы рецепторного типа, ингибиторов 5-альфа-редуктазы, ингибиторов 5-альфа-редуктазы 1, ингибиторов 5-альфа-редуктазы 2, ингибиторов альфа-рецептора (альфа-блокаторы), антагонистовальфа1-адренергического рецептора, ингибиторов ароматазы, ингибиторов лиазы, агонистов GnRH/LHRH рецептора, антагонистов GnRH/LHRH рецептора, антагонистов NK1 рецепторов, антагонистов NK2 рецепторов, агонистов NK1 рецепторов, агонистов NK2 рецепторов". В еще одном дополнительном предпочтительном варианте осуществления, дополнительное фармакологически активное вещество выбрано из группы, состоящей из: "тестостерона, эстрадиола, эстриола, эстрона, прогестерона, ралоксифена {[2-(4-гидроксифенил)-6-гидробензо[b]тиен-3-ил][4-(2-(1-пиперидинил)этокси)фенил]-метанон; регистрационный номер Chemical Abstract No. 84449-90-1}, арзоксифена [2-(4-метоксифенил)-3-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси)фенокси]-бензо[b]тиофен-6-ол, регистрационный номер Chemical Abstract No. 182133-25-1], лазофоксифен[5,6,7,8-тетрагидро-6-фенил-5-[4-[2-(1-пирролидинил)этокси]-фенил]-(5В,63)-2-нафталинол, регистрационный номер Chemical Abstract No. 180916-16-9], оспемифен {2-[4-[(1Z)-4-хлор-1,2-дифенил-1-бутен-1-ил]фенокси]-этанол, регистрационный номер Chemical Abstract No. 128607-22-7}, TSE-424 {1-[[4-[2-(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)этокси]фенил]метил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-олацетат (1:1), регистрационный номер Chemical Abstract No. 198481-33-3}, HMR-3339, SERM-3339, SPC-8490, HM-101 {2-[2-[4-[(1Z)-4-хлор-1,2-дифенил-1-бутен-1-ил]фенокси]этокси]-этанол, регистрационный номер Chemical Abstract No. 341524-89-8}, базедоксифена (WAY 140424) {1-[[4-[2-(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)этокси]фенил]метил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ол, регистрационный номер Chemical Abstract No. 198481-32-2}, флутамида {2-метил-N-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-пропанамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 13311-84-7}, касодекса {N-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-3-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-гидрокси-2-метил-пропанамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 90357-06-5}, нилутамида {5,5-диметил-3-[4-нитро-3-(трифторметил) фенил]-2,4-имидазолидиндион, регистрационный номер ChemicalAbstract No. 63612-50-0}, тамоксифена {2-[4-[(1Z)-1,2-дифенил-1-бутен-1-ил]фенокси]-N,N-диметил-этанамин, регистрационный номер Chemical Abstract No. 10540-29-1}, фулвестранта {7-[9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)-сульфинил]нонил]-, (7альфа,17бета)-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол, регистрационный номер Chemical Abstract No, 129453-61-8}, финастерида {N-(1,1-диметилэтил)-2,4а,4b,5,6,6а,7,8,9,9а,9b,10,11,11а-тетрадекагидро-4а,6а-диметил-2-оксо-(4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bS,11aS)-1Н-индено[5,4-Т]хинолин-7-карбоксамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 98319-26-7}, дутастерида {N-[2,5-бис(трифторметил)фенил]-2,4а,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10,11,11а-тетрадекагидро-4а,6а-диметил-2-оксо-(4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bS,11aR)-1Н-индено[5,4-f]хинолин-7-карбоксамид, регистрационный номер Chemical No. 164656-23-9}, изонстерида {8-[(4-этил-2-бензотиазолил)тио]-1,4,4а,5,6,10b-гексагидро-4,10b-диметил-(4аВ,10bR)-(9CI)бензо[f]хинолин-3(2Н)-он, регистрационный номер Chemical Abstract No. 176975-26-1}, эпристерида {17-[[(1,1-диметилэтил)амино]карбонил]-(17бета)-андроста-3,5-диен-3-карбоновая кислота, регистрационный номер Chemical Abstract No. 1 19169-78-7}, тамсулозин {5-[(2R)-2-[[2-(2-этоксифенокси)этил]амино]пропил]-2-метокси-бензолсульфонамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 106133-20-4}, празозина {[4-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-1-пиперазинил]-2-фуранил-метанон, регистрационный номер Chemical Abstract No. 19216-56-9}, теразозина {[4-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-1-пиперазинил]-(тетрагидро-2-фуранил)-метанон, регистрационный номер Chemical Abstract No. 63590-64-7}, доксазозина {[4-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-1-пиперазинил](2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-метанон, регистрационный номер Chemical Abstract No. 74191-85-8}, силодозина {2,3-дигидро-1-(3-гидроксипропил)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)-фенокси]этил]амино]пропил]-1Н-индол-7-карбоксамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 160970-54-7}, альфузозина {N-[3-[(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)метиламино]пропил]тетрагидро-2-фуранкарбоксамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 81403-80-7}, анастрозола {альфа1,альфа1,альфа3,альфа3-тетраметил-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-бензол-диацетонитрил, регистрационный номер Chemical Abstract No. 12051 1-73-1}, летрозола {4,4'-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметилен)бис-бензонитрил, регистрационный номер Chemical Abstract No. 112809-51-5}, финрозола {4-[(1R,2S)-3-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-бензонитрил, регистрационный номер Chemical Abstract No. 160146-17-8), эксеместрана {6-метилен-андроста-1,4-диен-3,17-дион, регистрационный номер Chemical Abstract No. 107868-30-4}, гефитиниб {N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)-пропокси]-4-хиназолинамин, регистрационный номер Chemical Abstract No. 184475-35-2}, иматиниба {4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 152459-95-5}, семаксаниба {3-[(3,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)метилен]-1,3-дигидро-(3Z)-2Н-индол-2-он, регистрационный номер Chemical Abstract No. 194413-58-6}, SU-6668 {5-[(1,2-дигидро-2-оксо-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-пропионовая кислота, регистрационный номер Chemical Abstract No. 252916-29-3}, SU-101 {5-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]-4-изоксазолкарбоксамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 75706-12-6}, CI-1033 {N-[4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-6-хиназолинил]-2-пропенамид гидрохлорид (1:2), регистрационный номер Chemical Abstract No. 289499-45-2}, E-6006 {N,N-диметил-2-[(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенилметокси]-этанамин, регистрационный номер Chemical Abstract No. 247046-52-2}, R-116301 {4-[(2R,4S)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-N-(2,6-диметилфенил)-1-пиперазинацетамид с гидрокси-(S)-бутандионовой кислотой (1:1), регистрационный номер Chemical Abstract No. 257888-24-7}, апрепитант {5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он, регистрационный номер Chemical Abstract No. 170729-80-3}, GW-2016, ZD-4794, BL-1832, BL-1833, GW-597599, GW-679769, KRP-103, TKA-457, L-758298, L-760735, L-759274, NIP-530, CJ-17493, R-1 124, эзлопитанта {2-(дифенилметил)-N-[2-метокси-5-(1-метилэтил)фенил]метил]-(2S,3S)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амин, регистрационный номер Chemical Abstract No. 147116-64-1}, CP-122721 {N-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]метил]-2-фенил-(2S,3S)-3-пиперидинамин, регистрационный номер Chemical Abstract No. 145742-28-5}, PD-154075 {[(1R)-1-(1Н-индол-3-илметил)-1-метил-2-оксо-2-[[(1S)-1-фенилэтил]амино]этил]-карбаминовой кислоты 2-бензофуранилметиловый эфир, регистрационный номер Chemical Abstract No. 158991-23-2}, CP-96345 {2-(дифенилметил)-N-[(2-метоксифенил)метил]-(2S,3S)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амин, регистрационный номер Chemical Abstract No. 132746-60-2}, R-673 {N,альфа,альфа-триметил-N-[4-(2-метилфенил)-2-(4-метил-1-пиперазинил)-5-пиримидинил]-3,5-бис(трифторметил)-бензолацетамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 311340-66-6}, SSR 240600 {1-[2-[(2R)-4-[[3,5-бис(трифторметил)фенил]ацетил]-2-(3,4-дихлорфенил)-2-морфолинил]этил]-альфа,альфа-диметил-4-пиперидинацетамид, регистрационный номер Chemical No. 537034-22-3}, MK-0869 {5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он,регистрационный номер Chemical Abstract No. 170729-80-3}, SR 140333 {1-[2-[(3S)-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[[3-(1-метиленокси)фенил]ацетил]-3-пиперидинил]этил]-4-фенил-1-азониабицикло[2.2.2]октан, регистрационный номер Chemical Abstract No. 155418-05-6}, СР-99,994 {(2R,3R)N--[(2-метоксифенил)метил]-2-фенил-3-пиперидинамид дигидрохлорид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 872726-33-5}, NKP-608 {N-[(2R,4S)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(4-хлорфенил)метил]-4-пиперидинил]-4-хинолинкарбоксамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 177707-12-9}, TAK-637 {7-[[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7Н-[1,4]диазоцино[2,1-g][1,7]нафтиридин-6,13-дион, регистрационный номер Chemical Abstract No. 217185-75-6}, MEN-1 1467 {N-[(1S,2R)-2-[[(2R)-2-[метил[(4-метилфенил)ацетил]амино]-3-(2-нафталинил)-1-оксопропил]амино]циклогексил]-1Н - ин дол-3-кар боксам ид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 214487-46-4, GR 73632 {N-(5-амино-1-оксопентил)-L-фенилаланил-L-фенилаланил-L-пролил-N-метил-L-лейцил-L-метионинамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 133156-06-6}, феноксибензамина {N(2-хлорэтил)-N(1-метил-2-феноксиэтил)-бензолметанамин, регистрационный номер Chemical Abstract No. 59-96-1}, силденафила{5-[2-этокси-5-[(4-метил-1-пиперазинил)сульфонил]фенил]-1,6-дигидро-1-метил-3-пропил-7Н-пиразоло[4,3-а]пиримидин-7-он, регистрационный номер Chemical Abstract No. 139755-83-2}, бикалутамида {N-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-3-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-гидрокси-2-метил-пропанамид, регистрационный номер Chemical Abstract No. 90357-06-5, ципротерона ацетата {(1бета,2бета)-17-(ацетилокси)-6-хлор-1,2-дигидро-3'Н-циклопропа[1,2]прегна-1,4,6-триен-3,20-дион, регистрационный номер Chemical Abstract No. 427-51-0}, кетоконазола {1-[4-[4-[[(2R,4S)-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил метил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]-этанон, регистрационный номер Chemical Abstract No. 65277-42-1}, аминоглютатиамида {3-(4-аминофенил)-3-этил-2,6-пиперидиндион, регистрационный номер Chemical Abstract No. 125-84-8}, даназола {(17альфа)-прегна-2,4-диен-20-yno[2,3-d]изоксазол-17-ол,регистрационный номер Chemical Abstract No. 17230-88-5}".
В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения, цель изобретения была неожиданно достигнута путем предложения набора, включающего фармакологически активное количество по край ней мере одного соединения изобретения и/или по крайней мере одну фармацевтическую композицию, как описано в документе, и фармакологически активное количество по крайней мере одного дополнительного фармакологически активного вещества, как описано в документе.
Соединения настоящего изобретения и/или, где это уместно, дополнительные фармакологически активные вещества или фармацевтические композиции, как описано в документе, могут применяться известным способом. Способ применения может, таким образом, представлять собой любой путь, который эффективно транспортирует активное соединение к подходящему или желаемому месту воздействия, например, перорально или неперорально, в частности, местно, чрескожно, внутрилегочно, ректально, интравагинально, назально или парентерально или с помощью имплантации. Предпочтительно пероральное применение.
Соединения настоящего изобретения и/или, где это уместно, дополнительные фармакологически активные вещества или фармацевтические композиции, как описано в документе, могут применяться в виде жидкой, полутвердой и твердой медицинской формы. Это может осуществляться способом, применимым к каждому случаю, в форме аэрозолей, порошков, присыпок и epipastics, таблеток, включая таблетки с покрытием, эмульсий, пены, растворов, суспензий, гелей, притираний, паст, пилюль, пастилок, капсул или суппозиториев. Они могут применяться в подходящей лекарственной форме на кожу, накожно, в виде раствора, суспензии, эмульсии, пены, притирания, пасты или пластыря; через ротовую или лингвальную слизистую оболочку, трансбуккально, лингвально или подъязычно, в виде таблеток, пастилок, таблеток, покрытых оболочкой, микстуры или полоскания; через желудочную и кишечную слизистую оболочку, энтерально, в виде таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, капсул, растворов, суспензий или эмульсий; через ректальную слизистую оболочку, ректально, в виде суппозиториев, ректальных капсул или мазей; через назальную слизистую оболочку, назально, в виде капель, притираний или спрея; через бронхиальный и альвеолярный эпителий, пульмональным путем или путем ингаляции, в виде аэрозоля или ингаляции; через конъюктиву, конъюктивально, в виде глазных капель, глазных мазей, глазных таблеток, ламеллы или глазного лосьона; через слизистую оболочку генитальных органов, интравагинально, в виде вагинальных суппозиторией, мазей и спринцеваний, внутриматочным способом в виде маточных пессариев; через мочевые пути, интрауретрально, в виде промываний, мазей или зондов; в артерию, интраартериально, в виде инъекций; в вену, внутривенно, в виде инъекций или инфузий; в кожу, интрадермально, в виде инъекций или имплантантов; под кожу, подкожно, в виде инъекций или имплантантов; в мышцу, внутримышечно, в виде инъекций или имплантантов; в брюшную полость, внутрибрюшинно, в виде инъекций или инфузий.
Как уже было объяснено выше, соединения изобретения также могут объединяться с другими фармацевтически активными веществами. Возможно для целей комбинированной терапии применять индивидуальные активные ингредиенты одновременно или по отдельности, в частности, либо одним и тем же способом (например, перорально) или отдельными путями (например, перорально и в виде инъекции). Они могут присутствовать и применяться в идентичных или различных количествах в единой лекарственной форме. Также возможно применять конкретный режим дозировки, когда это кажется уместным. Также возможно таким образом объединять множество соединений в соответствии с изобретением друг с другом.
Соединения изобретения и/или, где это уместно, дополнительные фармакологически активные вещества переводятся в форму, которая может применяться и смешиваться, когда это уместно, с фармацевтически приемлемыми наполнителями и/или вспомогательными веществами и/или разбавителями. Подходящие наполнители и добавки описаны, например, в Zanowiak P, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry 2005, Pharmaceutical Dosage Forms, 1-33; Spiegel AJ et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 1963, 52: 917-927; Czetsch-Lindenwald H, Pharm. Ind. 1961, 2: 72-74; Fiedler HP, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete 2002, Editio Cantor Verlag, стр.65-68.
Пероральное применение может осуществляться, например, в твердой форме в виде таблеток, капсул, гелевых капсул, таблеток, покрытых оболочкой, гранул или порошка, но также в форме растворов или эмульсий для питья. Соединения изобретения для перорального применения могут объединяться с известными и обычно применяемыми физиологически приемлемыми вспомогательными веществами и наполнителями, такими как, например, аравийская камедь, тальк, крахмал, сахара, такие как, например, маннитол, метилцеллюлоза, лактоза, желатин, поверхностно-активные вещества, стеарат магния, циклодекстрины, водные и неводные наполнители, разбавители, диспергирующие вещества, эмульгаторы, лубриканты, консерванты и ароматизаторы (например, эфирные масла). Соединения изобретения также могут быть диспергированы до композиции микрочастиц, например, наночастиц.
Непероральное применение может осуществляться, например, путем внутривенных, подкожных, внутримышечных инъекций стерильных водных или масляных растворов, суспензий или эмульсий, с помощью имплантантов или мазей, кремов или суппозиториев. Также возможно применение в форме с задержанным высвобождением, когда это уместно. Имплантанты могут включать инертные материалы, например, биоразлагаемые полимеры или синтетический силикон, такой как, например, силиконовый каучук.
Интравагинальное применение возможно, например, с помощью вагинальных колец. Интрауретральное применение возможно, например, с помощью диафрагмы или другого подходящего интрауретрального устройства. Дополнительно предусматривается трансдермальное применение, в частности, с помощью прописи, пригодной для этой цели и/или подходящего приспособления, такого как, например, пластыри.
Дозировка может варьироваться в диапазоне, в зависимости от типа и/или степени тяжести болезни, физиологического и/или патологического заболевания, способа приема, возраста, пола, веса тела и чувствительности субъекта к лечению. Определение "фармакологически эффективного количества" соединение изобретения и/или дополнительного фармакологически активного вещества способен выполнить специалист. Применение может осуществляться однократной дозировкой или множественными раздельными дозировками.
Подходящая разовая доза составляет, например, от 0,001 мг до 100 мг активного ингредиента, т.е. по крайней мере одного соединения изобретения и, если это уместно, по крайней мере одного дополнительного фармакологически активного вещества, на кг веса тела пациента.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей фармакологически активное количество по крайней мере одного соединения изобретения, предпочтительно, соединения изобретения, выбранного из группы, состоящей из; соединения 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 80, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265 и/или соединения 266.
В дополнительном аспекте, такая фармацевтическая композиция дополнительно включает по крайней мере один фармацевтически приемлемый наполнитель и/или вспомогательное вещество и/или включает по крайней мере одно дополнительное фармакологически активное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления, такое дополнительное фармакологически активное вещество выбрано из группы, состоящей из: "андрогенов, эстрогенов, прогестинов, прогестогенов, селективного модулятора эстрогенового рецептора (SERM), селективного модулятора андрогенового рецептора (SARM), ингибитора тирозинкиназы рецепторного типа, ингибиторов 5альфа-редуктазы, ингибиторов 5-альфа редуктазы 1, ингибиторов 5-альфа-редуктазы 2, ингибиторов альфа-рецептора (альфа-блокаторов), антагонистов альфа 1-адренергического рецептора, ингибиторов ароматазы, ингибиторов лиазы, агонистов GnRH/LHRH рецептора, антагонистов GnRH/LHRH рецептора, антагонистов NK1 рецептора, антагонистов NK2 рецепторов, агонистов NK1 рецепторов, агонистов NK2 рецепторов" и предпочтительно, выбраны из группы, состоящей из: "тестостерона, эстрадиола, эстрола, эстрона, прогестерона, ралоксифена, арзоксифена, лазоксифена, оспемифена, TSE-424, HMR-3339, SERM-3339, SPC-8490, НМ-101, базедоксифена (WAY 140424), флутамида, касодекса, нилутамида, тамоксифена, фулвестранта, финастерида, дутастерида, изонстерида, эпистерида, тамсулосина, празозина, теразозина, доксазозина, силодозина, альфузозина, анастрозола, летрозола, финрозола, эксеместана, гефтиниба, иматиниба, семаксиниба, SU-6668, SU-101, CI-1033, E-6006, R-116301, апрепитанта, GW-2016, ZD-4794, BL-1832, BL-1833, GW-597599, GW-679769, KRP-103, TKA-457, L-758298, L-760735, L-759274, NIP-530, CJ-17493, R-1 124, эзлопитанта, СР-122721, PD-154075, CP-96345, R-673, SSR 240600, MK-0869, SR 140333, CP-99,994, NKP-608,TAK-637, MEN-1 1467, GR 73632, феноксибензамина, силденафила, бикалутамида, ципротерона ацетата, аминоглутетимида, даназола".
Что касается фармацевтических композиций изобретения, по крайней мере одно из соединений изобретения представлено в фармацевтической композиции в фармакологически эффективном количестве, предпочтительно, в разовой дозировке, специфически и предпочтительно, в такой форме применения, которая делает возможным пероральное применение. Более того, можно сделать ссылку на то, что уже говорилось относительно возможного использования и путей применения соединений изобретения.
Общий синтез:
Общие способы синтеза вариантов осуществления изобретения. Соединения изобретения могут быть получены, например, следующим способом:
Во-первых, соединения изобретения могут синтезироваться путем получения описанной центральной тетрагидрокарбазольной структуры
Figure 00000163
где эта необязательно защищенная тетрагидрокарбазольная структура уже содержит требуемые заместители, где это уместно, в виде предшественников или в защищенной форме.
Центральная тетрагидрокарбазольная структура получается, например, синтезом индолов по Фишеру, известному по существу. С этой целью, подходящим образом замещенное производное циклогексанона, которое содержит, где это уместно, защитные группы, конденсируется с конкретным желаемым производным фенилгидразина, которое также подходящим образом замещено и, когда это уместно, содержит защитные группы (например, как описано Britten & Lockwood, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1974, 1824 или Maki et al., Chem. Pharm. Bull. 1973, 21, 240). Структура циклогексанона замещена по 4,4' положению радикалами -СООН и -NH2 или, где это уместно, их (защищенными) предшественниками. Структура фенилгидразина замещена, где это уместно, радикалами от R17 до R20. Производные фенилгидразина, которые коммерчески не доступны, могут получаться способами, известными специалистам. Изомеры положения, получающиеся, где это уместно, при конденсации производного циклогексанона и производного фенилгидразина, могут быть разделены хроматографическими методами, такими как, например, ВЭЖХ.
Структура производного тетрагидрокарбазола может, в принципе, быть получена различными способами, известными специалистам, как описано, например, в WO 03/051837 или в WO 2006/005484.
Варианты осуществления изобретения или его интермедиаты были синтезированы либо традиционным жидкофазным синтезом в растворе (см. ниже), либо целиком или частично, на твердой фазе, как описано в WO 2006/005484.
Синтез соответствующих билдинг-блоков, таких как трет-бутил ((S)-1-карбамоил-2-метилбутил)карбамат (Boc-IIe-NH2), трет-бутил ((S)-2-метил-1-тиокарбамоилбутил)-карбамат (Вос-IIe тиоамид), (S)-2-амино-3-метилпентанамид (Н-IIe тиоамид), (R/S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метилпентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновая кислота (Z-(S)-IIe-(R/S)-(6,8-CI)-Thc-OH), и синтез замещенных по С-концу амидов в растворе проиллюстрированы с помощью синтеза (S)-2-{[(R/S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метилпентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]амино}-3-метилпентановой кислоты ((S)-Z-IIe-(R/S)-(6,8-CI)-Thc-(S)-IIe-OH)+R1-NH-R2 описанного в WO 2006/005484,
Очистка сырых продуктов реакции (т.е. смесей диастереомеров) с помощью полупрепаративной ВЭЖХ
Аналитическая и полупрепаративная ВЭЖХ системы Shimadzu; колонка 250-50, LiChrospher® 100, RP18 (12 мкм) Merck; скорость потока 60 мл/мин.
Элюенты: А=970 мл воды + 30 мл ACN+1 мл TFA
В=300 мл воды + 700 мл ACN+1 мл TFA
УФ детектор на 220 нм.
Все продукты выделялись градиентным элюированием. Сырые продукты растворяют в элюенте В (для продуктов с низкой растворимостью добавляют ДМФА) и порциями очищают на колонке (например, растворяют 500 мг сырого продукта в 15 мл В и разделяют в одну порцию). Условия разделения в этом случае зависят от пептидной последовательности и природы и количества примесей и устанавливаются экспериментально перед разделением на аналитической колонке.
Типичный градиент представляет собой: 60% В-100% В за 30 минут. Если сырые продукты представляют собой смеси диастереомеров, их можно разделить этим способом.
Выделенные фракции проверяются на аналитической ВЭЖХ. ACN и TFA отгоняют на роторном испарителе и оставшийся водный концентрат лиофилизируют.
Соединения настоящего изобретения были получены, как описано ниже. Аналитическая характеристика соединений изобретения осуществлялась с помощью 1H-ЯМР спектроскопии и/или масс-спектрометрии.
Используемые реактивы и растворители получались коммерческим путем от обычных производителей (Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI и т.д.) или синтезировались способами, известными работающим специалистам.
Для модельных вариантов осуществления, приведенных ниже, обычно использовались хиральные билдинг-блоки в энантиомерно чистой форме. В случае предшественника тетрагидрокарбазола, применялся рацемический билдинг-блок. Конечные продукты очищали полупрепаративной ВЭЖХ и охарактеризовывали в форме чистых диастереомеров.
Перечень применяемых сокращений:
e.g. например
DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
HOBt 1-гидроксибензотриазол
Fmoc 9-флуоренилметоксикарбонил
Вое трет-бутоксикарбонил
Z бензилоксикарбонил
Z-Cl бензилоксикарбонил хлорид
Boc2O ди-трет-бутил-дикарбонат
Bzl бензил
AA аминокислота
EDT 1,2-этандитиол
DEAD диэтилазодикарбоксилат
DIC N,N'-диизопропилкарбодиимид
DCC N,N'-дициклогексилкарбодиимид
HATU N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний
  гексафторфосфат
HOAt 1-гидрокси-7-азабензотриазол
РуВор бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний
  гексафторфосфат
OSu N-гидроксисукцинимидил
DIPEA диизопропилэтиламин
DMAP N,N'-диметиламинопиридин
DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
NMM N-метилморфолин
TFA трифторуксусная кислота
DCM дихлорметан
DMF N,N'-диметилформамид
DMA N,N'-диметилацетамид
ACN ацетонитрил
THF тетрагидрофуран
Me метил
MeOH метанол
Lawesson's реактив 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид
The 3-амино-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновая кислота
Ala аланин (ил)
Val валин (ил)
lie изолейцин (ил)
Leu лейцин (ил)
Gin глутамин (ил)
Asn аспарагин (ил)
Туr тирозин (ил)
hTyr гомо-тирозин (ил)
Arg аргинин (ил)
Lys лизин (ил)
RT комнатная температура
т.пл. температура плавления
МЛ миллилитр
мин минута
ч час
ELISA метод обнаружения специфических антител
HEPES N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N'-2-этансульфоновая кислота
DMEM модифицированная по способу Дульбекко среда
  Игла
RIA радиоиммуноанализ
LHRH релизинг-фактор лютеинизирующего гормона
LH лютеинизирующий гормон
NK1 нейрокинин 1
NK2 нейрокинин 2
PG защитная группа
Краткое описание чертежей
Фигура 1 изображает результаты [площадь под кривой (AUC)] фармакокинетического исследования в соответствии с IV) примера секции для соединения 52 изобретения и прототипа - соединения WO 2006/005484 - вещества 76. Результаты показательны для относительной биодоступности. Фигура 2 изображает среднюю концентрацию тестостерона в плазме (нг/мл) за время применения соединения 54 (TFA соль) изобретения. Соединения изобретения были названы с использованием программы AutoNom 2000 (ISIS (tm)/ Draw 2.5; MDL).
Содержание всех ссылок и патентов, цитируемых в заявке, включены посредством ссылки во всей своей полноте. Изобретение объясняется более детально с помощью следующих примеров, однако, не ограничиваясь ими.
Осуществление изобретения
Примеры
I) Синтез и физико-химические характеристики отдельных соединений изобретения Примеры 1 и 2:
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(R)-1-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты (1) и Бензиловый эфир((S)-1-{(S)-3-[(R)-1-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты (2) 0,200 г (0,37 ммоль) (R/S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты, 0,104 г (0,37 ммоль) (S)-1-(5-амино-[1,3,4]оксазол-2-ил)-2-метил-бутил-амминий-трифторацета та, 0,139 г (0,37 ммоль) HATU и 0,4 мл (2,35 ммоль) DIPEA нагревали в 5 мл ДМФА в микроволновом реакторе при 110°С и 100 Ватт в течение 5 мин.
Реакционный раствор разделяли на препаративной ВЭЖХ колонке.
Соединение 1:
Выход: 0,056 г (20% от теоретического).
1H-ЯМР (ДМСОd6, 600 МГц): δ=11.36 (с, 1Н); 7.76 (с, 1Н); 7.68 (д, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 7.22-7.37 (м, 6Н); 7.14 (с, 1Н); 7.02 (с, 2Н); 5.02 (д, 1Н); 4.87 (дд, 1Н); 4.80 (д, 1Н); 3.81 (дд, 1Н); 2.98 (д, 1Н); 2.86 (д, 1Н); 2.75-2.82 (м, 2Н); 2.56-2.61 (м, 1Н); 2.11-2.18 (м, 1Н); 1.90-1.96 (м, 1Н); 1.56-1.63 (м, 1Н); 1.44-1.51 (м, 1Н); 1.30-1.37 (м, 1Н); 1.11-1.18 (м, 1Н); 0.99-1.07 (м, 1Н); 0.78-0.85 (м, 6Н); 0.75 (д, 3Н); 0.72 (т, 3Н) м.д. ESI-MS: найдено: 698.5 (М+Н+); вычислено: 697 г/моль.
Соединение 2:
Выход: 0,035 г (13% от теоретического).
1H-ЯМР (ДМСОd6, 600 МГц): δ=11.26 (с, 1Н); 8.04 (с, 1Н); 7.64 (д, 1Н); 7.44 (д, 1Н); 7.30-7.39 (м, 6Н); 7.11 (с, 1Н); 6.98 (с, 2Н); 5.07 (д, 1Н); 4.98 (д, 1Н); 4.86 (дд, 1Н); 3.77 (дд, 1Н); 3.53 (д, 1Н); 3.07 (д, 1Н); 2.95-3.03 (м, 1Н); 2.74 (дд, 1Н); 2.21-2.27 (м, 1Н); 2.04-2.11 (м, 1Н); 1.95-2.00 (м, 1Н); 1.44-1.51 (м, 1Н); 1.35-1.41 (м, 1Н); 1.08-1.20 (м, 2Н); 0.84 (д, 3Н); 0.81 (т, 3Н); 0.72-0.80 (м, 1Н); 0.48 (д, 3Н); 0.33 (т 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено: 698.5 (М+Н+); вычислено: 697 г/моль.
По вышеописанной процедуре также были получены следующие соединения:
Примеры 3 и 4:
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты и Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Соединение 3:
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц): δ=11.36 (с, 1Н); 7.92 (д, 1Н), 7.80 (с, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.23-7.36 (м, 6Н); 7.14 (с, 1Н); 5.00-5.08 (м, 2 Н), 4.79 (д, 1Н), 3.84 (дд, 1Н) 2.99 (д, 1Н), 2.88 (д, 1Н), 2.73-2.82 (м, 2Н), 2.55-2.64 (м, 1Н), 2.35 (с, 3Н), 2.12-2.18 (м, 1Н), 1.99-2.05 (м, 1Н), 1.57-1.63 (м, 1Н), 1.41-1.49 (м, 1Н), 1.30-1.37 (м, 1Н), 1.14-1,22 (м, 1Н), 0.99-1.07 (м, 1Н), 0.81 (т, 3Н), 0.78 (д, 3Н), 0.76 (д, 3Н), 0.72 (т, 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено: 697.3 (М+Н+); вычислено: 696 г/моль.
Соединение 4:
1H-ЯМР (ДМСОd6, 600 МГц): δ=11.26 (с, 1Н); 8.08 (с, 1Н); 7.86 (д, 1Н); 7.45 (д, 1Н); 7.30-7.39 (м, 6Н); 7.12 (с, 1Н); 5.02-5.09 (м, 2Н); 4.96 (д, 1Н); 3.80 (ац, 1Н); 3.54 (д, 1Н); 3.05 (д, 1Н); 2.96-3.03 (м, 1Н); 2.79 (дд, 1Н); 2.34 (с, 3Н); 2.22-2.26 (м, 1Н); 2.03-2.11 (м, 2Н); 1.42-1.49 (м, 1Н); 1.36-1.42 (м, 1Н); 1.08-1.23 (м, 2Н); 0.79-0.84 (м, 6Н); 0.71-0.79 (м, 1Н); 0.48 (д, 3Н); 0.35 (т, 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено: 697.4 (М+Н+); вычислено: 696 г/моль.
Данные для дополнительных модельных вариантов осуществления приведены в Таблице 1 ниже:
Таблица 1
Дополнительные модельные варианты осуществления с данными масс-спектрометрии:
Соединение Название (автоназвание) Масса (вычисленная) Масса (найденная)
5 Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты 754,0 755,6
6 Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты 754,0 755,3
7 Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(5)-2-метил-1-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты 698,0 699,5
8 Бензиловый эфир {(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-бутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил-бутил}-карбаминовой кислоты 682,0 683,3
Соединение Название (автоназвание) Масса (вычисленная) Масса (найденная)
9 Бензиловый эфир {(S)-1-[(S)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-бутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил-бутил}-карбаминовой кислоты 682,0 683,4
10 Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-1-(3-карбамоил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты 725,0 726,2
11 Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-1-(3-карбамоил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты 725,0 726,3
12 Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2,6-дифтор-фенил)-ацетиламино]-3-метил-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты 774,0 775,2
Соединение Название (автоназвание) Масса (вычисленная) Масса (найденная)
13 Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,3,4]оксадиазол-2-карбоновой кислоты 754,0 755,3
14 Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(S)-1-(5-ацетиламино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты 739,0 740,2
15 Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,3,4]оксадиазол-2-карбоновой кислоты 754,0 755,3
16 Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-3-[(S)-1-(5-ацетиламино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты 739,0 740,3
Соединение Название (автоназвание) Масса (вычисленная) Масса (найденная)
17 Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты 698,0 699,3
18 Пропиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты 768,0 769,5
19 Пропиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты 768,0 769,5
20 Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-1-(3-диэтилкарбамоил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты 781,0 782,7
Соединение Название (автоназвание) Масса (вычисленная) Масса (найденная)
21 Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(3-циано-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты 707,0 708,5
22 Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)2-метил-1-(3-циано-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты 707,0 708,5
23 Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты 696,0 697,4
24 Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты 696,0 697,4
Соединение Название (автоназвание) Масса (вычисленная) Масса (найденная)
25 Метиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты 740,0 741,4
26 Метиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4] оксадиазол-3-карбоновой кислоты 740,0 741,4
27 Бензиловый эфир [(S)-1-((R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-бутилкарбамоил}-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил]-карбаминовой кислоты 768,0 769,2
28 Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты 756,0 758
Соединение Название (автоназвание) Масса (вычисленная) Масса (найденная)
29 Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((S)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты 756,0 757,5
30 (R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид 770,0 771,6
31 (S)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид 770,0 771,5
32 (R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутил]-амид 699,0 700,4
33 Название не было генерировано с помощью AutoNom 772,0 771,5
Соединение Название (автоназвание) Масса (вычисленная) Масса (найденная)
34 Название не было генерировано с помощью AutoNom 845,0 846,4
80 Этиловый эфир 5-{(S)-1-[(3-{3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты 756,0 757,4
81 Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((R)-3-{(R)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты 756,0 757,4
82 (R)-3-{(R)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид 770,0 771,6
83 (S)-3-{(R)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид 770,0 771,6
Варианты осуществления, представленные в Таблице 1, были синтезированы в соответствии со следующей общей схемой реакции:
Figure 00000164
Определение радикалов R, показанных в вышеприведенной схеме реакции и дальнейших описанных в заявке общих схемах реакций, соответствует заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общими схемами реакции (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Во избежание сомнений, радикалы R, показанные в вышеприведенной схеме реакции и дальнейших описанных в заявке общих схемах реакций, могут быть идентичными, но не обязаны быть идентичными заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общими схемами реакции (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Индивидуальные отнесения могут быть легко выполнены специалистом в данной области на основании его или ее средних специальных знаний.
Билдинг-блоки (интермедиаты) были получены из коммерчески доступных исходных материалов в соответствии с WO 06/005484 и литературой, цитируемой в заявке. Оксидиазольные билдинг-блоки были синтезированы в соответствии со следующей литературой:
1) Houben-Weyl Vol.E8c: 409.
2) Houben-Weyl Vol.E8d: 189.
3) J. Org. Chem. 1995, 60: 31 12.
Соединение 35:
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пирролидин-1-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
0,500 г (0,76 ммоль) (R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метил-бутил)-амида (описанного в WO 2006/005484) и 0,06 мл (6,68) и формальдегида (37% в воде) суспендировали в 20 мл метанола. Через 30 минут добавили 65 мг (0,91 ммоль) пирролидина, и реакционную смесь нагревали до кипения в течение 5 ч. Растворитель отогнали под вакуумом, и остаток очищали с помощью хроматографии.
Выход: 0,220 г (39% от теоретического).
1H-ЯМР (ДМСОd6, 600 МГц): δ=11.13 (с, 1Н); 8.16 (с, 1Н); 8.11 (д, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 7.60 (д, 1Н); 7.34 (д, 1Н); 7.19-7.27 (м, 3Н); 7.06-7.12 (м, 3 Н); 4.11-4.20 (м, 3 Н); 3.95 (дд, 1Н); 3.52 (д, 1Н); 3.30 (д, 1Н); 3.04 (д, 1Н); 2.96 (д, 1Н); 2.82 (дд, 1Н); 2.60-2.67 (м, 2Н); 2.52-2.53 (м, 4Н); 2.12-2.17 (м, 1Н); 1.62-1.69 (м, 6Н); 1.34-1.38 (м, 2Н); 0,98-1.05 (м, 2Н); 0.80 (д, 3Н); 0.76-0.78 (м, 6Н); 0.72 (т, 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено: 743.4 (М+Н+); вычислено: 742 г/моль.
Описанная процедура может основываться на карбоксамидах или тиоамидах в качестве исходных материалов. С помощью вышеописанной процедуры, но используя морфолин вместо пирролидина, также были получены следующие соединения:
Соединение 36:
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(морфолин-1-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц): δ=11.13 (с, 1Н); 8.10-8.14 (м, 2Н); 7.86 (с, 1Н); 7.62 (д, 1Н); 7.34 (д, 1Н); 7.19-7.27 (м, 3Н); 7.07-7.12 (м, 3Н); 4.17-4.20 (м, 2 Н); 4.01 (дд, 1Н); 3.83 (дд, 1Н); 3.51-3.55 (м, 5Н); 3.31 (д, 1Н); 3.05 (д, 1Н); 2.97 (д, 1Н); 2.82 (дд, 1Н); 2.60-2.68 (м, 2Н); 2.39-2.45 (м, 4Н); 2.12-2.17 (м, 1Н); 1.69-1.70 (м, 1Н); 1.62-1.63 (м, 1Н); 1.32-1.39 (м, 2Н); 1.00-1.06 (м, 2Н); 0.75-0.81 (м, 9Н); 0.72 (т, 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено: 759.4 (М+Н+); вычислено: 758 г/моль.
Соединение 37:
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(морфолин-4-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
1H-ЯМР (ДMCOd6, 600 МГц): δ=11.14 (с, 1Н); 10.20 (с, 1Н); 8.01 (д, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 7.59 (д, 1Н); 7.34 (д, 1Н); 7.31 (д, 1Н); 7.24-7.27 (м, 1Н); 7.19 (т, 1Н); 7.06-7.12 (м, 3 Н); 4.60 (дд, 1Н); 4.52 (дд, 1Н); 4.32 (дд, 1Н); 4.21 (дд, 1Н), 3.55-3.57 (м, 4Н); 3.49 (д, 1Н); 3.27 (д, 1Н); 3.04 (д, 1Н); 2.91 (д, 1Н); 2.81 (дд, 1Н); 2.68 (дд, 1Н); 2.53- 2.62 (м, 5Н); 2.11-2.15 (м, 1Н); 1.75-1.78 (м, 1Н); 1.63-1.64 (м, 1Н); 1.45-1.48 (м, 1Н); 1.34-1.38 (м, 1Н); 1.00-1.07 (м, 2Н); 0.81 (д, 3Н); 0.76-0.78 (м, 6Н); 0.73 (т, 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено: 775.4 (М+Н+); вычислено: 774 г/моль.
Соединение 38:
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-метоксикарбамоил-2-метил-бутил)-амид 0,500 г (0,91 ммоль) (R/S)-3-{(3)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты (синтезированной в соответствии с WO 2006/005484), 0,521 г (1,37 ммоль) HATU и 2,0 мл (1 1,76 ммоль) DIPEA растворили в ДМФА и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавили 0,220 г (1,37 ммоль) (8)-2-амино-3-метил-пентановой кислоты метокси-амида, и реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 3 ч. Растворитель отогнали в вакууме, и остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Выход: 0,177 г (28% от теоретического).
1H-ЯМР (ДМСOd6, 600 МГц): δ=11.15 (с, 1Н); 11.12 (с, 1Н), 8.07 (д, 1Н), 7.86 (с, 1Н); 7.64 (д, 1Н); 7.34 (д, 1Н); 7.19-7.23 (м, 3Н); 7.07-7.12 (м, 3 Н); 4.17 (дд, 1Н), 4.01 (дд, 1Н); 3.57 (с, 3Н); 3.51 (д, 1Н), 3.28 (д, 1Н); 3.02 (д, 1Н); 2.94 (д, 1Н); 2.81 (д, 1Н); 2.67-2.74 (м, 1Н); 2.57-2.63 (м, 1Н); 2.11 -2.17 (м, 1Н); 1.61-1.68(м,2Н); 1.32-1.40 (м, 2Н); 0.98-1.07 (м, 2Н); 0.77-0.81 (м, 9Н); 0.72 (т, 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено: 690.4 (М+Н+); вычислено: 689 г/моль.
В соответствии в процедурой, описанной для синтеза соединения 38, также были получены следующие соединения:
Соединение 39:
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(морфолин-4-карбонил)-бутил]-амид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц): δ=11.12 (с, 1Н); 7.98 (д, 1Н); 7.82 (с, 1Н); 7.64 (д, 1Н); 7.32-7.35 (м, 2Н); 7.18-7.26 (м, 2Н); 7.05-7.12 (м, 3 Н); 4.64 (дц, 1Н); 4.22 (м, 1Н); 3.44-3.57 (м, 9Н); 3.23 (д, 1Н); 3.00 (д, 1Н); 2.94 (д, 1Н); 2.81 (дд, 1Н); 2.72 (дц, 1Н), 2.60 (д, 1Н); 2.13-2.18 (м, 1Н); 1.75-1.76 (м, 1Н); 1.60-1.61 (м, 1Н); 1.33-1.39 (м, 2Н); 0.97-1.05 (м, 2Н); 0.83 (д, 3Н), 0.76-0.79 (м, 6Н); 0.73 (т, 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено: 730.5 (М+Н+); вычислено: 729 г/моль.
Соединение 41:
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-этоксикарбамоил-2-метил-бутил)-амид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц): δ=11.12 (с, 1Н); 11.03 (с, 1Н), 8.06 (д, 1Н), 7.86 (с, 1Н); 7.63 (д, 1Н); 7.34 (д, 1Н); 7.20-7.26 (м, 3Н); 7.06-7.12 (м, 3 Н); 4.18 (дц, 1Н), 4.03 (дд, 1Н); 3.78 (кв, 2Н); 3.51 (д, 1Н), 3.29 (д, 1Н); 3.02 (д, 1Н); 2.94 (д, 1Н); 2.81 (д, 1Н); 2.69 (д, 1Н); 2.54-2.62 (м, 1Н); 2.12-2.17 (м, 1Н); 1.61-1.67 (м, 2Н); 1.33-1.39 (м, 2Н); 1.14 (т, 3Н); 0.99-1.07 (м, 2Н); 0.77-0.89 (м, 9Н); 0.73 (т, 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено: 704.3 (М+Н+); вычислено: 703 г/моль.
Соединение 42:
(R)-3-{3-метил-(8)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)-бутил]-амид
1H-ЯМР (ДМСОd6, 600 МГц): δ=11.12 (с, 1Н); 8.10 (д, 1Н); 7.85 (с, 1Н); 7.78 (с, 1Н); 7.62 (д, 1Н); 7.34 (д, 1Н); 7.23-7.27 (м, 1Н); 7.18-7.20 (м, 2Н); 7.06-7.11 (м, 3 Н); 4.13-4.17 (м, 2 Н); 3.46-3.56 (м, 5Н), 3.24-3.30 (м, 2Н); 3.10-3.17 (м, 1Н); 2.97-3.04 (м, 2Н); 2.81 (дд, 1Н); 2.57-2.67 (м, 2Н); 2.28-2.47 (м, 5Н); 2.1-2.15 (м, 1Н); 1.61-1.67 (м, 2Н); 1.30-1.38 (м, 2Н); 0.98-1.06 (м, 2Н); 0.85-0.87 (м, 1Н); 0.75-0.80 (м, 9Н); 0.71 (т, 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено: 773.3 (М+Н+); вычислено: 772 г/моль.
Соединение 43:
(R)-3-{3-метил-(3)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-бутилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц): δ=11.12 (с, 1Н); 8.12 (д, 1Н); 7.93 (с, 1Н); 7.71 (т, 1Н); 7.64 (д, 1Н); 7.34 (д, 1Н); 7.23-7.27 (м, 1Н); 7.16-7.20 (м, 2Н); 7.06-7.12 (м, 3 Н); 4.39-4.40 (м, 1Н); 4.12-4.20 (м, 2 Н); 3.50 (д, 1Н); 3.37-3.40 (м, 2Н); 3.29 (д, 1Н); 2.96-3.12 (м, 4Н); 2.82 (дд, 1Н); 2.60-2.67 (м, 2Н); 2.11 -2.16(м, 1Н); 1.62-1.67 (м,2Н); 1.30-1.44 (м, 6Н); 0.97-1.06 (м, 2Н); 0.75-0.78 (м, 9Н); 0.71 (т, 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено: 732.6 (М+Н+); вычислено: 731 г/моль.
Соединение 44:
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(3-морфолин-4-ил-пропилкарбамоил)-бутил]-амид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц): δ=11.12 (с, 1Н); 8.12 (д, 1Н); 7.81 (с, 1Н); 7.79 (с, 1Н); 7.62 (д, 1Н); 7.34 (д, 1Н); 7.23-7.26 (м, 1Н); 7.16-7.21 (м, 2Н); 7.06-7.12 (м, 3Н); 4.11-4.16 (м, 2 Н); 3.53-3.59 (м, 4Н); 3.50 (д, 1Н); 3.29 (д, 1Н); 3.09-3.14 (м, 1Н); 2.98-3.06 (м, 3Н); 2.82 (дд, 1Н); 2.61 -2.65 (м, 2Н); 2.25-2.45 (м, 5Н); 2.12-2.15 (м, 1Н); 1.54-1.68 (м, 4Н); 1.32-1.35 (м, 2Н); 0.98-1.04 (м, 2Н); 0.81-0.88 (м, 1Н); 0.74-0.78 (м, 9Н); 0.71 (м, 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено: 787.7 (М+Н+); вычислено: 786 г/моль. Данные для дополнительных модельных вариантов осуществления, синтезированных в соответствии или по аналогии с соединением 38, приведены в Таблице 2.
Представленные варианты осуществления были синтезированы в соответствии со следующей, хорошо известной, общей схемой реакции:
Figure 00000165
Определение радикалов R, показанных на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах реакции, соответствует заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Во избежание сомнений, радикалы R, показанные на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах реакции, могут быть идентичными, но не обязаны быть идентичными заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Индивидуальные отнесения могут быть выполнены простым способом специалистом в области на основании его или ее средних специальных знаний.
Билдинг-блоки (интермедиаты) синтезировались из коммерчески доступных исходных материалов по аналогии с хорошо известными литературными процедурами.
Аминокислоты с тиазольным С-концом были синтезированы в соответствии с D.F.W. Cross и соавт. (J. Chem. Soc. 1963, 2143-2150) или R. Houssin и соавт. (J. Org. Chem. 1985, 50, 2787-2788) из соответствующих тиоамидов аминокислот и альфа-галогеновых производных кетонов. Гидразидные или замещенные тиоамидные билдинг-блоки были синтезированы из коммерчески доступных исходных материалов по аналогии с хорошо известными литературными процедурами, описываемыми в следующих схемах реакции;
Figure 00000166
1) US 2908688 (Hoffmann-La Roche 1958).
Ekegren et al J. Med. Chem. 2006; 1828-1832.
2) Brain et al: J. Org. Chem. 1997, 62: 3808.
Определение радикалов R, показанных на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах реакции, соответствует заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Во избежание сомнений, радикалы R, показанные на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах реакции, могут быть идентичными, но не обязаны быть идентичными заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Индивидуальные отнесения могут быть выполнены простым способом специалистом в области на основании его или ее средних специальных знаний.
Синтез билдинг-блоков - сложноэфирных производных - из защищенных аминокислот и спиртов по аналогии с хорошо известными стандартными процедурами:
Figure 00000167
Определение радикалов R, показанных на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах реакции, соответствует заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Во избежание сомнений, радикалы R, показанные на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах реакции, могут быть идентичными, но не обязаны быть идентичными заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Индивидуальные отнесения могут быть выполнены простым способом специалистом в области на основании его или ее средних специальных знаний.
Синтез диамино-билдинг-блоков из защищенных аминокислот по аналогии с хорошо известными стандартными процедурами:
Figure 00000168
1) a. Louden и соавт. J. Org. Chem. 1984, 42: 4272.
b. Guerlavais и соавт. J. Med. Chem. 2003, 46: 1191.
2) Boeijen и соавт. Eur. J. Org. Chem. 1999: 2127.
Определение радикалов R, показанных на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах реакции, соответствует заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Во избежание сомнений, радикалы R, показанные на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах реакции, могут быть идентичными, но не обязаны быть идентичными заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Индивидуальные отнесения могут быть выполнены простым способом специалистом в области на основании его или ее средних специальных знаний.
Эти диамино-билдинг-блоки были дополнительно модифицированы в соответствии с хорошо известными стандартными процедурами:
Figure 00000169
n=0,1
PG = защитная группа
Определение радикалов R, показанных на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах реакции, соответствует заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Во избежание сомнений, радикалы R, показанные на указанной выше схеме реакции и дополнительных, описанных в заявке схемах реакции, могут быть идентичными, но не обязаны быть идентичными заместителям (например, радикалам R), определенным выше в связи с общей формулой (I) и предпочтительными подгруппами/вариантами осуществления. Индивидуальные отнесения могут быть выполнены простым способом специалистом в области на основании его или ее средних специальных знаний.
Соединение 62:
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-{[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-амино]-метил}-бутил)-амид
0,050 г (0,06 ммоль) (R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амида растворили в 7 мл смеси ТГФ/метанол (1:1). При комнатной температуре добавили 0,123 г (0,52 ммоль) гексагидрата хлорида никеля (II). Смесь перемешивали 10 мин при той же температуре. При 0°С добавили 0,059 г (1,55 ммоль) боргидрата натрия. Перемешивание продолжали 18 ч при комнатной температуре. Смесь отфильтровали через силикагель и слой силикагеля промыли МеОН. Фильтрат и промывные растворы объединили, концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ.
Выход: 0,030 г (62% от теоретического).
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц): δ=11.08 (с, 1Н); 8.26 (уш. с, 1Н); 7.72 (уш. с, 1Н); 7.58 (д, 1Н); 7.34 (д, 1Н); 7.21-7.31 (м, 2Н); 7.05-7.14 (м, 4Н); 3.94 (т, 1Н); 3.75-3.86 (м, 3Н); 3.56 (д, 1Н); 3.37-3.46 (м, 2Н); 3.01-3.13 (м, 2Н); 2.82 (д, 2Н); 2.70 (м, 1Н); 2.14 (м, 1Н); 1.57-1.70 (м, 3Н); 1.27-1.42 (м, 3Н); 1.13-1.20 (м, 2Н); 1.01 (септ, 2Н); 0.79 (т, 3Н); 0.74 (д, 3Н); 0.72 (д, 3Н); 0.69 (т, 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено; 744.6 (М+Н+); вычислено: 743 г/моль.
В соответствии с процедурой, описанной для синтеза соединения 62, также были получены следующие соединения:
Соединение 66:
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(2-морфолин-4-ил-этиламино)-метил]-бутил}-амид
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц): δ=11.11 (с, 1Н); 8.37 (д, 2Н); 7.99 (с, 1Н); 7.58 (д, 2Н); 7.35 (д, 2Н); 7.28-7.32 (м, 2Н); 7.24 (д, 2Н); 7.13-7.17 (м, 2Н); 7.1 1 (т, 1Н); 3.91-4.00 (м, 3Н); 3.63 (д, 1Н); 3.54 (д, 1Н); 3.15-3.23 (м, 2Н); 3.03 (т, 1Н); 2.92 (т, 2Н); 2.81 (уш. с, 1Н); 2.12 (уш. с, 1Н); 1.64 (м, 1Н); 1.23-1.43 (м, 4Н); 1.03 (м, 1Н); 0.79 (т, 3Н); 0.76 (д, 3Н); 0.70-0.73 (м, 6Н) м.д.
ESI-MS: найдено; 759.5 (М+Н+); вычислено: 758 г/моль.
Соединение 78:
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-Дихлор-3-[(S)-3-метил-1-(1Н-тетразол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
0,122 г (0,19 ммоль) бензилового эфира {(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-3-метил-1-циано-бутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил-бутил}-карбаминовой кислоты, синтезированного в соответствии с 84 (см. ниже), 0,028 г (0,44 ммоль) азида натрия и 0,026 (0,48 ммоль) хлорида аммония нагревали в 2 мл ДМФА в микроволновом реакторе при 110°С и 100 Вт в течение 6 ч. Реакционный раствор разделяли на препаративной ВЭЖХ колонке.
Выход: 0,035 г (26% от теоретического).
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц): δ=15.98 (уш. с, 1Н); 11.35 (с, 1Н); 7.88 (уш. с, 1Н); 7.85 (с, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.26 (д, 2Н); 7.29-7.35 (м, 4Н); 7.15 (с, 1Н); 5.29 (кв, 1Н); 5.03 (д, 1Н); 4.83 (д, 1Н); 3.81 (т, 1Н); 2.98 (д, 1Н); 2.86 (д, 1Н); 2.79 (дд, 1Н); 2.73 (дд, 1Н); 2.57 (м, 1Н); 2.15 (м, 1Н); 1.75-1.84 (м, 2Н); 1.57-1.65 (м, 2Н); 1.35 (м, 1Н); 1.04 (м, 1Н); 0.86 (т, 6Н); 0.76 (д, 3Н); 0.73 (т, 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено: 683.6 (М+Н+); вычислено: 682 г/моль.
Соединение 84:
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-циано-метил-бутил)амид
1,649 г (2,50 ммоль) (R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-карбамоил-2-метил-бутил)амид растворили в 10 мл пиридина. При 0°С добавили 0,70 мл (5,0 ммоль) трифторуксусного ангидрида, и смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ.
Выход: 0,530 г (54% от теоретического).
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц): δ=11.12 (с, 1Н); 8.24 (д, 1Н); 8.20 (д, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 7.68 (д, 1Н); 7.34 (д, 1Н); 7.26-7.29 (м, 2Н); 7.09-7.15 (м, 3Н); 4.56 (т, 1Н); 4.08 (т, 1Н); 3.58 (д, 1Н); 3.41 (д, 1Н); 3.03 (д, 1Н); 3.96 (д; 1Н); 2.82 (дд, 1Н); 2.70 (дд, 1Н); 2.60 (м, 1Н); 2.16 (м, 1Н); 1.74 (м, 1Н); 1.63 (м, 1Н); 1.35-1.41 (м, 2Н); 0.98-1.12 (м, 3Н); 0.91 (д, 3Н); 0.77-0.80 (м, 6Н); 0.74 (т, 3Н) м.д.
ESI-MS: найдено: 642.4 (М+Н+); вычислено: 641 г/моль.
II) Исследование связывания с LHRH-рецептором
Для исследований связывания с LHRH рецептором, применялась система для исследования с использованием альфа Т3-1 клеточной линии с экспрессией эндогенного GnRH рецептора (Windleetal., Mol. Endocrinol. 1990, 4(4): 597-603). Иодированный цетрореликс использовался в качестве метки с примерно 80% пептида, способного к специфическому связыванию с рецептором.
Для исследования конкурентного связывания, клетки инкубировали с примерно 200 пМ [1251] цетрореликса и различными концентрациями немеченного исследуемого соединения в качестве конкурентного вещества. Суспензию клеток в связующей среде помещали сверху силиконового/парафинового масла, инкубировали в течение 60 мин при 37°С и разделяли центрифугированием. Кончики пробирок, содержащих осадок, обрезали, затем клеточный осадок и супернатант анализировали с помощью гамма-радиационного анализа.
Количество неспецифического связывания определяли путем инкубирования немеченного цетрореликса при конечной концентрации 1 мкМ и обычно составлял <10% от общего связывания. Значения IC50 вычислялись с использованием программы анализа GraphPad Prism (GraphPad Software Inc.). Таблица З показывает данные связывания с рецептором (абсолютное/нормализованное) отдельных соединений изобретения в сравнении с соответствующими примерами прототипа.
Из экспериментальных данных, представленных в Таблице, очевидно, что отдельные соединения изобретения показывают до 529% более высокую аффинность связывания с рецептором по сравнению с соответствующими примерами прототипа.
Таблица 3
Исследование связывания с LHRH рецептором - значения ЕС50 для отдельных соединений
соединения EC50 [нМ] Нормализованная аффинность
соединение 52 17 218%
соединение 54 (ТФУК соль) 15 247%
соединение 60 15 247%
соединение 69 7 529%
соединение 71 9 411%
соединение 74 15 247%
соединение 118 13 285%
соединение 178 10 370%
WO 2006/005484 - вещество 75 37 100%
WO 2006/005484 - вещество 76 38 97%
WO 2006/005484 - вещество 66 39 95%
WO 2006/005484 - вещество 67 151 25%
WO 2006/005484 - вещество 7 179 21%
III) Исследование метаболической стабильности в микросомах печени
Субклеточные фракции различных тканей может быть легко получена с помощью центрифугирования. Наиболее обычно они получаются из печени животных и человеческих доноров для сбора информации о потенциальном гепатическом клиренсе соединений (пре-системное элиминирование лекарств). Субклеточная фракция, подобная микросомам печени, человека или животного (например, собаки, мыши, крысы), или, возможно, фракция, называемая 89, таким образом, стала очень обычной и широко применимой в качестве in vitro модели в основном для изучения цитохром Р450 - зависимой фазы I (но также фазы II) метаболизма, который происходит в печени. Ферментативная активность остается стабильной на протяжении длительного хранения микросом (при -80°С), микросомы не обязаны быть свежеприготовленными и являются коммерчески доступными.
Для того, чтобы отразить стандартное соотношение ферментов в печени человека и животных, микросомы печени ряда видов одного пола (или обоих полов) обычно объединяют. Дополняя микросомы печени соответствующими кофакторами и другими компонентами, возможно исследовать и делать различия между CYP, флавин-содержащей монооксигеназной (FMO) и UDP-глюкоронозилтрансферазной (UGT) активностями.
Отдельные соединения изобретения были протестированы на их стабильность в микросомах печени человека обоих полов и сравнивались с соответствующими соединениями прототипа.
В применяемых условиях эксперимента (1 мг микросомального белка/мл, начальная концентрация 10 мкМ и инкубирование в течение 60 минут при 37°С) были получены следующие нормализованные результаты.
Таблица 4 показывает нормализованную микросомальную стабильность отдельных соединений изобретения по сравнению с соответствующими примерами прототипа.
Из экспериментальных данных, представленных в Таблице, очевидно, что отдельные соединения изобретения показывают до 1948% более высокую микросомальную стабильность по сравнению с соответствующими примерами прототипа
Таблица 4
Нормализованная микросомальная стабильность для отдельных соединений
Соединения Нормализованная микросомальная стабильность
соединение 52 178%
соединение 167 274%
соединение 31 276%
соединение 173 285%
соединение 239 307%
соединение 219 452%
соединение 114 537%
соединение 54 611%
соединение 73 624%
соединение 190 665%
соединение 36 774%
соединение 205 800%
соединение 251 1033%
соединение 69 1041%
соединение 244 1096%
соединение 256 1194%
соединение 258 1215%
Соединения Нормализованная микросомальная стабильность
соединение 164 1230%
соединение 188 1259%
соединение 137 1296%
соединение 242 1322%
соединение 236 1328%
соединение 183 1350%
соединение 144 1352%
соединение 250 1491%
соединение 249 1580%
соединение 74 1889%
соединение 230 1948%
WO 2006/005484 - соединение 7 100%
WO 2006/005484 - соединение 68 93%
WO 2006/005484 - соединение 76 61%
IV) Фармакокинетическое исследование
Взрослые крысы-самцы Wistar с весом 278-290 г (Janvier, France) были использованы в этом исследовании. Животные содержались в комнате с контролируемой температурой (20-24°С) и поддерживаемым циклом 12 ч света/12 ч темноты. Пища и вода были доступны по требованию.
Для хирургического вмешательства крыс анестезировали кетамином (90 мг/кг)/ксилазином (10 мг/кг) и катетеризировали силиконовыми трубками через правую яремную вену. Перед первым забором образца крови, животных соединяли с уравновешенной системы для выполнения забора крови у свободно движущейся крысы. Отдельные основные растворы (5 мг/мл) соединения 52 изобретения и соединения прототипа WO 2006/005484 - вещества 76 были приготовлены в Solutol HS 15/PEG300 (3:1). Весь процесс выполнялся при постоянном перемешивании. Первым добавляли половину объема среды. После обработки ультразвуком (5 минут) добавляли вторую половину среды и сосуды вновь обрабатывали ультразвуком. Все растворы были прозрачными и не содержали частичек или агломератов.
Непосредственно перед применением получали смесь для дозирования, добавляя равные объемы основного раствора до достижения конечной концентрации 1 мн/мл для каждого соединения. Смесь применяли крысам перорально в объеме 5 мг/кг.
Образцы крови (200 мкл) отбирали за 1 ч до применения и через 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 часа. после. Их центрифугировали при 650 g в течение 10 минут при 4°С, а затем собирали плазму и хранили ее при -20°С до LC/MS анализа.
Были получены следующие результаты, отраженные в таблице 5. Фигура 1 показывает площадь под кривой (AUC), которая отражает биодоступность соединений. Как видно из таблицы 5 и фигуры 1, по сравнению с соответствующим веществом прототипа соединение 52 изобретения показывает более чем на 300% большую AUC, что отражает более высокую биодоступность.
Таблица 5
Результаты фармакокинетического исследования
  соединение 52 WO 2006/005484 -вещество 76
Дозировка (мг/кг) 5 5
Смакc наблюдаемая (нг/мл) 38,2 12,5
Тмакс наблюдаемое (ч) 4 4
AUCO-tz (нг*ч/мл) 305,9 96,2
V) Эксперимент по супрессии тестостерона
В настоящем исследовании использовались крысы-самцы Wistar с весом 248-296 г (Janvier, France). Животные содержались в комнате с контролируемой температурой (20-22°С) и поддерживаемым циклом 12 ч света/12 ч темноты. Пища и вода были доступны по требованию.
Крыс анестезировали кетамином (135 мг/кг)/ксилазином (10 мг/кг) и катетеризировали силиконовыми трубками через правую яремную вену. Перед первым забором образца крови, животных соединяли с уравновешенной системы для выполнения забора крови у свободно движущейся крысы.
Растворы для дозирования приготавливали непосредственно перед применением. Растворы ро получали растворением соединения 54 (ТФУК соль) изобретения в Solutol HS15/PEG300 (3:1).
Применяли группу контрольных крыс с ро средой (5 мл/кг) и соединением 54 изобретения. Базовый уровень тестостерона устанавливали с помощью двух образцов крови, взятых при - 1 и 0 ч. В момент времени 0 (0 ч), применяли соединение, и образцы крови (200 мкл) отбирали через 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч после дозирования ро.
Образцы крови собирали в гепаринизированные пробирки и хранили во льду. Их центрифугировали при 3000 g (10 мин, 4°С). Собирали плазму, которую хранили при -20°С до исследования. Концентрацию тестостерона в образцах плазмы крыс определяли с использованием Testosterone ELISA (Е1А-1559) от DRG Instruments в соответствии с инструкциями производителя.
Это исследование основано на конкурировании между немеченным тестостероном из образца и фиксированным количеством тестостерона, конъюгированного с пероксидазой хрена, за связывающий сайт моноклонального тестостеронового антитела, связанного с планшетом. Детально, 25 мкл на лунку холостого раствора, стандартов (в двух экземплярах) и образцов (в одном экземпляре) без специальной предварительной обработки добавляли к титрационному микропланшету. После инкубирования в течение 1 ч вместе с 200 мкл/лунку ферментного конъюгата, планшет 3 раза промывали буфером для промывания, предлагаемом в наборе. Для цветной реакции к каждой лунке добавляли 200 мкл раствора субстрата. Реакцию останавливали через 15 минут добавлением к каждой лунке 100 мкл стоп-раствора (0,5 М H2SO4). Планшет считывали в течение следующих 30 мин на Spectramax Plus (Molecular Devices) при 450 нм. Концентрацию тестостерона в образцах вычисляли из стандартной кривой, она были обратно пропорциональна измеряемой оптической плотности.
Из-за пульсирующего выброса тестостерона в интактных крысах, были собраны два образца до лечения для установления значений базового уровня перед применением соединения. Для анализа данных точки для времени перед лечением (- 1 и 0 ч) усреднялись. Был выполнен парный t-тест (SigmaStat software; SPSS; Erkrath, Germany) для определения того, дало или нет эффект лечение. Такие повторяющиеся процедуры измерения применяются для изучения различий уровней тестостерона у одной и той же особи до и после лечения. Среднее значение до лечения сравнивали с уровнями тестостерона, измеряемыми после применения.
Фигура 2 показывает достигнутую супрессию тестостерона для применения соединения 54 (ТФУКсоль) изобретения.
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000228
Figure 00000229
Figure 00000230
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250

Claims (13)

1. Производные тетрагидрокарбазола, охватываемые общей структурной формулой (I):
Figure 00000001

(А) V, W представляют собой =O;
R1, R1* вместе независимо образуют =O, =S или независимо оба представляют собой водород;
R2 выбран из группы заместителей, включающей водород, -O-C1-C8алкил, -C3-C6циклоалкил, необязательно замещенный гидроксилом,
-NHC(O)C1-C6алкил, C4-5гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N или O, -NH2, -C(O)C1-C6алкил, -SO2-C1-C6алкил, -O-C6арил, -N(C1-C6алкил)-C6арил, C1-C9гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов N, и необязательно замещенный C1-C6алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6алкил, -NHC(O)-C6арил, где арил необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, галоген и -O-C1-C6алкил, -NHC5гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, -NHC(O)-C4-5гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов N или О, -NHC(O)NH-C6арил, C1-8алкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, -N(C1-C6алкил)2, -ОС(O)-C, -С6алкил-N(C1-C6алкил)2, -ОС(O)(ОСН2СН2)2÷4-O-С1-C6алкил, -P(O)(ОН)2, -Р(O)(O-C1-C6алкил)2, -ОР(O)(ОН)2, -OP(O)(N(C1-C6алкил)2)2, -OP(O)(N(C1-C6алкил)2)-OP(O)(N(C1-C6алкил)2)2, C1-5гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов N, О или S, необязательно замещенный -O-C1-C6алкилом, - C1-C6алкилом и галогеном, C4-5гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, S или О, необязательно замещенный C1-C6алкилом, -CHO и -С(O)-C1-C6алкилом, C6арил, необязательно замещенный по меньшей мере одним гидроксилом, -O-C1-C6алкилом, -S-C1гетероарил, содержащий 4 атома азота и необязательно замещенный C1-C6алкилом,
С6арил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей гидроксил, -O-C1-C6алкил, -COOH, -ОР(O)(O-C1-C6алкил)2, галоген,
-NH-(СН2)0÷1C6арил, необязательно замещенный по меньшей мере одним гидроксилом и/или -O-C1-C6алкилом, NHC6арил, замещенный по большей мере двумя атомами галогена, -С(О)(СН2)0÷6С4-5гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N или О, -С(O)O-C1-C6алкил, -С(O)O-С5гетероциклил, содержащий 1 гетероатом О, -С(O)(СН2)0÷6C3-5гетероарил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N или О, -С(O)NНС5гетероциклил, содержащий 1 гетероатом О, -С(O)NНС5гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, -С(O)NHC1-C6алкил, необязательно замещенный C4-5гетероциклилом, содержащим от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N или O, или С5гетероарилом, содержащим 1 гетероатом N, -С(S)NHC1-C6алкил, необязательно замещенный С4-5-гетероциклилом, содержащим от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N или О, или С5гетероарилом, содержащим 1 гетероатом N;
R3 представляет собой водород;
или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют C4-5гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N или О;
n независимо представляет собой 0 или 1;
m независимо представляет собой 1 или 2;
R4m, R5m независимо представляют собой водород или -C1-C8алкил, необязательно замещенный -S-C1-C8алкилом;
или R5m и R2 вместе образуют фрагмент -(CH2)x-, где x=2÷4;
R6, R7, R12, R13, R14, R15, R16, R21, R22 представляют собой водород;
R17, R18, R19, R20 независимо выбраны из группы заместителей, включающей водород, -F, -Cl, -CF3;
R8, R9 независимо представляют собой водород или C1-C8алкил, где алкил необязательно замещен -S-C1-C8алкилом или C4гетероарилом, содержащим гетероатом серы;
R10 выбран из группы, включающей -С(O)OC1-C8алкилC6арил, где арил необязательно замещен фтором, -С(O)C1-C8алкилC6арил, где алкил необязательно замещен =O или -OH, а арил необязательно замещен -F, -Cl, -CF3 или -O-C1-C6алкилом, -C(S)C1-C8алкилC6арил, где арил необязательно замещен фтором, -С(O)C3-C8циклоалкилC6арил, -С(O)NНC6арил, где арил необязательно замещен фтором, -С(O)NHC1-C8алкилC6арил, где арил необязательно замещен C1-C6алкилом, -О-C1-C6алкилом или фтором, -С(O)C1-C8алкилC5гетероарил, где гетероарил содержит атом азота, -C(S)NHC1-C8алкилC6арил, где арил необязательно замещен фтором;
R11 представляет собой водород или C1-C8алкил; или
(В) V, W представляют собой =O;
R1*, R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют C1-C4гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей -NH2, -CN, =O, -C(O)NH2, -CF3, -COOH, -C, -C6алкил, -С(O)OC1-C6алкил, -NHC(O)C1-C6алкил, -С(O)N(C1-C6алкил)2, -С(O)NHC1-C6алкил, -NHC(O)NH-C1-C6алкил, -NHC(O)NH-O-С1-C6алкил, -N(С(O)NH-O-С1-C6алкил)2, C6арил, необязательно замещенный -O-C1-C6алкилом, или C2-C4гетероциклил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О или S, необязательно замещенный -OH или -CF3;
R1, R3 отсутствуют;
n независимо представляет собой 1;
m независимо представляет собой 1;
R4m, R5m независимо друг от друга представляют собой водород или C1-C8алкил, необязательно замещенный -S-C1-C8алкилом;
R6, R7, R12, R13, R14, R15, R16, R21, R22 представляют собой водород;
R17, R18, R19, R20 независимо выбраны из группы, включающей водород, -F, -Cl, -CF3;
R8, R9 представляют собой водород или C1-C8алкил, где алкил необязательно замещен -S-C1-C8алкилом или C4гетероарилом, содержащим гетероатом серы;
R10 выбран из группы заместителей, включающей -С(O)OC1-C8алкилC6арил, где арил необязательно замещен фтором, -С(O)C1-C8алкилC6арил, где алкил необязательно замещен =O или -OH, а арил необязательно замещен -F, -Cl, -CF3 или -O-C1-C6алкилом, -C(S)C1-C8алкилC6арил, где арил необязательно замещен фтором, -C(O)C3-C8циклоалкилC6арил, -C(O)NHC6арил, где арил необязательно замещен фтором, -C(O)NHC1-C8алкилC6арил, где арил необязательно замещен -C1-C8алкилом, -O-C1-C6алкилом или фтором, -С(O)C1-C8алкилC6гетероарил, содержащий атом азота, -C(S)NHC1-C8алкилC6арил, где арил необязательно замещен фтором;
R11 представляет собой водород или C1-C8алкил.
2. Производные по п.1, в которых в соответствии с (A)
V, W независимо представляют собой =O;
R1, R1* вместе независимо образуют =O или =S или оба независимо представляют собой водород;
n представляет собой 1;
m представляет собой 1 или 2;
R2 выбран из группы, включающей -O-C1-C8алкил, -C3-C6циклоалкил, необязательно замещенный гидроксилом, C4-5гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N или O, -NH2, -C(O)C1-C6алкил, -SO2-C1-C6алкил, -O-C6арил, -N(C1-C6)алкил)-C6арил, C1-C9гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов N, и необязательно замещенный C1-C6алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6алкилом, -NHC(O)-C6алкил, где арил необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, галоген и -O-C1-C6алкил, -NНС5гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, -NHC(O)-C-4-5гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов N или O, -NHC(O)NH-C6арил,
C1-C8алкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, -N(C1-C6алкил)2, -OC (O)-C1-C6алкил-N(C1-C6алкил)2, -OC(O)(OCH2CH2)2÷4-O-C1-C6алкил, -Р(O)(OH)2, -Р(O)(O-C1-C6алкил)2, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(N(C1-C6алкил)2)2, -OP(O)(N(C1-C6алкил)2)-OP(O)(N(C1-C6алкил)2)2, C1-C5гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов N, O или S, необязательно замещенный -O-C1-C6алкилом, -C1-C6алкилом и галогеном, C4-5гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, S или O, необязательно замещенный C1-C6алкилом, -CHO и -С(O)-C1-C6алкилом, C6арил, необязательно замещенный по меньшей мере одним гидроксилом, -O-C1-C6алкилом, -S-C1гетероарил, содержащий 4 атома азота и необязательно замещенный C1-C6алкилом,
C6арил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей гидроксил, -O-C1-C6алкил, -COOH, -OP(O)(O-C1-C6алкил)2, галоген,
-NH-(СН2)0÷1C6рил, необязательно замещенный по меньшей мере одним гидроксилом и/или -O-C1-C6алкилом, -C(O)(CH2)0÷6C4÷5гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N или O, -С(O)O-C1-C6алкил, -С(O)O-C5гетероциклил, содержащий 1 гетероатом O, -С(O)(CH2)0÷6C3-5гетероарил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N или O, -С(O)NНС5гетероциклил, содержащий 1 гетероатом О, -С(O)NНС5гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, -С(O)NHC1-C6алкил, необязательно замещенный C4-5гетероциклилом, содержащим от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N или О, или C5гетероарилом, содержащим 1 гетероатом N, -C(S)NHC1-C6алкил, необязательно замещенный C4-5гетероциклилом, содержащим от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N или О, или C5гетероарилом, содержащим 1 гетероатом N;
R4m, R8 независимо представляют собой C1-C8алкил;
R3, R5m, R6, R7, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R21, R22 независимо представляют собой водород;
R10 независимо выбран из группы, включающей -С(O)ОС1-C8алкилC6арил, где арил необязательно замещен фтором, -С(O)C1-C8алкилC6арил, где алкил необязательно замещен =O или -OH, а арил необязательно замещен -F, -Cl, -CF3 или -O-C1-C6алкилом, -C(S)C1-C8алкилC6арил, где арил необязательно замещен фтором;
R17, R18, R19, R20 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, -F, -Cl, -CF3.
3. Производные по п.2, в которых
R1, R1* не представлены;
n представляет собой 0.
4. Производные по любому из пп.1-3, в которых в соответствии с (A)
V, W независимо представляют собой =O;
n представляет собой 1;
m представляет собой 1 или 2;
R1, R1* вместе независимо образуют =O или =S или независимо оба представляют собой водород;
R2 выбрано из группы, включающей амино, N'-(ацетил)- амино, N'-(аминокарбонил)-амино, N'-фенил-амино, N'-(4-гидрокси-фенил)-амино, N'-(4-метокси-фенил)-амино, N'-(3-гидрокси-4-метокси-бензил)-амино, N'-(4-гидрокси-3-метокси-бензил)-амино, N'-(4-гидрокси-бензоил)-амино, 2-гидрокси-этил, 2-диэтиламино-этил, 3-гидрокси-пропил, 4-гидрокси-бутил, 5-гидрокси-пентил, 2,3,4,5,6-пентагидрокси-гексан-1-ил, 2-(3,4,5,6-тетрагидрокси)-гексановую кислоту, диэтиловый эфир 4-бутил-фосфоновой кислоты, 4-бутил-фосфоновую кислоту, 4-бутиловый эфир диметиламино-уксусной кислоты, 4-бутиловый эфир 2-[2-(2-метокси-этокси)-этокси]-этиловый эфир карбоновой кислоты, моно-4-бутиловый эфир фосфорной кислоты, диэтиловый эфир 4-(2-метокси)-фениловый эфир фосфоновой кислоты, метокси, этокси, 4-гидрокси-циклогексил, 4-гидрокси-фенил, 4-метокси-фенил, 4-гидрокси-3-фтор-фенил, 4-гидрокси-3-метокси-фенил, 2-гидрокси-4-метокси-фенил, 3-гидрокси-4-метокси-фенил, 2,4-дигидрокси-фенил, бензил, 4-гидрокси-бензил, 3-гидрокси-4-метокси-бензил, 2-(5-метокси)-бензойную кислоту, 5-(2-метокси)-бензойную кислоту, 5-(2-гидрокси)-бензойную кислоту, фуран-2-ил-метил, фуран-3-ил-метил, 2-фуран-2-ил-этил, 2-имидазол-1-ил-этил, 3-имидазол-1-ил-пропил, 3-имидазол-1-ил-пропионил, 2-тиофен-2-ил-этил, 2-пиразол-1-ил-этил, 2-(1,2,4)триазол-1-ил-этил, 3-(1,2,4)триазол-1-ил-пропил, 4-(1,2,4)триазол-1-ил-бутил, 5-метил-(1,3,4)оксадиазол-2-ил-метил, 2-метокси-пиридин-4-ил-метил, пиридин-3-ил-метил, пиридин-4-ил-метил, пиридин-4-ил-этил, 6-хлор-пиридин-3-ил-метил, 2-пиридин-3-ил-этил, пиримидин-4-ил-метил, пиримидин-5-ил-метил, пиразин-2-ил-метил, пирролидин-1-ил-метил, морфолин-4-ил, морфолин-4-ил-метил, морфолин-4-ил-этил, морфолин-4-ил-пропил, 3-морфолин-4-ил-пропионил, тетрагидро-пиран-3-ил-метил, тетрагидро-пиран-4-ил-метил, тетрагидро-пиран-4-ил, тетрагидро-пиран-4-карбонил, 2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-этил, 2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-ацетил, тетрагидро-пиран-4-ил-метил-карбамоил,3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметил-тетрагидро-пиран-2-ил, пиперидин-4-ил-метил, 1-метил-пиперидин-4-ил-метил, 1-формил-пиперидин-4-ил-метил, 1-ацетил-пиперидин-4-ил-метил.
5. Производные по п.4, в которых R1, R1* не представлены;
n представляет собой 0.
6. Производные по в п.1, в которых в соответствии с (B)
V, W независимо представляют собой =O;
n представляет собой 1;
m представляет собой 1 или 2;
R1*, R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют C1-C4гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей -NH2, -CN, -C(O)NH2, -CF3, -COOH, -C1-C6алкил, -C(O)OC1-C6алкил, -NHC(O)C1-C6алкил, -С(O)N(C1-C6алкил)2, -С(O)NHC1-C6алкил, -NHC(O)NH-O-C1-C6алкил, -N(C(O)NH-O-C1-C6алкил)2, или C2-C4гетероциклил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O или S, необязательно замещенный -ОН, -CF3 или =O;
R1, R3 отсутствуют;
R4m, R8 независимо представляют собой C1-С8алкил;
R5m, R6, R7, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R21, R22 независимо представляют собой водород;
R10 независимо выбран из группы, включающей -C(O)OC1-C8алкилC6арил, где арил необязательно замещен фтором, -С(О)C1-C8алкилC6арил, где алкил необязательно замещен =O или -OH, а арил необязательно замещен -F, -Cl, -CF3 или -O-C1-C6алкилом, -C(S)C1-C8алкилC6арил, где арил необязательно замещен фтором;
R17, R18, R19, R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -CF3.
7. Производные по любому из пп.1-3, в которых в соответствии с (B)
V, W независимо представляют собой =O;
n представляет собой 1;
m представляет собой 1 или 2;
R1*, R2 вместе независимо образуют (1,3,4)оксадиазол-2-ил, 5-амино-(1,3,4)-оксадиазол-2-ил, 3-метил-(1,2,4)оксадиазол-5-ил, 5-метил-(1,3,4) оксадиазол-2-ил, метиловый эфир 5-(1,2,4)оксадиазол-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 5-(1,2,4)оксадиазол-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 5-(1,3,4)оксадиазол-2-карбоновой кислоты, 5-оксо-4,5-дигидро-(1,3,4)-оксадиазол-2-ил, 3-карбамоил-(1,2,4)оксадиазол-5-ил, 3-диэтилкарбамоил-(1,2,4)оксадиазол-5-ил, 5-ацетиламино-(1,3,4)-оксадиазол-2-ил, пропиловый эфир 5-(1,2,4)оксадиазол-3-карбоновой кислоты, 3-циано-(1,2,4)оксадиазол-5-ил, 5-(3-этил-уреидо)-(1,3,4)оксадиазол-2-ил, 5-(3-метокси-уреидо)-(1,3,4)оксадиазол-2-ил, 5-[1-(метокси-амино-карбонил)-3-метокси-уреидо]-(1,3,4)оксадиазол-2-ил или 1H-тетразол-5-ил;
R1, R3 отсутствуют;
R4m, R8 независимо представляют собой 1-метил-пропан-1-ил;
R5m, R6, R7, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R21, R22 независимо представляют собой водород;
R10 независимо выбраны из группы, состоящей из бензилоксикарбонила, 2,6-дифтор-фенил-ацетила, 2-фтор-фенил-ацетила, 2-фтор-фенил-тиоацетила;
R17, R18, R19, R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -CF3.
8. Производные по п.1, выбранные из группы, состоящей из
Соединение 1
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(R)-1-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000002

Соединение 2
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-3-[(R)-1-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000003

Соединение 3
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000004

Соединение 4
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000005

Соединение 5
Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Figure 00000006

Соединение 6
Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Figure 00000007

Соединение 7
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000008

Соединение 8
Бензиловый эфир {(S)-1-[(R)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-бутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил-бутил}-карбаминовой кислоты
Figure 00000009

Соединение 9
Бензиловый эфир ((S)-1-[(S)-6,8-дихлор-3-((S)-2-метил-1-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-бутилкарбамоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил]-2-метил-бутил}-карбаминовой кислоты
Figure 00000010

Соединение 10
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-1-(3-карбамоил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000011

Соединение 11
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-1-(3-карбамоил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000251

Соединение 12
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((R)-3-{(S)-2-[2-(2,6-дифтор-фенил)-ацетиламино]-3-метил-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Figure 00000013

Соединение 13
Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,3,4]оксадиазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000014

Соединение 14
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(S)-1-(5-ацетиламино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000015

Соединение 15
Этиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,3,4]оксадиазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000016

Соединение 16
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-3-[(S)-1-(5-ацетиламино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000017

Соединение 17
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000018

Соединение 18
Пропиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Figure 00000019

Соединение 19
Пропиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Figure 00000020

Соединение 20
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-1-(3-диэтилкарбамоил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2-метил-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000021

Соединение 21
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(3-циано-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000022

Соединение 22
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(3-циано-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000023

Соединение 23
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000024

Соединение 24
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-6,8-дихлор-3-[(S)-2-метил-1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000025

Соединение 25
Метиловый эфир 5-((S)-1-{[(R)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Figure 00000026

Соединение 26
Метиловый эфир 5-((S)-1-{[(S)-3-((S)-2-бензилоксикарбониламино-3-метил-пентаноиламино)-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил]-амино}-2-метил-бутил)-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Figure 00000027

Соединение 27
Бензиловый эфир [(S)-1-((R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-бутилкарбамоил}-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил]-карбаминовой кислоты
Figure 00000028

Соединение 28
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Figure 00000029

Соединение 29
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((S)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Figure 00000030

Соединение 30
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000031

Соединение 31
(S)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000032

Соединение 32
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000033

Соединение 33
Figure 00000034

Соединение 34
Figure 00000035

Соединение 35
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пирролидин-1-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000036

Соединение 36
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(морфолин-1-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000037

Соединение 37
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(морфолин-4-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000038

Соединение 38
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-метоксикарбамоил-2-метил-бутил)-амид
Figure 00000039

Соединение 39
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(морфолин-4-карбонил)-бутил]-амид
Figure 00000040

Соединение 40
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-этилкарбамоил-2-метил-бутил)-амид
Figure 00000041

Соединение 41
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-этоксикарбамоил-2-метил-бутил)-амид
Figure 00000042

Соединение 42
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000043

Соединение 43
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-бутилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000044

Соединение 44
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(3-морфолин-4-ил-пропилкарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000045

Соединение 45
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(1-метил-пиперидин-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000046

Соединение 46
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(тетрагидропиран-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000047

Соединение 47
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000048

Соединение 48
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(1-формил-пиперидин-4-илметил)-карбамоил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000049

Соединение 49
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(1-ацетил-пиперидин-4-илметил)-карбамоил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000050

Соединение 50
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000051

Соединение 51
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2-диэтиламино-этилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000052

Соединение 52
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000053

Соединение 53
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-бутилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000054

Соединение 54
(R)-3-{3-метил-(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000055

Соединение 55
(R)-3-{(S)-2-[3-Метил-2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000252

Соединение 56
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиперидин-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000057

Соединение 57
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2-гидрокси-этилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000058

Соединение 58
(R)-3-{(S)-2-[3-Метил-2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000059

Соединение 59
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(5-гидрокси-пентилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000060

Соединение 60
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин-4-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000061

Соединение 61
(R)-3-{(S)-2-[3-Метил-2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-морфолин-4-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000062

Соединение 62
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-{[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-амино]-метил}-бутил)-амид
Figure 00000063

Соединение 63
Диэтиловый эфир (4-{(S)-2-[((R)-3-Метил-3-{(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-бутил)-фосфоновой кислоты
Figure 00000064

Соединение 64
(4-{(S)-2-[((R)-3-Метил-3-{(S)-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-бутил)-фосфоновая кислота
Figure 00000065

Соединение 66
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(2-морфолин-4-ил-этиламино)-метил]-бутил}-амид
Figure 00000066

Соединение 67
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000067

Соединение 68
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-метокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000068

Соединение 69
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-гидрокси-4-метокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000069

Соединение 70
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2,4-дигидрокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000070

Соединение 71
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2-гидрокси-4-метокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000071

Соединение 72
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2,4,6-триметокси-фенилкарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000072

Соединение 73
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-циклогексилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000073

Соединение 74
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-имидазол-1-ил-пропилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000074

Соединение 75
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(R)-1-(3-имидазол-1-ил-пропилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000075

Соединение 76
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-тиофен-2-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000076

Соединение 77
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин-3-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000077

Соединение 78
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-6,8-Дихлор-3-[(S)-3-метил-1-(1H-тетразол-5-ил)-бутилкарбамоил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000253

Соединение 80
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[(3-{3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Figure 00000079

Соединение 81
Этиловый эфир 5-{(S)-1-[((R)-3-{(R)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-2-метил-бутил}-[1,2,4]оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Figure 00000080

Соединение 82
(R)-3-{(R)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000081

Соединение 83
(S)-3-{(R)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[5-(3-этил-уреидо)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000082

Соединение 85
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(2-диэтиламино-этилкарбамоил)-метил]-амид
Figure 00000083

Соединение 86
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)-метил]-амид
Figure 00000084

Соединение 87
(S)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000085

Соединение 88
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-тиоацетиламино]-пентаноиламино}-6-фтор-8-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиридин-4-илметил)-карбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000086

Соединение 89
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-пиридин-4-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000087

Соединение 90
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-циклогексилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000088

Соединение 91
2-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-5-метокси-бензойная кислота
Figure 00000089

Соединение 92
Диэтиловый эфир 5-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-2-метоксифениловый эфир фосфорной кислоты
Figure 00000090

Соединение 93
4-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-бутиловый эфир диметиламиноуксусной кислоты
Figure 00000091

Соединение 94
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-бензилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000092

Соединение 95
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-гидрокси-4-метокси-бензилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000093

Соединение 96
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-3-метокси-бензил карбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000094

Соединение 97
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-метокси-фенилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000095

Соединение 98
5-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-2-метокси-бензойная кислота
Figure 00000096

Соединение 99
5-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-2-метокси-бензойная кислота
Figure 00000097

Соединение 100
4-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-бутиловый эфир 2-[2-(2-метокси-этокси)-этокси]-этиловый эфир угольной кислоты
Figure 00000098

Соединение 101
Моно-(4-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-бутиловый эфир фосфорной кислоты
Figure 00000099

Соединение 102
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-гидрокси-пропилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000100

Соединение 103
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-бензилтиокарбамоил-2-метил-бутил)-амид
Figure 00000101

Соединение 104
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(2-метокси-пиридин-4-илметил)-тиокарбамоил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000102

Соединение 105
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиримидин-5-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000103

Соединение 106
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиразин-2-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000104

Соединение 107
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(6-хлор-пиридин-3-илметил)-тиокарбамоил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000105

Соединение 108
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-пиридин-3-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000106

Соединение 109
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(пиримидин-4-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000107

Соединение 110
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2-имидазол-1-ил-этилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000108

Соединение 111
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-пиразол-1-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000109

Соединение 112
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-[1,2,4]триазол-1-ил-этилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000110

Соединение 113
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(3-[1,2,4]триазол-1-ил-пропилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000111

Соединение 114
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-бутилтиокарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000112

Соединение 115
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(фуран-2-илметил)-тиокарбамоил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000113

Соединение 116
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(фуран-3-илметил)-тиокарбамоил]-2-метилбутил}-амид
Figure 00000114

Соединение 117
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(2-фуран-2-ил-этилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000115

Соединение 118
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-тиокарбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000116

Соединение 119
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-этилтиокарбамоил]-бутил}-амид
Figure 00000117

Соединение 120
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(тетрагидро-пиран-4-ил-тиокарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000118

Соединение 121
5-{(S)-2-[((R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбонил)-амино]-3-метил-пентаноиламино}-2-гидроксибензойная кислота
Figure 00000119

Соединение 122
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(4-гидрокси-3-фтор-фенилкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000120

Соединение 123
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-гидрокси-4-метокси-бензилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000121

Соединение 124
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-1-гидразинокарбонил-2-метил-бутил)-амид
Figure 00000122

Соединение 125
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-гидрокси-4-метокси-фенилтиокарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000123

Соединение 126
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-оксо-пирролидин-3-ил)-амид
Figure 00000124

Соединение 129
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(S)-1-(4-гидрокси-бензилкарбамоил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000127

Соединение 130
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-3-[(S)-1-(4-гидрокси-бензилкарбамоил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000128

Соединение 136
Бензиловый эфир [(S)-1-((S)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил-1-[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-карбамоил]-бутилкарбамоил}-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил)-2-метил-бутил]-карбаминовой кислоты
Figure 00000134

Соединение 137
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(хинолин-6-илкарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000135

Соединение 138
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(R)-2-метил-1-(хинолин-6-илкарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000136

Соединение 139
Бензиловый эфир [(S)-1-((R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил-1-[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-тиокарбамоил]-бутилкарбамоил}-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил)-2-метил-бутил]-карбаминовой кислоты
Figure 00000137

Соединение 140
Бензиловый эфир ((S)-1-{(R)-3-[(S)-1-(4-гидрокси-3-метокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000138

Соединение 141
Бензиловый эфир ((S)-1-{(S)-3-[(S)-1-(4-гидрокси-3-метокси-фенилкарбамоил)-2-метил-бутилкарбамоил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил}-2-метил-бутил)-карбаминовой кислоты
Figure 00000139

Соединение 142
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-оксо-пиперидин-3-ил)-амид
Figure 00000140

Соединение 143
Бензиловый эфир [(S)-1-((R)-6,8-дихлор-3-{(S)-2-метил-1-[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-карбамоил]-бутилкарбамоил}-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-илкарбамоил)-2-метил-бутил]-карбаминовой кислоты
Figure 00000141

Соединение 144
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(N'-фенил-гидразинокарбонил)-бутил]-амид
Figure 00000142

Соединение 145
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-3-метилсульфанил-1-тиокарбамоил-пропил)-амид
Figure 00000143

Соединение 146
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(хинолин-5-илкарбамоил)-бутил]-амид
Figure 00000144

Соединение 147
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(изохинолин-5-илкарбамоил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000145

Соединение 148
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(2-тетрагидро-пиран-4-ил-ацетамино)-метил]-бутил}-амид
Figure 00000146

Соединение 149
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((S)-2-метил-1-{[(тетрагидро-пиран-4-карбонил)-амино]-метил}-бутил)-амид
Figure 00000147

Соединение 150
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(3-морфолин-4-ил-пропиониламино)-метил]-бутил}-амид
Figure 00000148

Соединение 151
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[(3-имидазол-1-ил-пропиониламино)-метил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000149

Соединение 152
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[3-(тетрагидропиран-4-илметил)-уреидометил]-бутил}-амид
Figure 00000150

Соединение 153
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(2-тетрагидро-пиран-4-ил-ацетамино)-бутил]-амид
Figure 00000151

Соединение 154
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-2-метил-1-[(тетрагидро-пиран-4-карбонил)-амино]-бутил}-амид
Figure 00000152

Соединение 155
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-2-метил-1-(3-морфолин-4-ил-пропиониламино)-бутил]-амид
Figure 00000254

Соединение 156
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(3-имидазол-1-ил-пропиониламино)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000154

Соединение 157
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(R)-2-метил-1-[3-(тетрагидро-пиран-4-илметил)-уреидо]-бутил}-амид
Figure 00000155

Соединение 158
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты ((R)-2-метил-1-{[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-карбамоил]-метил}-бутил)-амид
Figure 00000156

Соединение 159
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[N'-(4-гидрокси-фенил)-гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000157

Соединение 160
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[N'-(4-метокси-фенил)-гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000158

Соединение 161
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[N'-(3-гидрокси-4-метокси-бензил)-гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000159

Соединение 162
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[N'-(4-гидрокси-3-метокси-бензил)-гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000160

Соединение 163
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты [(S)-1-(N'-ацетил-гидразинокарбонил)-2-метил-бутил]-амид
Figure 00000161

Соединение 164
Figure 00000162

Соединение 165
(R)-3-{(S)-3-Метил-2-[2-(2-фтор-фенил)-ацетиламино]-пентаноиламино}-8-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-3-карбоновой кислоты {(S)-1-[N'-(4-гидрокси-бензоил)-гидразинокарбонил]-2-метил-бутил}-амид
Figure 00000255

Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297
Figure 00000298
9. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики физиологических и/или патологических состояний, опосредованных LHRH рецептором, включающая фармацевтически активное количество по крайней мере одного соединения по любому из пп.1-8 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый наполнитель и/или вспомогательное вещество.
10. Композиция по п.9, в которой по крайней мере одно соединение представлено в разовой дозе от 0,001 мг до 100 мг на кг веса тела пациента.
11. Применение производных тетрагидрокарбазола по любому из пп.1-8 или фармацевтической композиции по любому из пп.9-10 в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики физиологических и/или патологических состояний, опосредованных LHRH рецептором.
12. Применение производных тетрагидрокарбазола по любому из пп.1-8 или фармацевтической композиции по любому из пп.9-10 в качестве лечебного средства при лечении и/или профилактики физиологических и/или патологических состояний, опосредованных LHRH рецептором.
13. Применение по п.12, в котором физиологические и/или патологические состояния выбраны из группы, включающей доброкачественные опухолевые заболевания, злокачественные опухолевые заболевания.
RU2009143990/04A 2007-04-27 2008-04-25 Производные тетрагидрокарбазола, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе, способ лечения и/или профилактики физиологических и/или патологических состояний, опосредованных lhrh рецептором, посредством вышеназванных производных RU2497806C9 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91442407P 2007-04-27 2007-04-27
US60/914,424 2007-04-27
EP07107094A EP1988098A1 (en) 2007-04-27 2007-04-27 Novel Tetrahydrocarbazole Derivatives as Ligands of G-protein Coupled Receptors
EP07107094.0 2007-04-27
PCT/EP2008/055039 WO2008132153A1 (en) 2007-04-27 2008-04-25 Novel tetrahydrocarbazole derivatives as ligands of g-protein coupled receptors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2009143990A RU2009143990A (ru) 2011-06-10
RU2497806C2 RU2497806C2 (ru) 2013-11-10
RU2497806C9 true RU2497806C9 (ru) 2014-01-20

Family

ID=38529386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009143990/04A RU2497806C9 (ru) 2007-04-27 2008-04-25 Производные тетрагидрокарбазола, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе, способ лечения и/или профилактики физиологических и/или патологических состояний, опосредованных lhrh рецептором, посредством вышеназванных производных

Country Status (17)

Country Link
US (2) US8148546B2 (ru)
EP (2) EP1988098A1 (ru)
JP (1) JP5371956B2 (ru)
KR (1) KR20100015967A (ru)
CN (1) CN101668769B (ru)
AR (1) AR066145A1 (ru)
AU (1) AU2008244305B2 (ru)
BR (1) BRPI0810613A2 (ru)
CA (1) CA2685428A1 (ru)
IL (1) IL200851A0 (ru)
MX (1) MX2009011348A (ru)
NZ (1) NZ579671A (ru)
RU (1) RU2497806C9 (ru)
TW (1) TWI432454B (ru)
UA (1) UA99618C2 (ru)
WO (1) WO2008132153A1 (ru)
ZA (1) ZA200906241B (ru)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2095818A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-02 AEterna Zentaris GmbH Use of LHRH antagonists at non-castrating doses
CN103402996B (zh) 2011-01-04 2015-02-11 诺瓦提斯公司 可用于治疗年龄相关性黄斑变性(amd)的吲哚化合物或其类似物
US8748470B2 (en) * 2011-03-17 2014-06-10 The University Of Chicago Methods for treating ovarian cancer by inhibiting fatty acid binding proteins
CN102139107B (zh) * 2011-03-23 2012-10-03 浙江理工大学 神经激肽受体拮抗剂在制备抗癌药物中的用途
CN103142593B (zh) * 2011-03-23 2014-07-16 浙江理工大学 神经激肽受体2的拮抗剂在白血病治疗中的用途
CA2856520C (en) 2011-11-23 2021-04-06 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
EP2867229B1 (en) 2012-06-28 2017-07-26 Novartis AG Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
WO2014002051A2 (en) 2012-06-28 2014-01-03 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
JP6155332B2 (ja) 2012-06-28 2017-06-28 ノバルティス アーゲー ピロリジン誘導体、および補体経路調節因子としてのその使用
ES2712190T3 (es) 2012-06-28 2019-05-09 Novartis Ag Moduladores de la vía del complemento y sus usos
WO2014002053A1 (en) 2012-06-28 2014-01-03 Novartis Ag Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
EA201590200A1 (ru) 2012-07-12 2015-08-31 Новартис Аг Модуляторы пути активации комплемента и их применение
CN103864754B (zh) * 2012-12-10 2016-12-21 中国科学院上海药物研究所 五元唑类杂环化合物及其制备方法、药物组合物和用途
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
EP3327144B1 (en) * 2013-02-25 2020-03-25 Novartis AG Novel androgen receptor mutation
AR100562A1 (es) 2014-05-22 2016-10-12 Therapeuticsmd Inc Composición farmacéutica de estradiol y progesterona para terapia de reemplazo hormonal
US10029997B2 (en) * 2014-06-12 2018-07-24 Cedars-Sinai Medical Center Compositions and methods for treating cancers
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
AU2017239645A1 (en) 2016-04-01 2018-10-18 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US11903998B2 (en) 2016-05-27 2024-02-20 Forsyth Dental Infirmary For Children Compositions and methods of treating cancer using lipid agonists and receptors thereof
CN109369510A (zh) * 2018-10-31 2019-02-22 云南大学 具有抗hiv活性的双甲氧基取代咔唑类化合物制备及用途
TR201819936A2 (ru) * 2018-12-20 2020-07-21 Hacettepe Ueniversitesi
WO2021067600A1 (en) * 2019-10-03 2021-04-08 Caren Pharmaceuticals, Inc. Combination hormone formulations and therapies
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
CN114790166B (zh) * 2022-04-28 2023-06-23 周口市公共检验检测中心 四氢咔唑类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2025076775A1 (zh) * 2023-10-12 2025-04-17 深圳先进技术研究院 Gpr1作为靶点在制备子宫内膜异位症相关诊断和/或治疗制剂中的应用
KR20250101906A (ko) 2023-12-27 2025-07-04 다임바이오 주식회사 아라비노스 유도체 화합물 및 이를 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방용 또는 치료용 조성물
WO2025143777A1 (ko) 2023-12-27 2025-07-03 다임바이오 주식회사 아라비노스 유도체 화합물 및 이를 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방용 또는 치료용 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA002347B1 (ru) * 1998-04-17 2002-04-25 Эли Лилли Энд Компани Замещенные трициклические соединения
WO2003051837A2 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Zentaris Gmbh Tetrahydrocarbazolderivate als liganden für g-protein gekoppelte rezeptoren (gpcr)
RU2207340C2 (ru) * 2001-08-10 2003-06-27 Ципла Лтд. Способ получения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1н-имидазол-1-ил)метил]-4н-карбазол -4-она или его фармацевтически приемлемых солей
WO2006005484A1 (de) * 2004-07-14 2006-01-19 Zentaris Gmbh Neue tetrahydrocarbazolderivate mit verbesserter biologischer wirkung und verbesserter löslichkeit als liganden für g-protein gekoppelte rezeptoren (gpcr's)

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA002347B1 (ru) * 1998-04-17 2002-04-25 Эли Лилли Энд Компани Замещенные трициклические соединения
RU2207340C2 (ru) * 2001-08-10 2003-06-27 Ципла Лтд. Способ получения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1н-имидазол-1-ил)метил]-4н-карбазол -4-она или его фармацевтически приемлемых солей
WO2003051837A2 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Zentaris Gmbh Tetrahydrocarbazolderivate als liganden für g-protein gekoppelte rezeptoren (gpcr)
WO2006005484A1 (de) * 2004-07-14 2006-01-19 Zentaris Gmbh Neue tetrahydrocarbazolderivate mit verbesserter biologischer wirkung und verbesserter löslichkeit als liganden für g-protein gekoppelte rezeptoren (gpcr's)

Also Published As

Publication number Publication date
CN101668769B (zh) 2014-07-02
JP2010525028A (ja) 2010-07-22
TWI432454B (zh) 2014-04-01
RU2497806C2 (ru) 2013-11-10
UA99618C2 (ru) 2012-09-10
KR20100015967A (ko) 2010-02-12
EP1988098A1 (en) 2008-11-05
AR066145A1 (es) 2009-07-29
BRPI0810613A2 (pt) 2017-05-09
US8148546B2 (en) 2012-04-03
MX2009011348A (es) 2009-11-05
RU2009143990A (ru) 2011-06-10
US20090170783A1 (en) 2009-07-02
CA2685428A1 (en) 2008-11-06
US8541462B2 (en) 2013-09-24
US20120122763A1 (en) 2012-05-17
EP2150558A1 (en) 2010-02-10
AU2008244305A1 (en) 2008-11-06
IL200851A0 (en) 2010-05-17
JP5371956B2 (ja) 2013-12-18
AU2008244305B2 (en) 2013-08-01
CN101668769A (zh) 2010-03-10
WO2008132153A1 (en) 2008-11-06
TW200909448A (en) 2009-03-01
ZA200906241B (en) 2010-04-28
HK1138601A1 (en) 2010-08-27
NZ579671A (en) 2011-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2497806C9 (ru) Производные тетрагидрокарбазола, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе, способ лечения и/или профилактики физиологических и/или патологических состояний, опосредованных lhrh рецептором, посредством вышеназванных производных
US8273716B2 (en) Use of LHRH antagonists for intermittent treatments
KR20100014923A (ko) 하부 요로 증상, 특히 과민성 방광 및/또는 배뇨근 과활동성을 치료하기 위한 ｌｈｒｈ 길항제의 용도
JP3230818B2 (ja) ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤
JP3092947B2 (ja) ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤
CZ183298A3 (cs) Nepeptidové deriváty, antagonizující hormon, uvolňující gonadotropin
JP2010525028A5 (ru)
CN116507615A (zh) 黑皮质素受体激动剂化合物的晶型i及其制备方法
CN116648249A (zh) 黑皮质素受体激动剂化合物的结晶形式ii及其制备方法
JP2002503661A (ja) 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
CN116635033A (zh) 黑皮质素受体激动剂化合物的结晶形式iii及其制备方法
HK1138601B (en) Novel tetrahydrocarbazole derivatives as ligands of g-protein coupled receptors

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150426