CZ183298A3 - Nepeptidové deriváty, antagonizující hormon, uvolňující gonadotropin - Google Patents
Nepeptidové deriváty, antagonizující hormon, uvolňující gonadotropin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ183298A3 CZ183298A3 CZ981832A CZ183298A CZ183298A3 CZ 183298 A3 CZ183298 A3 CZ 183298A3 CZ 981832 A CZ981832 A CZ 981832A CZ 183298 A CZ183298 A CZ 183298A CZ 183298 A3 CZ183298 A3 CZ 183298A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyridyl
- alkyl
- substituted
- aryl
- ibu
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nepeptidových sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou použitelné jako antagonisté hormonu uvolňujícího gonadotropin, a jsou použitelné pro léčbu řady stavů spojených s pohlavními hormony u mužů i u žen, a farmaceutických prostředků s obsahem uvedených sloučenin použitelných u savců.
Dosavadní stav techniky
Hormon uvolňující gonadotropin (GnRH), označovaný také jako hormon uvolňující luteinizační hormon (LHRH) je dekapeptid, který hraje klíčovou úlohu při reprodukci člověka. Hormon se uvolňuje z hypothalamu a působí v hypofýze stimulaci biosyntézy a sekrece luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH). LH uvolňovaný z hypofýzy je primárně odpovědný za regulaci produkce steroidů v pohlavních žlázách u obou pohlaví, kde FSH reguluje tvorbu spermií u mužů a folikulární vývoj u žen. Antagonisté a agonisté GnRH se ukázaly jako účinné při léčení určitých stavů, které vyžadují inhibici uvolňování LH/FSH. Léčení založená na GnRH se ukázala být účinná zvláště při léčení endometriózy, děložních fibroidů, onemocnění polycystickými ovarii, předčasné puberty a zhoubných nádorů pohlavních žláz závislých na steroidních hormonech, zvláště rakoviny prostaty, mléčných žláz a vaječníků. Agonisté a antagonisté GnRH byly také používány při různých metodách umělého oplodnění a byly zkoumány jako možné antikoncepční látky u mužů i u žen. Byla také zjištěna jejich možná použitelnost při léčení pituitárních gonadotrofních aděnomů, období • · · ·
-2 zástavy dechu v průběhu spánku, syndromu dráždivého střeva, premenstruačního syndromu, benigní hyperplasie prostaty, nadměrného ochlupení, jako pomocných prostředků při léčení růstovým hormonem u dětí s nedostatkem růstového hormonu a u myších modelů lupus. Sloučeniny podle vynálezu mohou také být použity v kombinaci s bisfosfonáty (bisfosfonovými kyselinami) a jinými prostředky, jako jsou látky napomáhající sekreci růstového hormonu, například MK-0677, při léčení a prevenci poruch metabolismu vápníku, fosfátů a kostí, zvláště pro prevenci kostního úbytku při léčení antagonisty GnRH, a v kombinaci s estrogeny, progesterony, antiestrogeny, antiprogestiny a/nebo androgeny pro prevenci nebo léčení kostního úbytku nebo hypogonadálních symptomů, jako jsou návaly horkosti při léčení antagonisty GnRH.
Navíc může být sloučenina podle předkládaného vynálezu podávána s inhibitorem 5a-reduktázy 2, jako je finasterid nebo epristerid; inhibitor 5a-reduktázy 1 jako 5,73-dimethyl-4-aza-5acholestan-3-on, 3-oxo-4-aza-4,7p-dimethyl-163-(4-chlorofenoxy)-5aandrostan, a 3-oxo-4-aza-4,7p-dimethyl-16p-(fenoxy)-5a-androstan, jak se uvádí ve WO 03/23420 a WO 95/11254; dvojité inhibitory 5areduktázy 1 a 5a-reduktázy 2 jako 3-oxo-4-aza-17p-(2,5trifluormethylfenyl-karbamoyl)-5a-androstan jak se popisuje ve WO 95/07927; antiandrogeny jako flutamid, casodex a cyproteronacetát, a alfa-1-blokátory jako prazosin, terazosin, doxazosin, tamsulosin a alfuzosin.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu může být dále používána v kombinaci s růstovým hormonem, hormonem sekretujícím nebo uvolňujícím růstový hormon, pro zpoždění puberty u dětí s nedostatkem růstového hormonu, kterým umožní pokračovat v růstu před uzavřením epifýz a zástavou růstu v pubertě.
Běžní antagonisté GnRH jsou dekapeptidy podobné GnRH, které se obvykle podávají intravenózně nebo subkutánně z důvodů
jejich nepatrné aktivity při podávání ústy. Ty mají aminokyseliny substituovány obvykle v polohách 1, 2, 3, 6 a 10.
Nepeptidové látky antagonizující GnRH nabízejí možnost výhodného podávání ústy. Nepeptidové látky antagonizující GnRH byly popsány v evropské přihlášce 0 219 292 a v De, B. a další, J. Med. Chem., 32, 2036 - 2038 (1989), ve WO 95/28405, WO 95/29900 a EP 0679642, vše Takeda Chemical Industries, Ltd.
Substituované indoly známé v oboru zahrnují sloučeniny popsané v následujících patentech a patentových přihláškách. US patent No. 5,030,640 popisuje α-heterocyklické ethanolaminoalkylindoly, které jsou mocnými β-agonisty. US patent No. 4,544,663 popisuje indolaminové deriváty, které jsou údajně použitelné jako prostředky pro snížení mužské plodnosti. WO 90/05721 popisuje kyseliny alfa-amino-indol-3-octové použitelné jako prostředky proti cukrovce, obezitě a skleróze. Francouzský patent 2,181,559 popisuje deriváty indolu se sedativním, neuroleptickým, analgetickým, hypotenzívním, antiserotoninovým a adrenolytickým účinkem. Belgický patent 879381 popisuje 5-thioamid 3-aminoaikyl-1-H-indolu a karboxamidové deriváty jako kardiovaskulární prostředky použitelné pro léčení zvýšeného krevního tlaku, Raynaudovy choroby a migrény.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin, které jsou nepeptidovými antagonisty GnRH, které mohou být použity pro léčení řady stavů spojených s pohlavními hormony u mužů a žen, způsobů jejich výroby a farmaceutických prostředků s jejich obsahem použitelných pro léčení savců.
Pro svůj účinek antagonizující hormon GnRH jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro léčení řady onemocnění spojených s pohlavními hormony u mužů i u žen. Tyto stavy zahrnují • · · ·
-4 endometriózu, fibroidy dělohy, onemocnění polycystickými ovarii, nadměrné ochlupení, předčasná puberta, zhoubné nádory závislé na steroidních hormonech jako je rakovina prostaty, mléčných žláz a vaječníků, gonadotrofní adenomy hypofýzy, zástavy dechu v průběhu spánku, syndrom dráždivého střeva, premenstruační syndrom a benigní hypertrofie prostaty. Jsou také použitelné jako doplňková látka pro léčení nedostatku růstového hormonu a malého vzrůstu a pro léčení systémové lupus erythematosis. Dále mohou být sloučeniny podle vynálezu použitelné při oplodnění in vitro a jako antikoncepční prostředky. Sloučeniny mohou být také použitelné v kombinaci s androgeny, estrogeny, progesterony, antiestrogeny a antiprogestogeny pro léčení endometriózy, fibroidů a při antikoncepci. Mohou také být použity v kombinaci s testosteronem nebo jinými androgeny nebo antiprogestogeny u mužů jako antikoncepce. Tyto sloučeniny mohou být také použity v kombinaci s inhibitorem enzymu konvertujícím angiotensin, jako je enalaprii nebo kaptopril, antagonstou receptorů angiotensinu II jako je losartan nebo inhibitorem reninu pro léčení fibroidů dělohy. Navíc mohou být sloučeniny podle vynálezu použity tako v kombinaci s bisfosfonáty (bisfosfonovými kyselinami) a dalšími prostředky pro léčení a prevenci poruch metabolismu vápníku, fosfátu a kostí, zvláště při prevenci kostního úbytku v průběhu léčení antagonisty GnRH a v kombinaci s estrogeny, progesterony a/nebo androgeny pro prevenci nebo léčení kostního úbytku nebo hypogonadálních příznaků jako jsou návaly horkosti v průběhu léčení antagonisty GnRH.
Navíc může být sloučenina podle vynálezu podávána spolu s inhibitorem 5cc-reduktázy 2, jako je finasterid nebo epristerid; inhibitorem 5a-reduktázy 1 jako je 4,73-dimethyl-4-aza-5a-cholestan3-on, 3-oxo-4-aza-4,7p-dimethyl-16p-(4-chlorfenoxy)-5a-androstan, a 3-oxo-4-aza-4,73-dimethyl-163-(fenoxy)-5a-androstan, jak se popisuje ve WO 93/23420 a WO 95/11254; dvojité inhibitory 5a• · • · · · · · ···· • · ··· ···· • · ···· ······ ·· ··· · · · ··· · ·· · ·· ··
- 5 reduktázy 1 a 5a-reduktázy 2 jako je 3-oxo-4-aza-173-(2,5trifluormethylfenyl-karbamoyl)-5a-androstan jak se popisuje ve WO 95/07927; antiandrogeny jako je flutamid, casodex a cyproteronacetát, a alfa-1 blokátory jako je prazosin, terazosin, doxazosin, tamsulozin a alfuzosin.
Dále může být sloučenina podle předkládaného vynálezu použita v kombinaci s růstovým hormonem, hormonem uvolňujícím nebo sekretujícím růstový hormon, pro zpoždění puberty u dětí s nedostatkem růstového hormonu, které jim umožní pokračovat v růstu před uzavřením epifýz a zastavením růstu v pubertě.
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce
A je Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, substituovaný C3-C7 cykloalkyl, C3-C6 alkenyl, substituovaný C3-C6 alkenyl, C3-C6 alkinyl, substituovaný C3-C6 alkinyl, Ci-C6 alkoxy, nebo C0-C5 alkyl-S(O)n-C0-C5 alkyl, Co-Cs alkyl-O-Co-Cs alkyl, C0-C5 alkyl-NRi8-Co-C5 alkyl, kde R18 a Cq-Cs alkyl mohou být spojeny za vytvoření kruhu, r16 nebo jednoduchá vazba.
·♦»· ·· • · · · • · · · • · · · · · • · ·
Ro je atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný C-i-C6 alkyl, kde substituenty jsou jak definovány níže; aryl, substituovaný aryl, aralkyl nebo substituovaný aralkyl, kde substituenty jsou jak definovány pro R3, R4 a R5.
Ri je
R2 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ců-Cs alkyl, aralkyl, substituovaný aralkyl, aryl, substituovaný aryl, alkyl-ORn, Ci_C6(NRiiRi2)i Ci-Cs(C0NRiiRi2) nebo CíNRuR^NH;
R2 a A spolu tvoří kruh o 5 až 7 atomech;
R3, R4 a R5 jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C5 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, substituovaný C225 ··· · ····
-7C6 alkenyl, CN, nitro, C^Cs perfluoralkyl, C^Cs perfluoralkoxy, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, RnO(CH2)p-, RnC(0)0(CH2)P-, RiiOC(O)(CH2)p-, -(CH2)pS(O)nR17, -(CH2)pC(O)NRnR12 nebo halogen; kde R17 je atom vodíku Ci-C6 alkyl, C^Cs perfluoralkyl, aryl nebo substituovaný aryl;
R3 a R4 spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 až 7 atomech uhlíku nebo heterocyklický kruh obsahující 1-3 heteroatomy zvolené z atomů N, O a S;
R6 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, aryl, substituovaný aryl, C1-C3 perfluoralkyl, CN, NO2, halogen, RiiO(CH2)p-, NR12C(0)Rh, NRi2C(O)NRhR12 nebo S0nRu;
R7 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl nebo substituovaný Ci-C6 alkyl, pokud je X atom vodíku nebo halogen, tak R7 není přítomen;
R8 je atom vodíku, C(O)OR9, C(0)NRnR12, NR11R12, C(0)Rn, NRuCÍOjRn, NRi2C(O)NRnR12, NR12S(0)2Rh, NR12S(O)2NRnR12, 0C(0)Rn, 0C(0)NRnR12, ORn,
SOnRn, S(0)nNRnR12, ΟνΟ6 alkyl nebo substituovaný C-i-C6 alkyl, pokud X je atom vodíku nebo halogen, tak R8 není přítomen; nebo
R7 a R8 spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech;
R9 a R9a jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl; aryl nebo substituovaný aryl, aralkyl nebo substituovaný aralkyl, kde m + 0; nebo
O
R9 a R9a spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech nebo || kde m ψ 0
R9 a A spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 3-7 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů kde m + 0; nebo ··*· » »···
- 8 Rio a R10a jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný CvCe alkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl nebo substituovaný aralkyl; nebo
O
R10 a R10a spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech nebo ||;
R9 a R10 spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech uhlíku nebo heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů, kde m * 0; nebo
R9 a R2 spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 3 - 7 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů, kde m * 0; nebo
R10 a R2 spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 3-7 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů;
R10 a A spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 3-7 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů; nebo
Rn a R12 jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, karbocyklický kruh o 3 - 7 atomů nebo substituovaný karbocyklický kruh obsahující 3-7 atomů;
Rn a Ri2 spolu mohou tvořit popřípadě substituovaný kruh s 3 7 atomy;
R13 je atom vodíku, OH, NRyRe, NR11SO2(C1-C6 alkyl), NRnSO2(substituovaný Ci-C6 alkyl), NRnSO2(aryl), NRnSO2(substituovaný aryl), NRnS02(Ci-C3 perfluoralkyl); S02NRn(Ci-C6 akyl), SO2NRn(substituovaný Ci-C6 alkyl), SO2NRn(aryl), SO2NRn(substituovaný aryl), S02NRu(CiC3 perfluoralkyl); S02NRn(C(0)Ci-Ce alkyl); SO2NRn(C(O)substituovaný CH-Ce alkyl); SO2NRn(C(O)-aryl); SO2NRn(C(O)-substituovaný aryl); 3(0),,((^-06 alkyl); S(O)n (substituovaný Ci-C6 alkyl), S(O)n(aryl), S(O)n(substituovaný aryl), Ci-C3 perfluoralkyl, Ci-C3 •4 4444 • 4
4 ··
-9perfluoralkoxy, 0ι-0β alkoxy, substituovaný Ct-Cs alkoxy, COOH, halogen, N02 nebo CN;
Ru a R15 jsou nezávisle atom vodíku, C^Ce alkyl, substituovaný Có-Ce alkyl, C2-C6 alkenyl, substituovaný C2-C6 alkenyl, CN, nitro, C1-C3 perfluoralkyl, C1-C3 perfluoralkoxy, aryl substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, RhO(CH2)p-, RuCíOJOCCH^p-, R11OC(O)(CH2)p-, -(CH2pS(O)nRi7, -(CH2)pC(O)NRnR12 nebo halogen; kde Rj7 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl, Ct-Cs perfluoralkyl, aryl nebo substituovaný aryl;
Ri6 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný C^Cs alkyl, nebo N(RhRi2);
R18 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný C-.-C6 alkyl, C(O)OR9, C(0)NR„R12, C(O)Rn, S(O)nR1i;
R19 je vždy jak definován pro Rí3 nebo R14;
Xje atom vodíku, halogen, N, O, S(O)n, C(O), (CRnR12)p; C2-C6 alkenyl, substituovaný C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl nebo substituovaný C2-C6 alkinyl; kde X je atom vodíku nebo halogen, R7 a R3 nejsou přítomny; kde X je O, S(O)n, C(O), nebo CRuR12 je možné pouze R7 nebo R8;
Z je O, S nebo NRn;
m je 0 - 3;
n je 0 - 2;
p je 0 - 4; a substituenty alkyl, alkenyl a alkinyl jsou zvoleny ze skupiny Ci-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl substituovaný aralkyl, hydroxy, oxo, kyano, C^Ce alkoxy, fluor, C(0)0Rn, aryl C1-C3 alkoxy, substituovaný • · · · · · • ·
- 10 aryl Ci-C3 alkoxy, a arylové substituenty jsou jak definovány pro R3, R4 a R5;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí nebo hydrátů, nebo kde je to použitelné, geometrického nebo optického izomeru nebo racemické směsi.
Pokud není uvedeno nebo označeno jinak, v popisu a nárocích budou platit následující definice.
Jestliže se v některé složce vzorce I vyskytuje jakákoliv proměnná (např. aryl, heterocykl, Ri apod.) více než jednou, její iq definice u každého výskytu je nezávislá na její definici u každého dalšího výskytu. Kombinace substituentů a/nebo proměnných jsou přípustné pouze v tom případě, jestliže těmito kombinacemi vznikají stabilní sloučeniny.
Termín „alkyl“ označuje jak rozvětvené tak i přímé nasycené 15 alifatické uhlovodíkové skupiny se specifikovaným počtem atomů uhlíku, např. methyl (Me), ethyl (Et), propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonanyl, decyl, undecyl, dodecyl a jejich izomery, jako je izopropyl (i-Pr), izobutyl (i-Bu), sek.-butyl (s-Bu), terc.-butyl (t-Bu), izopentan, izohexan atd.
Termín „aryl“ zahrnuje fenyl a naftyl. S výhodou je arylem fenyl.
Termín „halogen“ nebo „halo“ má označovat fluor, chlor, brom a jód.
Jak se zde používá, termín „prostředek“ má zahrnovat produkt obsahující specifické složky ve specifikovaných množstvích, stejně jako jakýkoliv produkt, který vznikne, přímo nebo nepřímo z kombinace specifických složek ve specifikovaných množstvích.
Předpokládá se, že propojovací skupina A může být navázána na jakýkoliv z dostupných atomů uhlíku nebo heteroatomů heteroaromatických skupin Ri, včetně obou kruhů na benzenový kruh
3o fúzovaných heterocyklických skupin, a podobně R13, R14 a R15 mohou • · · · • · ·· • · ·· · · · · · · ··· » ♦· · ·· ··
-11být navázány na jakýkoliv z dostupných atomů uhlíku, heteroaromatických skupin Rv
Navíc je odborníkům v oboru dobře známo, že mnoho z uváděných heterocyklických skupin může existovat ve více než jedno tautomerní formě. Předpokládá se, že všechny tyto tautomery jsou v rámci vynálezu zahrnuty.
V rámci vynálezu jsou zahrnuty tyto optické izomerní formy, tj. směsi enantiomerů nebo diastereomerů, například racemátů, stejně jako jednotlivé enantiomery nebo diastereomery uváděných sloučenin.
Tyto jednotlivé enantiomery se označují běžným způsobem podle jimi způsobené optické rotace symboly (+) a (-), (L) a (D), (I) a (d) nebo jejich kombinacemi. Tyto izomery mohou být také označeny podle jejich absolutní prostorové konfigurace písmeny (S) a (R), znamenajícími sinister a rectus.
Jednotlivé optické izomery mohou být připraveny s použitím běžných rozdělovačích postupů, například působením vhodné opticky aktivní kyseliny, rozdělením diastereomerů a zpětným získáním požadovaného izomeru. Navíc mohou být jednotlivé optické izomery vyrobeny asymetrickou syntézou.
Daný chemický vzorec nebo název bude navíc zahrnovat farmaceuticky přijatelné adiční soli a solváty, jako jsou hydráty.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, pokud jsou samy účinné, mohou být podávány v prostředcích ve formě jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí z důvodů zajištění stability, snadnosti krystalizace, zvýšené rozpustnosti a jiných požadovaných vlastností.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“ má zahrnovat všechny přijatelné soli. Příklady kyselin použitelných pro vytváření solí jsou kyselina chlorovodíková, dusičná, sírová, • ···· *· ···· ·· ·· ·· · ·· · · · · · • · ··· · · ·· • · · · ·· · ···· · • · · · · ··· ··«· ·· · · · * ·
-12fosforečná, mravenčí, octová, trifluoroctová, propionová, maleinová, jantarová, malonová, methansulfonová apod., které mohou být použity jako dávkovači forma pro modifikaci rozpustnosti nebo charakteristik hydrolýzy nebo mohou být použity pro získání zpožděného uvolňování nebo pro získání prekurzorů. V závislosti na konkrétních funkčních skupinách přítomných ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu zahrnují farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu soli vytvořené z kationtů jako je sodík, draslík, hliník, vápník, lithium, hořčík, zinek, a z bází jako je amonný iont, ethylendiamin, Nmethylglutamin, lyzin, arginin, ornitin, cholin, N,N’dibenzylethylendiamin, chlorprokain, diethanolamin, prokain, Nbenzylfenetylamin, diethylamin, piperazin, tris(hydroxymethyl) aminomethan, a tetramethylamoniumhydroxid. Tyto soli mohou být připraveny standardními postupy, například reakcí volné kyseliny s vhodnou organickou nebo anorganickou bází nebo alternativně reakcí volné báze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou.
V případě, že je ve sloučenině přítomna také skupina kyseliny (-COOH) nebo alkoholu, mohou být také použity farmaceuticky přijatelné estery, například methyl, ethyl, butyl, acetát, maleát, pivaloyloxymethyl apod. a estery známé ve stavu techniky pro modifikaci rozpustnosti nebo charakteristik hydrolýzy pro použití v prostředcích pro zpožděné uvolňování nebo s prekurzory.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou mít chirální centra jiná než jsou centra, jejichž stereochemický stav je znázorněn ve vzorce I, a proto se mohou vyskytovat ve formě racemátů, racemických směsí a jako jednotlivé enantiomery nebo diastereomery, přičemž v rámci vynálezu jsou zahrnuty všechny tyto izomerní formy stejně jako jejich směsi. Navíc mohou existovat některé krystalické formy sloučenin podle předkládaného vynálezu jako polymorfní a jako takové jsou rovněž zahrnuty v rámci' předkládaného vynálezu. Navíc
-13 mohou některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu vytvářet solváty s vodou nebo běžnými organickými rozpouštědly. Tyto solváty jsou rovněž zahrnuty v rámci vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu se připravují podle následujících 5 reakčních schémat. Všechny substituenty jsou jak definovány výše, pokud není uvedeno jinak.
• · · · • · • · · · • 9 9 φ • · ·· ··
- 14 Schéma A
pyridin «ΗΒγ·5γ2
---->THF/CHCI3
B(OH)2
R/R,
Na2CO3, Líci Pd(PPh3)4 toluen /EtOH
H2NNH2
THF/EtOH
β · · ·
- 15 Reakční schéma A
Jak je ukázáno v reakčním schématu A, působení Nkarboxyftalimidu v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při teplotě 20 až 65 °C, s výhodou 65 °C, po dobu 12 až 48 hodin, na tryptamin (1) poskytuje odpovídající Nftalimidotryptaminový derivát (2). N-ftalimidotryptamin (2) může být dále modifikován působením bromačního činidla jako je bromid perbromid pyridinia, tribromid pyrrolidonu apod. v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform io nebo jejich směsi při 0 až 25 °C po dobu 30 min až 4 hodin za vzniku 2-bromtryptaminu (3). Bromid (3) může reagovat s kyselinou arylboritou (vyrobenou podle popisu v: Gronowitz, S.; Hornfeldt, A. B.; Yang, A. H., Chem. Ser. 1986, 26, 311 - 314) s katalýzou paladia, slabou bází jako je vodný uhličitan sodný apod. a zdrojem chloridových iontů jako je chlorid lithný v inertním rozpouštědle jako toluen, benzen, ethanol, propanol nebo jejich směsí při teplotě 25 až 100 °C, s výhodou 80 °C, po dobu 1 až 6 hodin za poskytnutí 2aryltryptaminového derivátu (4). Nakonec je možno odstranit ftalimidovou skupinu působením vodného hydrazinu v inertním
2o rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol při teplotě 0 až 25 °C po dobu 4 až 24 hodin na látku (4) za získání tryptaminu (5).
····
- 16 Schéma B
ΗΟ^(Α) D
II
triethylamin
CH2CH
Reakční schéma B
Jak je uvedeno v reakčním schématu B, 2-aryltryptamin může být kondenzován s karboxylovou kyselinou typu (6) s použitím vazebného činidla hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (EDC), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC apod. s nebo bez přítomnosti 1-hydroxybenztriazolu (HOBt) a terciární aminové báze jako je N-methylmorfolin (NMM), triethylamin apod. v inertním organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, dimethylformamid nebo jejich směsi při teplotě místnosti nebo podobné teplotě po dobu 3 až 24 hodin za poskytnutí odpovídajícího amidového derivátu (7). Alternativně se na 2aryltryptamin (5) působí aktivním esterem nebo chloridem kyseliny typu (8) v inertním organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran, diethylether apod. a terciární aminovou bází jako je triethylamin, diizopropylethylamin, pyridin apod. při teplotě 0 až 25 °C po dobu 30 min až 4 hodiny za poskytnutí látky (7).
Schéma C • φφ • · φ « φ φ » φφφ φ · • · · φ · φφφ φφφφ. φφ φ ·· · ·
R5 R«t
Reakční schéma C
Jak je ukázáno na reakčním schématu C, amidový karbonyl látky (7) může být redukován působením boranu, lithiumaluminiumhydridu nebo ekvivalentních zdrojů hydridu v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, diethylether, 1,4-dioxan apod. při teplotě 25 až 100 °C, s výhodou 65 °C, po dobu 1 až 8 hodin za poskytnutí odpovídající aminové sloučeniny (9).
·· · · · ·
Schéma D
O 10 (A)-Ri
->TFA, síta 0,3 nm NaCNBH3, MeOH
Reakční schéma D
Jak je vidět na reakčním schématu D, může být 2-aryltryptamin (5) modifikován působením aldehydu nebo ketonu typu (10) v přítomnosti slabé kyseliny jako je kyselina trifluoroctová (TFA), octová apod. v přítomnosti nebo nepřítomnosti vysoušecího prostředku jako jsou molekulová síta 0,3 nm nebo síran hořečnatý a zdroje hydridu jako je borohydrid nebo kyanoborohydrid sodný v inertním organickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, izopropylalkohol, tetrahydrofuran, dichlormethan, chloroform nebo jejich směsi při teplotě 0 až 25 °C po dobu 1 až 12 hodin za poskytnutí odpovídajícího sekundárního nebo terciárního aminového derivátu (11)·
Schéma E
•HCl NHNH2
methanol/t-butanoi ··· ·
Reakční schéma E
Jak je ukázáno v reakčním schématu E, působení arylcyklopropylketonu typu (13) v polárním organickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, n-propanol, izopropylalkohol, n-butanol, t15 butanol, s výhodou n-butanol, při teplotě 70 až 120 °C po dobu 8 až 24 hodin na arylhydrazin nebo chlorid arylhydrazinu (12) poskytne 2aryitryptamin (5). Alternativně, jestliže se na arylhydrazin nebo chlorid arylhydrazinu (12) působí arylbutylketonem typu (14) obsahujícím odštěpitelnou skupinu (chlorid, bromid, jodid, O-methansulfonát, 020 trifluormethansulfonát apod.) v poloze 4 v polárním rozpouštědle jako je methanol, ethanol, n-propanol, izopropylalkohol, n-butanol, tbutanol nebo jejich směsi při pokojové teplotě po dobu 30 minut až 2 hodin a poté se směs zahřívá na teplotu 65 až 100 °C po dobu 4 až 24 hodin, získá se 2-aryltryptamin (5).
9009 ·· ···· • 0
99 • · · 9
9 99
9 0 9
9 9
9·
-20 Schéma F
Reakční schéma F
Jak je ukázáno na reakčním schématu F, jodaniliny typu (15) mohou reagovat s arylacetyleny, vhodným paladiovým katalyzátorem jako je tetrakis(trifenylfosfin)paladium, halogenidem měďným jako je bromid měďný v inertním organickém rozpouštědle jako triethylamin při teplotě 50 až 88 °C po dobu 30 min až 5 hodin za vzniku diarylacetylenu (16). Acetylen (16) může být dále modifikován působením paladnatým katalyzátorem jako je chlorid paladnatý nebo octan paladnatý v inertním organickém rozpouštědle jako acetonitril při teplotě 50 až 82 °C po dobu 30 minut až 6 hodin za poskytnutí 2arylindolu (17).
44·· ·· 4444 ·· 44 • 4 4 1 • 4 44
4 4 «
4 4 ·* 44
Schéma G
Reakční schéma G
Jak je uvedeno v reakčním schématu G, působením oxalylchloridu samotného nebo v inertním organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, dichlorethan, tetrahydrofuran apod. při teplotě 25 až 65 °C po dobu 3 až 24 hodin na 2-arylindol (17) poskytne acylchloridový addukt (18). Surový produkt (18) může reagovat s aminem typu (19) v inertním organickém rozpouštědle jako diethylether, tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform apod.
a aminové báze jako triethylamin, diizopropylethylamin nebo pyridin při teplotě 0 až 25 °C po dobu 30 minut až 4 hodin za poskytnutí amidového derivátu (20). Amid (20) může být dále modifikován • 44 · • 4 • · 4 4 4 4
4 4 44 • · 4 444 4 4
4 4 4 4 4 •4 4 44 44
-22 působením redukujícího činidla jako je boran nebo lithiumaluminiumhydrid v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při zvýšených teplotách s výhodou pod zpětným chladičem, po dobu 1 až 5 hodin za poskytnutí sloučeniny (21).
Schéma H
Reakční schéma H
Jak je ukázáno v reakčním schématu H, N-benzylové deriváty typu (22a) nebo N-benzyloxykarbonylové deriváty typu (22b) mohou být redukovány za poskytnutí sekundárních aminových analogů (7) působením vodíku (0,1 MPa) a vhodného katalyzátoru jako je paladium na uhlí, hydroxid paladnatý na uhlí apod. v inertním
4444 • 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 • · 4 4 4 4 · 4444 4
444 444
444 4 »4 4 44 44
-23 organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, ethylacetát, methanol, ethanol nebo jejich směsi, do kterého byla přidána slabá kyselina jako je 30 % vodná kyselina octová, po dobu 10 min až 3 hodin, nebo dokud nebyly aryiové skupiny odstraněny za vzniku sekundárního aminu.
Schéma I
Reakční schéma I
2o Jak je ukázáno v reakčním schématu I, působením vodíku (0,1
MPa) na nitroindol typu (24) v přítomnosti vhodného katalyzátoru jako je Raney® Nickel v inertním organickém rozpouštědle jako je ethanol, methanol apod. při pokojové teplotě po dobu 2 až 12 hodin vznikne odpovídající aminoindolový derivát (25).
Schéma J • · · · · ·
Reakční schéma J
Jak je ukázáno v reakčním schématu J, amino- nebo hydroxyindol (25) může být modifikován acylací při různých podmínkách. Například působením chloridu kyseliny, anhydridu kyseliny nebo aktivního esteru a aminové báze jako je triethylamin, diizopropylethylamin, pyridin apod. na látku (25) v inertním organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran nebo jejich směsi při 0 °C za pokojové teploty po dobu 1 až 12 hodin vzniknou odpovídající amidové nebo esterové deriváty
2o (26). Alternativně může reagovat sloučenina (25) s karboxyiovou kyselinou působením jednoho z mnoha běžně používaných dehydratačních činidel. Například působením vhodné karboxylové kyseliny a hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (EDC), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) apod.
na aminoindol (25) s nebo bez 1-hydroxybenztriazolu (HOBt) a terciární aminové báze jako je N-methylmorfolin (NMM), triethylamin apod. v inertním organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, dimethylformamid nebo jejich směsi při teplotě blízké
4« 4444
4
4 • 44 • 4 4 • 4 44
4 4 4
4 4 4
444 4 4
4 4
44
-25 pokojové teplotě 3 až 24 hodin vznikne odpovídající amidový nebo esterový derivát (26).
Schéma K
,0
27b —>Reakční schéma K
Jak je ukázáno v reakčním schématu K, močovinové nebo karbamátové deriváty látky (25) mohou být připraveny reakcí s karbamoylchloridem typu (27a), nebo alternativně s izokyanátovým činidlem typu (27b) a aminovou bází jako je pyridin, triethylamin, diizopropylethylamin, N-methylmorfolin apod. v inertním organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo jejich směsi při teplotě O až 65 °C po dobu 1 až 72 hodin za vzniku sloučeniny (28). Sloučenina (25) může být také modifikována působením bis(elektrofilního)činidla jako je fosgen, trifosgen, 1,1’-karbonyldiimidazol, Ν,Ν’-disukcinimidylkarbonát apod.
s nebo bez přídavku aminové báze jako je pyridin, triethylamin, diizopropylethylamin, N-methylmorfolin v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform apod. při teplotě - 20 až 0 °C po dobu 20 min až 2 hodin. Po této době se na reakční směs působí vhodným ···· ·· ♦♦··
- 26 mono- nebo disubstituovaným aminem při teplotě -20 až -25 °C po dobu 1 až 5 hodin za poskytnutí analogu močoviny nebo karbamátu (28).
Schéma L r7hn
Rg ?2 ,N-(A)-R,
diizopropylethylamin
CH2CI2
diizopropylethylamin
CH2CI2
Reakční schéma L
Jak je uvedeno v reakčním schématu L, amin (25) může být modifikován působením vhodného sulfonylchloridu typu (29) nebo sulfamylchloridu typu (30) spolu s aminovou bází jako je pyridin, triethylamin, diizopropylethylamin, N-methylmorfolin v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, dichlorethan apod. při teplotě - 20 až - 25 °C po dobu 20 min až 2 hodin za poskytnutí odpovídajícího N-sulfonamidu (31) nebo N-sulfamylamidu (32).
φφ φφφφ • · ··· · φ · · • · φφφφ φ Φ·Φ φ · • · · · * φφφ • ΦΦΦ φφ φ ·· ··
-27Schéma Μ
Reakční schéma Μ
Jak je ukázáno v reakčním schématu M, 2-aryltryptamin (33) může být modifikován působením epoxidu jako (34) v inertním organickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, izopropylalkohol, butanol, terč.-butanol nebo jejich směsi při teplotě 65 až 110 °C po dobu 8 až 20 hodin za poskytnutí odpovídajícího aminoalkoholového derivátu (35).
Schéma N
R^l1 PySOP
CK2C!/rHF • · • · ···· ·· · · • · · · · • · · · ·· • · · ··· · • · · · ·· · ·· ··
Reakční schéma N
Jak je ukázáno na reakčním schématu N, amidové deriváty indolového derivátu obsahujícího kyselinu jako (36) mohou být připraveny působením vhodného aminu (R12R11NH) a vhodného vazebného činidla jako je benztriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)fosfonium hexafluorfosfát (PyBOP), benztriazol-1yloxy-tris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát (BOP), 1-(3dimethylethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (EDC), 1,3dicyklohexylkarbodiimid (DCC) apod. s nebo bez 1hydroxybenztriazolu (HOBt) a terciární aminové báze jako je Nmethylmorfolin (NMM), triethylamin nebo podobné látky v inertním organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran, dimethylformamid nebo jejich směsi při teplotě blízké pokojové teplotě po dobu 3 až 24 hodin za vzniku odpovídajícího amidového derivátu (37).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné při léčení různých stavů spojených s pohlavními hormony u mužů a žen. Tato skutečnost se projevuje v jejich schopnosti působit jako antagonizující látky neuropeptidového hormonu GnRH, jak je ukázáno aktivitou v následujících testech in vitro.
Test vazby na receptor pro GnRH krys? hypofyzy:
Surové plazmatické membrány připravené z tkání krysí hypofýzy byly inkubovány v pufru Tris.HCL (50 mM, pH 7,5) s obsahem bovinního sérového albuminu (0,1 %), [l-125]D-t-Bu-Ser6-Pro9···· ethylamid-GnRH, a požadované koncentrace testované sloučeniny. Testovací směsi byly Inkubovány 90 až 120 min při teplotě 4 °C a potom rychle zfiltrovány a opakovaně promyty na filtru ze skleněných vláken. Radioaktivita na membráně navázaných radioligandů byla stanovena gama-čítačem. Z těchto dat byla odhadnuta hodnota IC50 vazby radioligandů na receptory pro GnRH v přítomnosti testované sloučeniny.
Test inhibice uvolňování LH:
Aktivní sloučeniny z testu vazby na receptor pro GnRH byly dále vyhodnocovány v testu uvolňování LH in vitro pro potvrzení jejich antagonistické aktivity (blokování GnRH-indukované uvolňování LH).
1. Příprava vzorku.
Testované sloučeniny byly rozpuštěny a zředěny v DMSO. Konečná koncentrace DMSO v inkubačním médiu byla 0,5 %.
2. Test.
Samci krys Wistar (150 - 20é g) byli získání z laboratoře Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Krysy byly udržovány při konstantní teplotě (25 °C) v cyklu 12 hodin světlo a 12 hodin tma. Strava a voda byly k dispozici podle libosti. Zvířata byla usmrcena dekapitací a hypofýzy byly asepticky odstraněny a umístěny v roztoku Hank’s Balances Salt Solution (HBSS) v 50 ml polypropylenové centrifugační kývete. Kyveta byla centrifugována 5 min při 250 x g a HBSS byl odstraněn odsátím. Hypofýzy byly převedeny do jednorázové Petriho misky a nadrobno rozkrájeny pomocí skalpelu. Rozkrájená tkáň byla potom převedena do 50 ml jednorázové centrifugační kyvety suspendováním fragmentů tkáně třikrát po sobě v 10 ml HBSS obsahující 0,2 % koiagenázu a 0,2 % hyaluronidázu. Buněčná disperze byla převedena do vodní lázně o teplotě 37 °C za mírného míchání na 30 minut. Na konci inkubace byly buňky 20 až 30 x nasáty pipetou a nerozštěpené fragmenty hypofýz byly ponechány • · · · • 4 ··· 4 44 4 ·· ··
- 30 3 až 5 minut usadit. Suspendované buňky byly odstraněny odsátím a potom centrifugovány 5 min při 12 000 g. Potom byly buňky resuspendovány v kultivačním médiu. Nerozštěpené části hypofýz byly štěpeny 30 ml alikvoty štěpících enzymů jako výše celkem třikrát směsí kolagenáza/hyaluronídáza. Výsledné buněčné suspenze byly spojeny, počítány a zředěny na koncentraci 3 x 105 buněk/ml, a 1,0 ml této suspenze bylo umístěno do každé jamky 24-jamkové misky (Costar, Cambridge, MA). Buňky byly udržovány v atmosféře vlhkého 5 % CO2 - 95 % vzduchu při teplotě 37 °C 3 až 4 dny. Kultivační médium se skládalo z DMEM s obsahem 0,37 % NaHCO3, 10 % koňského séra, 2,5 % fetálního bovinního séra, 1 % neesenciálních aminokyselin, 1 % glutaminu a 0,1 % gentamycinu. V den experimentu byly buňky promyty třikrát 1,5 hod před experimentem a ještě dvakrát bezprostředně před začátkem experimentu médiem DMEM s obsahem 0,37 % NaHCO3, 10 % koňského séra, 2,5 % fetálního bovinního séra, 1 % neesenciálních aminokyselin (100 x), 1 % glutaminu (100 x) 1 % penicilin/streptomycinu (10 000 jednotek penicilinu a 10 000 pg streptomycinu na ml) a 25 mM HEPES pH 7,4). Uvolňování LH bylo iniciováno přídavkem 1 ml čerstvého média obsahujícího testované sloučeniny v přítomnosti 2 nM GnRH do každé jamky v duplikátech. Inkubace byla prováděna při teplotě 37 °C po dobu 3 hod. Po inkubaci bylo médium odstraněno a centrifugováno 15 min při 2000 x g pro odstranění veškerého buněčného materiálu. Supernatant byl odstraněn a testován na přítomnost LH postupem RIA s dvojí protilátkou s použitím materiálů získaných od Dr. A. F. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA).
Sloučeniny vzorce I jsou použitelné v řadě oblastí ovlivňovaných GnRH. Mohou být použity při léčení stavů spojených s pohlavními hormony, rakovin závislých na pohlavních hormonech, benigní hypertrofie prostaty nebo myomu dělohy. Rakoviny závislé na sexuálních hormonech, které mohou být úspěšně léčeny podáváním sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují rakovinu prostaty, dělohy, • · · · • · ··· · · · ··· ♦ ·· · ·· ··
-31 mléčných žláz a gonadotrofní adenomy hypofýzy. Další stavy závislé na pohlavních hormonech, které se mohou zlepšovat při podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují endometriózu, onemocnění polycystickými ovarii, fibroidy dělohy a předčasnou pubertu. Sloučeniny mohou být také použity v kombinaci s inhibitorem enzymu konvertujícího angiotensin jako je enalapril nebo kaptopril nebo antagonistou receptorů angiotensinu II, jako je losartan nebo inhibitorem reninu pro léčení fibroidů dělohy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použitelné pro řízení těhotenství, jako antikoncepční prostředky u mužů a žen, pro oplodňování in vitro, při léčbě premenstruačního syndromu, při léčbě lupus erythematosis, při léčbě nadměrného ochlupení, syndromu dráždivého střeva a poruch spánku jako je přerušení dýchání ve spánku.
Další použití sloučenin podle vynálezu je jako pomocných látek při léčení růstovým hormonem u dětí s nedostatkem růstového hormonu. Sloučeniny mohou být podávány s růstovým hormonem nebo sloučeninou zvyšující endogenní produkci nebo uvolňování růstového hormonu. Byly vyvinuty určité sloučeniny, které stimulují uvolňování endogenního růstového hormonu. Peptidy známé jako stimulující uvolňování endogenního růstového hormonu zahrnují hormon uvolňující růstový hormon, peptidy GHRP-6 a GHRP-1 uvolňující růstový hormon (popisované v US patentu No. 4,411,890, PCT zveřejněné patentové přihlášce No. WO 89/07110 a zveřejněné
PCT patentové přihlášce No. WO 89/07111) a GHRP-2 (popisovaný ve zveřejněné PCT patentové přihlášce No. WO 93/04081) stejně jako hexarelin (J. Endocřinol Invest., 15 (dodatek 4), 45 (1992). Další sloučeniny, které stimulují uvolňování endogenního růstového hormonu se například popisují v následující literatuře: US patent No.
3,239,345; US patent No. 4,036,979; US patent No. 4,411,890; US patent No. 5,206,235; US patent No. 5,283,241; US patent No.
• ·
0·· • · · · 0 0 · • · · * · ·· •0 99 9 9909 0
9 9 · 9 9 ··· · ··· ····
- 32 5,284,841; US patent No. 5,310,737; US patent No. 5,317,017; US patent No. 5,374,721; US patent No. 5,430,144; US patent No. 5,434,261; US patent No. 5,438,136; zveřejněná patentová přihláška EPO No. 0,144,230; zveřejněná patentová přihláška EPO 0,513,974;
zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 94/07486; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 94/08583; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 94/11012; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 94/13696; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 94/19367; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/03289; io zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/03290; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/09633; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/11029; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/12598; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/13069; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/14666;
zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/16675; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/16692; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/17422; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/17423; Science, 260, 1640 - 1643 (11.6. 1993); Ann. Rep, Med. Chem., 28, 177 - 186 (1993); Bioorg, Med. Chem. Ltrs,. 4 (22),
2709 - 2714 (1994); a Proč. Nati. Acad. Sci, USA 92, 7001 - 7005 (červenec 1995).
Příklady výhodných látek pro sekreci růstového hormonu použité v předkládané kombinaci zahrnují:
1) N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-methansulfonylspiro[3H-indol-3,4’p iperid i n j-1 ’-yl)karbonyl]-2-(1 H-indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;
2) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1 -methankarbonylspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-T-yl)karbonyl]-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-amino-230 methylpropanamid;
• 4 z · · · · · · ·· • · 4 4 4 · * ··· · · • · 4 4 4 444
444« ·· · · * ··
-33 3) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1 -benzensulfonylspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-2-(1 H-indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;
4) N-[1(R)-[(3,4-dihydro-spiro-[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidin]ryl)karbonyl]-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamid;
5) N-[1 (R)-[(2-acetyI-1,2,3,4-tetrahydrospiro-[izochinolin-4,4’piperidin]-1’-yi)karbonyl]-2-(indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;
6) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1 -methansulfonylspiro-[3H-indol-3,4piperidin]-1’-yl)karbonyl]-2-(fenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;
7) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1 -methansulfonylspiro-[3H-indol-3,4’piperidin]-1’yl)karbonyl]-2-(fenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid methansulfonát;
8) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1 -methansulfonylspiro-[3H-indol-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-2-(2’,6’-difluorfenylmethyloxy)ethyl]-2-amino 2-methylpropanamid;
9) N-[1 (R)-[( 1,2-dihydro-1 -methansulfonyl-5-fluorspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-2-(fenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;
10) N-[1 (S)-[(1,2-dihydro-1 -methansulfonylspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-2-(fenylmethylthio)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;
11) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1-methansulfonylspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-3-fenylpropyl]-2-amino-2-methylpropanamid;
12) N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-methansulfonylspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-3-cyklohexylpropyl]-2-amino-2methylpropanamid;
13) N-[1 (R)-[( 1,2-dihydro-1 -methansulfonylspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-4-fenylbutyl]-2-amino-2-methylpropanamid;
• · · · • 4 44 ····
- 34 14) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-l -methansulfonylspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-2-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;
15) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1 -methansulfonyl-5-fluorspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-2-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;
16) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1 -(2-ethoxykarbonyl)methylsulfonylspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-r-yl)karbonyl]-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2amino-2-methylpropanamid;
17) N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1,1-dioxospiro[3H-benzothiofen-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-2-(fenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity v kombinaci s bisfosfonáty (bisfosfonovými kyselinami) a dalšími prostředky, jako jsou látky napomáhající sekreci růstového hormonu například MK0677, pro léčení a prevenci poruch metabolismu vápníku, fosfátu a kostí, zvláště pro prevenci kostního úbytku v průběhu léčení antagonisty GnRH, a v kombinaci s estrogeny, progesterony a/nebo androgeny pro prevenci a léčení kostního úbytku nebo hypogonadálních symptomů jako jsou návaly horkosti v průběhu léčení antagonistou GnRH.
Bisfosfonáty (bisfosfonové kyseliny) jsou známy jako sloučeniny inhibující resorpci kostí a jsou použitelné pro léčení lithiázy kostí jak se popisuje v US patentu 4,621,077 Rosini, a další.
V literatuře se popisuje řada bisfosfonových kyselin, použitelných při léčení a prevenci onemocnění týkajících se resorpce kostí. Reprezentativní příklady je možno nalézt v následujících spisech: US patent No. 3,251,907; US patent No. 3,422,137; US patent No. 3,584,125; US patent No. 3,940,436; US patent No. 3,944,599; US patent No. 3,962,432; US patent No. 4,054,598; US • · ♦ ·
- 35 patent No. 4,267,108; US patent No. 4,327,039; US patent No. 4,407,761; US patent No. 4,578,376; US patent No. 4,621,077; US patent No. 4,624,947; US patent No. 4,746,654; US patent No. 4,761,406; US patent No. 4,922,007; US patent No. 4,942,157; US patent No. 5,227,506; US patent No. 5,270,365; zveřejněná přihláška EPO No. 0,252,504; a J. Org. Chem., 36, 3843 (1971).
Výroba bisfosfonových kyselin a halogenbisfosfonových kyselin je v oboru dobře známa. Příklady je možno nalézt ve výše uvedených odkazech, které popisují tyto sloučeniny jako užitečné při léčení poruch metabolismu vápníku nebo fosfátu, zvláště jako inhibitory resorpce kostí. Výhodné bisfosfonáty se volí ze skupiny následujících sloučenin: kyselina alendronová, kyselina etidrononová, kyselina klodronová, kyselina pamidronová, kyselina tiludronová, kyselina risedronová, kyselina 6-amino-1-hydroxyhexylidenbisfosfonová, a kyselina 1 -hydroxy-3(methylpentylamino)-propylidenbisfosfonová; a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Zvláště výhodným bisfosfonátem je kyselina alendronová (alendronát) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Zvláště výhodným bisfosfonátem je alendronát sodný, včetně trihydrátu alendronátu sodného. Alendronát sodný byl schválen pro uvedení na trh ve Spojených Státech pod obchodní známkou FOSAMAX®.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být navíc podávány s inhibitorem 5a-reduktázy 2, jako je finasterid nebo epristerid; inhibitor 5a-reduktázy 1 jako je 4,7p-dimethyl-4-aza-5acholestan-3-on, 3-oxo-4-aza-4,7p-dimethyl-16p-(4-chlorfenoxy)-5aandrostan, a 3-oxo-4-aza-4,73-dimethyl-16p-(fenoxy)-5a-androstan, jak se popisuje ve WO 93/23420 a WO 95/11254; s dvojitými inhibitory 5a-reduktázy 1 a 5a-reduktázy 2 jako je 3-oxo-4-aza-173(2,5-trifluormethylfenyl-karbamoyl)-5a androstan, popisovaný ve WO 95/07927; antiandrogeny, jako je flutamid, casodex a cyproteronacetát • · · · • · · φ φ·
-36 a alfa-1 blokátory jako je prazosin, terazosin, doxazosin, tamsulosin a alfuzosin.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být dále použity v kombinaci s růstovým hormonem, hormonem uvolňujícím růstový hormon nebo látkami napomáhajícími sekreci růstového hormonu pro zpoždění puberty u dětí s nedostatkem růstového hormonu, což jim umožní dále růst před uzavřením epifýz a zastavením růstu v pubertě.
Pro kombinované léčení více než jednou aktivní složkou, kde aktivní složky jsou v oddělených dávkovačích formách, mohou být aktivní složky podávány odděleně nebo společně. Navíc může být podávání jedné složky provedeno před, současně nebo po podání další složky.
Farmaceutické prostředky obsahující aktivní složku mohou být ve formě vhodné pro orální použití, například jako tablety, pastilky, pilulky, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé nebo měkké kapsle, sirupy nebo elixíry. Prostředky zamýšlené pro orální použití mohou být připraveny některou v oboru známou metodou a tyto prostředky mohou obsahovat jednu nebo více látek zvolených ze skupiny sladidel, ochucovacích látek, barviv a ochranných látek pro získání farmaceuticky elegantních a pro pacienty přijatelných farmaceutických prostředků. Tablety obsahují aktivní složku ve směsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, vhodnými pro výrobu tablet. Tyto pomocné látky mohou být například inertní řediva, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný, granulační a rozvolňovací prostředky, například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, vazné látky jako například škrob, želatina nebo akácie a kluzné látky jako například stearan hořečnatý, kyselina stearová nebo talek. Tablety mohou být nepotahované nebo mohou být potaženy známými způsoby pro • · · ·
-37 zpoždění rozpadávání a absorpce v gastrointestinálním traktu a tím poskytnutí zpožděného účinku v průběhu delší doby. Mohou být použity například zpožďující látky jako je monostearát glycerolu nebo distearát glycerolu. Prostředky mohou být také potahovány způsoby popsanými v US patentu 4,256,108; 4,166,452; a 4,265,874 za vytvoření osmotických terapeutických tablet pro řízené uvolňování.
Prostředky pro orální použití mohou být také ve formě tvrdých želatinových kapslí, přičemž aktivní složka se mísí s inertním pevným ředivem, jako například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem io vápenatým nebo kaolinem, nebo jako měkké želatinové kapsle, kde je aktivní složka smísena s vodou nebo olejovým prostředím, například podzemnicovým olejem, kapalným parafinem nebo olivovým olejem.
Vodné suspenze obsahují aktivní látku ve směsi s pomocnými látkami vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Těmito pomocnými látkami jsou suspendující prostředky, například sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakantová guma a akáciová guma, dispergující nebo smáčecí prostředky, kterými mohou být v přírodě se vyskytující fosfatidy, například lecitin, nebo kondenzační
2o produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, například polyoxyethylenstearát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadekaethylenoxycetanolem, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými z mastných kyselin a hexitolu, jako je polyoxyethylensorbitol monooleát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými z mastných kyselin a anhydridů hexitolu, například polyethylensorbitan monooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jednu nebo více ochranných látek, například ethyl, nebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, jednu nebo
3o více barvicích látek, jednu nebo více ochucujících látek a jedno nebo více sladidel, jako je sacharóza, sacharin nebo aspartam.
• · ···· • 44 4
• 4 • 4 • 4 • · • 4 ·
- 38 Olejové suspenze mohou být připraveny suspendováním aktivní složky v rostlinném oleji, například arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji nebo v minerálním oleji jako je tekutý parafín. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťující prostředek, např. včelí vosk, tuhý parafín nebo cetylalkohol. Pro získání přijatelných orálních prostředků mohou být přidána sladidla jako jsou sladidla uvedená výše a ochucovací prostředky. Tyto prostředky je možno chránit přídavkem antioxidantu, jako je kyselina askorbová.
io Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro výrobu vodné suspenze přídavkem vody poskytují aktivní složku ve směsi s dispergujícím nebo smáčecím prostředkem, suspendujícím činidlem a jednou nebo více ochrannými látkami. Vhodné dispergující nebo smáčecí a suspendující prostředky jsou ve formě příkladů již uvedeny výše. Mohou být také přítomny další pomocné látky, například sladidla, ochucovací prostředky a barviva.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu také mohou být ve formě emulzí olej ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, např. olivový olej nebo arašídový olej, nebo minerální olej, například tekutý
2o parafín nebo jejich směsi. Vhodné emulgační prostředky mohou být v přírodě se vyskytující fosfatidy, například ze sojových bobů, lecitin a estery nebo parciální estery odvozené z mastných kyselin a anhydridů hexitolu, např. sorbitan monooleát, a kondenzační produkty uvedených částečných esterů s ethylenoxidem, např.
polyoxyethylensorbitan monooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a ochucovací látky.
Sirupy a elixíry mohou být formulovány s použitím sladidel, např. glycerolu, propylenglykolu, sorbitolu nebo sacharózy. Tyto prostředky mohou také obsahovat tišící látku, ochrannou látku a ochucující a barvicí prostředky. Farmaceutické prostředky mohou být ve formě sterilní injikovatelné vodní nebo olejové suspenze. Tato
44·· ·· ·· • · · 4 • 4 4 4 · · ·
44 4 444
4··· ·· · ·· **
- 39 suspenze může být sestavena podle znalostí v oboru s použitím takových dispergujících nebo smáčecích prostředků a suspendujících prostředků, které byly uvedeny výše. Sterilními injikovatelnými prostředky může také být sterilní injikovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném diluentu nebo solventu, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Navíc se běžně používají jako rozpouštědla nebo suspendující prostředí sterilní fixované oleje. Pro io tento účel může být použita jakákoliv směs fixovaného oleje včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Navíc naleznou použití v prostředcích pro injekční použití mastné kyseliny jako je kyselina olejová.
Sloučeniny vzorce I mohou být také podávány ve formě čípků určených pro rektální podávání léčiva. Tyto prostředky mohou být připraveny míšením léčiva s vhodným nedráždivým nosičem, který je při normálních teplotách pevný, ale zkapalní při rektální teplotě, a proto se bude tavit za uvolnění léčiva. Použitelnými materiály jsou kakaové máslo a polyethylenglykoly.
2o Pro místní použití se používají krémy, masti, gely, roztoky nebo suspenze apod., obsahující sloučeniny vzorce I. (Pro účely této přihlášky bude místní aplikace zahrnovat ústní výplachy a kloktadla.)
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány v intranazální formě místním použitím vhodného intranazálního nosiče nebo transdermální cestou s použitím takových forem transdermálních kožních náplastí, které jsou v oboru běžně známy. Pro podávání ve formě transdermálního systému bude podávání samozřejmě v průběhu dávkovacího režimu kontinuální spíše než přerušované. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také poskytovány ve formě čípků s použitím základů jako je kakaové máslo, glycerolovaná želatina, hydrogenované rostlinné oleje, směsi polyethylenglykolů • · · · • * · « různých molekulových hmotností a estery mastných kyselin s polyethylenglykolem.
Dávkovači režim využívající sloučeniny podle předkládaného vynálezu se volí podle řady faktorů včetně typu, druhu, věku, hmotnosti, pohlaví a zdravotního stavu pacienta; vážnosti léčeného stavu; cesty podávání, ledvinové a jaterní funkce pacienta; a konkrétní použité sloučeniny. Lékař nebo veterinární lékař s běžnou zkušeností v oboru může snadno určit a předepsat účinné množství léčiva požadované pro prevenci, zamezení, zastavení nebo zabránění postupu léčeného stavu. Optimální přesnost při dosažení koncentrace léčiva v účinném rozmezí bez toxického působení vyžaduje režim založený na kinetice dostupnosti léčiva cílovým místům. To vyžaduje vzít v úvahu distribuci, rovnováhu a vylučování léčiva. S výhodou se budou dávky sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu pohybovat od 0,01 do 1000 mg na dospělého člověka za den. Výhodněji se budou dávky pohybovat od 0,1 do 500 mg/den. Pro orální podávání se prostředky s výhodou poskytují ve formě tablet obsahujících 0,01 až 1000 mg aktivní složky, konkrétně 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 a 500 mg aktivní
2o složky pro symptomatické nastavení dávky u léčeného pacienta. Účinné množství léčiva se obvykle podává v dávce od přibližně 0,0002 mg/kg do přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Rozsah je zvláště od přibližně 0,001 do 1 mg/kg tělesné hmotnosti za den.
S výhodou se aktivní látka podle předkládaného vynálezu podává v jedné denní dávce, nebo může být celková denní dávka podána v rozdělených dávkách dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně.
Množství účinné složky může být kombinováno s nosnými materiály za vytvoření jednotlivé dávkovači formy, která se bude lišit v závislosti na léčeném pacientovi a použitém způsobu podávání.
3o Rozumí se samozřejmě, že specifická dávka u každého pacienta bude záviset na řadě faktorů včetně věku, tělesné hmotnosti, ···· « · · · · · • · celkového zdravotního stavu, pohlaví, dietě, době podávání, cestě podávání, rychlosti vylučování, kombinaci léčiv a vážnosti konkrétního léčeného onemocnění.
Následující příklady ilustrují výrobu některých sloučenin podle 5 vynálezu a nemají být považovány za omezující.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1-f2-í2-(3.4-dimethoxyfenvl)-1H-indol-3-vHethvlaminol-3-(pvridin-415 yloxy)propan-2-ol
K roztoku [2-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1H-indol-3-yl]ethylaminu (118 mg ve 4 ml suchého methanolu) bylo přidáno 20 mg 4oxoranylmethoxypyridinu a směs byla zahřívána na 80 °C v olejové lázni. Po 6 hod byla směs zakoncentrována ve vakuu a Čištěna
2o bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol: hydroxid amonný, 90:10:1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (53 mg). m/e= 448 (M+H).
Podle podobného postupu jak bylo popsáno v příkladu 1 byly připraveny následující sloučeniny:
OH
Λα;
-42 • 4444 ·
• 4 ® · • · «·· ·
4444
4 4 4
4 4
4 44
444 4
4 «4
| Příklad # | R. | R3, R4, R? | A | m/e |
| 1A | Pyridin-4-NH-COOCH3 | 3,4-OMe | CH2-O | — |
| 1B | Pyridm-4-NH2 | 3,4-OMe | CH2.0 | 463 (M+H) |
Příklad 2.1
Me io (2-f2-(3.5-dimethylfenyl)-1 H-indol-3-vl1-ethyl)-(5pvridin-4-yl-pentvl)amin
Krok 2.1A
2-Γ2-Π H-indol-3-vl)-ethvnizoindol-1,3-dion
K míchané suspenzi 2-(1 H-indol-3-yl)ethylaminu (2,0 g v 20 ml suchého tetrahydrofuranu) byl přidán N-karbethoxyfthalimid (2,85 g) a směs byla zahřívána na olejové lázni pod zpětným chladičem. Po 48 hod byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu, zfiltrována a filtrát zakoncentrován ve vakuu. Získaná pevná látka byla suspendována ve směsi hexan/methylenchlorid (2,5:1) a zfiitrována. Vyčištěním získaných pevných frakcí bleskovou chromatografií (methylenchlorid:methanol, 97:3) byla získána v názvu uvedená sloučenina (3,1 g).
• · · ·
-43 ·· · ··
Krok 2.1B
2-[2-(2-brom-1 H-indol-3-yl)-ethvn-izoindol-1,3-dion
K roztoku 2-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-izoindol-1,3-dionu (1,0 g ve směsi 10 ml suchého tetrahydrofuranu a 10 ml suchého chloroformu) při 0 °C byl přidán pyridiniumbromidperbromid (1,14 g) a reakční směs byla míchána při 0 °C. Po 50 min byla reakce přerušena přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Organická část byla promyta nasyceným roztokem io hydrogenuhličitanu sodného (3 x) a 0,3 M hydrogensíranem sodným (3 x) a potom usušena nad síranem hořečnatým. Koncentrát byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetát, 3:1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (1,2 g).
is Krok2.1C
2-{2-f2-(3,5-dimethvlfenyl)-1H-indol-3-vn-ethyl)-izoindoi-1,3-dion
K roztoku 2-[2-(2-bromo-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-izoindol-1,3-dionu (150 mg ve směsi 5 ml toluenu a 5 ml ethanolu) byla přidána kyselina 3,5-dimethylfenylboritá (85 mg) a potom 1,0 ml 1 M uhličitanu sodného. K míchanému roztoku byl přidán chlorid lithný (60 mg) a potom tetrakis(trifenylfosfin)paladium (28 mg) a směs byla vařena pod zpětným chladičem v olejové lázni. Po 4 hod byla směs ochlazena na pokojovou teplotu a zakoncentrována ve vakuu. Čištění bleskovou chromatografií na silikagelu (hexan.ethylacetát, 5:1) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (146 mg).
Krok2.1D
2-f2-(3.5-dimethylfenvl)-1H-indol-3-yn-ethylamin
K roztoku 2-{2-[2-(3,5-dimethylfenyl)-1 H-indol-3-yljethyl}3o izoindol-1,3-dionu (87 mg ve směsi 4 ml tetrahydrofuranu a 4 ml • · · · • · · · • ·
-44 ethanolu) bylo přidáno 0,6 ml 95 % vodného hydrazinu a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě. Po 18 hod byla směs zakoncentrována ve vakuu a čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol:hydroxid amonný, 9:6:1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (54 mg).
Krok2.1E (242-(3,5-dimethvlfenyl)-1 H-indol-3-vnethyl)-(5-pvridin-4-vl-pentvl)amin ίο K roztoku 2-[2-(3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-3-yl]-ethylaminu (162 mg) a 5-(4-pyridyl)-pentanalu (100 mg v 2 ml suchého chloroformu) byl přidán bezvodý síran hořečnatý (735 mg) a směs byla míchána 15 min při 0 °C. Současně byl přidán borohydrid sodný (92,7 mg) a potom 3 ml suchého methanolu a směs byla míchána při 0 °C.
Po 1 hod byla reakce přerušena vlitím do vody (25 ml), míchána 30 min a potom extrahována methylenchloridem (4 x 25 ml). Spojené organické fáze byly sušeny nad uhličitanem draselným, koncentrovány ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 95:5) za poskytnutí v názvu uvedené
2o sloučeniny (172 mg), m/e = 412 (M+H).
Výroba syntetických meziproduktů
Krok A:
5-(4-pyridyl)-4-pentin-1 -ol
Hydrochlorid 4-brompyridinu (3,89 g) byl rozpuštěn ve směsi rozpouštědel obsahující triethylamin (25 ml) a vodu (5 ml). K pyridinové soli byl přidán bezvodý chlorid lithný (848 mg), práškový bromid měďný (30 mg) a 5-pent-4-in-1-ol (1,68 g) a směs byla míchána za probublávání proudem dusíku po dobu; přibližně 15 min;
3o potom bylo přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (231,1 mg).
• ·
-45 Reakční směs byla zahřáta k varu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku a udržována při této teplotě 2,5 hod. Potom bylo zahřívání zastaveno a reakční směs byla odstavena a ponechána při pokojové teplotě. Reakční produkty byly izolovány rozdělením mezi ether a roztok soli. Vodná vrstva byla dále extrahována etherem (4 x 50 ml) a spojené frakce byly sušeny práškovým bezvodým síranem sodným. Extrakt byl zfiltrován a odpařen za sníženého tlaku za poskytnutí tmavě hnědého oleje. Chromatografií na koloně s použitím čistého ethylacetátu jako eluentu bylo z hnědého oleje získáno 2,1 g žlutého io oleje, 5-(4-pyridyl)-4-pentin-1-olu, který pomalu tuhl a mírně tmavnul při stání při pokojové teplotě.
Krok B:
5-(4-pyridv0-pentan-1 -ol
5-(4-pyridyl)-pentin-1-ol (1,5 g) získaný v předchozím kroku byl rozpuštěn v methanolu (35 ml) v Parrově hydrogenační láhvi a byl přidán oxid platičitý (Adamsúv katalyzátor) (0,3 g). Parrova láhev byla vložena do Parrova hydrogenačního přístroje a roztok byl hydrogenován při tlaku 276 kPa po dobu 5,5 hod; po této době byl výchozí materiál podle analýzy TLC spotřebován. Spotřebovaný katalyzátor byl odstraněn filtrací přes celitové lože, které bylo opatrně promyto dalším methanolem. Spojené filtráty byly odpařeny za sníženého tlaku na rotační odparce a olejovité zbytky potom čištěny chromatografií na krátké silikagelové koloně s použitím čistého ethylacetátu jako eluentu za získání v názvu uvedené sloučeniny (1.4 g).
Krok C:
·· ··
-46 5-(4-pyridv0-pentanal
Oxalylchlorid (2 ml 2 M roztoku v suchém methylenchloridu) byl vložen do chladné v sušárně usušené baňky a ochlazen na - 78 °C s použitím lázně suchého ledu a acetonu a po kapkách byl v průběhu
3 min přidáván roztok DMSO (632 mg) v suchém methylenchloridu (1 mi). Roztok byl potom míchán další 3 minuty. Do reakční nádoby byl přidán v průběhu přibližně 3 min roztok 5-(4-pyridyi)-4-pentan-1-olu (0,6 g) v suchém methylenchloridu (5 ml) a reakční směs byla míchána 15 min. Byl přidán bezvodý triethylamin (2,82 ml) a reakční směs byla io míchána další 2 hod, přičemž se ledová lázeň ohřála na pokojovou teplotu. Reakce byla ukončena přídavkem nasyceného roztoku soli a reakční směs byla rozdělena methylenchloridem. Vodná vrstva byla slita a methylenchloridový extrakt sušen nad práškovým bezvodým síranem sodným, zfiltrován a odpařen za sníženého tlaku za poskytnutí olejovitého zbytku. Produkt byl izolován chromatografií na koloně silikagelu s použitím ethylacetátu jako eluentu (488 mg).
Příklad 2.2
OMe {2-r2-(3,4-dimethoxyfenvl)-1H-indol-3-vl1ethvl>-f3-(1 H-indol-525 yl)propyl1amin
Krok 2.2A • · · · • ·
-47 N-{2-f2-(3.4-dimethoxyfenyl)-1H-indol-3-vnethvi)-3-1 H-indol-5vDpropionamid
K roztoku kyseliny 3-(1H-indol-5-yl)propionové (50 mg v 2,5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu) byl při teplotě 0 °C přidán 15 hydroxybenztriazol (43 mg) a potom 71 mg chloridu 1-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po 23 min bylo přidáno 155 mg 2-[2-(3,4dimethoxyfenyl)-1H-indol-3-yl]-ethylaminu a směs byla míchána další hodinu při pokojové teplotě. Reakce byla potom přerušena přídavkem io vody a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty vodou a roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovaný olej byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 95:5) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (111 mg).
Krok 2.2B (2-(2-(3,4-dimethoxyfenvl)-1H-indol-3-vHethvlH3-(1H-indol-5vQpropvllamin
K roztoku N-(2-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}-32o (1H-indol-5-yl)propionamidu (60 mg v 2,0 ml suchého tetrahydrofuranu) bylo při 0 °C přidáno 26 mg lithiumaluminiumhydridu a směs byla zahřáta na olejové lázni na 77 °C. Po 5,5 hod byla směs ochlazena na 0 °C a reakce byla přerušena přídavkem 0,025 ml vody a důkladně míchána 30 min, potom byla zfiltrována přes lože síranu sodného a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu. Čištění bleskovou chromatografií (methylenchlorid.methanol, 92:8) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (32 mg), m/e = 454 (M+H).
Podobným postupem jako byl popsán v příkladech 2.1 a 2.2 byly připraveny následující sloučeniny:
Η NW*1
| Příklad JJ. rr | Rl | R3,R4,R5 | A=(CH2)n | m/e |
| 2A | 3-fenyltriazin | 3,4-OMe | 1 | 428 (M + H) |
| 2B | 5-indoI | 3,4-OMe | 1 | 426 (Μ + H) |
| 2C | 5-bertzimidazoI | 3,4-OMe | 1 | 427 (Μ + H) |
| 2D | 4- indol | 3,4-OMe | 1 | 426 (M + H) |
| 2E | 3-Dvridvi | 3,5-Me | 5 | 412 (Μ + H) |
| 2F | 4-ovridvi | 3,5-Me | 4 | 398 (M + H) |
| 2G | 2-ovridvI | 3,5-Me | 4 | 398 (Μ + H) |
| 2H | 3-Dvndvl | 3,5-Me | 4 | 398 (Μ - H) |
| 21 | 5-Dvrimidin | 3,5-Me | 4 | 399 (M + H) |
| 2J | Tx5 | 3,5-Me | 4 | 453 (M + H) |
| 2K | 0 H | 3,5-Me | 4 | 455 (M + H) |
| 2L | 3,5-Me | 4 | 428 (M + H) | |
| 2M | u0 | 3,5-Me | 4 | 415 (M + H) |
• · · ·
| 2N | A | 3,5-Me | 4 | 414 (M | + H) |
| 20 | XL, | 3,5-Me | 4 | 413 (M | + H) |
| 2P | V? °‘· ? X\'S-Me H | 3,5-Me | 4 | 491 (M | -H) |
| 20 | 4-pvridvl | 3.5-Me | 2 | 370 (M | ~H) |
| 2R | 3-pvridvl | 3.5-Me | 2 | 370 (M | -H) |
| 2S | 2-pvridvi | 3,5-Me | 2 | 370 (M | -H) |
| 2T | 4-imidazoIvi | 3.5-Me | 2 | 359 (M | -H) |
| 2U | 4-pvridvi | 3.5-Me | 1 | 356 (M | -H) |
| 2V | 2-pvridvI | 3.5-Me | 1 | 356 (M | -H) |
| 2W | 3-ovridv! | 3.5-Me | 1 | 356 (M- | -H) |
| 2X | 3-pyridv 1 | 3.5-Me | 3 | 384 (M | -H) |
| 2Y | 4-pvridvi | 3.5-Me | 3 | 384 (M | -H) |
| 2Z | 3-chinolinyl | 3,5-Me | 4 | 448 (M | -H) |
| 2AA | XXs T ,N nn | 3,5-Me | 4 | 481 (Μ + NH3) | |
| 2BB | 3,5-Me | 4 | Ζχ*7»ζ ·'' v Z r | z/ » »,z |
4 4 4 • ·
-50 44 4444 ·· • ·· · 4 4 4 · • 4 4 · · · · · • · · · 4 · · · · · 4
4 4 4 4 4 4
44 4 44 44
Příklad 3 r3-(3-H-benzimidazol-5-vlY-allvH-(2-f2-(3,4-dimethoxvfenv0-1 H-indol-3vllethyD-amin
Krok 3A (2-f2-(3,4-dimethoxvfenv0-1 H-indol-3-vl1ethvl)-f3-( 1 -methansulfonyl1H-benzimidazol-5-vl)-allvl1amin
K roztoku 3-(1H-benzimidazol-5-yl)-prop-2-en-1-olu (44 mg) ve směsi 2 ml methylenchloridu a 0,1 ml Ν,Ν-dimethylformamidu) při 0 °C io bylo postupně přidáno 346 mg tetrabutylamoniumbromidu, 0,110 ml diizopropylethylaminu a 100 mg anhydridu kyseliny methansulfonové a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po 1 hod byla tato směs přidána k roztoku 2-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1H-indol-3-yl]ethylaminu (300 mg ve směsi 6 ml methylenchloridu a 1,5 ml N,N15 dimethylformamidu) a nepřerušovaně míchána po dobu 2,5 hod. Potom byla směs koncentrována ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 91:9) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (24 mg).
Krok 3B r3-(3H-benzimidazol-5-vl)-allvl1-(2-í2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1 H-indol-3yllethyD-amin
K roztoku (2-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}-[3-(1methansulfonyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-allyl]aminu (24 mg v 1,5 ml methanolu) bylo při 0 °C přidáno 0,225 ml 2 N roztoku hydroxidu draselného a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po 1,5 hod byla reakce přerušena přídavkem 0,30 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, koncentrována ve vakuu a čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 88:12) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (12 mg), m/e = 453 (M+H).
• · · · ♦ · · · • ·
- 51 Výroba syntetických meziproduktů
Krok A
N.N-methoxvmethylamid kyseliny 1H-benzimidazol-5-karboxvlové
K suspenzi kyseliny 1H-benzimidazol-5-karboxylové (500 mg v 7 ml Ν,Ν-dimethylformamidu) bylo při 0 °C přidáno 500 mg 1hydroxybenztriazolu (HOBt) a potom 828 mg chloridu 1-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDC) a směs byla io ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po 42 min bylo přidáno 1,05 g Ν,Ο-dimethylhydroxylaminhydrochloridu a 1,5 ml triethylaminu a míchání pokračovalo při pokojové teplotě. Reakce byla přerušena po 1 hod přídavkem vody a produkt byl izolován extrakcí ethylacetátem. Čištění koncentrátu bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 90:10) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (458 mg).
Krok B
H-benzimidazol-5-karboxaldehyd
2o K roztoku N,N-methoxy,methylamidu kyseliny 1H-benzimidazol5-karboxylové (458 mg ve směsi 5 ml diethyletheru a 10 ml tetrahydrofuranu) při - 78 °C bylo přidáno 3,7 ml 1,5 M roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluenu a směs byla míchána při nízké teplotě. Po 1 hod byla reakční směs jehlou převedena do 1 M roztoku vínanu sodnodraselného při teplotě 0 °C. Získaná kaše byla 2 hod důkladně míchána při pokojové teplotě a potom byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty vodou, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány ve vakuu za poskytnutí surové v názvu uvedené sloučeniny (250 mg).
• · · ·
·· ··*· • · · · · • · · · · • · ·· · · ·
- 52 KrokC
Methylester kyseliny 3-(1H-benzimidazol-5-vl) akrylové
K roztoku 1H-benzimidazol-5-karboxaldehydu (250 mg ve 12 ml suchého tetrahydrofuranu) bylo při 0 °C přidáno 1,43 g methyl(trifenylfosforanyliden)acetátu a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po 24 hod byla směs koncentrována ve vakuu a čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 93:7) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (257 mg).
Krok D
3-(1H-benzimidazol-5-yl)-prop-2-en-1-ol
K roztoku methylesteru kyseliny 3-(1 H-benzimidazol-5-yl)akrylové (50 mg v 1 ml suchého tetrahydrofuranu) bylo při - 78 °C přidáno 1,24 ml 1 M roztoku tri-sek.-butyiborohydridu lithného v tetrahydrofuranu a směs byla míchána 4 hod při - 78 °C a potom ohřívána další 4 hod na teplotu - 40 °C. Reakce byla přerušena přídavkem vodného methanolu, zakoncentrována ve vakuu a čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol,
2o 87:13) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (44 mg).
Podobným postupem jako byl popsán výše byla připravena následující sloučenina:
-53 9··· •9 9999
9 9 9
9 9 9
9 99
9999 9
9 9
99
| Příklad # | x-r7, r8 | Ri | R3, R4, R5 | m/e |
| 3A | H | ě-benzimidazol-N-SOzMe | 3,4-OMe | — |
Příklad 4.1
í2-[2-(3,5-dimethvlfenyl)-5-methansulfonyl-1 H-indol-3-vnethvn-(4pyridin-4-yl-butyl)amin
Krok 4.1A
2-(2-(3,5-dimethvlfenyl)-5-methansulfonyl-1 H-indol-3-vnethylamin
Suspenze 4-(methansulfonyl)fenylhydrazinu (3,0 g, 16,1 mmol) a 3-chlorpropyl-3,5-dimethylfenylketonu (3,4 g, 16,1 mmol) v t15 butanolu (25 ml) byla míchána při pokojové teplotě 20 min a rychle zahřáta na parní lázni. Methanol (250 ml) byl přidán a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem přes noc. Potom byla směs zakoncentrována do malého objemu, krystaly byly odfiltrovány a promyty chladným methanolem. Spojené filtráty byly odpařeny až do zanechání zbytku, který byl rozdělen mezi ethylether a vodu. Etherová vrstva byla potom extrahována dvakrát vodou a spojené vodné extrakty byly promyty ethyletherem a zalkalizovány 5 N hydroxidem sodným. Produkt byl extrahován třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty vodou, sušeny nad síranem sodným a odpařeny na sirup (3,1 g). Surový materiál byl čištěn bleskovou « »«·* ·< ·*·* ·· ·· ·· · · · · · · · · • · · · · · * ··
-54chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 9:1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (1,99 g, 36 %), Rf 0,19 (reaguje s ninhydrinem).
Krok4.1B
N-í2-í2-(3,5-dimethvlfenvl)-5-methansulfonyl-1H-indol-3-vnethvn-4pyridin-4-vl-butvramid
Směs 2-[2-(3,5-dimethylfenyl)-5-methansulfonyl-1 H-indol-3yljethylaminu (1,29 g, 3,77 mmol), kyseliny 4-(4-pyridyl)butanové io (1,37 g, 8,29 mmol), 4-methylmorfolinu (1,25 ml, 11,33 mmol), 1hydroxybenztriazolu (1,53 g, 11,33 mmol), a chloridu 2-(3dimethylaminopropyi)-3-ethylkarbodiimidu (1,74 g, 9,08 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byla míchána 14 hod při pokojové teplotě. Potom byl roztok společně destilován s n-butanolem (3 x) za poskytnutí zbytku, který byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 97:3) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (1,45 g, 79 %).
Krok 4.1C
2° f2-f2-(3,5-dimethvlfenyl)-5-methansulfonyl-1H-indol-3-vHethvn-(4pyridin-4-yl-butyl)amin
Směs boran - THF (1,0 M roztok v tetrahydrofuranu, 27 ml) byl po kapkách přidáván k roztoku N-[2-[2-(3,5-dimethylfenyl)-5methansulfonyl-1 H-indol-3-yl]ethyl]-4-pyridin-4-yl-butyramidu (1,45 g,
2,96 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) a roztok byl 2 hod zahříván pod zpětným chladičem. Potom byl přidán methanol pro odstranění nadbytečného boranu a zbylý roztok byl odpařen dosucha. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml) a byl přidán N,Ndimethylethanolamin (8,9 ml, 88,86 mmol). Zbytek byl zahříván pod
3o zpětným chladičem po dobu 2,5 hod a potom zakoncentrován • · · · · ·
-55 dosucha. Surový materiál byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 95:5) za získání v názvu uvedené sloučeniny (1,0 g, 71 %). m/e = 476 (M+H)
Krok4.1D
4f2-[2-(3.5-dimethvlfenyl)-5-methansulfonvl-1H-indol-3-vHethvn-(4pyridin-4-yl-butyl)amin (dihydrochlorid)
K roztoku [2-[2-(3,5-dimethylfenyl)-5-methansulfonyl-1 H-indol-3yl]ethyl]-(4-pyridin-4-yl-butyl)aminu (300 mg, 0,63 mmol) v suchém io tetrahydrofuranu (20 ml) byl při teplotě 0 °C po kapkách přidáván roztok chlorovodíku v ethyletheru (1,0 M, 1,4 ml). Po 10 min byl nadbytek chlorovodíku a rozpouštědel odpařen za poskytnutí pevné hmoty. Produkt byl dále sušen ve vysokém vakuu při 50 °C za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.
Příklad 4.2
3-f2-(3,5-dimethvlfenvl)-3-í2-(5-pyridin-4-vl-pentvlamino)ethvn-1 Hindol-5-νΠ-1,1 -dimethylurea
Krok 4.2A • · · ·
- 56 242-(3,5-dimethvlfenvl)-5-nitro-1H-indol-3-yl]ethvlamin, hydrochloridová sůl
1-(4-chloro-1-oxo-butyl)-3,5-dimethylbenzen (2,5 g) byl rozpuštěn ve 12 ml t-butanolu a míchán při pokojové teplotě a potom byl přidán 4-nitrofenylhydrazin (1,65 g). Reakční směs byla míchána 20 min při pokojové teplotě a potom byla přidána voda (12 ml) a methanol (108 ml) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem a udržována za varu 17 hod. Potom byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu a těkavá rozpouštědla byla odstraněna za io sníženého tlaku na rotační odparce. Zbytky byly odpařeny dosucha s použitím proudu plynného dusíku přes noc. Pevné suché zbytky byly rozetřeny s ethylacetátem (přibližně 100 ml) a byla započata krystalizace pomocí škrábání a vzorek byl umístěn v lednici 8 hod. Získaný pevný materiál byl umístěn v nálevce ze sintrovaného skla za podtlaku a promyt suchým ethylacetátem. Bylo získáno 1,4 g pevné látky.
Krok 4.2B
Terc.-butvlester kyseliny (2-f2-(3,5-dimethylfenyl)-5-nitro-1 H-indol-32o vllethyD-karbamové
Hydrochlorid 2-[2-(3,5-dimethylfenyl)-5-nitro-1 H-indol-3yljethylaminu (1 g) byl suspendován v suchém methylenchloridu a bylo přidáno 0,806 ml triethylaminu a směs byla míchána 5 min při pokojové teplotě. V malých částech byl v průběhu 5 min přidán [225 (terc.-butoxykarbonyloxyimino)fenylacetonitril] (890 mg) k tryptaminu a reakční směs byla ponechána míchat přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla rozdělena mezi methylenchlorid a 5 % kyselinu citrónovou. Methylenchloridová vrstva byla rozdělena a promyta roztokem soli a sušena nad bezvodým práškovým síranem sodným.
3o Extrakt byl filtrován a odpařen dosucha. Produkt byl izolován chromatografií na koloně s použitím silikagelu a eluentu ethylacetátu • ·
-57a směsi hexanů (36:65 objemových dílů). Výtěžek v názvu uvedené sloučeniny byl 1 g.
Krok 4.2C
Terc.-butylester kyseliny (2-f5-amino-2-(3,5-dimethvlfenvl)-1 H-indol-3vllethyinkarbamové
Terc.-butylester kyseliny {2-(2-(3,5-dimethylfenyl)-5-nitro-1Hindol-3-yl]ethyl}-karbamové (0,4 g) byl rozpuštěn v methanolu (25 ml) a byl přidán oxid platičitý (40 mg). Směs byla vložena do Parrova io hydrogenačního přístroje a hydrogenována 4 hod při tlaku 310 kPa; za tu dobu byl výchozí materiál spotřebován a přeměněn na produkt. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtráty byly odpařeny za sníženého tlaku s použitím rotační odparky a stopové množství rozpouštědel bylo odstraněno použitím vysokého vakua přes noc. Amin (338 mg) byl získán ve formě prášku.
Krok 4.2D
Terc.-butylester kyseliny {2-(2-(3,5-dimethvlfenyl)-5-(3,3dimethylureido)-1H-indol-3-vHethvl>-karbamové
2o Terc.-butylester kyseliny {2-[5-amino-2-(3,5-dimethylfenyl)-1Hindol-3-yl]ethyl}-karbamové v jemně rozptýleném stavu (265 mg) byl suspendován v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) a byly přidány diizopropylethylamin (0,146 ml) a dimethylkarbamoylchlorid (0,077 ml). Reakční směs byla míchána 2,5 dne pří pokojové teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována na rotační odparce a zbytek byl nanesen na 4 (20 x 20 cm, 1000 pm) desky preparativního silikagelu a eluován systémem rozpouštědel obsahujícím methanol a methylenchlorid v poměru 1:9 objemových dílů. Produkt (299 mg) byl izolován jako hustá guma, která delším stáním ztuhla.
• · · · • · · · » · · 4 » · · · • · · · • · · • « · ·
-58Krok 4.2E
3-r3-(2-aminoethv0-2-(3,5-dimethvlfenv0-1 H-indol-5-νΠ-1.1 dimethvlurea
Terc.-butylester kyseliny {2-(2-(3,5-dimethylfenyl)-5-(3,35 dimethylureido)-1H-indol-3-yl]ethyl}-karbamové (295 mg) byl rozpouštěn v ternární směsi rozpouštědel obsahující methylenchlorid (6 ml), kyselinu trifluoroctovou (2 ml) a anisol (2 ml) po dobu 2,5 hod. Těkavé složky rozpouštědel byly odstraněny na rotační odparce a zbytek byl převeden do methanolu a čištěn na čtyřech io preparativních silikagelových deskách (20 x 20 cm, 1000 pm) a eluován systémem rozpouštědel obsahujícím methanol a methylenchlorid v objemovém poměru 1:9. Produkt (222 mg) byl izolován jako pěnovitý materiál.
Krok 4.2F
3-í2-(3,5-dimethylfenvl)-3-í2-(5-pvridin-4-yl-pentvlamino)-ethyn-1Hindol-5-νΠΙ, 1 -dimethvlurea
3-[3-(2-aminoethyl)-2-(3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-5-yl]1,1dimethylurea (25 mg) z předcházejícího kroku byla rozpuštěna
2o v tetrahydrofuranu (1 ml) a deuterovaném chloroformu (1 ml) při teplotě přibližně 0 °C a byl přidán 5-(4-pyridyl)pentanal (10,6 mg). Reakční směs byla při této teplotě udržována 15 min a potom byl přidán jemně práškový borohydrid sodný a potom bezvodý methanol. Reakční směs byla míchána 15 min při teplotě přibližně 0 °C a potom byla reakce přerušena přídavkem 20 kapek 2 N kyseliny chlorovodíkové a vody (1 ml). Těkavé podíly byly odstraněny na rotační odparce a voda s použitím proudu plynného dusíku. Zbytky byly naneseny na čtyři preparativní silikagelové desky (20 x 20 cm, 500 pm) a eluovány systémem rozpouštědel obsahujícím methanol a methylenchlorid v objemovém poměru 1:9. Produkt (14,2 mg) byl izolován jako hustý olej.
• · · · • ·
-59Postupem podobným postupu popsanému v příkladech 4.1 a 4.2 byly připraveny následující sloučeniny:
| Příklad # | X-R7,R8 | A = (CH2)n | Ri | m/e |
| 4A | * | 4 | 4-pvridvl | 443 (Μ - H) |
| 4B | Br | ** | 4-pvridvl | 476 (M-H) |
| 4C | -NH2 | 4 | 4-ovridvl | 413 (M + H) |
| 4D | -NH-COCH3 | 4 | 4-pvridvl | 455 (M-H) |
| 4E | -NH-CO-N(CH2CH3)2 | 4 | 4-pvridvl | 512 (M^H) |
| 4F | -íVH-CO-N(CH2CH3)2 | 4 | 3-pvridvl | 512ÍM + H) |
| 4G | -NH-CO-N(CH2CH3)2 | 4 | 6-me±oxy3-pvridvl | 542 (Μ - H) |
| 4H | -NH-CO-N(CH3)2 | 5 | 3-pvridvi | 498 (Μ - H) |
| 41 | -NH-CO-N(CH2CH3)2 | 5 | 3-pvridvl | 526 (Μ - H) |
| 4J | -NH-CO-N(CH2CH3)2 | 5 | 4-pvridvl | 526 (Μ - H) |
| 4K | -NH-CO-N(CH3)2 | 4 | 6-methoxy3-pvridvl | 514 (M-H) |
| 4L | -S02-CH2-C0-Me | 4 | 4-pvridvl | 518 (M-H) |
| 4M | 9H 0.0 Me'^x^'Sv' | 4 | 4-pyridyl | 520 (Μ + H) |
| 4N | 0 0 'z | 4 | 4-pyridyl | 502 (Μ + H) |
| 40 | Ό 0 Λ // | 4 | 4-pyridyl | 504 (Μ + H) |
| 4P | MeS02- | 4 | 3-pvridvl | 518 (M-H) |
• 000 • · · ·
| 4Q | MeSO2- | 4 | 6-metiioxy3-pvridvl | 506 (Μ 4- H) |
| 4R | MeSCb- | 4 | vo | 492 (M 4- H) |
| 4S | MeSCb- | 5 | 4-pyridyl | 490 (M -r H) |
| 4T | MeSCb- | 5 | 3-pvridvl | 490 (M 4- H) |
| 4U | ÁV Me^ | 4 | 4-pyridyl | 575 (Μ + H) |
(*)-Ró = 5-NCb (**) - Ró = Br
Příklad 5.1
Dihydrochlorid diethylamidu kyseliny 2-(3,5-dimethylfenyl)-3-í2-f420 (pyridin-4-vl)butylamino1ethvn-1 H-indol-5-karboxylové
Krok 5.1A
Ethylester kyseliny 3-(2-aminoethyl)-2-(3,5-dimethvlfenvl)-1 H-indol-5karboxylové
Směs 7,60 g (50 mmol) kyseliny 4-hydrazinbenzoové, 10,55 g (50 mmol) 3-chlorpropyl-3,5-dimethylfenylketonu a 200 ml absolutního • ·· · • · · ·
-61 ethanolu byla míchána pod dusíkem a vařena pod zpětným chladičem. Po 12 hod byla směs ochlazena a zfiltrována. Pevná látka na filtru byla promyta dalšími malými objemy ethanolu. K filtrátu byly přidány 4 ml koncentrované kyseliny sírové a směs byla míchána pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 4 dny. Ochlazená směs byla míchána ve vodní lázni a po kapkách byl přidáván roztok ethoxidu sodného (21 % hmotnostních v ethanolu), dokud se směs nestala při měření pH papírky alkalickou. Směs byla filtrována a zakoncentrována ve vakuu při 30 °C. Zbytek byl rozdělen mezi diethylether a vodu, přičemž pro io usnadnění oddělování vrstev bylo přidáno určité množství nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Vodná fáze byla promyta dalšími 100 ml etheru. Spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a koncentrovány ve vakuu. Získaná guma byla čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí methylenchlorid:methanol:hydroxid amonný 97:3:0,3 a potom 95:5:0,5) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (4,8 g). 400 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (PB-NH3/CI): m/e=337 (M+H).
Krok5.1B
Ethylester_kyseliny_2-(3,5-dimethylfenyl)-3-f2-[4-(pvridin-4vl)butvlamino1-ethvn-1H-indol-5-karboxvlové
Do suché baňky bylo přidáno 5,0 g (14,9 mmol) ethylesteru kyseliny 3-(2-aminoethyl)-2-(3,5 dimethylfenyl)-1 H-indol-525 karboxylové, 1,98 g (13,5 mmol) 4-(pyridin-4-yl)butyraldehydu (připraveného přesně podle popisu v příkladu 2.1; zředěného 0,5 ml CDCI3), 8,12 g (67,7 mmol) bezvodého síranu sodného a magnetická míchací tyčinka. Baňka byla promývána dusíkem, ochlazena na -10 °C a míchána, přičemž pomocí stříkačky bylo postupně přidáváno
11,5 ml suchého CDCI3. Potom bylo septum odstraněno a rychle bylo přidáno 670 mg (17,6 mmol) borohydridu sodného. Septum bylo opět « ·
-62 ihned nasazeno a systém byl znovu propláchnut dusíkem. Směs byla míchána pod dusíkem při teplotě přibližně - 5 °C a postupně bylo stříkačkou přidáváno 10 ml suchého methanolu. Po několika minutách při této teplotě byla reakční směs z chladicí lázně odstraněna a rozdělena mezi 80 ml ethylacetátu a 100 ml vody. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce gradientem 4 - 9 % methanolu v methylenchloridu; znovu opakováno s použitím gradientu 5 - 15 % methanolu v methylenchloridu za io poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (3,19 g). 500 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (PB-NH3/CI): m/e=470,4 (M+H). Bylo také izolováno dalších
1,91 g méně čistého materiálu.
Krok 5.1C
Ethylester_kyseliny_3-f2-íbenzyloxvkarbonvl-í4-(pvridin-4y0butvHamino1ethvn-2-(3.5-dimethvlfenvl)1H-indol-5-karboxvlové
Roztok 3,19 g (6,83 mmol) ethylesteru kyseliny 2-(3,5dimethylfenyl)-3[2-[4-(pyridin-4-yl)butylamino]ethyl]-1H-indol-520 karboxylové ve 25 ml suchého methylenchloridu byl míchán pod dusíkem a ochlazen na - 78 °C v lázni suchý led - aceton za přidání 2,38 ml (1,76 g, 13,7 mmol) Ν,Ν-diizopropylethylaminu a potom postupného přidání 3,4 ml (4,06 g; 23,7 mmol) benzylchloroformátu pomocí stříkačky. Po přibližně 2,5 hod byl roztok z chladicí lázně odstraněn a byl ponechán ohřát na pokojovou teplotu. Potom byl rozdělen mezi ethylacetát a 5 % vodný roztok hydrogensíranu draselného. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována ve vakuu. Čištěním zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce gradientem 0,5-10 % methanol v methylenchloridu) vznikl produkt v kvantitativním výtěžku ve formě žluté pěny. 500 MHz 1H NMR byla v důsledku existence rotamerů ·
-63komplexní, ale v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (PB-NH3/CI): m/e=604,3 (M+H).
Krok 5.1 D
Chlorid kyseliny 3-f2-íbenzyloxykarbonyl-r4-(pvridin-4-yl)butyUamino12-(3,5-dimethvlfenyl)-1H-indol-5-karboxylové
Roztok 4,11 g (6,83 mmol) ethylesteru kyseliny 3-[2[benzyloxykarbonyl-[4-(pyridin-4-yl)butyl]amino]ethyl]-2-(3,5dimethylfenyl)-1H-indol-5-karboxylové ve 161 ml (80,5 mmol) 0,50 N hydroxidu draselného v methanolu byl míchán při přibližně 60 ’C za postupného přidávání 19 ml vody. Míchání pokračovalo za varu pod zpětným chladičem přes noc. Ochlazená směs byla koncentrována ve vakuu za poskytnutí žluté pevné látky, která byla rozdělena mezi 250 ml směsi ethylacetát - tetrahydrofuran 1:1 a 250 ml 0,5 N kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze byla dvakrát promyta 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou, potom sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a koncentrována ve vakuu. Získaná pevná látka byla rozetřena s diethyletherem a shromážděna na filtru za poskytnutí (po usušení) 3,46 g žluté pevné látky s teplotou tání 133,5 - 137,5 °C; látka je homogenní podle TLC (95:5:0,5 CH2CI2-MeOH-AcOH). 500 MHz 1H NMR (DMSO-de) bylo v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (ESI): m/e=576,4 (M+H).
Krok 5.1E
Benzylester kyseliny f2-f5-diethvlkarbamovl-2-(3.5-dimethvlfenyl)-1 Hindol-3-vnethvll-f4-(pvridin-4-vl)butvl1karbamové
Směs 846 mg (1,38 mmol) chloridu kyseliny 3-[2[benzyloxykarbonyl-[4-(pyridin-4-yl)butyl]amino]ethyl]-2-(3,5dimethylfenyl)-1H-indol-5-karboxylové, 862 mg (1,66 mmol) benzotriazol-1 -yloxy-tris(pyrrolidino)fosfonium hexaf luorfosfátu
·· ··· · ·· ·· • · ·
I · ·· ·· · · · • · ·
9· ··
-64 (PyBOP) a 8,5 ml suchého methylenchloridu bylo smíseno s 1,16 ml (839 mg; 8,29 mmol) triethylaminu, a po několika minutách bylo přidáno 0,715 ml (505 mg, 6,91 mmol) diethylaminu. Výsledný roztok byl míchán pod dusíkem při pokojové teplotě přes noc a potom rozdělen mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Čištění zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (gradientní eluce 1 - 5 % methanolu v methylenchloridu) poskytla požadovaný produkt v kvantitativním io výtěžku; homogenní na TLC 95:5 CH2Cl2-MeOH. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo v důsledku přítomnosti rotamerů komplexní, ale v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (ESI):
m/e=631,5 (M+H).
Krok5.1F
Diethylamid_kyseliny_2-(3,5-dimethylfenvl)-3-í2-í4-(pyridin-4yl)butylamino1-ethvn-1H-indol-5-karboxylové
Směs 871 mg (1,38 mmol) benzylesteru kyseliny [2-[5diethylkarbamoyl-2-(3,5-dimethylfenyl)-1 H-indol-3-yl]ethyl]-[4-pyridin20 4-yl)butyl]karbamové, 300 mg 20 % hydroxidu paladnatého na uhlí a 40 ml 2-methoxyethanolu bylo třepáno s vodíkem (přibližně 310 kPa) v tlakové nádobě po dobu 2,3 hod. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes křemelinu a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce gradientem 99:1:0,1 až
93:7:0,7 CH2Cl2-MeOH-konc. (NH4OH) za poskytnutí 454 mg (66 %) žluté pěny; homogenní na TLC 95:5:0,5 CH2CI2-MeOH-konc. NH4OH. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (ESI): m/e=497,5 (M+H).
Step 5.1G • ·
-65 Dihydrochlorid diethvlaminu kyseliny 2-(3,5-dimethvlfenv0-3-f2-f4(pvridin-4-yl)butylamino1ethvH-1H-indol-5-karboxylové
K roztoku 452 mg (0,914 mmol) diethylamidu kyseliny 2-(3,5dimethylfenyl)-3-[2-[4-(pyridin-4-yl)butylamino]ethyi]-1H-indol-55 karboxylové v 45 ml methanolu bylo přidáno 1,83 ml (3,66 mmol) 2 N kyseliny chlorovodíkové. Po několika minutách byl roztok odpařen dosucha. Zbytek byl znovu zakoncentrován z methanolu a potom rozetřen s diethyletherem. Pevná látka byla shromážděna na filtru, promyta dalším diethyletherem a sušena za poskytnutí 455 mg (87 %) io nažloutlého prášku s teplotou tání 154 - 157 °C. 500 MHz 1H NMR (DMSO-d6) bylo v souladu s požadovanou strukturou.
Příklad 5,2
Postupem podobným jako byl postup v příkladu 5 byly 20 připraveny následující sloučeniny:
• · 9 ·
-66 9 9 99
9 9 9
9 9
99
| Příklad # | X-R7£3 | R6 ·- | Ri | m/e |
| 5A | 0 Me^cr^ | H | 4-pyridyl | 470 (M + H) |
| 5B | 0 Me'x^'O'^x | H | 3-pyridyl | 470 (Μ + H) |
| 5C | 0 Me. JU N Me | H | 3-pyridyl | 469 (Μ + H) |
| 5D | 0 Me | H | 4-pyridyl | 469 (Μ + H) |
| 5E | 0 Λ Me Me^ | H | 3-pyridyl | 497 (Μ + H) |
| 5F | 0 X F2C N ^ | H | 4-pyridyl | 605 (Μ + H) |
-67 ·*·· φφ ·· • · · φ · · • · · · ·· ·· ♦ φφφφ · • · φ · · φ φφ φφ
| 5G | ηο^νΛ Me | H | 3-pyridyl | 513 (M + H) |
| 5Η | 0 Μβ^ | H | 4-pyridyl | 513 (M + H) |
| 51 | 0 MeCL Λ MeO^J | H | 3-pyridyl | 557 (Μ + H) |
| 5J | HGxMe U HO^J Me | H | 3-pyridyl | 557 (Μ + H) |
| 5Κ | Qá Me^ | H | 3-pyridyl | 551 (M + H) |
| 5L | O-A Me''') | H | 4-pyridyl | 55 i (M + H) |
| 5Μ | aj. Me^J | H | 4-pyridyl | 551 (M + H) |
| 5Ν | 0 Me'^^ | H | 3-pyridyl | 553 (Μ + H) |
• 4
| 50 | 0 X Me^^ | H | 4-pyridyl | 553 (M + H) |
| 5P | Me 0 Me^N^ H | H | 3-pyridyl | 483 (Μ + H) |
| 5Q | Me 0 Λ Me Me | H | 4-pyridvl | 525 (Μ + H) |
| 5R | Me 0 Me/^N'^X Me^ | H | 3-pyridyi | 511 (M + H) |
| 5S | 00Λ | H | 3-pyridyl | 559 (M + H) |
| 5T | o/ | H | 4-pyridyi | 559 (Μ + H) |
| 5Ό | 0 '^,λ | H | 3-pyridyi | 537 (Μ + H) |
| 5V | -CON(Et)2 | H | Me | 551 (M + H) |
| 5W | -COOMe | 6-C1 | 4-pyridyl | .49O'(M-rH) |
| 5X | -C0N(iBu)2 | 6-C1 | 4-pvridvl | .5871Μ:+Ή>' |
| 5Y | -C0N(Et)2 | H | Ό0 ;s°: 0 Me | ,68^Μ·+Η> et !t f/yty/S * ,ft? W et f~<„.eee—/t:t%/ee i „ / : //''/Λ, Cíz ' ' ee',/F. |
-69 ···· • · * · · • · · · • ·* · ·· ·· • · · · • · 0· ··· · · • · · «· «0
| 5Z | -CON(CH2CH2CN)cykíohexyl | H | 4-pyridyl | ::576íM + H)..... |
| 5AA | CU Me | H | 4-pyridyl | ::5ό5.(Μ + Β; |
| 5BB | -COOMe | 4-C1 | 4-pyridyl | |
| 5CC | -C0N(iBu)2 | 4-C1 | 4-pvridvl | |
| 5DD | -C0N(Et)2 | 6-0 | 4-pvridvi | 531 CM- ΉΪ |
Příklad 6
Diizobutylamid kyseliny 2-(3,5-dimethylfenvQ-3-(2-f4-(3methylizoxazol-5-vl)butylaminol-ethyl)-1 H-indol-5-karboxylové
K roztoku diizobutylamidu kyseliny 3-(-aminoethyl)-2-(3,5dimethylfenyl)-1H-indol-5-karboxylové (vyrobené podle popisu v příkladu 5.1, 83 mg v 2,5 ml suchého CDCI3) při 0 °C bylo přidáno
2o 240 mg síranu hořečnatého a potom 30,6 mg 4-(3-methylizoxazol-5yl)-butyraldehydu a směs byla při nízké teplotě míchána. Po 15 min byl přidán chladný roztok borohydridu sodného (30,2 mg v 1,5 ml methanolu) a směs byla míchána dalších 15 min. Potom byla reakce přerušena přídavkem vody, extrahována ethylacetátem a potom byl methylenchlorid a spojené organické fáze sušeny nad síranem sodným. Čištění koncentrátu preparativní TLC na silikagelu »··· ·· ····
-70 (methylenchlorid:methanol, 9:1) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (28 mg). m/e=557 (M+H).
Výroba syntetických meziproduktů
4-(3-methylizoxazol-5-yl)-butvraldehvd
Krok A
Terc.-butylhex-5-inyloxvdimethylsilan
K roztoku hex-5-in-1-olu (1,96 g v 40 ml suchého io methylenchloridu) při 0 °C bylo přidáno 3,48 ml tiethylaminu a potom 3,31 g terc.-butyldimethylsilylchloridu a směs byla míchána za mírného zahřívání na pokojovou teplotu. Po 60 hod byla směs filtrována pro odstranění pevných podílů a filtrát zakoncentrován ve vakuu. Čištění bleskovou chromatografií na silikagelu (ethylacetáthexan, 1:9, potom 1:3) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (1,62 g).
Krok B
5-r4-terc.-butvldimethylsilanyloxy)butvH-3-methvlizoxazol
2o K roztoku terc.-butylhex-5-inyloxydimethylsilanu (1,0 g v 20 ml suchého toluenu) bylo přidáno 530 mg nitroethanu a potom 1,31 ml triethylaminu a 1,1 g 4-chlorfenylizokyanátu a směs byla míchána při pokojové teplotě. Po 1 hod byl obsah nádoby zahříván k varu pod zpětným chladičem na olejové lázni dalších 20 hod a potom ochlazen na pokojovou teplotu a zfiltrován pro odstranění pevných látek. Koncentrace filtrátu ve vakuu a čištění bleskovou chromatografií na silikagelu (ethylacetáthexan, 1:9, potom 1:2) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (388 mg).
Krok C • · · · • ·
-71 4-(3-methvlizoxazol-5-v0-butan-1-ol
K roztoku 5-[4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)butyl]-3methylizoxazolu (350 mg v 5 ml suchého tetrahydrofuranu) při 0 °C bylo přidáno 1,62 ml 1 M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a směs byla míchána za zahřívání na pokojovou teplotu. Po 16 hod byla směs koncentrována ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát:hexan, 1,3, potom 1:1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (147 mg).
io Krok D
4- (3-methvlizoxazol-5-y0-butvraldehyd
K roztoku oxaiylchloridu (0,40 ml 2M roztoku v methylenchloridu ve 2 ml suchého methylenchloridu) při - 78 °C byl přidán roztok methylsulfoxidu (126 mg v 1 ml methylenchloridu) a směs byla míchána při nízké teplotě 3 min. Byl přidán roztok 4-(3-methylizoxazol5- yl)butan-1-olu (100 mg v 1 ml methylenchloridu) a reakce byla ponechána pokračovat 15 min a potom bylo přidáno 0,67 ml triethylaminu a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po 30 min byl přidán roztok soli a směs byla extrahována
2o methylenchloridem. Organická část byla sušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Čištění zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát:hexan, 1:1) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (48 mg).
Podobným postupem jako byl popsán v příkladu 6 byly vyrobeny následující sloučeniny:
| Příklad # | A = CCH2)n | Ri | m/e |
| 6A | 4 | 4-pyridvi | 553 CM + H) |
| 6B | 4 | 3-pyridyl | 553 (M + H) |
| 6C | 4 | 6-ammo-3-pvridvl | 568 CM + H) |
| ÓD | 4 | 6-amino-3-pvridvl | 583 (M + H) |
| 6E | 4 | 6-methoxv-3-pvridvl | 583 (Μ + H) |
| 6F | 4 | UN | 571 (M + H) |
| 6G | 4 | Y-pr | 585 (Μ + H) |
| 6H | 4 | Y-CC,H U-N | 587 (Μ + H) |
| 61 | 4 | AVoOsEt UN | 615 (M + H) |
| 6J | 4 | A^CONEtj UN | 642 (Μ + H) |
| 6K | 4 | 2-kyano-4-pyridyl | 578 CM + H) |
| 6L | 4 | Y^NH vo | 569 (Μ + H) |
| 6M | 4 | COOEt UN | 629 (Μ + H) |
| 6N | 4 | 2-(CH2NH-Boc)-4pyridvl | — |
| 60 | 4 | 2-(CH2NH2)-4-pyridyl | 582 CM + H) |
| 6P | 4 | 6-CSMe)-3-pvridvi | 599 CM + H) |
| 6Q | 4 | 5-karboethoxy-3pyridyl | 625 (Μ + H) |
| 6R | 4 | 6-(NHCOOEt)-3pyridyl | — |
| 6S | 4 | 2,3,5,6-tetrafluor -4pvridvl | 625 (Μ + H) |
| 6T | 3 | 3-pyridyl | — |
··· • · · · · · • · · · · · ♦ · · ·· · · ·
| 6U | 4 | 6-[NHS(O)2CF3]-3pvridvl | |
| 6V | 4 | 6-[NHS(O)2CH3]-3pvridvl | 646(M+H) |
| 6W | 4 | 5-kyano-3-pyridyl | |
| 6X | 4 | n-Q II —Me | |
| 6Y | 4 | 3,5 -dichlor-4-pyridyl | SilWie |
| 6Z | 4 | 638 (M+H) |
Příklad 7.1
2-f2-(3,5-dimethvlfenvl)-3-F2-f4-(pyridin-4-vl)butvlamino1-ethvl1-1 Hindol-5-vn-N,N-diethylizobutyramid
Krok 7.1 A
- 74 2-[3-(2-aminoethv0-2-(3,5-dimethvlfenv0-1 H-indol-5-νΠ-Ν,Νdiethvlizobutyramid
Roztok 4,85 g (23 mmol) 3-chlorpropyl 3,5-dimethylfenylketonu a 6,87 g (27,6 mmol) N,N-diethyl-2-(4-hydrazinfenyl)izobutyramidu v 92 ml absolutního ethanolu byl míchán za varu pod zpětným chladičem 43 hod. Roztok byl potom ochlazen a zakoncentrován ve vakuu. Čištění zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (gradientní eluce 0 -5 % methanolu v methylenchloridu následovaná 95:5:0,5 methylenchlorid-methanol-hydroxid amonný a 92,5:7,5:0,75 io methylenchlorid-methanol-hydroxid amonný) poskytlo 873 mg (9,4 %) cihlově červené tuhé pěny s dostatečnou čistotou na TLC 95:5:0,5 CH2CL2-MeOH-konc. NH4OH. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (PB-NH3/CI).
m/e=406 (M+H).
Krok 7.1 B
2-f2-(3,5-dimethvlfenyl)3-f2-f4-(pvridin-4-vl)butvlaminolethvn-1 H-indol5-vH-N,N-diethylizobutyramid
Směs 93,3 mg (0,23 mmol) 2-[3-(2-aminoethyl)-2-(3,520 dimethylfenyl)-1 H-indol-5-yl]-N,N-diethylizobutyramidu, 37,7 mg (0,253 mmol) 4-(pyridin-4-yl)butyraldehydu, a 138 mg (1,15 mmol) síranu hořečnatého byla propláchnuta dusíkem a ochlazena v lázni led - methanol na přibližně - 10 °C a postupně bylo stříkačkou přidáváno 0,50 ml CDCI3. Směs byla míchána pod dusíkem při této teplotě
1 hod. Septum bylo odstraněno na dobu potřebnou k přidání 11,3 mg (0,30 mmol) borohydridu sodného a roztok byl znovu propláchnut dusíkem. Směs byla míchána při teplotě - 10 °C až - 5 °C za postupného přidávání 0,5 ml suchého methanolu a míchání při této teplotě pokračovalo. Po 35 min byla směs rozdělena mezi 5 ml
3o ethylacetátu a 5 ml vody. Ethylacetátová vrstva byla promyta roztokem soli, potom sušena nad síranem sodným, zfiltrována a koncentrována • · • · 4 ·
-75ve vakuu. Zbytek byl čištěn dvěma stupni preparativní TLC na deskách Analtech tapered silica gel GF plates (první vyvíjení směsí 90:10:1 methylenchlorid-methanol-hydroxid amonný a znovu ve směsi methylenchlorid-methanol 90:10). Izolace pruhů produktu poskytla
25,7 mg (21 %) zlatavého lesklého zbytku, homogenního na TLC v 92,5:7,5:0,75 CH2CI2-MeOH-konc. NH4OH. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo v souladu s předpokládanou strukturou. Hmotnostní spektrum (ESI): m/e=539 (M+H).
io Výroba syntetických meziproduktů
Krok A
4-chloro-N-methoxv-N-methylbutyramid
K roztoku 4-chlorbutyrylchloridu (10,0 g v 200 ml suchého methylenchloridu) bylo přidáno 10,4 g N,Odimethylhydroxylaminhydrochloridu. Směs byla míchána pod dusíkem a udržována pod 25 °C chlazením v ledové lázni podle potřeby a v průběhu 20 min byl po kapkách přidáván triethylamin (29,1 ml), což mělo za následek srážení. Po 1,5 hod při pokojové teplotě byla směs koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi 100 ml diethyietheru a 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla promyta dalšími 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodné frakce byly zpětně extrahovány etherem. Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 10,5 g (90 %) oleje, který měl při měření 1H NMR (CDCI3) uspokojivou čistotu. Hmotnostní spektrum (PB-NH3/CI): m/e=166 (M+H).
Krok B • 9 • ·
-763-chlorofvl 3.5-dimethylfenylketon
Roztok 10,2 ml (13,9 g; 72 mmol) 5-bromo-m-xylenu v 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu byl pod dusíkem míchán při -78 °C a po kapkách bylo přidáváno 35,8 ml (84 mmol) 2,5 M n-butyllithia v tetrahydrofuranu. Po 15 min při - 78 °C byl přidán roztok 10,0 g (60 mmol) 4-chlor-N-methoxy-N-methylbutyramidu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu v průběhu 25 - 30 min. Získaný roztok byl udržován 45 min na - 78 °C a potom byl ohřát krátce na pokojovou teplotu. Reakce byla ukončena přídavkem 40 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové io a potom byla reakční směs rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok byl sušen nad síranem sodným, zfiltrován a koncentrován ve vakuu. Bleskovou chromatografií zbytku bylo získáno 8,91 g (70 %) oleje, který měl při měření 1H NMR (CDCI3) dostatečnou čistotu.
Krok AA
Chlorid kyseliny ethyl 2-(4-hvdrazinfenyl)octové a chlorid kyseliny 22o (4-hvdrazinfenvl)octové
Tato sloučenina (směs ethylesteru a karboxylové kyseliny) byla připravena z 13,4 g (75 mmol) ethyl 2-(4-aminofenyl)acetátu, diazotací a redukcí diazoniové soli chloridem cínatým metodou podle L. J. Street, a další, J. Med. Chem., 36, 1529 (1993). Materiál byl získán ve dvou podílech. První podíl se skládal z 6,40 g prášku, teplota tání > 200 °C. Podle měření 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) se tento materiál skládal ze směsi karboxylové kyseliny a ethylesteru přibližně v molárním poměru 4:3. Hmotnostní spektrum (PB-NH3/CI): 195 (arylhydrazoniový kationt pro ethylester). Druhý podíl se skládal z 4,60 g prášku, teplota tání >180°C. Měřením 400 MHz 1H NMR (DMSO-de se tento materiál skládal ze směsi karboxylové kyseliny ···· • · · · • ·
-77 a ethylesteru přibližně v molárním poměru 7:1. Po nastavení složení směsi těchto dvou podílů byl celkový odhadovaný výtěžek 69 %. Protože esterifikace jakékoliv přítomné karboxylové kyseliny probíhá v dalším kroku, jak ester, tak i kyselina reagují za vzniku stejného produktu.
Krok AAA
Ethylester kyseliny (+/-)-2-(4-nitrofenvl)propionové
K roztoku 9,76 g (50 mmol) kyseliny (+/-)-2-(4io nitrofenyl)propionové ve 150 ml absolutního ethanolu bylo přidáno 3,0 ml koncentrované kyseliny sírové. Výsledný roztok byl míchán pod dusíkem za varu pod zpětným chladičem. Po 6 hod byl roztok ochlazen a důkladně míchán za postupného přidávání 250 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (upozornění na výskyt silného pěnění). Směs byla potom rozdělena mezi 750 ml ethylacetátu a 500 ml vody. Organická vrstva byla promyta 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým,
2o zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí 10,86 g (97 %) oleje, který byl homogenní na TLC 9:1 hexan-EtOAc. 400 MHz 1NMR (CDCI3) souhlasilo s předpokládanou strukturou.
Krok BBB
Ethylester kyseliny 2-methvl-2-(4-nitrofenyl)propionové
Suspenze 924 mg (23 mmol) hydridu sodného (60 % v oleji) ve 21 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu byla míchána pod dusíkem na ledové lázni a byl přidán roztok 4,68 g (21 mmol) ethylesteru kyseliny (+/-)-2-(4-nitrofenyl)propionové ve 20,5 ml suchého N,N30 dimethylformamidu postupně v průběhu 10 min. V průběhu přidávání se vyvinulo intenzívní fialové zbarvení. Směs byla potom ponechána • ·
-78 ohřát na pokojovou teplotu. Po přibližně 1 hod byla směs opět ochlazena na ledové lázni a po kapkách byl stříkačkou v průběhu 10 min přidán roztok 1,44 ml (3,28 g; 23 mmol) methyljodidu v 5 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu při udržování vnitřní teploty na 10 5 15 °C. Směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a barva se změnila na hnědou. Po 1 hod bylo přidáno dalších 187 ml (426 mg, 3 mmol) methyljodidu. Další den se směs skládala ze suspenze určitého množství šedavé pevné látky ve zlatě zbarvené tekutině. Tato směs byla důkladně míchána a reakce byla ukončena postupným io přidáváním 10 ml 5 % vodného roztoku hydrogensíranu draselného. Směs byla rozdělena mezi 400 ml diethyletheru a 400 ml vody. Organická vrstva byla promyta znovu 3 x 400 ml vody a potom 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze byla potom sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a koncentrována ve vakuu. Blesková chromatografie zbytku na silikagelu (eluce směsí hexan - EtOAc 19:1) poskytla 4,31 g (87 %) oleje, který byl homogenní na TLC 9:1 hexan-EtOAc. 400 MHz 1H NMR (CDCI3) souhlasilo s požadovanou strukturou.
Krok CCC
Kyselina 2-methyl-2-(4-nitrofenyl)propionová
Roztok 11 g (24 mmol) kyseliny 2-methyl-2-(4nitrofenyl)propionové v 1 I 0,5 M hydroxidu draselného v methanolu byl míchán pod dusíkem a zahříván na přibližně 50 °C, kdy bylo postupně přidáno 111 ml vody. Výsledný roztok byl míchán za varu pod zpětným chladičem přes noc a potom koncentrován ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát - tetrahydrofuran a 0,5 N kyselinu chlorovodíkovou. Vodná vrstva byla také opakovaně extrahována chloroformem. Organické frakce byly sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány ve vakuu za poskytnutí 9,4 g (94 %) amorfní žlutohnědé pevné látky homogenní na TLC 95:5:0,5 CH2CI2- 79 ···· ·· · · ► ♦ · « • · · ·· · · <
• · <
·· ··
MeOH-AcOH. 500 MHz 1H NMR (CDCb) bylo v souladu s požadovanou strukturou.
Krok DDD
N,N-diethvl-2-(4-nitrofenvl)izobutvramid
K 8,36 g (40 mmol) kyseliny 2-methyl-2-(4-nitrofenyl)propionové bylo přidáno 18 ml cyklohexanu a 9 ml thionylchloridu. Směs byla míchána pod dusíkem a zahřívána pod zpětným chladičem. Pevná látka se postupně rozpustila a byl pozorován vývoj plynu. Po 20 hod io byl roztok ochlazen a odpařen v proudu dusíku a potom usušen ve vakuu. Zbylá světleoranžová pevná látka byla rozpuštěna v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu a po kapkách přidána k roztoku 9,10 ml (6,43 g, 88 mmol) diethylaminu v 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu a směs byla míchána v lázni led - methanol při přibližně - 10 až
- 15 °C. Po ukončení přidávání, které bylo doprovázeno srážením byla směs ponechána postupně ohřát na pokojovou teplotu. Po dvou dnech byla směs koncentrována ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi 250 ml ethylacetátu a 200 ml vody. Organická fáze byla dále promyta vodou, potom nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec roztokem soli. Ethylacetátový roztok byl sušen nad síranem hořečnatým, zfiltrován a koncentrován ve vakuu. Zbylý olej byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí hexan ethylacetát 6:1 a potom 5:1) za získání 9,45 g (85 %) bleděžluté pevné látky, teplota tání 59,5 - 61 °C homogenní na TLC 2:1 hexan-EtOAc.
500 MHz 1H NMR (CDCb) bylo v souladu s požadovanou strukturou.
Hmotnostní spektrum (PB-NH3/CI): m/e=265 (M+H).
Krok EEE
2-(4-aminofenvl)-N,N-diethylizobutyramid
Směs 9,38 g (35,5 mmol) N,N-diethyl-2-(4nitrofenyl)izobutyramidu, 400 mg 10 % paladia na uhlí a 120 ml • · · · ·· ···· • ·
- 80 absolutního ethanolu byla protřepávána s vodíkem (tlak vodíku na počátku 324 kPa) v tlakové nádobě po dobu 22 hod. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes křemelinu pod dusíkem a filtrační koláč byl promyt dalším ethanolem. Koncentrace filtrátu ve vakuu poskytla 8,5 g (100 %) bělavé pevné látky, teplota tání 89 - 90 °C; homogenní na
TLC 98:2 CH2CL2-MeOH. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (PB-NH3/CI): m/e=235 (M+H).
io Krok FFF
N,N-diethvl-2-(4-hvdrazinfenvl)izobutyramid
K 8,5 g (35,5 mmol) 2-(4-aminofenyl)-N,N-diethylizobutyramidu bylo přidáno 35,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs byla míchána do získání homogenního roztoku. Ten byl potom míchán v lázni led - aceton při teplotě - 10 až - 5 °C a po kapkách byl v průběhu 25 min přidán roztok 2,55 g (36,9 mmol) dusitanu sodného v 13,5 ml vody. Míchání pokračovalo při této teplotě ještě další hodinu. Směs byla udržována v chladu a přidána po malých částech v průběhu 1 hod k roztoku 40,1 g (178 mmol) dihydrátu chloridu
2o cínatého v 28,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové míchané pod dusíkem v lázni led - aceton (přibližně - 10 °C). Po ukončení přidávání pokračovalo míchání v chladicí lázni po dobu 1 hod. Směs byla potom ponechána ohřát téměř na pokojovou teplotu za důkladného míchání, čímž vznikl homogenní roztok. Roztok byl rozdělen mezi 500 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Ethylacetátová vrstva byla promyta dalšími 50 ml vody a potom bylo opatrně přidáno 500 ml polonasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla opatrně míchána za vzniku značného množství plynu a srážení. Hustá směs byla před oddělením fází zfiltrována. Ethylacetátová fáze byla promyta 50 ml roztoku soli, potom sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a koncentrována ve vakuu při pokojové ····
-81 teplotě. Tím bylo získáno 7,04 g (80 %) poněkud lepivé oranžové pevné látky, která byla na TLC, NMR a hmotnostní spektroskopii nejasně definována, ale vhodná pro použití v dalším kroku.
s Příklad 7.2
2-f2-(3,5-dimethvlfenvl)-3-f2-í4-(pyridin-3-vl)butvlamino1-ethvn-1Hindol-5-vn-N,N-diethylizobutyramid
Krok 7.2A
Ethylester kyseliny 2-f2-(3,5-dimethylfenyl)-3-f2-f4-(pvridin-3yl)butylamino1-ethvn-1 H-indol-5-vn-2-methylpropionové
Suchá baňka obsahující 3,00 g (7,93 mmol) ethylesteru kyseliny 2-[3-(2-aminoethyl)-2-(3,5-dimethylfenyl)-1 H-indol-5-yl]-2methylpropionové (vyrobené podle popisu v příkladu 7.1 krok A), 4,76
2o g (39,7 mmol) bezvodého MgSO4 a magnetickou míchací tyčinku byla opatřena šeptem a jehlovým adaptérem vedoucím k ventilu Firestone. Baňka byla důkladně propláchnuta dusíkem a směs byla ochlazena na lázni led - methanol na - 10 až - 5 °C a důkladně míchána za postupného přidávání 1,32 g (8,88 mmol) 4-(pyridin-325 yl)butyraldehydu v 15 ml suchého CDCI3 stříkačkou v průběhu 10 až 15 min. Výsledná směs byla míchána pod dusíkem při - 10 až - 5 °C 40 až 45 min. Potom bylo septum odstraněno na dobu nezbytnou pro přidání 390 mg (10,3 mmol) borohydridu sodného. Směs byla míchána pod dusíkem při - 10 až - 5 °C a v průběhu několika minut byl
• · · · · ·· • · · · · ···· · • · · · · · ·· φ ·· ·· stříkačkou po kapkách přidán suchý methanol (10 ml). Po 30 min byla směs z chladicí lázně odstraněna a rozdělena mezi 90 ml EtOAc a 90 ml H2O. Organická vrstva byla promyta 2 x 30 ml roztoku soli a potom sušena nad bezvodým síranem sodným. Filtrovaný roztok byl koncentrován ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (gradientově eluce 0 - 10 % MeOH v CH2CI2). Frakce obsahující produkt a malé množství nezreagovaného výchozího materiálu byly spojeny a koncentrovány za získání 3,00 g světle béžové tuhé pěny, která byla přímo použita v dalším kroku bez dalšího io čištění nebo charakterizace.
Krok 7.2B
Ethylester kyseliny 2-f3-f2-íbenzvloxvkarbonvl-(4-(pyridin-3yl)butvnamino1ethvn-2-(3.5-dimethvlfenvl)-1 H-indol-5-vH-215 methylpropionové
Roztok 3,00 g (teoretické maximum 5,86 mmol) surového ethylesteru kyseliny 2-(2-(3,5-dimethylfenyl)-3-[2-[4-(pyridin-3yl)butylamino]-ethyl]-1H-indol-5-yl]-2-methylpropionové v 30 ml suchého CH2CI2 bylo mícháno pod dusíkem za chlazení v lázni suchý
2o led - aceton. K tomuto roztoku bylo stříkačkou přidáno 1,106 ml (820 mg, 6,36 mmol) Ν,Ν-diizopropylethylaminu. Potom bylo po kapkách stříkačkou v průběhu 5 až 10 min přidáno 956 μΙ (1,14 g, 6,36 mmol) benzylchloroformátu. Po 20 min byl roztok z chladicí lázně odstraněn a byl ponechán ohřát na pokojovou teplotu. Po dvou hodinách byl roztok zředěn 50 ml CH2CI2, převeden do oddělené baňky a třepán s 80 ml H2O. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována ve vakuu. Blesková chromatografie získané gumy na silikagelu (gradientová eluce 0,2 - 2 % MeOH v CH2CI2) poskytla 2,81 g (v krocích 1 a 2 celkem 55 %) bledě zlatožluté gumy, která byla homogenní na TLC 95:5 CH2CI2-MeOH. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo z důvodu přítomnosti rotamerů
........... ··, .*·.
·· · · · ♦···· • · ♦ · ♦ · · ·· • · » · ·· · ···· · ·· · · · · · · ··· · ·· · ·· ··
-83komplexní, ale zdálo se odpovídat požadované struktuře. Hmotnostní spektrum (ESI): m/e=646 (M+H)+.
Krok 7.2C
Kyselina 2-f3-f2-fbenzvloxvkarbonvl-r4-(pyridin-3-vl)butvnamino1ethvH2-(3,5-dimethvlfenvl)-1H-indol-5-vll-2-methvlpropionová
Směs 2,78 g (4,30 mmol) ethylesteru kyseliny 2-[3-[2[benzyloxykarbonyl-[4-(pyridin-3-yl)butyl]amino]ethyl]-2-(3,5dimethylfenyl)-1H-indol-5-yl]-2-methylpropionové v 43,0 ml (21,5 io mmol) 0,5 Μ KOH v MeOH a 25 ml THF bylo mícháno pod dusíkem a zahříváno k varu pod zpětným chladičem. K výslednému roztoku bylo postupně přidáno 18 ml vody a roztok byl udržován za varu pod zpětným chladičem 39 hod. Potom byl ochlazen a koncentrován na malý objem, přičemž docházelo ke srážení. Směs byla smísena s 10,75 ml (21,5 mmol) 2 N HCI a míchána dalších několik minut. Pevná látka byla shromážděna na filtru a důkladně promyta vodou. Po sušení prosáváním v atmosféře dusíku byla pevná látka rozetřena a promyta diethyletherem a sušena ve vakuu za poskytnutí 2,43 g (92%) krémově zbarveného prášku, teplota tání 152 - 154 °C (částečný rozklad) homogenní na TLC 90:10 CH2CI2-MeOH. 500 MHz 1H NMR (DMSO-de) bylo v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (ESI): m/e=618 (M+H)+.
Krok 7.2D
Benzylester kyseliny f2-r5-(1-dibutylkarbamovl-1-methylethyl)-2-(3,5dimethvlfenvl)-1H-indol-3-vHethvn-f4-(pvrídin-3-yl)butvHkarbamové
Roztok 92,7 mg (0,15 mmol) kyseliny 2-[3-[2[benzyloxykarbonyl-[4-(pyridin-3-yl)butyl]amino]ethyl]-2-(3,5dimethylfenyl)-1H-indol-5-yl]-2-methylpropionové, 83,2 mg (0,16
3o mmol) činidla PyBOP a 0,151 ml (116 mg; 0,9 mmol) triethylaminu v 0,750 ml suchého CH2CI2 bylo mícháno při pokojové teplotě
- 84 ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · • · · · ·· • · · ··· · · • · · · · • · · · · · · v uzavřené baňce 2 dny. Roztok byl potom rozdělen mezi 10 ml EtOAc a 10 ml 0,5 N HCI. Organická fáze byla promyta 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Fáze EtOAc byla potom sušena síranem hořečnatým, zfiltrována a koncentrována ve vakuu při pokojové teplotě. Zbytek byl čištěn preparativní TLC na šesti deskách Analtech tapered silica gel plates (20 x 20), které byly vyvíjeny ve směsi 95:5 CH2CI2-MeOH. Pruh produktu z každé desky byl izolován, spojen a extrahován směsí 95:5 CH2CI2-MeOH. io Koncentrací extraktů ve vakuu bylo získáno 85,2 mg (78 %) světle zlatožluté gumy, která byla homogenní na TLC 95:5 CH2CI2-MeOH. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo komplexní v důsledku přítomnosti rotamerů, ale odpovídalo požadované struktuře. Hmotnostní spektrum (ESI): m/e 729,7 (M+H).
Krok 7.2E
2-r2-f3,5-dimethylfenvl)-3-f2-4-(pvridin-3-vl)-butvlamino1ethvn-1 Hindol-S-yn-N.N-dibutylizobutvramid
Směs 76,5 mg (0,105 mmol) benzylesteru kyseliny [2-[5-(120 dibutylkarbamoyl-1 -methylethyl)-2-(3,5-dimethylfenyl)-1 H-indol-3yl]ethyl]-[4-(pyridin-3-yI)butyl]karbamové, 40 mg 10 % paladia na uhlí, 4 ml absolutního EtOH a 4 ml EtOAc bylo třepáno s vodíkem (přibližně 324 kPa) v tlakové nádobě po dobu 6 hod. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes celit pod dusíkem a filtrát byl koncentrován ve vakuu při pokojové teplotě. Zbytek byl čištěn preparativní TLC na čtyřech deskách Analtech tapered silica gel plates (20 x 20), které byly vyvíjeny směsí 92,5:5,5:0,75 CH2CI2-MeOH-koncentrovaný NH4OH. Pruhy produktu z každé desky byly izolovány, spojeny a extrahovány směsí 92,5:7,5:0,75 CH2CI2-MeOH-koncentrovaný NH4OH.
3o Koncentrací extraktů ve vakuu bylo získáno 51,4 mg (82 %) bleděžluté tuhé gumy homogenní na TLC v 92,5:5,5:0,75 CH2CI2-MeOHφ ·· · φφ φφφφ
-85 koncentrovaný ΝΗ4ΟΗ. 500 MHz 1Η NMR (CDCI3) bylo v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (ESI): m/e 595,6 (M+H)+.
Postupem podobným postupu popisovanému v příkladech 7.1 a 5 7.2 byly připraveny následující sloučeniny:
···· • 4 4
4 4 • · · · 4 0 4
44 ····
4 0 4
0 44
440 4 4
4 0 ·4
| Příklad # | X-R7£8 | Ri | m/e |
| 7A | Me. 1 Me Me 0 | 4-pyridyl | 539 (M + H) |
| 7A | Me. 1 Me Me 0 | 3-pyridyl | 539 (Μ + H) |
| 7B | Me0^Me. Me MeO— 0 | 3-pyridyl | 599 (Μ + H) |
| 7C | MeQ/^Me. Me MeC— Y< 0 | 4-pyridyl | 599 (Μ + H) |
| 7D | M(r Μθ Me Me-NY^ 0 | 4-pyridyl | 511 (M + H) |
| 7E | M(T Me Me Μβ'Υ^ 0 | 3-pyridyl | 511 (M + H) |
| 7F | Me Me^|Mex Me xT Me Me | 4-pyridyl | 595 (Μ + H) |
| 7G | Me Me 1 Me. Me X?' Me Me | 3-pyridyl | 595 (Μ + H) |
• · • · · · • ·
| 7H | 1 Me. Me 0 | 4-pyridyi | 595 (Μ + H) |
| 71 | X 1 Me Me Me—Νγ< 0 | 3-pyridyl | 579 (Μ + H) |
| 7J | HMe. Me MeyN^X^ Me 0 | 3-pyridyl | 525 (Μ + H) |
| 7K | uMex Me 0 | 3-pvridyI | 511 (M + H) |
| 7L | Me. 1 Me Me ΜδγΝγΧ Me 0 | 3-pyridyl | 553 (Μ + H) |
| 7M | Me. 1 Me Me στ^ | 3-pyridyl | 593 (Μ + H) |
| 7N | Me. 1 Me Me σΌ | 4-pyridyl | 593 (Μ + H) |
| 70 | Me Me Η2Νγς 0 | 3-pyridyl | 483 (Μ + H) |
| 7P | Me. ΕίΟγΚ Μθ 0 | 4-pyridyl | ,/526,(M+H) #/·'??<:'??;??···'·ř?Y:: '.A·•••'••ΐ/’γ·· · |
• · • · · ·
-88Příklad 8
CH3 (2-(2-(3,5-dimethylfenyl)-1 H-indol-3-vnethv0-(3-pyridin-3-vlcyklohexvQamin
K roztpku 3-pyridin-3-yl-cyklohexanonu (30 mg v 1,5 ml suchého CDCI3) byl při O °C přidán roztok 2-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1H-indol-3yl]-ethylaminu (45 mg v 1 ml suchého CDCI3) a potom 206 mg síranu hořečnatého a směs byla při nízké teplotě míchána. Po 15 min bylo přidáno 26 mg borohydridu sodného a potom 1,0 mi methanolu a směs byia míchána dalších 30 min. Potom byla reakce přerušena přídavkem 2 N kyseliny chlorovodíkové a odpařena dosucha. Čištění koncentrátu preparativní TLC na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 9:1) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (8,4 mg).
Výroba syntetických meziproduktů
3-ovridin-3-vl-cyklohexanon
Krok A
3-pyridin-3-vl-cyklohex-2-enon
K roztoku 3-ethoxy-2-cyklohexen-1-onu (1,4 g v 10 ml suchého tetrahydrofuranu) bylo přidáno 1,58 g 4-brompyridinu a směs byla důkladně míchána při - 78 °C. K této směsi bylo po kapkách přidáváno terc.-butyllithium (11,8 ml 1,7 M roztok v pentanu) a reakce byla ponechána probíhat při nízké teplotě. Po dvou hodinách byla reakce • · • · ·· · 4 4 4 ····
4 4 · · 4 · ·· • 4 44 ·« 4 4444 4 • 4 444 444
4444 44 4 44 44
-89přerušena přídavkem 2 N kyseliny chlorovodíkové a zahřívána pod zpětným chladičem 14 hod. Potom byla směs ochlazena a neutralizována na pH 7 opatrným přidáváním 1 N hydroxidu sodného. Směs byla potom extrahována methylenchloridem a organická fáze sušena nad síranem sodným. Čištění koncentrátu bleskovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát:hexan, 1:1, 2:1) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (1,37 g).
Krok B io 3-pvridin-3-vl-cyklohexanon
K roztoku 3-pyridin-3-yl-cyklohex-2-enonu (1,25 g v 50 ml ethanolu) bylo přidáno 164 mg platinového oxidového katalyzátoru a směs byla umístěna do atmosféry vodíku při 276 kPa. Po 2 hod byl katalyzátor odstraněn filtrací a filtrát byl koncentrován ve vakuu.
Čištění zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (ethylacetáthexan, 1:1) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (427 mg).
Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 8 byly připraveny následující sloučeniny:
| Příklad # | (A) | R? | Rl | m/e |
| 8A | -CH2CH2- | -(CH2)4-4(feny 1-4OMe) | 4-pyridyl | 532 (Μ + H) |
• ···· ·· ···· ♦· ·· • · · · · · · · · · • · ··· · · ·· • · ·· ·« φ ·· · · * • · «·· ··· • · · · · · · ·· ··
| 8B | -CHgCH?- | -(CH2)4(fenyl-4OH) | 4-pyridyl | 518 (M + H) |
| 8C | -CH<(Me)7CH7CH> | -H | 4-pyridvl | 426 (Μ + H) |
| 8D | XX | -H | 3-pyridyl | 424 (Μ + H) |
| 8E | O | -H | 3-pyridyl | 410 (M + H) |
| 8F | -cx | -H | 3-pyridyi | 440 (Μ + H) |
Příklad 9,1
Diizobutylamid kyseliny 2-(3,5-dimethylfenyl)-3-f2-(1-methyl-4-pyridin3-vl-butylamino)ethyn-1H-indol-5-karboxylové
Krok 9.1 A
Ethylester kyseliny 3-(2-terc.-butoxykarbonylaminoethyl)-2-(3,5dimethylfenyl)-1H-indol-5-karboxylové
K roztoku ethylesteru kyseliny 3-(2-aminoethyl)-2-(3,5dimethylfenyl)-1H-indol-5-karboxylové (připravenému podle popisu v příkladu 5.1, 1,5 g v 30 ml suchého tetrahydrofuranu) při 0 °C byl přidán roztok di-terc.-butyldikarbonátu (1,9 g v 3 ml tetrahydrofuranu) a potom vodný roztok uhličitanu draselného (1 g v 10 ml vody) • · • ·
- 91 a výsledná suspenze byla důkladně míchána při O °C. Po 12 min byla reakce ukončena přídavkem nadbytečného nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahována ethylacetátem. Organická část byla sušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu.
Výsledná pevná látka byla postupně promyta methylenchloridem, hexanem a ethylacetátem za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (1,77 g).
Krok 9.1B 10 Kyselina 3-(2-terc.-butoxvkarbonylaminoethvl)-2-(3,5-dimethylfenvl)1 H-indol-5-karboxylová
K suspenzi ethylesteru kyseliny 3-(2-terc.-butoxykarbonylaminoethyl)-2-(3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-5-karboxylové (830 mg v 50 ml methanolu) bylo přidáno 8 ml 1,25 N hydroxidu sodného a směs byla na olejové lázni zahřáta na 75 °C. Po 5,5 hod byly přidány další 3 ml 1,25 N hydroxidu sodného a reakce byla ponechána probíhat další hod. V tomto čase byla směs ochlazena na pokojovou teplotu a reakce byla zastavena přídavkem pufru pH 2. Směs byla extrahována ethylacetátem, promyta nasyceným roztokem chloridu
2o amonného a organická část sušena nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu poskytla surovou kyselinu v kvantitativním výtěžku.
Krok 9.1C
Terc.-butylester_kyseliny_(2-í5-diizobutvlkarbamoyl-2-(3,525 dimethylfenyl)-1H-3-vnethyl)karbamové
K roztoku kyseliny 3-(2-terc.-butoxykarbonylaminoethyl)-2-(3,5dimethylfenyl)-1H-indol-5-karboxylové (200 mg v 12 ml methylenchloridu) bylo přidáno 104 mg 1-hydroxybenztriazolu a potom 118 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu
3o a směs byla míchána při pokojové teplotě. Po 30 min bylo přidáno • · • ·
- 92 0,35 ml diizobutylaminu a směs byla míchána 14 hod při pokojové teplotě. Reakční směs byla potom koncentrována ve vakuu a čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetát, 2:1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (230 mg).
Krok 9.1D
Diizobutvlamid kyseliny 3-(2-aminoethvD-2-(3,5-dimethvlfenyr)-1 Hindol-5-karboxylové
K roztoku terc.-butylesteru kyseliny {2-[5-diizobutylkarbamoyl-2io (3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-3yl]ethyl}karbamové (230 mg v 12 ml methylenchloridu) při 0 °C bylo přidáno 0,55 ml anisolu a potom 3,4 ml kyseliny trifluoroctové a směs byla míchána při 0 °C. Po 1 hod byla směs koncentrována ve vakuu a zbylá kyselina byla odstraněna azeotropní destilací s toluenem. Čištění koncentrátu bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol:hydroxid amonný, 90:8:1) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (173 mg).
Krok 9.1E
Diizobutvlamid kyseliny 2-(3,5-dimethvlfenyl)-3-í2-( 1 -methyl-4-pyridin2o 3-vl-butvlamino)ethvn-1H-indol-5-karboxylové
K roztoku diizobutylamidu kyseliny 2-(2-aminoethyl)-2-(3,5dimethylfenyl)-1 H-indol-5-karboxylové (142 mg v suchém methanolu) bylo přidáno 19 mg 5-pyridin-3-yl-pentan-2-onu a pH bylo nastaveno na 6 přídavkem kyseliny trifluoroctové. K této směsi bylo přidáno přibližně 10 mg molekulárních sít 0,3 nm a potom 27 mg kyanoborohydridu sodného. pH bylo nastavováno příležitostně kyselinou trifluoroctovou v průběhu 36 hod pro udržení pH 6. Reakce byla potom ukončena přídavkem vodného roztoku uhličitanu draselného a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická část
3o byla postupně promyta vodným roztokem uhličitanu draselného a
- 93 roztokem soli, potom sušena nad síranem sodným. Purifikace koncentrátu bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol:hydroxid amonný, 90:8:1) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu (32 mg) [m/e = 567 (M+H)] a nezreagovaný amin (115 mg).
Výroba syntetických meziproduktů
Krok A io 4-pyridin-3-vl-butvraldehvd
K roztoku oxalylchloridu (0,74 ml v 5 ml suchého methylenchloridu) byl přidán při - 78 °C roztok methylsulfoxidu (0,90 ml v 5 ml methylenchloridu) a směs byla míchána 15 min při nízké teplotě. Byl přidán roztok 4-pyridin-3-yl-butan-1-olu (připravený stejně jako bylo popsáno v příkladu 2.1, 820 mg v 10 ml methylenchloridu) a reakce byla ponechána probíhat dalších 45 min a potom bylo přidáno 4 ml triethylaminu a směs ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po 35 min byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována methylenchloridem. Organická část
2o byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu za poskytnutí surové v názvu uvedené sloučeniny (813 mg).
Krok B
5-pyridin -3-yl-pentan-2-ol
K roztoku methylmagnesiumbromidu (0,75 ml 3 M roztoku (diethylether) v 3,5 ml suchého tetrahydrofuranu) při 0 °C byl přidán roztok 4-pyridin-3-yl-butyraldehydu (133 mg v 1 ml tetrahydrofuranu) a směs byla míchána při nízké teplotě. Po 30 min byla reakce ukončena přídavkem nasyceného chloridu amonného a extrahována ·· • · · · » · · ·· • · · · ·« · ·· · · * • · · ·· · · · ···· ·· · ·· ··
- 94 ethylacetátem. Organická část byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Čištění bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 95:5) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (71 mg).
Krok C
5-pyridin-3-yl-pentan-2-on
K roztoku oxalylchloridu (0,060 ml v 1 ml suchého io methylenchloridu) byl přidán při - 78 °C roztok methylsulfoxidu (0,075 ml v 0,25 ml methylenchloridu) a směs byla míchána při nízké teplotě 18 min. Roztok 5-pyridin-3-yl-pentan-2-olu (71 mg v 1 ml methylenchloridu) byl přidán a reakce byla ponechána pokračovat 40 min a potom bylo přidáno 0,35 ml triethylaminu a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po 35 min byla přidána voda a směs byla extrahována methylenchloridem. Organická část byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Čištěním zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol,
96:4) byla získána v názvu uvedená sloučenina (61 mg).
Příklad 9,2
CH • · · · • · •« « · · φ · · · · • φ · · · · · · · • φ · · φφ * ·Φ·Φ · • · · φ φ Φ·· • · · · ·· · *· *·
- 95 1 424243,5-dimethvlfenyl)-1 H-indol-3-vHethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahvdror4,4,1bipyridinvl
Krok 9.2A 5 142-(3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-3-vn-2-(3,4,5,6-tetrahvdro-2Hf4,4’1bipyridinyl-1 -vl)ethan-1,2-dion
K roztoku 2-(3,5-dimethylfenyl)-1H-indolu (200 mg v 2 ml suchého methylenchloridu) bylo po kapkách přidáno 0,083 ml oxalylchloridu a směs byla míchána při pokojové teplotě. Po 1 hod io bylo přidáno 213 mg 1,2,3,4,5,6-hexahydro[4,4’]bipyridinyldihydrochloridu a potom 1,5 ml methylenchloridu a 0,567 ml triethylaminu a směs byla dále míchána při pokojové teplotě. Po 4 hod byla reakční směs zředěna ethylacetátem a postupně promyta vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a roztokem soli. Organická část byla sušena nad síranem sodným a koncentrát čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 96:4) za získání v názvu uvedené sloučeniny (148 mg).
Krok 9.2B
14242-(3,5-dimethvlfenyr)-1H-indol-3-vnethyl)-1.2,3,4,5,6-hexahydroÍ4,4’1bipvridinyl
K roztoku 1-[2-(3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-3-yl]-2-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[4,4’]bipyridinyl-1-yl)ethan-1,2-dionu (148 mg v suchém tetrahydrofuranu bylo po kapkách přidáno 2,71 ml 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem v olejové lázni. Po 1,5 hod byla směs ochlazena a reakce byla zastavena postupným přidáním 30 ml vody a 4 ml hydroxidu amonného a 25 ml ethylacetátu. Směs byla filtrována
3o pro odstranění pevných podílů. Organická část byla promyta roztokem • · · ·
-96soli, sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (71 mg), m/e = 410 (M+H).
Příklad 9.3
io 2-F2-(3,5-dimethvlfenvl)-3-í2-fmethvl-f4-(pyridin-4-vl)butvnamino1ethvn1 H-indol-5-vl1-N,N-dibutvlizobutyramid
Suchá baňka obsahující 67 mg (0,113 mmol) 2-(2-(3,5dimethylfenyl)-3-[2-[methyl-[4-(pyridin-4-yl)butyl]amino]ethylj-1H-indol5-yl]-N,N-dibutylizobutyramidu (připraveného podle příkladu 7.2), 33,9 mg (1,3 mmol) paraformaldehydu a 100 mg práškových molekulárních sít 0,3 nm byla opatřena šeptem a důkladně propláchnuta dusíkem. Potom bylo přidáno 2,65 ml MeOH a 65,2 μΙ (67,8 mg, 1,13 mmol) ledové kyseliny octové a směs byla míchána 35 min při pokojové teplotě. Potom bylo přidáno 28,4 mg (0,452) kyanoborohydridu sodného a po dalších 20 min 2,5 ml bezvodého THF. Po několika minutách ukázala TLC úplný průběh reakce. Potom byla směs zfiltrována a filtrát byl třepán v oddělené nálevce s roztokem soli. Vodná fáze byla extrahována ještě 3 x CH2CI2. Spojené organické frakce byly sušeny nad Na2SO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu.
Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (gradientově eluce 99:1:0,1 až 95:5:0,5 CH2CI2-MeOH-koncentrovaný NH4OH) za získání 31,1 mg (45 %) v názvu uvedené sloučeniny jako sklovité hmoty homogenní na TLC 95:5:0,5 CH2CI2-MeOH-konc. NH4OH. 500
4··· • ·
4 4 · 4 4 4 44 • 4 44 44 4 4444 4 • 4 ··· 444 • 44 · 44 · ·· ··
-97MHz 1H NMR (CDCl3) bylo v souladu s požadovanou strukturou, m/e = 609,5 (M+H).
Podobným způsobem jako způsob popsaný v příkladech 9.1, 9.2 a 9.3 byly připraveny následující sloučeniny.
| Příklad # | -N(R2)-(A)- | XRTtRs Ri | m/e | |
| 9A | /-\ ΟΟζθ | -NH-C0N(Et)2 | 3-pyridyl | 596 (M-H) |
| 9B | /-\ -C°2H | -NH-C0N(Et)? | 3-pyridyi | 568 (M-H) |
| 9C | /—< CO2Et | -NH-CO(4morfolin) | 3-pyridyl | 610 (Μ + H) |
| 9D | /——γ CO2H -3- | -NH-CO(4morfolin) | 3-pyridyl | 582 (M-H) |
| 9E | -O- | -NH-CON(Et)2 | 3-pyridyi | 524 (M-H) |
| 9F | —f/ \/ | -H | 3-pyridyi | 425 (M + H) |
| 9G | -H | 4-pyridyi | 425 (M + H) | |
| 9H | -H | 4-pyridyI | 411 (Μ + H) | |
| 91 | -NHCH2CH2CH2O- | -COOEt | Pr Et | 582 (Μ + H) |
| 9J | n?» | C(O)N(iBu)2 | 4-pyridyI | 595 (M + H) |
| 9K | -NHCH2CH2CH2O- | C(O)N(iBu)2 | 3-pyridyl | 555 (M + H) |
| 9L | -NHCH(Me)CH2CH2- | C(O)N(ÍBu)2 | 3-pyridyi | 553 (M + H) |
| 9M | -ΝΉCHfMe)CH2CH2CH2- | C(O)N(iBub | 4-pyridyl | 567 (M + H) |
| 9N | (cis) -NHCH2CH=CH- | C(O)N(iBu)2 | 3-pyridyi | 537 (Μ + H) |
| 9N | (trans) -nhch2ch=ch- | C(O)N(iBu)2 | 3-pyridyi | 537 (M + H) |
| 90 | -NHCH2CH2CH(Me)- | C(O)N(iBu)2 | 4-pyridyl | 553 (M + H) |
| 9P | -NHCH2CH2CH(Me)- | C(O)N(iBu)2 | 3-pyridyi | 553 (M + H) |
| 9Q | -NHCH2CH2-O-CH2- | C(O)N(iBu)2 | 3-pyridyl | 555 (M + H) |
| 9R | -N(Et)CH2CH2CH2CH2- | C(Me)2C(O)N(iBu)2 | 4-pyridyi | ' f ' //' ' / , ' , , f y Z |
• ·
| 9S | -NHCHoCHfCHsKHx ch2- | C(O)N(iBu)2 | 3-pyridyi | ' - \ 1·Ο·ΚΙ |
| 9T | -nhch2ch2ch2, CHÍCH3)- | C(O)N(iBu)2 | 4-pyridyi | |
| 9U | -NHCH2CH2CH(CH3)CH2- | C(O)N(iBu)2 | 3-pyridyl | ΪΜ+Β |
| 9V | -NHCH(CH3)CH2- | C(O)N(iBu)2 | 3-pyridyi | /539 (Μ.+-Ή) |
| 9W | -N(Me)ch2ch2ch2ch2- | C(O)N(Et)2 | 4-pyridyl | — |
| 9X | -NHC(CH3)2CH2CH2ch2- | C(O)N(íBu)2 | 3-pyridyi | '581 |
| 9Y | -NHC(CH3)2CH2CH2CHíOH)- | C(O)N(iBu)2 | 3-pyridyl | , sn M+H) |
| 9Z | -NHC(CH3)2CH=CHCHfOH)- | C(O)N(iBu)2 | 3-pyridyi | 595 ' |
| 9Z | -NHC(CH3)2CH2CH2ch2- | C(Me)2C(O)N(Et)2 | 3-pyridyi | |
| 9AA | -nhch2ch2- | C(O)N(iBu)2 | 3-pyridyl | .........525 |
| 9BB | -nhch2ch2- | C(Me)2C(O)N(Et)2 | 3-pyridyl | 511 „ |
| 9CC | -NHC(CH3)2CH=CHCHÍOH)- | C(O)N(íBu)2 | 4-pyridyl | |
| 9DD | -NHC(CH3)2CH2CH2CHÍOH)- | C(O)N(iBu)2 | 4-pyridyl | Υ'597 ; -ÍM+HV |
| 9EE | -NHC(CH3)2CH2CH2ch2- | C(O)N(iBu)2 | 4-pyridyl | WWphW |
| 9FF | -NHC(CH3)2CH=CHCH(OH)- | C(Me)2C(O)NCEť)2 | 4-pyridyl | Υ58ΙΟ·: ,,. /r''/' ' .....>:·' ·.·.·. |
• ·
- 100 ·· ···· • · · · · · • · · · ·· • · · ·· · · « • · · · · • ·· ·«
| 9GG | -NHC(CH3)2CH2CH2ch2- | C(Me)2C(O)N(Et)2 | 4-pyridyl | 567 |
| 9HH | -NHCH2CH(CH3)CH2CH2- | C(O)N(iBu)2 | 4-pyridyl | 567' '' (MÍHV |
| 9Π | -nhch2CH(CH2CH3)CH2CH2- | C(O)N(iBu)2 | 4-pyridyl | 551 / {M+H> |
| 9JJ | -NHCH2CH2- | C(Me)2C(O)N(Et)2 | 4-pyridyl | 5ir > {M+H} |
| 9KK | -NHCH2CH2- | C(O)N(iBu)2 | 4-pvridyI | 525 (M + W |
(2-(2-(3,5-dimethylfenvl)-5-methansulfonyl-1 Η-ίηάοΙ-3-νΠρΓθρνΙ)-(4pyridin-4-yl-butvOamin
Krok 10A
N-methoxy-N-methylamid kyseliny 2-methylcyklopropankarboxylové
K roztoku kyseliny 2-methylcyklopropankarboxylové (10 g ve směsi 200 ml benzenu a 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu) při 0 °C bylo přidáno 10,5 ml oxalylchloridu a směs byla míchána 30 min při 0 °C, a potom ohřátá v průběhu 30 min na pokojovou teplotu. Potom bylo přidáno 14,6 g hydrochloridu Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu a 41 ml triethylaminu. Směs byla míchána při pokojové teplotě 1 hod a potom byla reakce přerušena přídavkem nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Vodná část byla extrahována ethylacetátem a spojené ···· • · · · · 4 · 4 · · * · 4 4 4 44*4
4 44 44 4 4444 ·
444 444
4444 44 4 44 «4
- 101 organické části byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány ve vakuu. Produkt byl čištěn destilací za sníženého tlaku za poskytnutí 8,9 g oleje.
Krok 10B (3,5-dimethylfenvl)-(2-methylcvklopropyl)methanon
K roztoku 5-brom-meta-xylenu (5,7 ml ve 120 ml suchého tetrahydrofuranu) při - 78 °C bylo přidáno 30,6 ml 1,4 M roztoku nbutyllithia v hexanu a směs byla míchána při nízké teplotě. Po 15 min io byl přidán v průběhu 5 min po kapkách roztok N-methoxy-Nmethylamidu kyseliny 2-methylcyklopropankarboxylové (5,0 g v 50 ml tetrahydrofuranu) a směs byla ponechána pomalu ohřát na pokojovou teplotu. Po 1 hod byla reakce ukončena přídavkem 20 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a 40 ml vody. Tato směs byla extrahována ethylacetátem, promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli a sušena nad síranem sodným za poskytnutí 6,95 g surové v názvu uvedené sloučeniny.
Krok 10C
2o 2-í2-(3l5-dimethylfenyl)-5-methansulfonvl-1 H-indol-3-vnpropvlamin
K roztoku (4-methansulfonylfenyl)hydrazinu (1,88 g v 20 ml nbutanolu) při 95 °C byl přidán (3,5-dimethylfenyl)-(2methylcyklopropyl)methanon (2,24 g) a směs byla zahřívána na olejové lázni na 110 °C. Po 16 hod byla reakce ochlazena na pokojovou teplotu a vlita do 200 ml diethyletheru a výsledná hnědá sraženina byla oddělena filtrací. Pevné látky byly rozpuštěny ve 300 ml vody a extrahovány diethyletherem. Vodná část byla zalkalizována přídavkem 1 N hydroxidu sodného a potom extrahována diethyletherem. Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány ve vakuu. Čištění bleskovou chromatografií • 444
44··
44
4 44 4 4444
4 4 4 4 44 44
4 4 4 4 4 4 444 4 4 • 4 444 444 •444 44 4 ·4 44
- 102 na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 9:1) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (313 mg).
Krok 10D (2-(2-(3,5-dimethvlfenvO-5-methansuifonvl-1H-indol-3-vnpropyl)-(4Pvridin-4-vl-butvOamin
Směs 4-pyridin-4-yl-butyraldehydu (23 mg), 2-[2-(3,5dimethylfenyl)-5-methansulfonyl-1 H-indol-3-yl]propylaminu (50 mg) a síranu hořečnatého (76 mg) byla zředěna 1,5 ml CDCI3 a míchána io při - 5 °C. Po 15 min byl přidán roztok borohydridu sodného (6,8 mg v 1,5 ml suchého methanolu) a směs byla míchána při nízké teplotě dalších 20 min. Potom byla reakce přerušena přídavkem vody, reakční směs byla extrahována ethylacetátem a organická část postupně promyta vodou a roztokem soli a potom sušena nad síranem sodným.
Čištění koncentrátu preparativní TLC na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 9:1) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (29 g).
Postupem podobným postupu popsanému v příkladech 7 a 10 byly připraveny následující sloučeniny:
| Příklad # | H „ R9a/N— | XR7,R8 | Rl | m/e | |
| I | |||||
| 10A | MeO^\ H | -NHC(O)Ph | 4 | 4-pyridyl | 575 (M-H) |
- 103 ·· ····
| 10B | V* H Χλ | m 6 | 4 | 4-pyridyi | 526 (M + H) |
| 10C | H Xx | Me Me 0 | 4 | 4-pyridyl | 553 (M + H) |
| 10D | H | Mex Me (EDsnXX^ 0 | 4 | 3-pyridyi | 553 (M + H) |
| 10E | H | Me. Me 0 | 4 | 4-pyridyi | llxsff ιβιβ |
| 10F | Υθ H X~x | Me. Me (E^xX 0 | 4 | 4-pyridyl | ιββ |
| 10G | Ye H X~x | Me Me (SuíísNXK^ 0 | 4 | 4-pyridyl | HfflB IBie |
| 10H | H XX, K Me | Me Me (Εί^χΧ 0 | 4 | 3-pyridyl | 553, · |
| 101 | Ye H x-,··, | Me^ Me “γ, | 2 | 3-pyridyi | ; 498 (M+H) |
Příklad 11
Diethylamid_kyseliny_2-(3,5-dichlorfenvl)-3-f2-(4-pyridin-3-ylbutvlamino)ethyU-1 H-indol-5-karboxylové
Krok 11A • · • ·
- 104 Ethylester_kyseliny 2-(3,5-dichlorfenvl)-3-f2-(4-pyridin-3-vlbutvlamino)ethvn-1H-indol-5-karboxvlové
K roztoku ethylesteru kyseliny 3-(2-aminoethyl)-2-(3,5dichlorpropyl)-1H-indol-5-karboxylové (připravenému podle popisu v příkladu 5.1, 100 mg v 7,0 ml chloroformu) při - 5 °C bylo přidáno 172 mg síranu hořečnatého a potom 46,3 mg 4-pyridin-3-ylbutyraldehydu a směs byla 15 min míchána pří nízké teplotě. Potom byl přidán roztok borohydridu sodného (13,7 mg v 1,2 ml suchého methanolu) a po dalších 40 min byla reakce ukončena přídavkem io vody. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a nasycený uhličitan drselný, extrahována a organická fáze byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem sodným. Čištění koncentrátu bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methynol, 92:8) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (100 mg).
Krok 11B
Ethylester kyseliny 3~f2-fterc.-butoxykarbonyl-(4-pyridin-3-vlbutvl)amino1ethvl)-2-(3,5-dichlorfenyl)-1H-indol-5-karboxylové
K roztoku ethylesteru kyseliny 2-(3,5-dichlorfenyl)-3-[2-(420 pyridin-3-yl-butylamino)ethyl]-1 H-indol-5-karboxylové (500 mg v 8 ml suchého tetrahydrofuranu) bylo přidáno 331 mg di-terc.butyldikarbonátu při 0 °C a potom vodný roztok uhličitanu draselného (215 g ve 4 ml vody a výsledná suspenze byla důkladně míchána při 0 °C. Po 1 hod byla reakce ukončena přídavkem nadbytečného vodného roztoku chloridu amonného a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická část byla sušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Čištění zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 96,5:3,5) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (472 mg).
Krok 11C
-105 Kyselina 3-f2-fterc.-butoxvkarbonvl-(4-pvridin-3-vl-butyl)aminolethvll·2-(3,5-dichlorfenvQ-1H-indol-5-karboxvlová
K suspenzi ethylesteru kyseliny 3-{2-[terc.-butoxykarbonyl-(4pyridin-3-yl-butyl)amino]ethyl}-2-(3,5-dichlorfenyi)-1H-indol-55 karboxylové (65 mg ve 4 ml methanolu) při 0 °C bylo přidáno 1,4 ml 1,25 N roztoku hydroxidu sodného a směs byla zahřívána na olejové lázni na 75 °C. Po 2,5 hod byla směs ochlazena na pokojovou teplotu a reakce byla ukončena přídavkem nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Směs byla extrahována ethylacetátem, promyta io nasyceným roztokem chloridu amonného a organická část sušena nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu poskytla surovou v názvu uvedenou sloučeninu (63 mg).
Krok 11D
Terc.-butylester kyseliny {2-[2-(315-dichlorfenvl)-5-diethvlkarbamoyl1H-indol-3-vHethvl)-(4-pvridin-3-vl-butyl)karbamové
K roztoku kyseliny 3-{2-[terc.-butoxykarbonyl-(4-pyridin-3-ylbutyl)amino]ethyl}-2-(3,5-dichlorfenyl)-1 H-indol-5-karboxylové (63 mg v 6 ml methylenchloridu) bylo přidáno 24,2 mg 1-hydroxybenztriazolu a potom 26,7 mg 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu a směs byla míchána při pokojové teplotě. Po 30 min bylo přidáno 0,06 ml diethylaminu a směs byla míchána 16 hod při pokojové teplotě. Reakční směs byla potom zakoncentrována ve vakuu a čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 95:5) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (63 mg).
Krok 11E • ·
-106 Diethylamid kyseliny 2-(3,5-dichlorfenyl)-3-f2-(4-pyridín-3-vlbutvlamino)ethvH-1H-indol-5-karboxylové
K roztoku terč.-butylesteru kyseliny {2-[2-(3,5-dichlorfenyl)-5diethylkarbamoyl-1H-indol-3-yl]ethyl}-(4-pyridin-3-yl-butyl)karbamové (63 mg v 3 ml methylenchloridu) při 0 °C bylo přidáno 0,15 ml anisolu a potom 0,76 ml kyseliny trifluoroctová a směs byla míchána při 0 °C. Po 1,5 hod byla přidána další dávka 0,5 ml kyseliny trifluoroctové a míchání pokračovalo další hodinu, potom byla směs zakoncentrována ve vakuu a zbylá kyselina odstraněna azeotropní destilací s toluenem. io Čištění koncentrátu bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol:hydroxid amonný, 90:6,5:1) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (38 mg). m/e=537 (M).
Podobným postupem jako byl popsán v příkladu 11 byly připraveny následující sloučeniny:
| Příklad # | XR?d<8 | Rl | m/e |
| 11A | O | 3-pyridvl | 582 (Μ + H) |
| 11B | -COOEt | 3-pvridvi | 510 (M) |
| 11C | -C0N(iBu)2 | 3-pyridvl | 593 (M) |
| 1 ID | -C0N(nBu)2 | 3-pvridvl | 593 (M) |
| 11E | -CON(Et)2 | I Me °'N | 541 (M) |
- 107 Příklad 12.1
1-(2-(3,5-dÍmethvlfenv0-3-r2-(4-pyridin-4-vl-butvlamino)ethvH-1 Hindol-5-yl)ethanon io Krok 12.1 A
Ethylester kyseliny 3-f2-rterc.-butoxvkarbonvl-(4-pvridin-4-vl-butvPamino1ethvl)-2-(3,5-dimethylfenvO-1H-indol-5-karboxylové
Připravuje se podle popisu v příkladu 9.1 krok A, přičemž se vychází z ethylesteru kyseliny 3-(3,5-dimethylfenyl)-3-[2-[4-(pyridin-415 yl)butylamino]-ethyl]-1 H-indol-5-karboxylové (příklad 5.1 krok B) a vzniká v názvu uvedená sloučenina.
Krok 12.1 B
Kyselina 3-(2-rterc.-butoxykarbonvl-(4-pvridin-4-vl-butvl)aminolethvl)20 2-(3,5-dimethvlfenyl)-1 H-indol-5-karboxylová
Připravuje se podle popisu v příkladu 9.1 krok B, přičemž se vychází z ethylesteru kyseliny 3-{2-[terc.-butoxykarbonyl-(4-pyridin-4yl-butyl)-amino]ethyl}-2-(3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-5-karboxylové a používá se hydroxid lithný za vzniku v názvu uvedené sloučeniny.
Krok 12.1C • · • ·· ·
- 108 Terc.-butylester kyseliny {2-f2-(3,5-dimethvlfenvn-5-(methoxymethvlkarbamoyl)-1H-indol-3-vn-ethvl}(4-pvridin-4-vl-butyl)karlbamové
K roztoku kyseliny 3-{2-[terc.-butoxykarbonyl-(4-pyridin-4-ylbutyl)amino]ethyl}-2-(3,5-dimethylfenyi)-1 H-indol-5-karboxylové (1,44 g ve 25 ml Ν,Ν-dimethylformamldu) při 0 °C bylo přidáno 540 mg 1hydroxybenztriazolu (HOBt) a potom 0,44 ml 4-methylmorfolinu a 365 mg hydrochloridu Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu. Po 15 min bylo přidáno 815 mg 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu (EDC) a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po třech io dnech reakce byla přidána další část 540 mg HOBt, 0,44 ml 4methylmorfolinu, 365 mg Ν,Ο-dimethylhydroxylamin hydrochloridu a 815 mg EDC. Reakce se zastavila po čtyřech dnech zakoncentrováním ve vakuu a opětnou koncentrací z toluenu pro odstranění všech těkavých látek. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a postupně promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, potom sušen nad síranem sodným. Čištění koncentrátu bleskovou chromatografií na silikagelu (hexanrethylacetát, 30:70; potom 20:80; potom 0:100) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (1,4 g).
2o Krok 12.1D
Terc-butylester kyseliny 3-(2-fterc.-butoxvkarbonvl-(4-pyridin-4-ylbutvl)-amino1ethvt)-2-(3.5-dimethylfenvD-5-(methoxymethylkarbamoyl) indol-1-karboxylové
Připravuje se stejně jak se popisuje v příkladu 9.1 krok A, přičemž se vychází z terc.-butylesteru kyseliny {2-(2-(3,5dimethylfenyl)-5-(methoxymethylkarbamoyl)-1H-indol-3-yl]-ethyl}(4pyridin-4-yl-butyl)karbamové (1,4 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (1,55 g).
3o Krok 12.1E
- 109 Terc-butvlester kyseliny 5-acetyl-3-f2-fterc.-butoxvkarbonvl-(4-pyridin4-νΙ^υίνΙ)-3ΠΊίηοΐ6ίΙινΙ}-2-(3,5^ϊηΐ6ΐΙιν1ί6ηνΙ)^οΙ-1-karboxylové
K roztoku terc.-butylesteru kyseliny 3-{2-[terc.-butoxykarbonyl(4-pyridin-4-yl-butyl)-amino]ethyl}-2-(3,5-dimethylfenyl)-55 (methoxymethylkarbamoyl)indol-l-karboxylové (0,069 g ve 3 ml suchého tetrahydrofuranu) při - 10 °C bylo přidáno 0,20 ml 1,5 M roztoku methyllithia v etheru a směs byla míchána při nízké teplotě. Po 45 min byla reakce ukončena přídavkem nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahována ethylacetátem. Organická io část byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem sodným a koncentrát byl čištěn preparativní TLC na silikagelu (hexan:ethylacetát, 2:3) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (58 mg).
Krok 12.1 F
1-{2-(3,5-dimethylfenyl,)-3-f2-(4-pvridin-4-yl-butvlamino)ethyn-1Hindol-5-vl)ethanon
Připravuje se stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9.1 krok D, přičemž se vychází z terc.-butylesteru kyseliny 5-acetyl-3-{220 [terc.-butoxykarbonyl-(4-pyridin-4-yl-butyl)-amino]ethyl}-2-(3,5dimethylfenyl)indol-1-karboxylové (120 mg) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (82 mg). m/e=440 (M+H).
Příklad 12,2
• · • · · · • · · · · · · « • · « · · · ♦ · · · · • 9 » · · · · • « · · »· · « · «
-1101-(2-(3,5-dimethvlfenvl)-3-f2-(4-pvridin-4-vl-butvlamíno)ethyH-1 Hindol-5-yl)ethanol
K roztoku 1 -(2-(3,5-dimethylfenyl)-3-[2-(4-pyridin-4-ylbutylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl}ethanonu (45 mg ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu) při 0 °C bylo přidáno 0,30 ml 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a směs byla míchána při nízké teplotě. Po 45 min byla reakce ukončena přídavkem nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická část byla promyta roztokem soli, sušena nad io síranem sodným a čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol:hydroxid amonný, 90:10:0,25) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (40 mg). m/e=442 (M+H).
Příklad 12.3
0-methvloxim 1 -(2-(3,5-dimethvlfenvl)-3-f2-(4-pyridin-4-vlbutvlamino)ethyll-1H-indol-5-vr)ethanonu
K roztoku 1-(2-(3,5-dimethylfenyl)-3-[2-(4-pyridin-4-ylbutylamino)ethyl]-1 H-indol-5-yl}ethanonu (22 mg v 0,50 ml methanolu) bylo přidáno 102 mg trihydrátu octanu sodného a 63 mg hydrochloridu methoxylaminu a směs byla míchána při pokojové teplotě. Po 20 hod byla směs koncentrována ve vakuu a zbytek byl suspendován v ethylacetátu a postupně promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli. Organická část byla sušena nad síranem sodným a koncentrát byl čištěn preparativní TLC • · · · • 4 4 ·
- 111 25
4 · ·
4 4 · · ··
4» · 4 ·
4 4 ·· ♦* na silikagelu (methylenchlorid:methanol:hydroxid amonný, 90:10:0,25) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (23 mg). m/e=469 (M+H).
Postupem podobným jako v příkladech 12.1, 12.2 a 12.3 byly připraveny následující sloučeniny:
| Příklad # | XR7.R8 | m/e |
| 12A | 0 mA | 440 (M+H) . |
| 12B | 0 II | '502 (M+H) |
| pA | ?'<> en i f ' | |
| U | ' e* >nn /···?' tie tet*, „/ .,Λ , „„ffl | |
| 12C | OH I | 504 (M+H) |
| l/V^· | ||
| U | ||
| 12D | 0 JI | ;520(M;+HX |
| PA | :FtFFF' | |
| 'r f! \sZ· | ||
| 12E | 0 Me | 468(M+-H); z z zz^ v ' |
| 12F | OH | .470:(M-+K>: , zz' * e |
| I Me | Z z z z z V z z*** ' ' s ' ''te +* | |
| 12G | 0 M\ A | .482 (M + H); |
| Me^j Me | z Z' /zz*·» 7,,'/' |
- 112 ·♦ · · • 4 4 · • · ·· ··· · *
4 ·
| 12H | Me 0 AA | |
| 121 | 0 Me | ;:482(K^H); r , 'z s v Λ «Χα ' |
| 12J | 0 | ,4S2(M^R)· ' Λ, ' ΖΖΛ Z |
Příklad 13 ίο Postupy podobnými postupům popsaným v příkladech 1 až 12 se připravují následující sloučeniny:
• · φ · ·· φφφφ
- 113 • Φ φφ φφ φ φφ φ φφφφ φ · φφφ φφφφ φ φ φφφφ φφφφφφ φφ φφφ φφφ φφφφ φφ φ φφ φφ
| Příklad # | X-R7,R8 | R, Ro z R9al X<N— RwXoa | (A)-R, |
| 13Α | Me. I Me Me 0 | /Me Ě H | Lx |
| 13Β | Me ] Me Me 0 | H | — |
| 13C | Me. I Me Me 0 | xMe -: H | X |
| 13D | Me 1 Me Me Me^N>X\ 0 | Me. Me u XX | X. |
| 13Ε | Me 1 Me Me Me^N^X Ó | Me Me h | x> |
| 13F | Me. I Me Me We\^N\X\ 0 | Me Me h Xx |
0 0 • · Φ ·
000 000 000 0 00 « 00 00
-114 -
| 13G | Me 1 Me Me Me^bkjX^ 0 | Me Me h Xa | x |
| 13H | Me 1 Me Me Me^btX^ 0 | H Me Me | xc |
| 131 | Me l Me Me Me^N^X 0 | H Me^Me | X |
| 13J | Me. | Me Me 0 | H <X-Z Me Me | X |
| 13K | Me 1 Me Me Ue^N-,Χ 0 | H 'X'- Me Me | X |
| 13L | Me 1 Me Me 0 | H ΧγΝχΧ^ Me | |
| 13M | Me I Me Me Me^X>\ 0 | H Me | X» |
| 13N | Me 1 Me Me Μβ^ΝγΧ 0 | H Me | X |
| 130 | Me. 1 Me Me Me^r<>\ 0 | H Me | 0 |
• · · ·
- 115 ·* ···· ·· 44 * · 4 4 4 4 4 4 · · 4 4 44 • 4 4 4 · 4«« · ♦ • 4 4 4 4 4 •4 4 44 44
| 13P | Me I Me. Me Me^fkX 0 | Xs^Xř |
| 13Q | Me. I Me Me Me^N^X 0 | Ye Η Π |
| 13R | Me. I Me Me Me^N^X 0 | h XF Lx |
| 13S | Me. I Me Me Me^N^X^ 0 | Η V |
| 13T | Me. I Me Me Μβ^ΝχΧ 0 | Ye H \ F |
| 13U | Me. I Me Me Me\X'X<\ 0 | Y® H \F |
| 13V | HF2<X 1 Me. Me hf^vX 0 | C; |
| 13W | HF2C. 1 Me. Me HF2C^nXX^ 0 | γθ s |
| 13X | h2fc. 1 Me. Me H2FC^N^X 0 | H |
• · · ·
·· ··· ·
·· 44 • 9 4 4 *
-116 -
| 13Y | h2fck I Me. Me h2fc^n^X 0 | |
| 13Z | I Me. Me 0 | o |
| 13AA | P3C\ I Me. Me FÍCX>CX. 0 | H |
| 13BB | F3C^ 0 | H |
| 13CC | f3c^ 0 | H —-Q |
| 13DD | Me. I Me Me Μθ^.Ν.χ 0 | |
| 13EE | Me. I Me Me Me.^N.X 0 | Me |
| 13FF | Me. | Me Me 0 | H |
| 13GG | Me. I Me Me Me^f<X 0 | H |
- 117 ···· ·· ··<·
99
9 9 9
9 99
999 9 9
9 9
99
- 118 10
Zastupuje:
ZOVÁ »
- 119 * ♦· · ·· ···· ·♦ ·· • · · ♦ • · ·· ·· · · · • · ·
99
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina vzorce kdeA je Ci-C6 alkyl, substituovaný C^Ce alkyl, C3-C7 cykloalkyl, substituovaný C3-C7 cykloalkyl, C3-C6 alkenyl, substituovaný C3-C6 alkenyl, C3-C6 alkinyl, substituovaný C3-Cs alkinyl, Ci-C6 alkoxy, nebo C0-Cs alkyl-S(0)n-Co-C5 alkyl, Co-Cg alkyi-O-Co-Cg alkyl, Co-Cg alkyl-NRis-Co-Cg alkyl, kde R18 a C0-C5 alkyl mohou být spojeny za vytvoření kruhu, , nebo jednoduchá vazba.Ro je atom vodíku, Ci-Cs alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, kde substituenty jsou jak definovány níže; aryl, substituovaný aryl, aralkyl nebo substituovaný aralkyl, kde substituenty jsou jak definovány pro R3, R4 a R5.Rí je- 120 44 4444 • 4 <4 44 44 444 4 44 4444<· 44 444Λ, ' RR.*13 & .N ^|N \/.\/N R'1N , N *19 <7n *15 Rm Λ19JsCaJ^’3 *14 *ιΓ *13 *14 ,A v>N-N R,g n_n rT^NI *13 li/ \-J RÍ?'*14 ^11 _ΛWfi’3 *15 R14T/JY’3 *15 R,4 *15 R· ,^j*13 nY Ru HnR13Λ n-nΊ1 / Y«13T.4R,5N' RN ~1*13Rl4-N^N-R iN=N4/11N ZN N=<^Y\rRií ÝNRl4 Λ19R2 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, aralkyl, substituovaný aralkyl, aryl, substituovaný aryl, alkyl-ORn, Ci-C6(NRiiRi2)i Ci-C6(CONRiiRi2) nebo C(NR„R12)NH;R2 a A spolu tvoří kruh o 5 až 7 atomech;R3, R4 a R5 jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, substituovaný C2C6 alkenyl, CN, nitro, Ci-C3 perfluoralkyl, Ci-C3 perfluoralkoxy, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, RnO(CH2)p-, RnC(0)0(CH2)P-, R11OC(O)(CH2)p-, -(CH2)pS(O)nRi7, -(CH2)PC(O)NR11R12 nebo halogen; kde R17 je atom vodíku Ci-C6 alkyl, Ci-C3 perfluoralkyl, aryl nebo substituovaný aryl;R3 a R4 spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 až 7 atomech uhlíku nebo heterocyklický kruh obsahující 1-3 heteroatomy zvolené z atomů N, O a S;·« ···· .:. : ·..· :-121 R6 je atom vodíku, C^Ce alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, aryl, substituovaný aryl, C1-C3 perfluoralkyl, CN, NO2, halogen, RiiO(CH2)p-, NR12C(O)R11( NR12C(O)NRhR12 nebo SOnRn;R7 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl nebo substituovaný Ci-C6 alkyl, 5 pokud je X atom vodíku nebo halogen, tak R7 není přítomen;Rg je atom vodíku, C(O)OR9, C(O)NRnR12, NRnR12, C(O)Rn, NR12C(O)R11( NRi^OJNRuRu, NR12S(O)2Rh, NRi2S(O)2NRhR12, OC(O)R„, OC(O)NRhR12, ORn,SOnRii. S(0)nNRi-|R12, C-i-C6alkyl nebo substituovaný Ci-C6 alkyl, pokud X je atom vodíku nebo halogen, tak Rs není přítomen; neboR7 a Rg spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech;Rg a Rga jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovanýCi-Cg alkyl; aryl nebo substituovaný aryl, aralkyl nebo substituovaný aralkyl, kde m * 0; neboOR9 a R9a spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech nebo || kde m * 0Rg a A spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 3 - 7 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomú kde m + 0; neboR10 a R10a jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl nebo substituovaný aralkyl; neboOR10 a R10a spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech nebo ||;R9 a R10 spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech uhlíku nebo heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomú, kde m * 0; nebo φ ·- 122 φφ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ ♦<· · φ φ φ φ φ φ • φ · φ φR9 a R2 spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 3-7 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů, kde m * 0; neboR10 a R2 spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 3-7 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů;R10 a A spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 3-7 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů; neboRn a R12 jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech nebo io substituovaný karbocyklický kruh obsahující 3-7 atomů;Rn a Ri2 spolu mohou tvořit popřípadě substituovaný kruh s 3 7 atomy;R13 je atom vodíku, OH, NR7R8, NRhSO2(Ci-C6 alkyl), NRnSO2(substituovaný C^Ce alkyl), NRnSO2(aryl),NRnSO2(substituovaný aryl), NRhSO2(Ci-C3 perfluoralkyl);SO2NRh(C1-C6 akyl), SO2NRn(substituovaný Ci-C6 alkyl), SO2NRn(aryl), SÓ2NRn(substituovaný aryl), SO2NR11(C1C3 perfluoralkyl); SO2NR11(C(O)C1-C6 alkyl); SO2NRu(C(O)substituovaný Ci-C6 alkyl); SO2NRn(C(O)-aryl);2o SO2NRn(C(O)-substituovaný aryl); S(O)n(C1-C6 alkyl);S(O)n (substituovaný Ci-Cs alkyl), S(O)„(aryl), S(O)n(substituovaný aryl), Ci-C3 perfluoralkyl, Ci-C3 perfluoralkoxy, Ci-C6 alkoxy, substituovaný Ci-C6 alkoxy, COOH, halogen, NO2 nebo CN;Ru a Ri5 jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovanýCi-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, substituovaný C2-C6 alkenyl, CN, nitro, C,-C3 perfluoralkyl, Ci-C3 perfluoralkoxy, aryl substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, RiiO(CH2)p-, RuCíOOíCH^p-, R,iOC(O)(CH2)p-,3o -(CH2pS(O)nR17, -(CH2)pC(0)NRuR12 nebo halogen; kde R17 • 4 ···· • · ·· »«· » · 4 4 444-123 je atom vodíku, C-i-C6 alkyl, C1-C3 perfluoralkyl, aryl nebo substituovaný aryl;R16 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, nebo N(RhR12);Ris je atom vodíku, C^Cs alkyl, substituovaný Ci-Cs alkyl, C(O)OR9, CCOJNRuR^, C(0)R11t S(O)nR1i:Ris je vždy jak definován pro R13 nebo R14;X je atom vodíku, halogen, N, O, S(0)n, C(0), (CRnRi2)p; C2-C6 alkenyl, substituovaný C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl nebo substituovaný C2-C6 alkinyl; kde X je atom vodíku nebo halogen, R7 a Rg nejsou přítomny; kde X je O, S(0)n, C(0), nebo CRiiRi2 je možné pouze R7 nebo R8;Z je O, S nebo NRn;m je O - 3;n je O - 2;p je O - 4; a substituenty alkyl, alkenyl a alkinyl jsou zvoleny ze skupiny Ci-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, aryi, substituovaný aryl, aralkyl substituovaný aralkyl, hydroxy, oxo, kyano, C-i-Cg alkoxy, fluor, C(0)0Rn, aryl Ci-C3 alkoxy, substituovaný aryl C1-C3 alkoxy, a arylové substituenty jsou jak definovány pro R3, R4 a R5;nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo hydráty, nebo kde je to použitelné, geometrické nebo optické izomery nebo racemické směsi.• 4444444 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • · ··· 4···4 4 4 4 4 4 444 4 4444 444 • 44 · 04 4 44 44- 124 2. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde R1r R3, R4, Rs a A jsou jak uvedeny v následující tabulce:
Rl R3,R4,R5 A Pyridin -NH-COCH3 3.4-OMe CH2-0 Pyridin -NH? 3,4-OMe CH?-0 3. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde R1t R3, R4i Rs a A jsou jak uvedeno v tabulce níže:Rl R3.R4.R5 A=(CH2)n 3-fenyltriazin 3,4-OMe 1 5-indol • 3,4-OMe I 5-benzimidazol 3,4-OMe 1 4-indol 3,4-OMe 1 3-pyridyí 3,5-Me 5 4-pyridyi 35-Me 4 2-pyridvl 3,5-Me 4 3-pyridyí 35-Me 4 5-pyrimidin 35-Me 4 • · · · · · • 9 • · ·-125-XX 3,5-Me 4 0 I!aa N Me H 3,5-Me 4 ^OMe 3,5-Me 4 u0 3,5-Me X, XO 3,5-Me 4 \[PN 3,5-Me 4 Ta qsp N Me H 3,5-Me 4 4-pvridvi 3,5-Me 2 3-pvridvi 3.5-Me 2 2-pvridvi 3,5-Me 2 4-imidazoivi 3,5-Me 2 4-pvridvi 3,5-Me 1 2-pvridvi 3.5-Me 1 3-pvridvi 3.5-Me 1 3-pvridvi 3,5-Me 3 4-pyridvl 3,5-Me 3 3-chinolinyl 3.5-Me 4 A T n n-n 3,5-Me 4 4-pyridyi 3.5-Me 5 • · · · • ·- 126 ·· · · • ·5-indolvI 3,4-OMe 3 3,0-Me 4 N 4. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde R1f R3, R4i Rs a X-R7,R8 jsou jak uvedeno v tabulce níže:X-R7,R8 Rl R3JU,R5 H 5-benzimidazol-NSO2Me 3,4-OMe H 5-benzimidazol 3,4-OMe 5. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde A, R1t R6 a X-R7,R8 je jak uvedeno v tabulce níže:X-R7£8A =ÍCH2)nRl • · · · • · · ·-127 -* 4 4-pvridvi Br ** 4-pvridyl -ΝΉ2 4 4-pvridvi -NH-C0CH3 4 4-pvridvi -NH-CO-N(CH2CH3)2 4 4-pvridvI -NH-CO-N(CH2CH3)2 3-pvridvi -NH-CO-N(CH2CH3)2 4 6-me±oxy3-pyridvi -NH-CO-N(CH3)2 5 3-pvridvi -NH-CO-N(CH2CH3)2 5 3-pvridvi -NH-CO-N(CH2CH3)2 5 4-pvridvi -NH-CO-N(CH3)2 6-methoxy3-pvridvi -SO2-CH2-CO-Me 4 4-pvridvi ?H o. p 4 4-pyridyi 0 0 b 4 4-pyridyl 0 0 h 4 4-pyridyi MeS02- 4 3-pvridvi MeS02- 4 6-methoxy3-pvridvl MeSCb- 4 vo MeSO2- 5 4-pvridyl MeSO2- 5 3-pvridvi _ XV Me^ 4 4-pyridyl MeSO2- 4 4-pvridvl - 128 --NH-CO-N(CH3)2 5 4-pvridvl (*) - Ró = 5-NO2 (**) - R6 = Br6. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde Ri, R7 a R8 jsou jak uvedeny v tabulce níže:X-R7,R8 iSWii Ri 0 H 4-pyridyl 0 H 3-pyridvI 0 M%A Me H 3-pyridyi 0 Me H 4-pyridyl 0 Me^N^ Me^ H 3-pyridyl 0 X F3C N ^ f3ct H 4-pyridyl • · • · • · • · • · · ·- 129 -0 ΗΟχ X Me^ H 3-pyridyl H°—A Me^ H 4-pyridyl 0 MeO. X MeOx^J H 3-pyridyl HQ Μθο V HC· J Me H 3-pyridyl Qa Me^ H 3-pyridyi cu Me^ H 4-pyridyl Ο.Λ Me^J H 4-pyridyl 0 /X X Me^^Nx H 3-pyridyi 0 X Me N Me^^^ H 4-pyridyl - 130 10Me 0 Me^N^x H H 3-pyridyl Me 0 Me N Λ Me Me H 4-pyridyl Me 0 Μβ'Ί H 3-pyridyl A H 3-pyridyl oA H 4-pyridyl 0 x/ H 3-pyridyl -CON(Et)2 H Me '''Ca-o' -COOMe 6-Cl 4-pvridvl -CON(iBu)2 6-Cl 4-Dvridvi -C0N(Et)2 H ΰ Me -CON(CH2CH2CN)cyklohexyl H 4-pyridyl Ga Me H 4-pyridyl - 131 15-COOMe 4-C1 4-pvridvl -C0N(iBu)2 4-C1 4-pvridyl -CON(Et)2 6-C1 4-pvridvl 7. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde Ri a A jsou jak uvedeny v tabulce níže:A = (CH?)n Rl 4 4-pyridvl 4 3-pvridvl 4 6-ajnmo-3-pvridvi 4 6-amino-3-pvridvl 4 6-methoxv-3-pyridvl 4 Χ^·Ε! u N 4 UN 4 UN 4 (O-COzEt UN 4 rV-C0NEt2 4 2-kyano-4-pyridyl 4 vo ····- 132 104 COOEí 4 2-(CH2NH-Boc)-4pyridvl 4 2-(CH2NH2)-Á-pyridyl 4 6-(SMe)-3-pvridvl 4 5-karboethoxy-3pyridyl 4 6-(NHCOOEt)-3pyridvi 4 2,3,5,6-tetr afluoT-4pyridyl 3 3-pvridvl 4 6-[NHS(O)2CF3]-3pyridvl 4 6-[NHS(O)2CH3]-3pvridvl 4 5-kyano-3 -pyridyl d n-Q II λ>— Me Xři v- 4 3,5 -dichlor-4-pyridy 1 4 8. Sloučenina podle nároku 1 vzorceR9IH ··· · • · »·- 133 10 kde R1t X-R7,R8 jsou jak uvedeny v tabulce níže:X-R7JR8 Ri Me. I Me Me 0 4-pyridyi Me. I Me Me 0 3-pyridyl MeO^Mex Me MeO— 0 3-pyridyl Me0 A Mex Me O 4-pyridyl M?M® Me ΜθΝγΑ 0 4-pyridyl Me Μ.'Υ< 0 3-pyridyl Me MeX|Me. Me r-T^ M A, 0 Me Me 4-pyridyi Me ΜβΧ^Μθ. Me fr' Me Μβθ 3-pyridyl - 134 • · · φ φ φφφI Ma Me 0 4-pyridyl | Me. Me O 3-pyridyl X i Me Me Me-^γΑ 0 3-pyridyl HMe. Me ΜβγΝγ^ς Me 0 3-pyridyl wMe. Me 0 3-pyridyl Me. I Me Me ΜθγΝγΧ Me 0 3-pyridyl Me. I Me. Me 3-pyridyl Me. | Me. Me στ- 4-pyridyl Me Me Η2Νγ< 0 3-pyridyl Me. a EtOy\ Μθ 0 4-pyridyl 9. Sloučenina podle nároku 1 vzorce4···440 4 kde Ri, R2 a A jsou jak uvedeny v tabulce níže:(A) R2 Ri -CH2CH2- -(CH2)4-4(fenyl-4OMe) 4-pvridyl -CH2CH2- -(CH2)4(fenyl-4OH) 4-pyridyl -CH2CíMe)^CH2CH?- -H 4-pvridvl XT -H 3-pyridyl Xr -H 3-pyridyi -H 3-pyridyl 10. Sloučenina podle nároku 1 vzorce r8 iRo i “ kde A, Ri, R2 a X-R7,Rg jsou jak uvedeny v tabulce níže:• ·· · • ·-136 --N(R?)-(A)- XR7JR8 Ri /—\,C02Et -\X -NH-CON(Et)2 3-pyridyl J-\ ,C02H -x -NH-CON(Et)2 3-pyridyl /-\ ,C02Et -NH-CO(4morfolin) 3-pyridyl /-\ .C°2H -Nv_/- -NH-CO(4morfolin.) 3-pyridyl -X -NH-CON(Et)2 3-pyridyl —N hX \f -H 3-pyridyl —N \f -H 4-pyridyl /—\ —-N N— \f -H 4-pyridyl -NHCH2CH2CH2O- -COOEr Pr Et x C(O)N(iBu)2 4-pyridyl -NHCH2CH2CH2O- C(O)N(iBu)2 3-pyridyl -NHCH(Me)CH2CH2- C(O)NíiBu)2 3-pyridyl -ΝΉCH(Me)CH2CH2CH2- C(O)N(iBu)2 4-pyridyl (cis) -NHCH2CH=CH- C(O)N(iBu)2 3-pyridyl • ·· » • · · » · · • 9- 137 -(trans) -nhch2ch=ch- C(O)N(iBu)2 3-pyridyi -NHCH2CH2CH(Me)- C(O)N(iBu)2 4-pyridyl -NHCH2CH2CH(Me)- C(O)N(iBu)2 3-pyridyi -NHCH2CH2-O-CH2- C(O)N(iBu)2 3-pyridyi -N(Et)CH2CH2CH2CH2- C(Me)2C(O)N(iBu)2 4-pyridyl -NHCH2CH(CH3)CH2. ch2- C(O)N(iBu)2 3-pyridyi -nhch2ch2ch2. CH(CH3)- C(O)N(iBu)2 4-pyridyi -NHCH2CH2CH(CH3)CH2- C(O)N(iBu)2 3-pyridyi -NHCH(CH3)CH2- C(O)N(iBu)2 3-pyridyi -N(Me)CH2CH2CH2CH2- C(O)N(Et)2 4-pyridyl -NHC(CH3)2CH2CH2ch2- C(O)N(iBu)2 3-pyridyi -NHC(CH3)2CH2CH2CH(OH)- C(O)N(iBu)2 3-pyridyi -NHC(CH3)2CH=CHCHÍOH)- C(O)N(iBu)2 3-pyridyi -NHC(CH3)2CH2CH2ch2- C(Me)2C(O)N(Et)2 3-pyridyi -nhch2ch2- C(O)N(iBu)2 3-pyridyl -nhch2ch2- C(Me)2C(O)N(Et)2 3-pyridyi -NHC(CH3)2CH=CHCH(OH)- C(O)N(iBu)2 4-pyridyl -NHC(CH3)2CH2CH2CH(OH)- C(O)N(fflu)2 4-pyridyl • ee ·99 • 9 9 9 9 00 0 9 909 9 00· 9 · • 0 9 9 9 99« 9 99 ·· ·« ····-138 --NHC(CH3)2CH2CH2ch2- C(0)N(iBu)2 4-pyridyl -NHC(CH3hCH=CHCH(OH)- C(Me)2C(0)N(Et)2 4-pyridyl -NHC(CH3)2CH2CH2ch2- C(Me)2C(O)N(Et)2 4-pyridyl -NHCH2CH(CH3)CH2ch2- C(0)N(iBu)2 4-pyridyl -NHCH2CH(CH2CH3)CH2CH2- C(O)N(iBu)2 4-pyridyl -NHCH2CH2- C(Me)2C(O)N(Et)3 4-pyridyl -NHCH2CH2- C(0)N(iBu)2 4-pyridyl 11. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde R1t XR7,R8, Rg, Rsa, R10 a Rioa jsou jak uvedeno v tabulce níže:H □ ΛεΑ“ Río RlOa XR?4<8 KCH^r: .«X/ j 7 · ?' Ri MeO^X H -NHC(O)Ph 4 4-pyridyl • · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · ·· · · · • · · · · · w · · · · · ·- 139 -Y® H Me. Me EX 0 4 4-pyridyi Y® H Ak Me Me Ó 4 4-pyridyl Y® H Ma Me 0 4 3-pyridyl Y® H Me Me 0 4 4-pyridyl Y® H A....z Me Me 0 4 4-pyridyl Y® K XNs Me Me 0 4 4-pyridyl H Χ'χζ'χ Me Me Me (E^m^X 0 4 3-pyridyl Y® H Aúk Me. Me “Z 0 2 3-pyridyl 12. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde Ri a XR7,R8 jsou jak uvedeno v tabulce níže:XR7JR.8Ri • · » · · · · · φ φφ φ φφφφ φ φφ φφ φ φφφφ φ φ φ φ · φ φ φ- 140 -T 0 3-pyridyi -COOEt 3-pvridvl -C0N(iBu)2 3-pyridvl -C0N(hBu)2 3-pvridvi -CON(Et)2 a»N -CON(Eí)2 3-pvridvi 13. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde XRy.Ra je jak uvedeno v tabulce níže:·-141 -14. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde A, Rb R2, XR7,R8, R9, R9a, R10 a R10a jsou jak uvedeno v tabulce níže:• ·- 142-X-R7,R8 r2 Ro A9a 1 AX N—wRio Rtoa -R1 Me xMe I Me Me : H X\P-X\X Me^N^X 0 A Me Me , I Me Me = H /Αχ-Νχ/^Χ' 0 γΧ u Me. xMe I Me Me í H χΆ^-Νχ^Χ^Χ' Y^N 0 Me I Me Me Me^NxAX^ 0 Me Me h Xp/\A Yn Me Me, Me w 1 Me Me xAx- Me^Nx>p 0 G Me. Mex Me w 1 Me. Me 0 XX, Ί X x^N Me Me, Me w 1 Mex Me Me^IA>p 0 xA •^N A Me H I Me Me Me^N^X 0 Me Me Ό Me H 1 Me Me Me^N<Y Me Me O 0 -143- • ·- 144 10Me I Me. Me 0 C H \.F '“X Me. I Me Me 0 *ť® H \,F hf2c^ I Me. Me hf2Cv^nXX 0 —o HF2(X I Me. Me 0 H Q h2fcc l Me. Me 0 H HaFX I Me. Me H2F<k^NXX 0 H —-Q f=3<X I Me. Me F3CaXCX 0 H f=3<X I Me. Me A.aX 0 C H f3c^ 0 H Lx F3C^ F3C^N^^ 0 C H 0 Me I Me Me Μβ^ΝΧχ 0 H Xx>-X\,X X>N ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · ··· · ·· · ·· ··-145 - · ·- 146 -15. Sloučenina podle nároku 1, kterou jea) 1 -[2-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1 H-indol-3-yl]ethylamino]-3(pyridin-4-yloxy)propan-2-ol;b) [2-[2-(3,5-dimethylfenyl)-5-methansulfonyl-1 H-indol-3yl]ethyl]-(4-pyridin-4-yl-butyl)amin;c) 3-[2-(3,5-dimethylfenyl)-3-[2-(5-pyridin-4-ylpentylamino)ethyi]-1H-indol-5-yl]-1,1-dimethylurea.16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.• · • · · · ·· · ·· · ···· • · · · · · · · · • « ·· · · · ·· · · · ·· · · · · · · • · · · ·· · · · ··- 147 17. Způsob antagonizace hormonu uvolňujícího gonadotropin u pacienta v případě potřeby, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny 1 uvedenému pacientovi trpícímu poruchou odvozenou z hormonu uvolňujícího gonadotropin.18. Způsob podle nároku 17, kde poruchou odvozenou z hormonu uvolňujícího gonadotropin je stav související s pohlavním hormonem.19. Způsob podle nároku 17, kde poruchou odvozenou z hormonu uvolňujícího gonadotropin je rakovina, benigní hypertrofie prostaty nebo myom dělohy závislé na pohlavním hormonu.20. Způsob podle nároku 19, kde rakovina závislá na pohlavním hormonu je ze skupiny rakoviny prostaty, dělohy, mléčné žlázy a pituitárních gonadotrofních adenomů.21. Způsob podle nároku 18, kde stav závislý na pohlavním hormonu je ze skupiny endometriózy, onemocnění polycystickými ovarii, fibroidů dělohy a předčasné puberty.22. Způsob prevence těhotenství u pacienta v případě potřeby, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny definované v nároku 1.23. Způsob léčení lupus erythematosis u pacienta v případě potřeby, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomuto pacientovi.• · · · • · · · ·· · · · · · · · · • · ·· · ···· • · · · · · · · · · · · · · · 4 4 4 44 4 4 ·· 4 ·· 4 ·- 148 24. Způsob léčení syndromu dráždivého střeva u pacienta v případě potřeby, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomuto pacientovi.25. Způsob léčení premenstruačního syndromu u pacienta v případě potřeby, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomuto pacientovi.io 26. Způsob léčení nadměrného ochlupení u pacienta v případě potřeby, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomuto pacientovi.27. Způsob léčení nízkého vzrůstu nebo nedostatku růstového hormonu u pacienta v případě potřeby, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny, která stimuluje endogenní produkci nebo uvolňování růstového hormonu a účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomuto pacientovi.28. Způsob léčení poruch spánku jako je zástava dechu ve spánku u pacienta v případě potřeby, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomuto pacientovi.29. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje inertní nosič a účinné množství sloučeniny, stimulující endogenní produkci nebo uvolňování růstového hormonu v kombinaci se sloučeninou podle nároku 1.• · · ·- 149 • 4 » 4 4I 4 • 4 4 44430. Farmaceutický prostředek vyrobený kombinací sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelného nosiče.31. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že zahrnuje spojení sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelného nosiče.Zastupuje:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US863495P | 1995-12-14 | 1995-12-14 | |
| GBGB9603369.1A GB9603369D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-02-16 | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ183298A3 true CZ183298A3 (cs) | 1998-09-16 |
Family
ID=26308742
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ981832A CZ183298A3 (cs) | 1995-12-14 | 1996-12-10 | Nepeptidové deriváty, antagonizující hormon, uvolňující gonadotropin |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0871624A1 (cs) |
| JP (2) | JPH11501329A (cs) |
| KR (1) | KR19990072124A (cs) |
| CN (1) | CN1208413A (cs) |
| AU (1) | AU709090B2 (cs) |
| CA (1) | CA2240048A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ183298A3 (cs) |
| EA (1) | EA000829B1 (cs) |
| EE (1) | EE9800181A (cs) |
| HU (1) | HUP9902121A3 (cs) |
| IL (1) | IL124613A0 (cs) |
| MX (1) | MX9804850A (cs) |
| NO (1) | NO982731L (cs) |
| NZ (1) | NZ325014A (cs) |
| PL (1) | PL327132A1 (cs) |
| SK (1) | SK77598A3 (cs) |
| WO (1) | WO1997021703A1 (cs) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69527322T2 (de) | 1994-04-01 | 2003-02-27 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | 1H-Indol-3-Glyoxylamid sPLA2 Inhibitoren |
| EP0868178A4 (en) * | 1995-12-14 | 2000-03-29 | Merck & Co Inc | GONADOTROPIN RELEASING HORMON ANTAGONISTS |
| US6200957B1 (en) * | 1995-12-14 | 2001-03-13 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| US5985901A (en) * | 1997-06-05 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| US6156767A (en) * | 1997-06-05 | 2000-12-05 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| CA2291829A1 (en) * | 1997-06-05 | 1998-12-10 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| US5981550A (en) * | 1997-06-05 | 1999-11-09 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| AU729752B2 (en) * | 1997-06-05 | 2001-02-08 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| US6004984A (en) * | 1997-06-05 | 1999-12-21 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| CA2291647A1 (en) * | 1997-06-05 | 1998-12-10 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| AU728811B2 (en) * | 1997-06-05 | 2001-01-18 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| US6156772A (en) * | 1997-06-05 | 2000-12-05 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| GB9718833D0 (en) | 1997-09-04 | 1997-11-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| EP1049472A4 (en) * | 1997-10-28 | 2002-04-03 | Merck & Co Inc | GONADOTROPIN RELEASING HORMON ANTAGONISTS |
| AU2597899A (en) * | 1998-02-11 | 1999-08-30 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| US6159975A (en) * | 1998-02-11 | 2000-12-12 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| SI20424A (sl) * | 1998-03-05 | 2001-06-30 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Nepeptidna GnRH sredstva |
| US6110931A (en) * | 1998-04-02 | 2000-08-29 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| US6228867B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-05-08 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| US5985892A (en) * | 1998-04-02 | 1999-11-16 | Merck & Co., Ltd. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| US5998432A (en) * | 1998-04-02 | 1999-12-07 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| US6025366A (en) * | 1998-04-02 | 2000-02-15 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| US6077847A (en) * | 1998-04-02 | 2000-06-20 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| US6346534B1 (en) | 1998-09-23 | 2002-02-12 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto |
| AU3868500A (en) * | 1999-03-10 | 2000-09-28 | Merck & Co., Inc. | 6-azaindole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| EP1165075A4 (en) | 1999-03-10 | 2002-04-10 | Merck & Co Inc | 6-AZAINDOL COMPOUNDS AS GONADOLIBERINE'S ANTAGONISTS |
| AU3514200A (en) | 1999-03-10 | 2000-09-28 | Merck & Co., Inc. | 6-azaindole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| EP1171125A1 (en) | 1999-03-10 | 2002-01-16 | Merck & Co., Inc. | 6-azaindole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| US6537998B1 (en) | 1999-10-15 | 2003-03-25 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto |
| WO2001055119A2 (en) | 2000-01-25 | 2001-08-02 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto |
| GB0022670D0 (en) | 2000-09-15 | 2000-11-01 | Astrazeneca Ab | Molecules |
| US6583153B2 (en) | 2000-12-12 | 2003-06-24 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 7-heterocyclyl quinoline and thieno[2,3-b]yridine derivatives useful as antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| SE0100566D0 (sv) | 2001-02-20 | 2001-02-20 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| SE0101692D0 (sv) * | 2001-05-14 | 2001-05-14 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| JP2005505525A (ja) | 2001-08-02 | 2005-02-24 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド | 性腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプターアンタゴニストおよびそれに関連する方法 |
| WO2003011293A2 (en) | 2001-08-02 | 2003-02-13 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Pyridinone and pyridazinone derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists |
| MXPA04000986A (es) | 2001-08-02 | 2005-02-17 | Neurocrine Biosciences Inc | 1,2,3-triazin-3,5-dionas sustituidas como antagonistas del receptor de hormona de liberacion de gonadotropina (gnrh). |
| WO2003011870A1 (en) | 2001-08-02 | 2003-02-13 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists |
| AU2002324586B2 (en) | 2001-08-02 | 2008-04-24 | Neurocrine Biosciences, Inc. | 1,3,5-triazine-2,4,6-triones, preparation and use as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists |
| AU2003202115A1 (en) | 2002-02-12 | 2003-09-04 | Pfizer Inc. | Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (gnrh) |
| AU2003233127A1 (en) | 2002-06-13 | 2003-12-31 | Pfizer Inc. | Non-peptide gnrh agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
| WO2004018459A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives as gnrh inhibitors |
| TW200413351A (en) | 2002-08-21 | 2004-08-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| TW200407127A (en) | 2002-08-21 | 2004-05-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0219472D0 (en) | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2004018479A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Astrazeneca Ab | Thieno-pyrrole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| EP1646389B1 (en) | 2003-07-07 | 2008-09-10 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Pyrimidine-2,4-dione derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists |
| BRPI0412327A (pt) | 2003-07-07 | 2006-09-05 | Neurocrine Biosciences Inc | derivados de pirimidina-2,4-diona como antagonistas de receptor de hormÈnio liberador de gonadotropina |
| JP4673847B2 (ja) | 2003-07-07 | 2011-04-20 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド | 性腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプターアンタゴニストおよびそれに関連する方法 |
| DE102004033902A1 (de) | 2004-07-14 | 2006-02-16 | Zentaris Gmbh | Neue Tetrahydrocarbazolderivate mit verbesserter biologischer Wirkung und verbesserter Löslichkeit als Liganden für G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR's) |
| EP2308839B1 (en) * | 2005-04-20 | 2017-03-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compounds |
| KR20080031266A (ko) * | 2005-06-10 | 2008-04-08 | 바이파 사이언스 인코포레이티드 | Ｐａｒｐ 조절제 및 암의 치료 |
| EP2095818A1 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-02 | AEterna Zentaris GmbH | Use of LHRH antagonists at non-castrating doses |
| TW201130854A (en) | 2009-12-22 | 2011-09-16 | Bayer Schering Pharma Ag | Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| WO2012175514A1 (en) | 2011-06-21 | 2012-12-27 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| US9586957B2 (en) * | 2013-03-27 | 2017-03-07 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | 2-keto amide derivatives as HIV attachment inhibitors |
| CN113527254B (zh) * | 2021-07-07 | 2022-05-03 | 北京华氏信华科生物科技有限公司 | 7-甲氧基-1h-吲哚类化合物、制备方法、药物组合物及应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4544663A (en) * | 1984-05-07 | 1985-10-01 | Sandoz, Inc. | Indolamine derivatives as anti-fertility agents |
| US5030640A (en) * | 1989-01-05 | 1991-07-09 | Merck & Co., Inc. | Novel β-adrenergic agonists and pharmaceutical compositions thereof |
| TW449600B (en) * | 1994-04-19 | 2001-08-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Condensed-ring thiophene derivatives, their production and use |
| DE69620241T2 (de) * | 1995-12-14 | 2002-10-02 | MERCK & CO., INC. (A NEW JERSEY CORP.) | Gonadotropin releasing hormon- antagonisten |
-
1996
- 1996-12-10 HU HU9902121A patent/HUP9902121A3/hu unknown
- 1996-12-10 JP JP9522123A patent/JPH11501329A/ja active Pending
- 1996-12-10 CA CA002240048A patent/CA2240048A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-10 NZ NZ325014A patent/NZ325014A/en unknown
- 1996-12-10 WO PCT/US1996/019443 patent/WO1997021703A1/en not_active Ceased
- 1996-12-10 SK SK775-98A patent/SK77598A3/sk unknown
- 1996-12-10 KR KR1019980704442A patent/KR19990072124A/ko not_active Withdrawn
- 1996-12-10 CZ CZ981832A patent/CZ183298A3/cs unknown
- 1996-12-10 EP EP96943624A patent/EP0871624A1/en not_active Withdrawn
- 1996-12-10 AU AU12819/97A patent/AU709090B2/en not_active Ceased
- 1996-12-10 PL PL96327132A patent/PL327132A1/xx unknown
- 1996-12-10 IL IL12461396A patent/IL124613A0/xx unknown
- 1996-12-10 CN CN96199901A patent/CN1208413A/zh active Pending
- 1996-12-10 EE EE9800181A patent/EE9800181A/xx unknown
- 1996-12-10 EA EA199800564A patent/EA000829B1/ru not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-12 NO NO982731A patent/NO982731L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-06-15 MX MX9804850A patent/MX9804850A/es unknown
-
2000
- 2000-02-08 JP JP2000030819A patent/JP2000186039A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH11501329A (ja) | 1999-02-02 |
| AU1281997A (en) | 1997-07-03 |
| EA000829B1 (ru) | 2000-04-24 |
| WO1997021703A1 (en) | 1997-06-19 |
| NO982731D0 (no) | 1998-06-12 |
| KR19990072124A (ko) | 1999-09-27 |
| HUP9902121A3 (en) | 2001-05-28 |
| EP0871624A1 (en) | 1998-10-21 |
| NZ325014A (en) | 2000-06-23 |
| HUP9902121A2 (hu) | 1999-10-28 |
| IL124613A0 (en) | 1998-12-06 |
| SK77598A3 (en) | 1999-01-11 |
| AU709090B2 (en) | 1999-08-19 |
| EE9800181A (et) | 1998-12-15 |
| EA199800564A1 (ru) | 1998-12-24 |
| JP2000186039A (ja) | 2000-07-04 |
| MX9804850A (es) | 1998-09-30 |
| PL327132A1 (en) | 1998-11-23 |
| CN1208413A (zh) | 1999-02-17 |
| CA2240048A1 (en) | 1997-06-19 |
| NO982731L (no) | 1998-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ183298A3 (cs) | Nepeptidové deriváty, antagonizující hormon, uvolňující gonadotropin | |
| US5756507A (en) | Antagonists of gonadotropin releasing hormone | |
| JP3230818B2 (ja) | ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤 | |
| AU704937B2 (en) | Antagonists of gonadotropin releasing hormone | |
| US6197975B1 (en) | Antagonists of gonadotropin releasing hormone | |
| AU729663B2 (en) | Antagonists of gonadotropin releasing hormone | |
| CA2292881A1 (en) | Antagonists of gonadotropin releasing hormone | |
| AU760030B2 (en) | Antagonists of gonadotropin releasing hormone | |
| JP2001520996A (ja) | 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬 | |
| US5981550A (en) | Antagonists of gonadotropin releasing hormone | |
| AU1197299A (en) | Antagonists of gonadotropin releasing hormone | |
| US6159989A (en) | Antagonists of gonadotropin releasing hormone | |
| AU2597899A (en) | Antagonists of gonadotropin releasing hormone | |
| AU2597299A (en) | Antagonists of gonadotropin releasing hormone | |
| AU728811B2 (en) | Antagonists of gonadotropin releasing hormone | |
| US6211224B1 (en) | Antagonists of gonadotropin releasing hormone | |
| US6159975A (en) | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |