RU2494094C2 - Производные пирролидина - Google Patents
Производные пирролидина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2494094C2 RU2494094C2 RU2010140627/04A RU2010140627A RU2494094C2 RU 2494094 C2 RU2494094 C2 RU 2494094C2 RU 2010140627/04 A RU2010140627/04 A RU 2010140627/04A RU 2010140627 A RU2010140627 A RU 2010140627A RU 2494094 C2 RU2494094 C2 RU 2494094C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- compound according
- saturated
- dpp
- Prior art date
Links
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 title abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 claims description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims 3
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 claims 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 abstract description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 6
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 27
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 17
- -1 nitro, cyano, amino, hydroxy Chemical group 0.000 description 15
- 102100036968 Dipeptidyl peptidase 8 Human genes 0.000 description 14
- 101710087011 Dipeptidyl peptidase 8 Proteins 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCVMXEASQQADRG-JSGCOSHPSA-N 3-[[2-[(2s,4s)-2-cyano-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-n-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methylbutanamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1NC(=O)CC(C)(C)NCC(=O)N1[C@H](C#N)C[C@H](F)C1 SCVMXEASQQADRG-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- OYUIBXZMQCSAHT-KBPBESRZSA-N (2s,4s)-1-[2-[[4-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-2-methyl-4-oxobutan-2-yl]amino]acetyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N1([C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)C(=O)CNC(C)(C)CC(=O)N1CCC=CC1 OYUIBXZMQCSAHT-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- SUZHUKDBNMKKTG-AGIUHOORSA-N (2s,4s)-4-fluoro-1-[2-[[4-[(3r)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-methyl-4-oxobutan-2-yl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N1([C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)C(=O)CNC(C)(C)CC(=O)N1CC[C@@H](F)C1 SUZHUKDBNMKKTG-AGIUHOORSA-N 0.000 description 3
- ZIIJSCTUDMLPOE-RWMBFGLXSA-N (2s,4s)-4-fluoro-1-[2-[[4-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-2-methyl-4-oxobutan-2-yl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N1([C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)C(=O)CNC(C)(C)CC(=O)N1CC[C@@H](O)C1 ZIIJSCTUDMLPOE-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 3
- GFDAEALSDIMWGO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-methyl-1-pyrrolidin-1-ylbutan-1-one;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC(C)(N)CC(=O)N1CCCC1 GFDAEALSDIMWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- VMKGGCVYLFRZCX-HLMYEFCQSA-N (2s)-1-[2-amino-5-[(2s)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-oxopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COC[C@@H]1CCCN1C(=O)CCC(N)C(=O)N1[C@H](C#N)CCC1 VMKGGCVYLFRZCX-HLMYEFCQSA-N 0.000 description 2
- XALSBOYXAPDLFK-STQMWFEESA-N (2s,4s)-4-fluoro-1-[2-[(2-methyl-4-morpholin-4-yl-4-oxobutan-2-yl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N1([C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)C(=O)CNC(C)(C)CC(=O)N1CCOCC1 XALSBOYXAPDLFK-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- VQKSCYBKUIDZEI-STQMWFEESA-N (2s,4s)-4-fluoro-1-[2-[(2-methyl-4-oxo-4-pyrrolidin-1-ylbutan-2-yl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N1([C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)C(=O)CNC(C)(C)CC(=O)N1CCCC1 VQKSCYBKUIDZEI-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- AEUPXBWCFZRSPQ-PXYINDEMSA-N 5-[(2s)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1C(=O)CCC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O AEUPXBWCFZRSPQ-PXYINDEMSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102100036969 Dipeptidyl peptidase 9 Human genes 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000804947 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000804945 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 9 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N [(2S)-1-[(2R)-3-methyl-2-(pyridine-4-carbonylamino)butanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](NC(=O)c1ccncc1)C(=O)N1CCC[C@@H]1B(O)O MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- GULFOOMFOLZGEA-GJZGRUSLSA-N ethyl 4-[3-[[2-[(2s,4s)-2-cyano-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-methylbutanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C(=O)CC(C)(C)NCC(=O)N1[C@H](C#N)C[C@H](F)C1 GULFOOMFOLZGEA-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003010 ionic group Chemical group 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QBBKKAPQPQIFQL-UEWDXFNNSA-N methyl 5-[(2s)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoate Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1C(=O)CCC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC QBBKKAPQPQIFQL-UEWDXFNNSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- KMKWHGFEJCXTJM-YNTAJXHASA-N (2s)-1-[2-amino-5-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-5-oxopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C[C@@H]1CCCN1C(=O)CCC(N)C(=O)N1[C@H](C#N)CCC1 KMKWHGFEJCXTJM-YNTAJXHASA-N 0.000 description 1
- YESXHWPSLKTRLA-BDDIODHDSA-N (2s)-1-[2-amino-5-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-5-oxopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.N1([C@@H](CCC1)C#N)C(=O)C(N)C(C)(C)CC(=O)N1CCC[C@H]1CO YESXHWPSLKTRLA-BDDIODHDSA-N 0.000 description 1
- SVIXUMKIZWUJCO-TVPPKBNJSA-N (2s)-1-[2-amino-5-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-oxopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.N1([C@@H](CCC1)C#N)C(=O)C(N)CCC(=O)N1CCC[C@H]1CO SVIXUMKIZWUJCO-TVPPKBNJSA-N 0.000 description 1
- RSWQHCGWAGJWPY-DBDMLBQMSA-N (2s)-1-[2-amino-5-[(2s)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-5-oxopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COC[C@@H]1CCCN1C(=O)CC(C)(C)C(N)C(=O)N1[C@H](C#N)CCC1 RSWQHCGWAGJWPY-DBDMLBQMSA-N 0.000 description 1
- XYKLANRZZVRXHD-WDSKDSINSA-N (2s,4s)-1-(2-bromoacetyl)-4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound F[C@H]1C[C@@H](C#N)N(C(=O)CBr)C1 XYKLANRZZVRXHD-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BLBOIHFSFNWPNP-IRXDYDNUSA-N (2s,4s)-1-[2-[[4-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)-2-methyl-4-oxobutan-2-yl]amino]acetyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CN1C(=O)CC(C)(C)NCC(=O)N1C[C@@H](F)C[C@H]1C#N BLBOIHFSFNWPNP-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- DWTUXLZZVOILRG-KBPBESRZSA-N (2s,4s)-4-fluoro-1-[2-[(2-methyl-4-oxo-4-piperidin-1-ylbutan-2-yl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N1([C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)C(=O)CNC(C)(C)CC(=O)N1CCCCC1 DWTUXLZZVOILRG-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- NSHBZQRESYODEB-KBPBESRZSA-N (2s,4s)-4-fluoro-1-[2-[[2-methyl-4-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)-4-oxobutan-2-yl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N1([C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)C(=O)CNC(C)(C)CC(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 NSHBZQRESYODEB-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- FIPUMARXDVGACY-RDBSUJKOSA-N (2s,4s)-4-fluoro-1-[2-[[2-methyl-4-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-4-oxobutan-2-yl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CCCN1C(=O)CC(C)(C)NCC(=O)N1[C@H](C#N)C[C@H](F)C1 FIPUMARXDVGACY-RDBSUJKOSA-N 0.000 description 1
- DGUVLSDWTAPDEH-RYUDHWBXSA-N (2s,4s)-4-fluoro-1-[2-[[2-methyl-4-oxo-4-(1,3-thiazolidin-3-yl)butan-2-yl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N1([C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)C(=O)CNC(C)(C)CC(=O)N1CCSC1 DGUVLSDWTAPDEH-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- ORLJIXKKPRVJKG-IHRRRGAJSA-N (2s,4s)-4-fluoro-1-[2-[[4-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-4-oxobutan-2-yl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N1([C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)C(=O)CNC(C)(C)CC(=O)N1CCC[C@H]1CO ORLJIXKKPRVJKG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHPRFKYDQRKRRK-LURJTMIESA-N (S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1 CHPRFKYDQRKRRK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIRAXFHIINREJS-JSGCOSHPSA-N 3-[[2-[(2s,4s)-2-cyano-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-methyl-n-pyridin-3-ylbutanamide Chemical compound N1([C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)C(=O)CNC(C)(C)CC(=O)NC1=CC=CN=C1 PIRAXFHIINREJS-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- VRUYSUVZZKKTLS-JSGCOSHPSA-N 3-[[2-[(2s,4s)-2-cyano-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-n-cyclopentyl-3-methylbutanamide Chemical compound N1([C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)C(=O)CNC(C)(C)CC(=O)NC1CCCC1 VRUYSUVZZKKTLS-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- LHJVMOIOTPJSLS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)CC(O)=O LHJVMOIOTPJSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAYAFKXUQMTLPL-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(=O)OC)NC(=O)OC(C)(C)C ZAYAFKXUQMTLPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102100036966 Dipeptidyl aminopeptidase-like protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710092625 Dipeptidyl aminopeptidase-like protein 6 Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000003979 response to food Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DXFYBFBOQVCJNJ-AQOJYXMDSA-N tert-butyl n-[1-[(2s)-2-carbamoylpyrrolidin-1-yl]-5-[(2s)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-1,5-dioxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1C(=O)CCC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1[C@H](C(N)=O)CCC1 DXFYBFBOQVCJNJ-AQOJYXMDSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным пирролидина формулы:
где каждый из R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо означает Н, C1-10алкил; R7 означает C1-10алкил, 5-6-членный моноциклический ароматический гетероарил, имеющий один или два гетероатома, выбранных из N, S, необязательно замещенный С1-10алкилом; R8 означает Н, С1-10алкил; или R7 и R8 совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное моноциклическое насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно включающее второй гетероатом, выбранный из N, S, О, необязательно замещенное галогеном, CN, -OR', С1-10алкилом, гидроксиС1-10алкилом, C1-10алкоксиС1-10алкилом, -S(O)2R', -C(O)OR', или образуют 8-12-членное бициклическое насыщенное или ненасыщенное кольцо; R' означает Н, С1-10алкил; m и n независимо равны 0, 1, 2 или 3; X означает NRa, Ra означает Н. Соединения используют в способе ингибирования дипептидилпептидазы IV. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл, 26 пр.
Description
Родственная заявка
Настоящая заявка претендует на приоритет согласно предварительной заявке на патент США №61/033877, поданной 5 марта 2008 года, содержание которой во всей ее полноте настоящим указанием включено в настоящий документ посредством ссылки.
Предпосылки создания изобретения
Дипептидилпептидаза IV (DPP-IV), член семейства пролилпептидаз, отщепляет определенные дипептиды в предпоследнем положении от амино-концов белков. Она участвует в быстром разложении глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), гормона желудочно-кишечного тракта, продуцируемого эндокринными L-клетками кишечника в ответ на прием пищи.
В свою очередь, GLP-1 ингибирует секрецию глюкагона и стимулирует глюкозозависимое высвобождение инсулина из поджелудочной железы (Zander M, et al. Lancet 2002, 359: 824-830). Было показано, что результатом ингибирования DPP-IV является повышение секреции инсулина, снижение уровня глюкозы в плазме и улучшение функции панкреатических β-клеток (Pederson R.A., et al. Diabetes 1998, 47: 1253-1258; и Ahren B., et al. Diabetes Care 2002, 25: 869-875). Поэтому ингибиторы DPP-IV являются потенциальными кандидатами на роль лекарственных средств против диабета типа II.
Недавние исследования указывают, что ингибиторы DPP-IV были потенциальными ингибиторами дипептидилпептидазы VIII (DPP-VIII), другого члена семейства пролилпептидаз, и что результатом ингибирования DPP-VIII были побочные эффекты, например, токсичность и тромбоцитопения (Diabetes, 2005, 54: 2988-2994). Поэтому ингибиторы DPP-IV как кандидаты на роль лекарственных средств при диабете типа II, предпочтительно, обладают лишь небольшой ингибиторной активностью в отношении DPP-VIII, либо совсем не имеют такой активности.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии, что некоторая группа пирролидиновых соединений ингибирует DPP-IV.
Один аспект настоящего изобретения относится к пирролидиновым соединениям формулы (I), показанной ниже:
где каждый из R1, R2, R3, R4, R5 и R6, независимо, представляет собой Н, галоген, нитро, циано, амино, гидрокси, алкил, галогеналкил, алкокси, арилокси, аралкил, циклил, гетероциклил, арил или гетероарил; R7 представляет собой алкил или гетероарил и R8 представляет собой Н или алкил; или R7 и R8, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно замещенное галогеном, CN, NO2, -OR', алкилом, арилом, гетероарилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, -C(O)R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -NR'R”, -C(O)OR', -C(O)NR'R”, -OC(O)R', -NR'C(O)R”, -NR'C(O)OR” или -R'C(O)NR”R”'; каждый из R', R” и R”', независимо, представляет собой Н, алкил или арил; каждое из m и n, независимо, равно 0, 1, 2 или 3; и X представляет собой NRa, в котором Ra представляет собой Н, алкил или арил.
Соединения формулы (I) могут, кроме того, иметь один или более из следующих вариантов: X представляет собой NH; m равно 1; n равно 1; каждый из R1 и R2 представляет собой Н; каждый из R3 и R4 представляет собой алкил (например, метил); каждый из R5 и R6 представляет собой Н; и R7 и R8 представляют собой алкил, R7 и R8, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно замещенное галогеном, CN, NO2, -OR', алкилом, арилом, гетероарилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, -C(O)R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -NR'R”, -C(O)OR', -C(O)NR'R”, -OC(O)R', -NR'C(O)R”, -NR'C(O)OR” или -R'C(О)NR”R”'; каждый из R', R” и R”', независимо, представляет собой Н, алкил или арил. Примеры только что упомянутого кольца включают, но не ограничиваются ими, замещенные или незамещенные пирролидинил, тиазолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперизинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, изоиндолинил и 7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил.
Другой аспект настоящего изобретения относится к пирролидиновым соединениям формулы (II), показанной ниже:
где R1 представляет собой Н или CN; каждый из R2, R3, R4, R5 и R6, независимо, представляет собой Н, галоген, нитро, циано, амино, гидрокси, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкокси, арилокси, аралкил, циклил, гетероциклил, арил или гетероарил; R7 представляет собой Н, алкил, гидроксиалкил или алкоксиалкил; m равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; n равно 0, 1 или 2; W представляет собой CRaRa', NRa, O или S, где каждый из Ra и Ra', независимо, представляет собой Н, галоген, алкил или арил; и X представляет собой O, S или CRb(NRbRb''), где каждый из Rb, Rb' и Rb'', независимо, представляет собой Н, алкил или арил.
Соединения формулы (I) могут, кроме того, иметь один или более из следующих вариантов: W представляет собой CRaRa'; R1 представляет собой CN; X представляет собой CH(NH2); n равно 1; каждый из R3 и R4, независимо, представляет собой Н или алкил; каждый из R5 и R6 представляет собой Н; и R7 представляет собой алкил (например, метил), гидроксиалкил (например, гидроксиметил) или алкоксиалкил (например, метоксиметил).
Ниже показаны типичные примеры соединений согласно настоящему изобретению:
Термин «алкил» в настоящем документе относится к прямому или разветвленному углеводороду, содержащему 1-10 углеродных атомов.
Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. Термин «алкокси» относится к -O-алкилу. Термин «алкоксиалкил» относится к алкильной группе, замещенной одной или более алкоксигруппами. Термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, замещенной одним или более галогенами. Термин «гидроксиалкил» относится к алкильной группе, замещенной одной или более гидроксильными группами.
Термин «арил» относится к 6-углеродной моноциклической, 10-углеродной бициклической, 14-углеродной трициклической ароматической кольцевой системе, где каждое кольцо может иметь от 1 до 4 заместителей. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил и антраценил. Термин «арилокси» относится к -O-арилу. Термин «аралкил» относится к алкильной группе, замещенной арильной группой.
Термин «циклил» относится к насыщенной и частично ненасыщенной циклической углеводородной группе, имеющей от 3 до 12 углеродов. Примеры циклильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил.
Термин «гетероарил» относится к ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей один или несколько гетероатомов (таких как O, N или S). Примеры гетероарильных групп включают пиридил, фурил, имидазолил, бензимидазолил, пиримидинил, тиенил, хинолинил, индолил и тиазолил. Термин «гетероаралкил» относится к алкильной группе, замещенной гетероарильной группой.
Термин «гетероциклил» относится к неароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей один или несколько гетероатомов (такого как O, N или S). Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиперазинил, пирролидинил, диоксанил, морфолинил и тетрагидрофуранил.
Алкил, циклил, гетероциклил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, алкокси и арилокси, указанные в настоящем документе, включают как замещенные, так и незамещенные фрагменты. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются ими, галоген, гидроксил, амино, циано, нитро, меркапто, алкоксикарбонил, амидо, карбокси, алкансульфонил, алкилкарбонил, карбамидо, карбамоил, карбоксил, тиоуреидо, тиоцианато, сульфонамидо, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, арил, гетероарил, циклил, гетероциклил, в которых алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, арил, гетероарил, циклил и гетероциклил могут быть дополнительно замещены.
Моноциклическое кольцо, указанное в настоящем документе, является замещенным или незамещенным, но не может быть конденсированным с другим ароматическим или неароматическим кольцом.
Пирролидиновые соединения, описанные выше, включают их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, если они применимы. Такая соль может быть образована между положительно заряженной ионной группой в пирролидиновом соединении (например, аммонием) и отрицательно заряженным противоионом (например, трифторацетатом). Аналогичным образом, отрицательно заряженная ионная группа в пирролидиновом соединении (например, карбоксилат) может также образовывать соль с положительно заряженным противоионом (например, натрием, калием, кальцием или магнием). Пирролидиновые соединения могут содержать неароматическую двойную связь и один или более асимметрических центров. Таким образом, они могут появляться в виде рацемических смесей, единичных энантиомеров, индивидуальных диастереомеров, диастереомерных смесей и цис- или транс-изомерных форм. Все такие изомерные формы предусмотрены в настоящем изобретении.
Пирролидиновые соединения, описанные выше, можно применять для ингибирования DPP-IV. Соответственно, другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования DPP-IV одним или более пирролидиновыми соединениями. Поскольку результатом ингибирования DPP-IV являются пониженные уровни глюкозы в крови и повышенная секреция инсулина, соединения согласно настоящему изобретению можно также применять для лечения диабета типа II. Таким образом, настоящее изобретение дополнительно распространяется на способ лечения диабета типа II посредством введения субъекту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества одного или более пирролидиновых соединений.
Кроме того, в объем настоящего изобретения включена фармацевтическая композиция, содержащая одно или более из вышеописанных пирролидиновых соединений, а также применение этой композиции для лечения диабета типа II и для изготовления лекарственного средства для только что указанного лечения.
Подробности многих вариантов осуществления настоящего изобретения изложены в подробном описании и в указанных ниже пунктах формулы изобретения. Другие варианты, предметы и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из подробного описания и пунктов формулы изобретения.
Подробное описание
Пирролидиновые соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы посредством способов, хорошо известных в данной области техники. Типичные способы синтеза этих соединений показаны ниже на схемах 1-3.
Схема 1
Схема 1 иллюстрирует путь синтеза до соединений формулы (I). Исходное вещество (А) представляет собой N-замещенную β-аминокислоту. Она реагирует с амином (W) в присутствии конденсирующего агента, например, N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида (EDC), с последующим снятием защиты, что приводит к амиду (В), который имеет свободную аминогруппу. Затем амид конденсируют с пирролидином (С), образуя желаемое соединение (D). N-защищенная β-аминокислота (A) и пирролидин (C) могут быть получены известными способами. См., например, J. Med. Chem. 2006, 49, 373; J. Med. Chem. 1988, 31, 92; J. Med. Chem. 2002, 45, 2362.; и Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 6053.
Схема 2
Схема 2 иллюстрирует путь синтеза до соединений формулы (II). В этой схеме исходное соединение представляет собой замещенную по амину дикарбоновую кислоту (К), в которой аминогруппа и одна из двух карбоксильных групп являются защищенными. Соединение (К) конденсируют с амином, получая соединение L, которое гидролизуют, образуя кислоту (М). Кислоту (М) конденсируют с L-пролинамидом с образованием соединения (N). Соединение (N) дегидратируют, после чего удаляют защиту с аминогруппы, получая желаемый продукт (О). Некоторые соединения, применяемые в вышеуказанном синтезе, могут быть получены посредством способов, хорошо известных в данной области техники. См., например, Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 6053.
Вышеуказанные схемы предоставлены только для иллюстративных целей. Специалист в данной области техники мог бы синтезировать все пирролидиновые соединения согласно настоящему изобретению по пути, показанному на схемах, с модификациями или без них. Преобразования, проводимые в синтетической химии, и методологии защитных групп (введение и снятие защиты), полезные при синтезе применяемых пирролидиновых соединений, известны в данной области и включают, например, те, которые описаны в R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); и L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) и их последующие издания.
Пирролидиновые соединения, полученные таким образом, могут быть дополнительно очищены посредством колоночной хроматографии, высокоэффективной жидкостной хроматографии или кристаллизации.
Настоящее изобретение распространяется на способ ингибирования DPP-IV посредством ее контакта с эффективным количеством одного или более из пирролидиновых соединений, описанных выше. Настоящее изобретение также распространяется на способ лечения диабета типа II посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества одного или более из пирролидиновых соединений, описанных выше. Термин «лечение» относится к применению или введению пирролидинового соединения субъекту, который имеет диабет типа II, симптом диабета типа II или предрасположенность к диабету типа II, с целью лечения, исцеления, ослабления, уменьшения тяжести, изменения, устранения, облегчения, улучшения состояния при заболевании, симптоме или предрасположенности или с целью воздействия на заболевание, симптом или предрасположенность. Термин «эффективное количество» относится к количеству пирролидинового соединения, которое требуется для достижения желаемого эффекта у субъекта. Как признано специалистами в данной области, эффективные количества варьируют в зависимости от пути введения, применения эксципиентов и возможности совместного применения с другими терапевтическими воздействиями, такими как применение других активных средств.
Для практического применения способа лечения согласно настоящему изобретению композицию, имеющую одно или более из пирролидиновых соединений, описанных выше, можно вводить парентерально, перорально, интраназально, ректально, местно или буккально. Термин «парентерально», используемый в настоящем документе, относится к подкожной, внутрикожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, внутриартериальной, интрасиновиальной, интрастернальной, интратекальной, внутрираневой или внутричерепной инъекции, а также к любому подходящему способу инфузии.
Стерильной инъецируемой композицией может быть раствор или суспензия в нетоксичном разбавителе или растворителе, приемлемом для парентерального введения, таком как раствор в 1,3-бутандиоле. К приемлемым носителям и растворителям, которые можно применять, относятся маннит и вода. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно применяют нелетучие масла (например, синтетические моно- или диглицериды). Для получения инъекционных препаратов можно применять жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, так же, как природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиэтоксилированных формах. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спирт в качестве разбавителя или диспергирующего средства, карбоксиметилцеллюлозу или аналогичные диспергирующие средства. Для получения препарата можно также применять другие широко применяемые поверхностно-активные вещества, такие как Твины или Спаны, или другие аналогичные эмульгаторы или средства повышения биодоступности, которые обычно применяют при изготовлении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других дозированных форм.
Композицией для перорального введения может быть любая дозированная форма, приемлемая для перорального введения, включая капсулы, таблетки, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. В случае таблеток обычно применяемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно также добавляют смазывающие средства, такие как стеарат магния. Разбавители, применимые для перорального введения в форме капсул, включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии или эмульсии вводят перорально, активный ингредиент может быть суспендированным или растворенным в масляной фазе, смешанной с эмульгаторами или суспендирующими средствами. Если желательно, можно добавлять определенные подсластители, отдушки или окрашивающие средства.
Интраназальная аэрозольная или ингаляционная композиция может быть получена способами, хорошо известными в области приготовления фармацевтических препаратов. Например, такую композицию можно получать в виде раствора в солевом физиологическом растворе, применяя бензиловый спирт или другой подходящий консервант, стимуляторы всасывания, способствующие увеличению биодоступности, фторуглероды и/или другие солюбилизаторы или диспергирующие средства, известные в данной области техники. Композицию, имеющую активные пирролидиновые соединения, можно также применять в форме суппозиториев для ректального введения.
Носитель в фармацевтической композиции должен быть «приемлемым» в том смысле, что он должен быть совместимым с активным ингредиентом композиции (и, предпочтительно, способным стабилизировать активный ингредиент) и безопасным для субъекта, подвергаемого лечению. В качестве эксципиентов для доставки активного пирролидинового соединения можно применять одно или более солюбилизирующих средств. Примеры других носителей включают коллоидный оксид кремния, стеарат магния, целлюлозу, лаурилсульфат натрия и D&C Yellow # 10.
При лечении диабета типа II пирролидиновые соединения согласно настоящему изобретению можно применять отдельно или совместно с другим противодиабетическим лекарственным средством. Примеры противодиабетических лекарственных средств включают, но не ограничиваются ими, стимуляторы секреции инсулина (сульфонилмочевины или меглитиниды), средства, повышающие чувствительность к инсулину (тиазолидиндионы), бигуанид или ингибитор α-глюкозидазы.
Предварительный скрининг пирролидиновых соединений согласно настоящему изобретению можно проводить посредством исследования in vitro одного или более из видов их желаемой активности, например, по ингибированию DPP-IV. Для соединений, продемонстрировавших высокую активность при предварительном скрининге, можно проводить дальнейший скрининг по их эффективности в исследованиях in vivo. Например, испытуемое соединение можно вводить животному (например, модель с мышами), имеющему диабет типа II, и затем оценивать его терапевтические эффекты. На основании полученных результатов можно также определять соответствующий диапазон доз и путь введения.
Конкретные примеры, приведенные ниже, следует истолковывать только как иллюстративные и никоим образом не ограничивающие остальную часть настоящего раскрытия. Без дальнейших уточнений предполагается, что специалист в данной области техники, основываясь на описании, представленном в настоящем документе, сможет применять настоящее изобретение в его самой полной степени. Все публикации, цитируемые в настоящем документе, настоящим указанием во всей их полноте включены в настоящий документ посредством ссылки.
Пример 1
Синтез (2S,4S)-1-[2-(1,1-диметил-3-оксо-3-пирролидин-1-ил-пропиламино)ацетил]-4-фторпирролидин-2-карбонитрила (соединение 1)
(1) Получение трифторацетата 3-амино-3-метил-1-пирролидин-1-илбутан-1-она
К смеси 3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (0,87 г, 4 ммоль), пирролидина (0,28 г, 4 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (HOBt гидрат, 0,54 г, 4 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли гидрохлорид N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC, 0,77 г, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч, разбавляли CH2Cl2 (40 мл) и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл), 0,5н водной лимонной кислотой (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вязкое масло. Неочищенное масло очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, 40% этилацетат/гексаны), получая N-Boc-защищенный амин (1,03 г) в виде бесцветного масла.
Раствор вышеуказанного амина в трифторуксусной кислоте (TFA, 2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и концентрировали в вакууме, получая трифторацетат 3-амино-3-метил-1-пирролидин-1-илбутан-1-она (1,08 г, 95% общий выход) в виде бесцветного масла, которое применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.
(2) Получение (2S,4S)-1-[2-(1,1-диметил-3-оксо-3-пирролидин-1-илпропиламино)ацетил]-4-фторпирролидин-2-карбонитрила (соединение 1)
К перемешиваемому раствору трифторацетата 3-амино-3-метил-1-пирролидин-1-илбутан-1-она (0,28 г, 1 ммоль) в безводном THF (5 мл) добавляли карбонат калия (0,55 г, 4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь фильтровали через слой Целита, который ополаскивали этилацетатом (5 мл). К вышеуказанному фильтрату добавляли (2S,4S)-1-(2-бромацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил (0,12 г, 0,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 12 ч. Большую часть растворителя удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между CH2Cl2 (20 мл) и H2O (5 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали CH2Cl2 (10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вязкое масло. Неочищенное масло очищали посредством хроматографии (силикагель, градиент от 4 до 10% CH3OH/CH2Cl2), получая соединение 1 (0,12 г, 74% общий выход) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц, δ): (2/1 смесь транс/цис амидных ротомеров) 5,53 (д, J=9,0 Гц, 1/3H), 5,49 (т, J=3,3 Гц, 1/3H), 5,40 (т, J=3,3 Гц, 1/6H), 5,32 (т, J=3,3 Гц, 1/3H), 5,22 (т, J=3,3 Гц, 1/6H), 4,95 (д, J=9,0 Гц, 2/3H), 4,04-3,52 (м, 2H), 3,48-3,39 (м, 6H), 2,70 (т, J=15,9 Гц, 1/3H), 2,62 (т, J=15,9 Гц, 2/3H), 2,44-2,26 (м, 3H, перекрываемый синглет при 2,39), 1,98-1,79 (м, 4H), 1,22 (с, 6H);
MS (ES+) m/z рассчитано для C16H25FN4O2: 324,39; найдено: 325,2 (M+H), 347,2 (M+Na).
Пример 2
Синтез (2S,4S)-1-[2-(1,1-диметил-3-морфолин-4-ил-3-оксопропиламино)ацетил]-4-фторпирролидин-2-карбонитрила (соединение 2)
Соединение 2 получали способом, подобным способу, описанному в примере 1.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц, δ): (2/1 смесь транс/цис амидных ротомеров) 5,50 (т, J=3,3 Гц, 1/3H), 5,42 (т, J=3,3 Гц, 1/6H), 5,38 (д, J=9,0 Гц, 1/3H), 5,32 (т, J=3,3 Гц, 1/3H), 5,23 (т, J=3,3 Гц, 1/6H), 4,94 (д, J=9,0 Гц, 2/3H), 4,12-3,35 (м, 12H, перекрываемый синглет при 3,41), 2,70 (т, J=15,6 Гц, 1/3H), 2,65 (т, J=15,6 Гц, 2/3H), 2,50-2,18 (м, 3H), 1,20 (c, 6H);
MS (ES+) m/z рассчитано для C16H25FN4O3: 340,39; найдено: 341,2 (M+H), 363,2 (M+Na).
Пример 3
Синтез 3-[2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-3-метил-N-пиридин-3-илбутирамида (соединение 3)
Соединение 3 получали способом, подобным способу, описанному в примере 1.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц, δ): (3/1 смесь транс/цис амидных ротомеров) 11,12 (ушир.с, 3/4H), 11,01 (ушир.с, 1/4H), 8,66-8,63 (м, 1H), 8,28 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,22-8,14 (м, 1H), 7,26-7,21 (м, 1H), 5,53 (т, J=3,3 Гц, 3/8H), 5,46 (т, J=3,3 Гц, 1/8H), 5,36 (т, J=3,3 Гц, 3/8H), 5,29 (т, J=3,3 Гц, 1/8H), 4,98 (д, J=9,3 Гц, 3/4H), 4,80 (д, J=9,3 Гц, 1/4H), 3,97-3,61 (м, 2H), 3,46 (кв-подобн., J=16,8 Гц, 2H), 2,79 (т, J=15,3 Гц, 1/4H), 2,71 (т, J=15,3 Гц, 3/4H), 2,50-2,39 (м, 3H, 2 перекрывающихся синглета при 2,45, 2,44), 1,26 (с, 3H), 1,24 (с, 3H);
MS (ES+) m/z рассчитано для C17H22FN5O2:347,39; найдено: 348,2 (M+H), 370,2 (M+Na).
Пример 4
Синтез (2S,4S)-4-фтор-1-{2-[3-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-1,1-диметил-3-оксопропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила (соединение 4)
Соединение 4 получали способом, подобным способу, описанному в примере 1.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц, δ): (2/1 смесь транс/цис амидных ротомеров) 5,50 (т, J=3,3 Гц, 1/3H), 5,40 (т, J=3,3 Гц, 1/6H), 5,38 (д, J=9,0 Гц, 1/3H), 5,32 (т, J=3,3 Гц, 1/3H), 5,23 (т, J=3,3 Гц, 1/6H), 4,94 (д, J=9,0 Гц, 2/3H), 4,47-4,21 (м, 1H), 3,99-3,22 (м, 8H), 2,84 (ушир.с, OH), 2,69 (т, J=15,3 Гц, 1/3H), 2,61 (т, J=15,3 Гц, 2/3H), 2,50-2,15 (м, 3H), 2,04-1,89 (м, 2H), 1,21 (с, 3H), 1,18 (с, 3H);
MS (ES+) m/z рассчитано для C16H25FN4O3: 340,39; найдено: 341,2 (M+H), 363,2 (M+Na).
Пример 5
Синтез (2S,4S)-4-фтор-1-(2-(2-метил-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутан-2-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрила (соединение 5)
Соединение 5 получали способом, подобным способу, описанному в примере 1.
Пример 6
Синтез (2S,4S)-4-фтор-1-(2-(4-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)-2-метил-4-оксобутан-2-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрила (соединение 6)
Соединение 6 получали способом, подобным способу, описанному в примере 1.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц, δ): (3/1 смесь транс/цис амидных ротомеров) 5,50 (т, J=3,0 Гц, 3/8H), 5,41 (т, J=3,0 Гц, 1/8H), 5,3 (т, J=3,0 Гц, 3/8H), 5,25 (т, J=3,0 Гц, 1/8H), 5,23 (д, J=9,3 Гц, 1/4H), 4,92 (д, J=9,3 Гц, 3/4H), 4,00-3,40 (м, 8H, перекрываемый синглет при 3,46), 3,31-3,20 (м, 4H), 2,80 (c, 9/4H), 2,78 (c, 3/4H), 2,69 (т, J=15,6 Гц, 1/4H), 2,64 (т, J=15,6 Гц, 3/4H), 2,54-2,23 (м, 3H, перекрываемый синглет при 2,51), 1,24 (c, 6H);
MS (ES+) m/z рассчитано для C17H28FN5O4S: 417,50; найдено: 418,2 (M+H), 440,1 (M+Na).
Пример 7
Синтез 3-[2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-3-метил-N-(5-метилтиазол-2-ил)бутирамида (соединение 7)
Соединение 7 получали способом, подобным способу, описанному в примере 1.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц, δ): (3/1 смесь транс/цис амидных ротомеров) 6,48 (c, 1H), 5,53 (т, J=3,3 Гц, 3/8H), 5,45 (т, J=3,3 Гц, 1/8H), 5,36 (т, J=3,3 Гц, 3/8H), 5,32 (т, J=3,3 Гц, 1/8H), 4,89 (д, J=9,0 Гц, 3/4H), 4,87 (д, J=9,0 Гц, 1/4H), 4,12-3,63 (м, 2H), 3,52-3,39 (м, 2H), 2,75 (т, J=15,6 Гц, 1/4H), 2,70 (т, J=15,6 Гц, 3/4H), 2,60-2,26 (м, 6H, перекрываемый дублет при 2,51, J=2,4 Гц и синглет при 2,31), 1,25 (c, 3H), 1,22 (c, 3H);
MS (ES+) m/z рассчитано для C16H22FN5O2S: 367,44; найдено: 368,1 (M+H), 390,1 (M+Na).
Пример 8
Синтез 3-[2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метилбутирамида (соединение 8)
Соединение 8 получали способом, подобным способу, описанному в примере 1.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц, δ): (3/1 смесь транс/цис амидных ротомеров) 10,76 (ушир.с, 3/4H), 10,59 (ушир.с, 1/4H), 8,29-8,26 (м, 1H), 7,96 (дд, J=9,0, 3,0 Гц, 1H), 6,70 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,54 (т, J=3,6 Гц, 3/8H), 5,46 (т, J=3,6 Гц, 1/8H), 5,36 (т, J=3,6 Гц, 3/8H), 5,29 (т, J=3,6 Гц, 1/8H), 4,98 (д, J=9,0 Гц, 3/4H), 4,80 (д, J=9,0 Гц, 1/4H), 4,13-3,55 (м, 5H, перекрываемый синглет при 3,89), 3,45 (кв-подобн., J=16,2 Гц, 2H), 2,79 (т, J=15,3 Гц, 1/4H), 2,71 (т, J=15,3 Гц, 3/4H), 2,49-2,23 (м, 3H, 2 перекрывающихся синглета при 2,44, 2,42), 1,26 (с, 3H), 1,24 (с, 3H);
MS (ES+) m/z рассчитано для C18H24FN5O3: 377,41; найдено: 378,2 (M+H), 400,1 (M+Na).
Пример 9
Синтез (2S,4S)-1-{2-[3-(3,6-дигидро-2H-пиридин-1-ил)-1,1-диметил-3-оксопропиламино]ацетил}-4-фторпирролидин-2-карбонитрила (соединение 9)
Соединение 9 получали способом, подобным способу, описанному в примере 1.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц, δ): (2/1 смесь транс/цис амидных ротомеров) 5,89-5,77 (м, 1H), 5,69-5,60 (м, 1H), 5,49 (т, J=3,3 Гц, 1/3H), 5,46 (д, J=9,3 Гц, 1/3H), 5,40 (т, J=3,3 Гц, 1/6H), 5,31 (т, J=3,3 Гц, 1/3H), 5,22 (т, J=3,3 Гц, 1/6H), 4,92 (д, J=9,3 Гц, 2/3H), 4,02-3,39 (м, 8H), 2,67 (т, J=15,3 Гц, 1/3H), 2,61 (т, J=15,3 Гц, 2/3H), 2,48-2,12 (м, 5H), 1,19 (c, 3H), 1,18 (c, 3H);
MS (ES+) m/z рассчитано для C17H25FN4O2: 336,40; найдено: 337,2 (M+H), 359,2 (M+Na).
Пример 10
Синтез (2S,4S)-1-[2-(1,1-диметил-3-оксо-3-тиазолидин-3-илпропиламино)ацетил]-4-фторпирролидин-2-карбонитрила (соединение 10)
Соединение 10 получали способом, подобным способу, описанному в примере 1.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц, δ): (2/1 смесь транс/цис амидных ротомеров) 5,52 (т, J=3,3 Гц, 1/3H), 5,43 (т, J=3,3 Гц, 1/6H), 5,36 (т, J=3,3 Гц, 1/3H), 5,33 (д, J=9,0 Гц, 1/3H), 5,25 (т, J=3,3 Гц, 1/6H), 4,96 (д, J=9,0 Гц, 2/3H), 4,57 (c, 1H), 4,51 (c, 1H), 4,02-3,04 (м, 6H, перекрываемый синглет при 3,43), 3,10 (т, J=6,3 Гц, 1H), 3,00 (т, J=6,3 Гц, 1H), 2,75 (т, J=15,6 Гц, 1/3H), 2,64 (т, J=15,6 Гц, 2/3H), 2,51-2,24 (м, 3H, 2 перекрывающихся синглета при 2,47, 2,46), 1,23 (c, 6H);
MS (ES+) m/z рассчитано для C15H23FN4O2S: 342,43; найдено: 343,1 (M+H), 365,1 (M+Na).
Пример 11
Синтез (2S,4S)-1-[2-(1,1-диметил-3-оксо-3-пиперидин-1-илпропиламино)ацетил]-4-фторпирролидин-2-карбонитрила (соединение 11)
Соединение 11 получали способом, подобным способу, описанному в примере 1.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц, δ): (2/1 смесь транс/цис амидных ротомеров) 5,48 (т, J=3,3 Гц, 1/3H), 5,45 (д, J=9,3 Гц, 1/3H), 5,39 (т, J=3,3 Гц, 1/6H), 5,30 (т, J=3,3 Гц, 1/3H), 5,22 (т, J=3,3 Гц, 1/6H), 4,93 (д, J=9,3 Гц, 2/3H), 4,00-3,35 (м, 8H), 2,67 (т, J=15,6 Гц, 1/3H), 2,60 (т, J=15,6 Гц, 2/3H), 2,50-2,20 (м, 3H, перекрываемый синглет при 2,41), 1,64-1,44 (м, 6H), 1,18 (c, 6H);
MS (ES+) m/z рассчитано для C17H27FN4O2: 338,42; найдено: 339,2 (M+H), 361,2 (M+Na).
Пример 12
Синтез этилового эфира 4-{3-[2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-3-метил-бутирил}пиперазин-1-карбоновой кислоты (соединение 12)
Соединение 12 получали способом, подобным способу, описанному в примере 1.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц, δ): (2/1 смесь транс/цис амидных ротомеров) 5,51 (т, J=3,3 Гц, 1/3H), 5,42 (т, J=3,3 Гц, 1/6H), 5,36 (д, J=9,0 Гц, 1/3H), 5,34 (т, J=3,3 Гц, 1/3H), 5,25 (т, J=3,3 Гц, 1/6H), 4,96 (д, J=9,0 Гц, 2/3H), 4,16 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,19-3,38 (м, 12H), 2,72 (т, J=15,3 Гц, 1/3H), 2,65 (т, J=15,3 Гц, 2/3H), 2,53-2,22 (м, 3H, 2 перекрывающихся синглета при 2,46, 2,43), 1,27 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,22 (с, 6H).
MS (ES+) m/z рассчитано для C19H30FN5O4: 411,47; найдено: 412,2 (M+H), 434,2 (M+Na).
Пример 13
Синтез 3-[2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]-N-циклопентил-3-метилбутирамида (соединение 13)
Соединение 13 получали способом, подобным способу, описанному в примере 1.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц, δ): (4/1 смесь транс/цис амидных ротомеров) 7,94 (д, J=7,2 Гц, 4/5H), 7,59 (д, J=7,2 Гц, 1/5H), 5,51 (т, J=3,3 Гц, 2/5H), 5,4 (т, J=3,3 Гц, 1/10H), 5,34 (т, J=3,3 Гц, 2/5H), 5,25 (т, J=3,3 Гц, 1/10H), 5,02 (д, J=9,0 Гц, 1/5H), 4,92 (д, J=9,0 Гц, 4/5H), 4,20-4,07 (м, 1H), 4,03-3,27 (м, 4H), 2,73 (т, J=15,6 Гц, 1/5H), 2,65 (т, J=15,6 Гц, 4/5H), 2,44-2,10 (м, 3H), 1,91-1,82 (м, 2H), 1,68-1,48 (м, 4H), 1,43-1,31 (м, 2H), 1,15 (с, 6H).
MS (ES+) m/z рассчитано для C17H27FN4O2: 338,42; найдено: 339,4 (M+H), 361,4 (M+Na).
Пример 14
Синтез (2S,4S)-4-фтор-1-{2-[3-((S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-1,1-диметил-3-оксопропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила (соединение 14)
Соединение 14 получали способом, подобным способу, описанному в примере 1.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц, δ): (2/1 смесь транс/цис амидных ротомеров) 5,50 (т, J=3,3 Гц, 1/3H), 5,41 (т, J=3,3 Гц, 1/6H), 5,37 (д, J=9,3 Гц, 1/3H), 5,32 (т, J=3,3 Гц, 1/3H), 5,22 (т, J=3,3 Гц, 1/6H), 4,95 (д, J=9,0 Гц, 2/3H), 4,26-4,19 (м, 1H), 4,03-3,37 (м, 8H, перекрываемый синглет при 3,43), 2,70 (т, J=15,6 Гц, 1/3H), 2,63 (т, J=15,6 Гц, 2/3H), 2,55 (ушир.с, OH), 2,52-2,21 (м, 3H, перекрываемый синглет при 2,42), 2,07-1,79 (м, 3H), 1,69-1,57 (м, 1H), 1,22 (с, 6H);
MS (ES+) m/z рассчитано для C17H27FN4O3: 354,42; найдено: 355,2 (M+H), 377,2 (M+Na).
Пример 15
Синтез (2S,4S)-1-{2-[1,1-диметил-3-((R)-2-метил-пирролидин-1-ил)-3-оксопропиламино]ацетил}-4-фторпирролидин-2-карбонитрил (соединение 15)
Соединение 15 получали способом, подобным способу, описанному в примере 1.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц, δ): (2/1 смесь транс/цис амидных ротомеров) 5,52-5,47 (м, 2/3H), 5,39 (т, J=3,3 Гц, 1/6H), 5,31 (т, J=3,3 Гц, 1/3H), 5,22 (т, J=3,3 Гц, 1/6H), 4,92 (д, J=9,3 Гц, 2/3H), 4,19-3,31 (м, 6H, перекрываемый синглет при 3,39), 2,78-2,19 (м, 5H), 2,02-1,83 (м, 3H), 1,68-1,49 (м, 1H), 1,19-1,12 (м, 9H);
MS (ES+) m/z рассчитано для C17H27FN4O2: 338,42; найдено: 339,4 (M+H), 361,4 (M+Na).
Пример 16
Синтез (2S,4S)-1-{2-[3-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-1,1-диметил-3-оксопропиламино]ацетил}-4-фторпирролидин-2-карбонитрил (соединение 16)
Соединение 16 получали способом, подобным способу, описанному в примере 1.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц, δ): (3/1 смесь транс/цис амидных ротомеров) 7,30-7,16 (м, 4H), 5,52 (д, J=9,3 Гц, 1/4H), 5,50 (т, J=3,3 Гц, 3/8H), 5,40 (т, J=3,3 Гц, 1/8H), 5,31 (т, J=3,3 Гц, 3/8H), 5,23 (т, J=3,3 Гц, 1/8H), 4,94 (д, J=9 Гц, 3/4H), 4,83 (c, 2H), 4,78 (c, 2H), 4,15-3,35 (м, 4H, перекрываемый синглет при 3,45), 2,70 (т, J=15,3 Гц, 1/4H), 2,64 (т, J=15,3 Гц, 3/4H), 2,59-2,18 (м, 3H), 1,22 (c, 6H);
MS (ES+) m/z рассчитано для C20H25FN4O2: 372,44; найдено: 373,2 (M+H), 395,2 (M+Na).
Примеры 17-20
Синтез соединений 17-20
Соединения 17-20 получали способами, подобными способу, описанному в примере 1.
Пример 21
Синтез трифторацетата (2S)-1-[2-амино-5-((S)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-5-оксопентаноил]пирролидин-2-карбонитрила (соединение 21)
(1) Получение метилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-5-((S)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-5-оксопентановой кислоты
К смеси 4-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метокси-5-оксопентановой кислоты (1,05 г, 4 ммоль), (S)-2-(метоксиметил)пирролидина (0,46 г, 4 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (HOBt-гидрат, 0,54 г, 4 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли EDC (0,77 г, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч, разбавляли CH2Cl2 (40 мл), промывали последовательно насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл), 0,5н лимонной кислотой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вязкое масло. Неочищенное масло очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, 50% этилацетат/гексаны), получая соединение, указанное в заголовке (1,36 г, 95%) в виде бесцветного масла.
(2) Получение 2-трет-бутоксикарбониламино-5-((S)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-5-оксопентановой кислоты
К перемешиваемому раствору метилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-5-((S)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-5-оксопентановой кислоты (0,72 г, 2 ммоль) в CH3OH (20 мл) добавляли 2н водный гидроксид натрия (20 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч смесь подкисляли добавлением 6н водной хлористоводородной кислоты при 0°С до рН=4. Большую часть метанола удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между CH2Cl2 (20 мл) и H2O (20 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали CH2Cl2 (20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение, указанное в заголовке (0,54 г, 79%), в виде пенообразного твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.
(3) Получение трет-бутил-1-((S)-2-карбамоилпирролидин-1-ил)-5-((S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-1,5-диоксопентан-2-илкарбамата
К смеси 2-трет-бутоксикарбониламино-5-((S)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-5-оксопентановой кислоты (0,34 г, 1 ммоль), L-пролинамида (0,11 г, 1 ммоль) и HOBt-гидрата (0,14 г, 1 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли EDC (0,19 г, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч, разбавляли CH2Cl2 (20 мл), промывали последовательно насыщенным водным бикарбонатом натрия (10 мл), 0,5н водной лимонной кислотой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вязкое масло. Неочищенное масло очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, градиент от 2 до 8% CH3OH/CH2Cl2), получая соединение, указанное в заголовке (0,36 г, 81%) в виде пенообразного твердого вещества.
(4) Получение трифторацетата (2S)-1-[2-амино-5-((S)-2-метоксиметил-пирролидин-1-ил)-5-оксопентаноил]пирролидин-2-карбонитрила (соединение 21)
К смеси трет-бутил-1-((S)-2-карбамоилпирролидин-1-ил)-5-((S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-1,5-диоксопентан-2-илкарбамата (0,36 г, 0,8 ммоль) и имидазола (0,68 г, 1 ммоль) в пиридине (4 мл) при -20°С добавляли фосфорилхлорид (0,32 г, 2,1 ммоль). Суспензию перемешивали при -20°С в течение 1 ч, нагревали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между CH2Cl2 (10 мл) и 0,5н водной лимонной кислотой (10 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали CH2Cl2 (10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая бледно-желтое масло. Неочищенное масло очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, 50% этилацетат/дихлорметан), получая бесцветное масло.
Раствор вышеуказанного масла в трифторуксусной кислоте (TFA, 1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и концентрировали в вакууме, получая соединение 21 (0,27 г, 77%) в виде пенообразного твердого вещества.
MS (ES+) m/z рассчитано для C16H26N4O3: 322,40; найдено: 323,6 (M+H), 345,6 (M+Na).
Пример 22
Синтез трифторацетата (2S)-1-[2-амино-5-((S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-5-оксопентаноил]пирролидин-2-карбонитрила (соединение 22)
Соединение 22 получали способом, подобным способу, описанному в примере 21.
MS (ES+) m/z рассчитано для C15H24N4O3: 308,38; найдено: 309,1 (M+H), 331,1 (M+Na).
Пример 23
Синтез трифторацетата (2S)-1-[2-амино-5-((S)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-3,3-диметил-5-оксопентаноил]пирролидин-2-карбонитрила (соединение 23)
Соединение 23 получали способом, подобным способу, описанному в примере 21.
MS (ES+) m/z рассчитано для C18H30N4O3: 350,46; найдено: 351,6 (M+H), 373,7 (M+Na).
Пример 24
Синтез трифторацетата (2S)-1-[2-амино-5-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)-5-оксопентаноил]пирролидин-2-карбонитрила (соединение 24)
Соединение 24 получали способом, подобным способу, описанному в примере 21.
MS (ES+) m/z рассчитано для C18H30N4O3: 292,38; найдено: 293,6 (M+H), 315,6 (M+Na).
Пример 25
Синтез трифторацетата (2S)-1-(2-амино-5-((S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-5-оксопентаноил)пирролидин-2-карбонитрила (соединение 25)
Соединение 25 получали способом, подобным способу, описанному в примере 21.
Пример 26
DPP-IV очищали из сыворотки человека и клеток насекомого способом, подобным способу, описанному в Biochemistry, 2006, 45: 7006-7012.
DPP-VIII очищали из клеток sfa, инфицированных бакуловирусом, способом, подобным способу, описанному в J. Biol. Chem. 2006, 28: 138653-138662.
Чистоту DPP-IV или DPP-VIII проверяли посредством SDS-PAGE с последующим окрашиванием красителем Commassie blue или серебряным красителем. Концентрации DPP-IV и DPP-VIII измеряли способом Bradford, применяя BSA в качестве стандарта (Anal. Biochem. 1976, 72: 248-254).
Соединения 1-24 испытывали по их ингибиторному эффекту на DPP-IV следующим образом: Для каждого соединения готовили и применяли 8 серийных разбавлений (конечные концентрации от 0,0046 до 10 мкмоль/л). 40 мкл DPP-IV в Tris (40 мМ, pH 8,3) инкубировали с 10 мкл испытуемого соединения в Tris, содержащем 1% DMSO при 37°C в инкубаторе при комнатной температуре в течение 10 мин. 50 мкл Gly-Pro-7-амино-4-метилкумарина (конечная концентрация: 150 мкМ) добавляли к раствору и инкубировали при 37°С в течение 1 ч. Высвобождение 7-амино-4-метилкумарина мониторировали непрерывно в фотометре (Victor2 V) для 96-луночных плашек и данные записывали на конечной точке реакции ингибирования. Значения IC50 рассчитывали, основываясь на результатах.
Аналогичным образом соединения 1-24 тестировали по их ингибиторному эффекту на DPP-VIII. DPP-VIII в PBS (137 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 1,4 мМ KH2PO4, 4,3 мМ Na2HPO4, pH 7,4) инкубировали с 1 мкл испытуемого соединения в DMSO при 37°C в течение 10 мин. Добавляли 0,5 мкл Gly-Pro-пара-нитроанилида (конечная концентрация: 2,5 мМ). Раствор, полученный в результате этого, инкубировали при 37°С в течение 30-45 мин. Реакции мониторировали и измеряли при OD 405 нм. Значения IC50 рассчитывали, основываясь на результатах.
Все испытуемые соединения продемонстрировали низкие значения IC50 при ингибировании DPP-IV (как с ферментом из сыворотки человека, так и с ферментом из клеток насекомого) и высокие значения IC50 при ингибировании DPP-VIII (из клеток sfa, инфицированных бакуловирусом). Некоторые из испытуемых соединений показывали очень высокое отношение значения IC50 при ингибировании DPP-VIII к значению IC50 при ингибировании DPP-IV, например, 100 или даже более. Таким образом, все соединения 1-24 имеют высокую селективность ингибирования DPP-VI по сравнению с ингибированием DPP-VIII.
Другие варианты осуществления
Все варианты, раскрытые в настоящем описании, могут быть объединены в любой комбинации. Каждая особенность, раскрытая в настоящем описании, может быть заменена альтернативным вариантом, служащим той же самой, эквивалентной или подобной цели. Таким образом, если явно не указано иначе, каждый раскрытый вариант представляет собой только пример группового ряда эквивалентных или сходных вариантов.
Из описания, приведенного выше, специалист в данной области техники может легко определить существенные характеристики настоящего изобретения и, не отдаляясь от его сущности и объема, может сделать разнообразные изменения и модификации настоящего изобретения для адаптации его к различным областям применения и условиям. Например, соединения, структурно аналогичные пирролидиновым соединениям по настоящему изобретению, также могут быть получены, проскринированы по их ингибиторной активности в отношении DPP-IV и лечения диабета типа II и использованы в практическом применении по настоящему изобретению. Таким образом, другие варианты осуществления также включены в объем пунктов формулы изобретения.
| IC50 данные, полученные в примере 26 | |||
| соединение | DPP-IV IC50 (нМ) |
DPP8 IC50 (нМ) |
DPP9 IC50 (нМ) |
| 1 | 16 | >20,000 | >20,000 |
| 2 | 20 | >20,000 | >20,000 |
| 3 | 19 | >20,000 | >20,000 |
| 4 | 30 | >20,000 | >20,000 |
| 5 | 24 | >20,000 | >20,000 |
| 6 | 39 | >20,000 | >20,000 |
| 7 | 90 | >20,000 | >20,000 |
| 8 | 19 | >20,000 | >20,000 |
| 9 | 18 | >20,000 | >20,000 |
| 10 | 27 | >20,000 | >20,000 |
| 11 | 27 | >20,000 | >20,000 |
| 12 | 63 | >20,000 | >20,000 |
| 13 | 29 | >20,000 | >20,000 |
| 14 | 24 | >20,000 | >20,000 |
| 15 | 32 | >20,000 | >20,000 |
| 20 | 66 | >20,000 | >20,000 |
| 21 | 7.1 | 12,174 | Не определ. |
| 22 | 5.4 | 5,221 | 20 мкМ 88% ингиб. |
| 23 | 15 | 14,520 | 20 мкМ 75% ингиб. |
| 24 | 6.9 | 8,131 | Не определ. |
| Ингибирование DPP8 и/или DPP9 ассоциируется со значительной токсичностью в предклинических образцах | |||
Claims (13)
1. Соединение следующей формулы:
где каждый из R1, R2, R3, R4, R5 и R6, независимо, представляет собой Н или C1-10алкил;
R7 представляет собой С1-10алкил или 5-6-членный моноциклический ароматический гетероарил, имеющий один или два гетероатома, выбранных из азота или серы, необязательно замещенный С1-10алкилом; и
R8 представляет собой Н или С1-10алкил; или
R7 и R8, совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное моноциклическое, насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно включающее второй гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, необязательно замещенное галогеном, CN, -OR', C1-10алкилом, гидроксиС1-10алкилом, С1-10алкоксиС1-10алкилом, -S(O)2R', -C(O)OR', или образуют 8-12-членное бициклическое, насыщенное или ненасыщенное кольцо; R' представляет собой Н или С1-10алкил;
каждое из m и n, независимо, равно 0, 1, 2 или 3; и
Х представляет собой NRa в котором Ra представляет собой Н.
где каждый из R1, R2, R3, R4, R5 и R6, независимо, представляет собой Н или C1-10алкил;
R7 представляет собой С1-10алкил или 5-6-членный моноциклический ароматический гетероарил, имеющий один или два гетероатома, выбранных из азота или серы, необязательно замещенный С1-10алкилом; и
R8 представляет собой Н или С1-10алкил; или
R7 и R8, совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное моноциклическое, насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно включающее второй гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, необязательно замещенное галогеном, CN, -OR', C1-10алкилом, гидроксиС1-10алкилом, С1-10алкоксиС1-10алкилом, -S(O)2R', -C(O)OR', или образуют 8-12-членное бициклическое, насыщенное или ненасыщенное кольцо; R' представляет собой Н или С1-10алкил;
каждое из m и n, независимо, равно 0, 1, 2 или 3; и
Х представляет собой NRa в котором Ra представляет собой Н.
2. Соединение по п.1, где каждый из R3 и R4 представляет собой C1-10алкил.
3. Соединение по п.2, где каждый из R3 и R4 представляет собой метил.
4. Соединение по п.2, где каждое из m и n равно 1 и каждый из R1, R2, R5 и R6 представляет собой Н.
5. Соединение по п.4, где каждый из R7 и R8 представляет собой C1-10алкил.
6. Соединение по п.4, где R7 и R8, совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное моноциклическое, насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно включающее второй гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, необязательно замещенное галогеном, CN, -OR', С1-10алкилом, гидроксиС1-10алкилом, С1-10алкоксиС1-10алкилом, -S(O)2R', -C(O)OR', или образуют 8-12-членное бициклическое, насыщенное или ненасыщенное кольцо; R' представляет собой Н или C1-10алкил.
7. Соединение по п.1, где каждый из R3 и R4 представляет собой C1-10алкил.
8. Соединение по п.1, где m равно 1 и каждый из R1 и R2 представляет собой Н.
9. Соединение по п.1, где n равно 1 и каждый из R5 и R6 представляет собой Н.
10. Соединение по п.1, где каждый из R7 и R8 представляет собой C1-10алкил.
11. Соединение по п.1, где R7 и R8, совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное моноциклическое, насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно включающее второй гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, необязательно замещенное галогеном, CN, -OR', С1-10алкилом, гидроксиС1-10алкилом, С1-10алкоксиС1-10алкилом, -S(O)2R', -C(O)OR', или образуют 8-12-членное бициклическое, насыщенное или ненасыщенное кольцо; R' представляет собой Н или C1-10алкил.
12. Соединение по п.1, которое представляет собой одно из следующих соединений
13. Способ ингибирования DPP-IV, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п.1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3387708P | 2008-03-05 | 2008-03-05 | |
| US61/033,877 | 2008-03-05 | ||
| PCT/US2009/035111 WO2009111239A2 (en) | 2008-03-05 | 2009-02-25 | Pyrrolidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010140627A RU2010140627A (ru) | 2012-04-10 |
| RU2494094C2 true RU2494094C2 (ru) | 2013-09-27 |
Family
ID=41054296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010140627/04A RU2494094C2 (ru) | 2008-03-05 | 2009-02-25 | Производные пирролидина |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8022096B2 (ru) |
| EP (1) | EP2252582B1 (ru) |
| JP (1) | JP5586484B2 (ru) |
| KR (1) | KR101634656B1 (ru) |
| CN (1) | CN101970402B (ru) |
| AU (1) | AU2009222198B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0906094B8 (ru) |
| CA (1) | CA2717518C (ru) |
| ES (1) | ES2515194T3 (ru) |
| MY (1) | MY155630A (ru) |
| NZ (1) | NZ587911A (ru) |
| RU (1) | RU2494094C2 (ru) |
| TW (1) | TWI385163B (ru) |
| WO (1) | WO2009111239A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201006329B (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| IN2015DN03795A (ru) | 2012-10-24 | 2015-10-02 | Inserm Inst Nat De La Santé Et De La Rech Médicale | |
| KR102323049B1 (ko) | 2014-03-10 | 2021-11-05 | 마리 케이 인코포레이티드 | 피부 라이트닝 조성물 |
| CN104496877B (zh) * | 2015-01-13 | 2016-06-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种腈基金刚烷酰胺衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104529855B (zh) * | 2015-01-13 | 2016-04-13 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含羟基金刚烷和酰胺结构的衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104478778B (zh) * | 2015-01-13 | 2016-03-16 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 金刚烷酰胺类衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104447479B (zh) * | 2015-01-13 | 2016-03-23 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含金刚烷和酰胺类衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104447478B (zh) * | 2015-01-13 | 2016-04-13 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含腈基金刚烷和酰胺结构的衍生物、其制备方法和用途 |
| WO2016151018A1 (en) | 2015-03-24 | 2016-09-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes |
| WO2021136491A1 (zh) * | 2019-12-31 | 2021-07-08 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种二肽基肽酶iv抑制剂的晶型及其制备方法和用途 |
| CN116509844B (zh) * | 2019-12-31 | 2024-06-04 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种二肽基肽酶4抑制剂的药物组合物及其制备方法和应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004043940A1 (en) * | 2002-11-07 | 2004-05-27 | Merck & Co., Inc. | Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| RU2265012C2 (ru) * | 1999-11-30 | 2005-11-27 | Ферринг Бв | Новые антидиабетические агенты |
| US20070093492A1 (en) * | 2004-03-09 | 2007-04-26 | Weir-Torn Jiaang | Pyrrolidine derivatives |
| WO2007085895A2 (en) * | 2005-09-02 | 2007-08-02 | Ferring B.V. | Fap inhibitors |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2293651T3 (es) * | 1995-11-28 | 2008-03-16 | Cephalon, Inc. | Inhibidores de cisteina y serina proteasas derivados de aminoacidos d. |
| JP2000264882A (ja) * | 1999-03-18 | 2000-09-26 | Nippon Shokubai Co Ltd | 有機アミド化合物およびその製造方法 |
| TWI243162B (en) | 2000-11-10 | 2005-11-11 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Cyanopyrrolidine derivatives |
| US6861440B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-03-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | DPP IV inhibitors |
| CN100430386C (zh) * | 2002-11-07 | 2008-11-05 | 默克公司 | 苯丙氨酸衍生物作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病 |
| JP2004203526A (ja) | 2002-12-24 | 2004-07-22 | Sharp Corp | 記録装置 |
| KR100998796B1 (ko) | 2003-01-31 | 2010-12-06 | 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 | 디펩티딜 펩티다아제 ｉｖ를 저해하는 화합물 |
| JP2007511467A (ja) | 2003-05-14 | 2007-05-10 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター |
| CN1942186B (zh) * | 2004-03-09 | 2010-10-06 | 国家卫生研究院 | 吡咯烷化合物 |
-
2009
- 2009-02-25 EP EP09718154.9A patent/EP2252582B1/en active Active
- 2009-02-25 WO PCT/US2009/035111 patent/WO2009111239A2/en not_active Ceased
- 2009-02-25 NZ NZ587911A patent/NZ587911A/en unknown
- 2009-02-25 AU AU2009222198A patent/AU2009222198B2/en active Active
- 2009-02-25 US US12/392,590 patent/US8022096B2/en active Active
- 2009-02-25 CA CA2717518A patent/CA2717518C/en active Active
- 2009-02-25 JP JP2010549729A patent/JP5586484B2/ja active Active
- 2009-02-25 CN CN2009801079412A patent/CN101970402B/zh active Active
- 2009-02-25 BR BRPI0906094A patent/BRPI0906094B8/pt active IP Right Grant
- 2009-02-25 MY MYPI2010004155A patent/MY155630A/en unknown
- 2009-02-25 KR KR1020107021993A patent/KR101634656B1/ko active Active
- 2009-02-25 RU RU2010140627/04A patent/RU2494094C2/ru active
- 2009-02-25 ES ES09718154.9T patent/ES2515194T3/es active Active
- 2009-03-03 TW TW098106781A patent/TWI385163B/zh active
-
2010
- 2010-09-03 ZA ZA2010/06329A patent/ZA201006329B/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2265012C2 (ru) * | 1999-11-30 | 2005-11-27 | Ферринг Бв | Новые антидиабетические агенты |
| WO2004043940A1 (en) * | 2002-11-07 | 2004-05-27 | Merck & Co., Inc. | Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| US20070093492A1 (en) * | 2004-03-09 | 2007-04-26 | Weir-Torn Jiaang | Pyrrolidine derivatives |
| WO2007085895A2 (en) * | 2005-09-02 | 2007-08-02 | Ferring B.V. | Fap inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, v.15, n.12, p.3048-3052. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5586484B2 (ja) | 2014-09-10 |
| MY155630A (en) | 2015-11-13 |
| BRPI0906094B8 (pt) | 2021-05-25 |
| KR20100129754A (ko) | 2010-12-09 |
| KR101634656B1 (ko) | 2016-06-29 |
| WO2009111239A2 (en) | 2009-09-11 |
| TW200938530A (en) | 2009-09-16 |
| JP2011513410A (ja) | 2011-04-28 |
| BRPI0906094A2 (pt) | 2016-07-05 |
| US20090227569A1 (en) | 2009-09-10 |
| US8022096B2 (en) | 2011-09-20 |
| CA2717518A1 (en) | 2009-09-11 |
| BRPI0906094B1 (pt) | 2019-11-12 |
| NZ587911A (en) | 2012-02-24 |
| CN101970402B (zh) | 2013-12-18 |
| WO2009111239A3 (en) | 2009-10-29 |
| AU2009222198A1 (en) | 2009-09-11 |
| HK1149261A1 (en) | 2011-09-30 |
| ES2515194T3 (es) | 2014-10-29 |
| ZA201006329B (en) | 2011-05-25 |
| EP2252582A4 (en) | 2012-03-07 |
| AU2009222198B2 (en) | 2014-05-08 |
| CA2717518C (en) | 2017-03-21 |
| EP2252582A2 (en) | 2010-11-24 |
| CN101970402A (zh) | 2011-02-09 |
| EP2252582B1 (en) | 2014-07-23 |
| RU2010140627A (ru) | 2012-04-10 |
| TWI385163B (zh) | 2013-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2494094C2 (ru) | Производные пирролидина | |
| AU2005221678B2 (en) | Pyrrolidine compounds | |
| ES2266422T3 (es) | Derivados de alfa-aminoacidos, su procedimiento de preparacion y su utilizacion como inhibidores de la dipeptidil-peptidasa iv (dpp iv). | |
| JPWO2004007446A1 (ja) | 新規なアゼチジン誘導体又はその塩 | |
| US20070093492A1 (en) | Pyrrolidine derivatives | |
| US7425633B2 (en) | Pyrrolidine compounds | |
| JP2005511541A (ja) | プロリン後切断プロテアーゼの阻害剤 | |
| RU2612509C2 (ru) | Новые пролекарства ребамипида, способ их получения и применение | |
| JP2023530670A (ja) | ベンゾチアゾール類誘導体及びその使用 | |
| HK1149261B (en) | Pyrrolidine derivatives | |
| RU2768755C1 (ru) | Новое соединение, проявляющее ингибирующую активность в отношении энтеропептидазы | |
| JP2009539904A (ja) | レニン阻害剤としてのピロリジン化合物 | |
| AU2007260299A1 (en) | Pyrrolidine derivatives useful against diseases that depends on activity of renin | |
| TWI299039B (en) | Pyrrolindine compounds |