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ES2293651T3 - Inhibidores de cisteina y serina proteasas derivados de aminoacidos d. - Google Patents

Inhibidores de cisteina y serina proteasas derivados de aminoacidos d. Download PDF

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ES2293651T3
ES2293651T3 ES96940617T ES96940617T ES2293651T3 ES 2293651 T3 ES2293651 T3 ES 2293651T3 ES 96940617 T ES96940617 T ES 96940617T ES 96940617 T ES96940617 T ES 96940617T ES 2293651 T3 ES2293651 T3 ES 2293651T3
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Spain
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compound
group
carbons
alkyl
synthesis
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Sankar Chatterjee
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Cephalon LLC
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS INHIBIDORES DE PROTEASAS DE SERINA Y CISTEINA QUE CONTIENEN AMINOACIDO D ASI COMO A LOS PROCEDIMIENTOS PARA LA UTILIZACION DE DICHOS INHIBIDORES.

Description

Inhibidores de cisteína y serina proteasas derivados de aminoácidos D.
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica los beneficios de la Solicitud Provisional U.S. n.º de serie 60/007,651, presentada el 28 de noviembre de 1995, cuya dilvulgación se incorpora por la presente por referencia en su totalidad.
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Alcance de la invención
Se divulgan (D)-aminoácidos P2 inhibidores de las cisteína o serina proteasas, métodos para la preparación de estos compuestos y métodos para su uso.
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Antecedentes de la invención
En los tejidos humanos se han identificado numerosas cisteína proteasas y serina proteasas. Una "proteasa" es una enzima que degrada las proteínas en componentes más pequeños (péptidos). Los términos "cisteína proteasa" y "serina proteasa" hacen referencia a las proteasas que se diferencian por la presencia en ellas de un residuo de cisteína o de serina que juega un papel crítico en el proceso catalítico. Los sistemas mamíferos, incluyendo los humanos, normalmente degradan y procesan las proteínas a través de distintas enzimas, incluidas la cisteína proteasa y la serina proteasa. Sin embargo, cuando están presentes en niveles elevados o cuando son activadas de forma anormal, las cisteína y serina proteasas se pueden ver implicadas en procesos patofisiológicos.
Por ejemplo, las proteasas neutras activadas por calcio ("calpaínas") comprenden una familia de cisteína proteasas intracelulares que se expresan de forma omnipresente en los tejidos de los mamíferos. Se han identificado dos calpaínas principales: calpaína I y calpaína II. Mientras que la calpaína II es la forma predominante en muchos tejidos, se cree que la calpaína I es la forma predominante activa en enfermedades patológicas de los tejidos nerviosos. La familia calpaína de las cisteína proteasas ha estado implicada en muchas enfermedades y afecciones, incluyendo neurodegeneración, accidente cerebrovascular, enfermedad de Alzheimer, amiotrofía, daño de la neurona motora, lesión aguda del sistema nervioso central, distrofia muscular, resorción del hueso, agregación plaquetaria, cataratas e inflamación. Calpaína I ha estado implicada en afecciones de neurotoxicidad excitatoria inducida por aminoácidos, incluida isquemia, hipoglicemia, Enfermedad de Huntington y epilepsia.
La cisteína proteasa lisosomial Catepsina B ha estado implicada en las siguientes enfermedades: artritis, inflamación, infarto de miocardio, metástasis tumoral y distrofia muscular. Otras cisteína proteasas lisosomiales son las catepsinas C, H, L y S. La enzima conversora de interleucina-1\beta ("ICE") es una cisteína proteasa que cataliza la formación de interleucina-1\beta. Interleucina-1\beta es una proteína inmunorreguladora implicada en las siguientes enfermedades: inflamación, diabetes, shock séptico, artritis reumatoide y enfermedad de Alzheimer. ICE también ha estado vinculada a la muerte celular apoptótica de neuronas, que está implicada en diversas enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Parkinson, isquemia y esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
Las cisteína proteasas también son producidas por distintos patógenos. La cisteína proteasa clostripaina es producida por Clostridium histolyticum. Otras proteasas las producen Trypanosoma cruzi, y los parásitos de la malaria Plasmodium falciparum y P. vinckei y Streptococcus. La proteasa viral de la hepatitis A VHA C3 es una cisteína proteasa esencial para el procesamiento de enzimas y proteínas estructurales de picornavirus.
Unos ejemplos de serina proteasas implicadas en enfermedades degenerativas son: trombina, elastasa leucocita humana, elastasa pancreática, quimasa y catepsina G. Específicamente, la trombina se produce en la cascada de coagulación de la sangre, degrada el fibrinogen en fibrina y activa el Factor VIII; la trombina está implicada en tromboflebitis, trombosis y asma. La elastasa leucocita humana está implicada en enfermedades degenerativas de los tejidos, como artritis reumatoide, osteoartritis, ateroesclerosis, bronquitis, fibrosis cística y enfisema. La elastasa pancreática está implicada en la pancreatitis. La quimasa, una enzima importante en la síntesis de la angiotensina, está implicada en hipertensión, infarto de miocardio y enfermedad cardíaca coronaria. Catepsina G está implicada en la degradación anormal del tejido conectivo, especialmente en el pulmón.
Dado el vínculo entre la cisteína proteasa y la serina proteasa y diversas enfermedades debilitantes, compuestos que inhiban estas proteasas serían útiles y supondrían un avance en la investigación y en la medicina clínica. La presente invención está dirigida a éstos y otros importantes objetivos.
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Resumen de la invención
La presente invención está dirigida a inhibidores noveles de la cisteína proteasa y serina proteasa que contienen un (D)-aminoácido en la posición P2. La siguiente Fórmula I representa ejemplos de compuestos.
1
donde:
C* denota un átomo de carbono con una configuración D;
Q tiene la fórmula G-B-(CHR^{20})_{q}- donde R^{20} es de forma independiente H o alquil de 1 a 4 carbonos;
q es 0, 1 o 2;
B se selecciona del grupo formado por C(=O), S(=O), S(=O)_{2}, S, CH_{2}, un enlace, NH y O;
G se selecciona del grupo formado por aril de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 carbonos, heteroaril de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en anillo, aralquil de aproximadamente 7 a aproximadamente 15 carbonos, alquil de 1 a aproximadamente 10 carbonos, heteroalquil de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 carbonos, alcoxi de 1 a aproximadamente 10 carbonos, arilsulfonil, alquilsulfonil, aralquiloxi de aproximadamente 7 a aproximadamente 15 carbonos, amino y una fracción carbohidrato que contenga opcionalmente uno o más grupos hidroxil alquilatados donde "fracción carbohidrato" significa un monosacárido, disacárido o polisacárido opcionalmente protegido, siendo sustituidos opcionalmente los mencionados grupos aril, heteroaril, aralquil, alquil y amino por uno o más grupos K;
K se selecciona del grupo formado por halógeno, CN, NO_{2}, alquil de 1 a 4 carbonos, aril, heteroaril, aralquil, aralquiloxi, guanidino, alcoxicarbonil, alcoxi, carboxi y amino, siendo sustituido opcionalmente el mencionado grupo amino por un grupo acil o por 1 a 3 grupos aril o por 1 a 3 grupos alquil de 1 a 4 carbonos.
R^{1} se selecciona del grupo formado por H, alquil de uno a aproximadamente 14 carbonos, cicloalquil de 3 a aproximadamente 10 carbonos, aralquil de aproximadamente 7 a aproximadamente 15 carbonos, heteroarilalquil en el que el anillo heteroaril contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en anillo, una cadena lateral natural de un D- o L-aminoácido donde el término "cadena lateral no natural de aminoácido" incluye HO-C_{6}H_{4}-CH_{2}-,
HO_{2}C-CH(NH_{2})-CH_{2}-S-S-CH_{2}-, CH_{3}-CH_{2}-, CH_{3}-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-, HO-CH_{2}-CH_{2}-, HO_{2}C-CH_{2}-NHC(-O)-CH_{2}-,
CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-, H_{2}N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, H_{2}N-C(=O)-NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
2
y una cadena lateral no natural de un D- o L-aminoácido, siendo sustituidos opcionalmente los mencionados grupos alquil, cicloalquil, aralquil y heteroarilalquil por uno o más grupos K;
R^{2} se selecciona del grupo formado por C(=O)R^{6}, S(=O)_{2}R^{6} y un grupo protector;
R^{6} se selecciona del grupo formado por aril de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 carbonos, heteroaril de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en anillo, aralquil de aproximadamente 7 a aproximadamente 15 carbonos, alquil de 1 a aproximadamente 10 carbonos, siendo sustituidos opcionalmente los mencionados grupos aril, heteroaril, aralquil y alquil por uno o más grupos K, heteroalquil de 2 a aproximadamente 7 carbonos, alcoxi de 1 a aproximadamente 10 carbonos, y amino sustituido opcionalmente por uno o más grupos alquil;
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R^{3} se selecciona del grupo formado por H, alquil de 1 a 4 carbonos, aralquil y un grupo de fórmula -CO_{2}-R^{21} donde R^{21} es un grupo alquil de 1 a 4 carbonos;
o R^{3} se pueden unir a R^{2} para formar un grupo ftalamido;
o Q y R^{3} unidos a -C* y N(R^{2})- pueden formar un grupo de fórmula:
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3
donde
R^{7} es alquileno de 2 a 5 carbonos, conteniendo opcionalmente el mencionado grupo alquileno un doble enlace carbono-carbono, siendo sustituido opcionalmente el mencionado grupo alquileno por un grupo seleccionado del grupo formado por aril, azida, CN, un grupo amino protegido y OSO_{2}-aril, en el que el mencionado grupo aril es sustituido opcionalmente por uno o más grupos K, siendo sustituida opcionalmente la mencionada porción aril del mencionado grupo OSO_{2}-aril por uno o más grupos K;
o R^{7} puede tener la fórmula:
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4
donde
p e y son de forma independiente 0 o 1, y R^{22}, R^{23} R^{24} y R^{25} son de forma independiente H o un grupo K;
R^{4} y R^{5} son seleccionados cada uno de forma independiente del grupo formado por H y alquil de 1 a 4 carbonos;
W^{1} y W^{2} se seleccionan de forma que W^{1} es H y W^{2} es OC(=O)NH-R^{26} donde R^{26} es alquil, o W^{1} y W^{2} son ambos alcoxi, o W^{1} es OH y W^{2} se selecciona del grupo formado por aralquil, aralquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroaralquiloxi, y S0_{3}Z^{1} donde Z^{1} es preferiblemente counterion Grupo I o Grupo II, preferiblemente Na; o
W^{1} y W^{2} unidos pueden formar un grupo seleccionado del grupo formado por =O, =NR^{8}, =N(\rightarrowO)R^{9}' -S(CH_{2})_{2}O- y -N(R^{12}) (CH_{2})_{2}N(R^{12})-;
R^{8} se selecciona del grupo formado por NH(C=O)NH_{2}, hidroxil y alcoxi inferior;
R^{9} se selecciona del grupo formado por alquil y aralquil;
R^{12} se selecciona del grupo formado por alquil de 1 a 4 carbonos, y fenil;
Y se selecciona del grupo formado por H, C(=O)NR^{10}R^{11}, C(=O)OR^{10}, CH=N_{2} y CH_{2}R^{13}; o
Y y R^{1} unidos pueden formar -(CH_{2})_{4}N(Pr)- donde Pr es H o un grupo protector, siempre que cuando Y y R^{1} se unan para formar -(CH_{2})_{4}N(Pr)-, entonces W^{1} y W^{2} se unan para formar =O;
R^{10} y R^{11} se selecciona cada uno de forma independiente del grupo formado por H, alquil de 1 a aproximadamente 10 carbonos, siendo sustituido opcionalmente el mencionado grupo alquil por uno o más grupos K, aril de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 carbonos, y aralquil de aproximadamente 7 a aproximadamente 15 carbonos;
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R^{13} se selecciona del grupo formado por L, alquil de 1 a 4 carbonos, aralquil, halógeno y un grupo O-M, donde M tiene la estructura:
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donde:
Z se selecciona del grupo formado por N y CR^{14}
W se selecciona del grupo formado por un enlace doble y un enlace simple;
D se selecciona del grupo formado por C=O y un enlace simple;
E y F se seleccionan de forma independiente del grupo formado por R^{14}, R^{15} y J;
o E y F unidos forman una fracción unida, seleccionándose la mencionada fracción unida del grupo formado por un anillo carbocíclico alifático de 5 a 7 carbonos, un anillo carbocíclico aromático de 5 a 7 carbonos, un anillo heterocíclico alifático de 5 a 7 átomos y conteniendo de 1 a 4 heteroátomos, y un anillo heterocíclico aromático de 5 a 7 átomos y conteniendo de 1 a 4 heteroátomos, siendo sustituidos opcionalmente los mencionados anillo carbocíclico alifático, anillo carbocíclico aromático, anillo heterocíclico alifático y anillo heterocíclico aromático por J;
R^{14} y R^{15} son seleccionados de forma independiente del grupo formado por H, alquil de 1 a 10 carbonos, heteroaril de 1 a 10 carbonos, alcanoil de 1 a 10 carbonos, y aroil, donde los mencionados grupos alquil, heteroaril, alcanoil y aroil son sustituidos opcionalmente por J;
J se selecciona del grupo formado por halógeno, C(=O)OR^{16}, R^{16}OC(=O), R^{16}OC(=O)NH, OH, CN, NO_{2}, NR^{16}R^{17}, N=C(R^{16})R^{17}, N=C(NR^{16}R^{17})_{2}, SR^{16}, OR^{16}, fenil, naftil, heteroaril y un grupo cicloalquil de 3 a 8 carbonos;
R^{16} y R^{17} son de forma independiente H, alquil de 1 a 10 carbonos, aril o heteroaril, donde los mencionados grupos alquil, aril y heteroaril son sustituidos opcionalmente por K;
L es un grupo reactivo de enzima que contiene fósforo.
En algunas realizaciones preferentes de los compuestos de Fórmula I, G es alquil, bencil, tetrahidroisoquinolil, 3-indolil, fenil, N-metilbencilamino, bencil sustituido, 2-tienil o p-benciloxifenil. En otras realizaciones preferentes de los compuestos de Fórmula I, Q y R^{3} unidos tienen una fórmula seleccionada del grupo formado por -(CH_{2})_{3}-, -CH_{2}-CH(OSO_{2}C_{6}H_{5})-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(OSO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3})-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(N_{3})-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(CN)-CH_{2}-, -CH_{2}-CH=CH-, y
6
En otras realizaciones preferentes de los compuestos de Fórmula 1, B se selecciona del grupo formado por -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)_{2}- y un enlace.
En realizaciones preferentes adicionales de los compuestos de Fórmula I, R^{1} se selecciona del grupo formado por bencil, bencil sustituido, una cadena lateral lisil o una cadena lateral lisil sustituido. En realizaciones más preferentes, R^{1} es alquil, preferiblemente etil, isobutil o t-butil, bencil, p-benciloxibencil, 2-piridilmetil, -(CH_{2})_{4}-NHC(=O)-O-CH_{2}-C_{6}H_{5}, -(CH_{2})_{4}-NHC(=O)-O-t-C_{4}H_{9} o -(CH_{2})_{4}-NHSO_{2}-C_{6}H_{5}.
En otras realizaciones preferentes de los compuestos de Fórmula I, W^{1} y W^{2} unidos forman -C(=O), y R^{1} e Y juntos forman -(CH_{2})_{4}-N(Pr)- donde Pr es H o t-butoxicarbonil.
En algunas realizaciones preferentes de los compuestos de Fórmula R^{2} se selecciona del grupo formado por t-butiloxicarbonil, -S(=O)_{2}R^{6} y -C(=O)CH_{3}. Más preferiblemente, R^{2} es-S(=O)_{2}R^{6}, seleccionándose el mencionado R^{6} del grupo formado por alquil sustituido o no sustituido, aril sustituido o no sustituido y heteroaril sustituido o no sustituido. En realizaciones todavía más preferentes de los compuestos de Fórmula I, R^{2} se selecciona del grupo formado por -S(=O)_{2}CH_{3}, -S(=O)_{2}CH_{2}CH_{3}, p-fluorofenilsulfonil, -S(=O)_{2}N(CH_{3})_{2}, 2-tienilsulfonil, 2-isoxazolesulfonil, fenilsulfonil, p-metilfenil-sulfonil, 4-(N-metilimidazola)sulfonil y 2-naftilsulfonil.
En otras realizaciones preferentes de los compuestos de Fórmula I, Y se selecciona del grupo formado por H y CH_{2}F.
Preferentemente, W^{1} y W^{2} unidos forman -C(=O), o W^{1} y W^{2} se seleccionan de forma que W^{1} es OH y W^{2} es S0_{3}Z^{1} donde Z^{1} es un counterion grupo I que es preferiblemente Na, W^{1} es H y W^{2} es OC(=O)NH-R^{26} donde R^{26} es alquil, W^{1} es OH y W^{2} es aralquil, W^{1} es OH y W^{2} es aralquiloxi, W^{1} es OH y W^{2} es ariloxi, W^{1} es OH y W^{2} es heteroariloxi, W^{1} es OH y W^{2} es heteroaralquiloxi, W^{1} y W^{2} son alcoxi los dos, o W^{1} y W^{2} unidos forman un grupo seleccionado del grupo formado por =NR^{8}, =N(\rightarrowO)R^{9}, -S(CH_{2})_{2}O- y -N(R^{12}) (CH_{2})_{2}N(R^{12})-.
En realizaciones especialmente preferentes de los compuestos de Fórmula I, B se selecciona del grupo formado por -(C=O)-, -O-, un enlace, SO_{2} y -S-; Y se selecciona del grupo formado por H y CH_{2}F; R^{1} se selecciona del grupo formado por bencil, bencil sustituido, una cadena lateral lisil y una cadena lateral lisil sustituido; y R^{2} se selecciona del grupo formado por t-butiloxicarbonil, -C(=O)CH_{3} y -S(=O)_{2}R^{6}. Preferiblemente, R^{6} se selecciona del grupo formado por alquil sustituido o no sustituido, aril sustituido o no sustituido y heteroaril sustituido y no sustituido.
En una realización especialmente preferente, Q es benciloximetil; R^{1} es bencil; R^{2} es -SO_{2}CH_{3} ; R^{3}, R^{4}, R^{5} e Y son cada uno H; y W^{1} y W^{2} forman juntos -C(=O)-.
Los compuestos de la invención son útiles para la inhibición de la cisteína proteasa y la serina proteasa. De forma ventajosa, los compuestos encuentran utilidad en distintos ámbitos. Por ejemplo, en el campo de la investigación, los compuestos reivindicados se pueden utilizar, por ejemplo, como estándares para tamizar inhibidores naturales y sintéticos de la cisteína proteasa y serina proteasa que tengan iguales o similares características funcionales que los compuestos divulgados. En el ámbito clínico, los compuestos objeto se pueden utilizar para aliviar, mediar, reducir o evitar enfermedades que estén asociadas a la actividad anormal o aberrante de las cisteína proteasas o las serina proteasas. En consecuencia, se divulgan las composiciones que contengan los compuestos objeto, y los usos de los compuestos objeto, como inhibidores de las serina proteasas y las cisteína proteasas. También se divulgan metodologías para la preparación de los presentes inhibidores que contienen (D)-aminoácidos.
En particular, los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden utilizar como medicamentos. De forma más específica, los medicamentos se pueden utilizar para inhibir proteasas seleccionadas entre cisteína y serina proteasas. Resulta particularmente preferente para el uso y para que los medicamentos posean una cantidad enriquecida enantioméricamente de los compuestos de la presente invención. Preferiblemente, la cantidad enriquecida enantioméricamente es superior a aproximadamente 75%, aproximadamente 90% o aproximadamente 100%.
Otras metodologías útiles resultarán evidentes para las personas diestras en la técnica una vez dispongan de la presente dilvulgación. Éstas y otras características de los compuestos de la invención objeto se definen a continuación con mayor detalle.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el efecto del Compuesto 40 sobre la ruptura de la espectrina en el sector CA1 del hipocampo de gerbos.
La Figura 2 muestra el efecto del Compuesto 40 sobre la supervivencia de neuronas CA1 cuatro días después del insulto isquémico.
La Figura 3 muestra la respuesta a la dosis para la eficacia neuroprotectora del Compuesto 40 cuando se administra 3 horas después de la isquemia.
Descripción detallada
Se han descubierto inhibidores noveles de la cisteína proteasa y serina proteasa que se representan por la fórmula general I:
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donde:
C* denota un átomo de carbono con una configuración D;
Q tiene la fórmula G-B-(CHR^{20})_{q}- donde R^{20} es de forma independiente H o alquil de 1 a 4 carbonos;
q es 0, 1, o 2;
B se selecciona del grupo formado por C(=O), S(=O), S(=O)_{2}, S, CH_{2}, un enlace, NH y O;
G se selecciona del grupo formado por aril de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 carbonos, heteroaril de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en anillo, aralquil de aproximadamente 7 a aproximadamente 15 carbonos, alquil de 1 a aproximadamente 10 carbonos, heteroalquil de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 carbonos, alcoxi de 1 a aproximadamente 10 carbonos, arilsulfonil, alquilsulfonil, aralquiloxi de aproximadamente 7 a aproximadamente 15 carbonos, amino y una fracción carbohidrato que contenga opcionalmente uno o más grupos hidroxil alquilatados, siendo sustituidos opcionalmente los mencionados grupos aril, heteroaril, aralquil, alquil y amino por uno o más grupos K;
K se selecciona del grupo formado por halógeno, CN, NO_{2}, alquil inferior, aril, heteroaril, aralquil, aralquiloxi, guanidino, alcoxicarbonil, alcoxi, hidroxi, carboxi y amino, siendo sustituido opcionalmente el mencionado grupo amino por un grupo acil o por 1 a 3 grupos aril o alquil inferior;
R^{1} se selecciona del grupo formado por H, alquil de uno a aproximadamente 14 carbonos, cicloalquil de 3 a aproximadamente 10 carbono, aralquil de aproximadamente 7 a aproximadamente 15 carbonos, heteroarilalquil en el que el anillo heteroaril contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en anillo, una cadena lateral natural de un D- o L-aminoácido, y una cadena lateral no natural de un D- o L-aminoácido, siendo sustituidos opcionalmente los mencionados grupos alquil, cicloalquil, aralquil y heteroarilalquil por uno o más grupos K;
R^{2} se selecciona del grupo formado por C(=O)R^{6}, S(=O)_{2}R^{6} y un grupo protector;
R^{6} se selecciona del grupo formado por aril de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 carbonos, heteroaril de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en anillo, aralquil de aproximadamente 7 a aproximadamente 15 carbonos, alquil de 1 a aproximadamente 10 carbonos, siendo sustituidos opcionalmente los mencionados grupos aril, heteroaril, aralquil y alquil por uno o más grupos K, heteroalquil de 2 a aproximadamente 7 carbonos, alcoxi de 1 a aproximadamente 10 carbonos, y amino sustituido opcionalmente por uno o más grupos alquil;
R^{3} se selecciona del grupo formado por H, alquil inferior, aralquil y un grupo de fórmula -CO_{2}-R^{21} donde R^{21} es un grupo alquil inferior;
o R^{3} se pueden unir a R^{2} para formar un grupo ftalamido;
o Q y R^{3} unidos a -C* y -N(R^{2})- pueden formar un grupo de fórmula:
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8 
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donde
R^{7} es alquileno de 2 a 5 carbonos, conteniendo opcionalmente el mencionado grupo alquileno un doble enlace carbono-carbono, siendo sustituido opcionalmente el mencionado grupo alquileno por un grupo seleccionado del grupo formado por aril, azida, CN, un grupo amino protegido y OSO_{2}-aril, en el que el mencionado grupo aril es sustituido opcionalmente por uno o más grupos K, siendo sustituida opcionalmente la mencionada porción aril del mencionado grupo OSO_{2}-aril por uno o más grupos K;
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o R^{7} puede tener la fórmula:
9
donde
p e y son de forma independiente 0 o 1, y R^{22}, R^{23}, R^{24} y R^{25} son de forma independiente H o un grupo K;
R^{4} y R^{5} son seleccionados cada uno de forma independiente del grupo formado por H y alquil inferior;
W^{1} y W^{2} se seleccionan de forma que W^{1} es H y W^{2} es OC(=O)NH-R^{26} donde R^{26} es alquil, o W^{1} y W^{2} son ambos alcoxi, o W^{1} es OH y W^{2} se selecciona del grupo formado por aralquil, aralquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroaralquiloxi y SO_{3}Z^{1} donde Z^{1} que es preferiblemente counterion Grupo I o Grupo II, preferiblemente Na; o
W^{1} y W^{2} unidos pueden formar un grupo seleccionado del grupo formado por =O, =NR^{8}, =N(\rightarrowO)R^{9}' -S(CH_{2})_{2}O- y -N(R^{12}) (CH_{2})_{2}N(R^{12});
R^{8} se selecciona del grupo formado por NH(C=O)NH_{2}, hidroxil y alcoxi inferior;
R^{9} se selecciona del grupo formado por alquil y aralquil;
R^{12} se selecciona del grupo formado por alquil de 1 a 4 carbonos y fenil;
Y se selecciona del grupo formado por H, C(=O)NR^{10}R^{11}, C(=O)OR^{10}, CH=N_{2} y CH_{2}R^{13}; o
Y y R^{1} unidos pueden formar -(CH_{2})_{4}N(Pr)- donde Pr es H o un grupo protector, siempre que cuando Y y R^{1} se unan para formar -(CH_{2})_{4}N(Pr)-, entonces W^{1} y W^{2} se unan para formar =O;
R^{10} y R^{11} se selecciona cada uno de forma independiente del grupo formado por H, alquil de 1 a aproximadamente 10 carbonos, siendo sustituido opcionalmente el mencionado grupo alquil por uno o más grupos K, aril de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 carbonos, y aralquil de aproximadamente 7 a aproximadamente 15 carbonos;
R^{13} se selecciona del grupo formado por L, alquil inferior, aralquil, halógeno y un grupo O-M, donde M tiene la estructura:
10
donde:
Z se selecciona del grupo formado por N y CR^{14}
W se selecciona del grupo formado por un enlace doble y un enlace simple;
D se selecciona del grupo formado por C=O y un enlace simple;
E y F se seleccionan de forma independiente del grupo formado por R^{14}, R^{15} y J;
o E y F unidos forman una fracción unida, seleccionándose la mencionada fracción unida del grupo formado por un anillo carbocíclico alifático de 5 a 7 carbonos, un anillo carbocíclico aromático de 5 a 7 carbonos, un anillo heterocíclico alifático de 5 a 7 átomos y conteniendo de 1 a 4 heteroátomos, y un anillo heterocíclico aromático de 5 a 7 átomos y conteniendo de 1 a 4 heteroátomos, siendo sustituidos opcionalmente los mencionados anillo carbocíclico alifático, anillo carbocíclico aromático, anillo heterocíclico alifático y anillo heterocíclico aromático por J;
R^{14} y R^{15} son seleccionados de forma independiente del grupo formado por H, alquil de 1 a 10 carbonos, heteroaril de 1 a 10 carbonos, alcanoil de 1 a 10 carbonos y aroil, donde los mencionados grupos alquil, heteroaril, alcanoil y aroil son sustituidos opcionalmente por J;
J se selecciona del grupo formado por halógeno, C(=O)OR^{16}, R^{16}OC(=O), R^{16}OC(=O)NH, OH, CN, NO_{2}, NR^{16}R^{17}, N=C(R^{16})R^{17}, N=C(NR^{16}R^{17})_{2}, SR^{16}, OR^{16}, fenil, naftil, heteroaril y un grupo cicloalquil de 3 a 8 carbonos;
R^{16} y R^{17} son de forma independiente H, alquil de 1 a 10 carbonos, aril o heteroaril, donde los mencionados grupos alquil, aril y heteroaril son sustituidos opcionalmente por K;
L es un grupo reactivo de enzima que contiene fósforo, que preferiblemente tiene la fórmula:
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donde:
m, n y b son cada uno de forma independiente 0 o 1;
R^{18} y R^{19} son cada uno de forma independiente seleccionados del grupo formado por H, alquil inferior sustituido opcionalmente por K, aril sustituido opcionalmente por K y heteroaril sustituido opcionalmente por K;
o R^{18} y R^{19} unidos con -(O)_{m}-P(=O)-(O)_{n}- pueden formar un anillo de 5-8 miembros que contenga hasta 3 átomos hetero,
o R^{18} y R^{19} unidos con -(O)_{m}-P(=O)-(O)_{n}- pueden formar un anillo de 5-8 miembros sustituido opcionalmente por K.
En algunas realizaciones preferentes de los compuestos de Fórmula I, R^{1} se selecciona del grupo formado por bencil, p-benciloxibencil, -(CH_{2})4-NHC(=O)-O-CH_{2}-C_{6}H5, -(CH_{2})_{4}-NHC(=O)-O-t-C_{4}H_{9} y -(CH_{2})_{4}-NHSO_{2}-C_{6}H_{5}; R_{3}, R_{4} y R_{5} son cada uno H; W^{1} y W^{2} juntos forman -C(=O)-; Y es H o CH_{2}F; B es CO, O, S, SO_{2} o un enlace; R^{2} es -C(=O)CH_{3}, y -S(=O)_{2}R^{6} donde R^{6} es metil, p-fluorofenil, dimetilamino, etil, 2-tienil, 2-isoxazolil, fenil, p-metilfenil, 4-N-metilimidazolil y 2-naftil; G es tetrahidroisoquinolinil, bencil, 3-indolil, fenil, N-metilbencilamino, p-benciloxifenil, 2-tienil; o Q y R^{3} juntos forman -(CH_{2})_{3}-.
En otras realizaciones preferentes de los compuestos de Fórmula I, q es 0; B es un enlace; G es bencil o 2-tienil; Y es H; R^{1} es bencil; y R^{2} es -S(=O)_{2}R^{6} donde R^{6} es metil, fenil o 2-tienil.
En realizaciones preferentes adicionales de los compuestos de Fórmula I, q es 1; G es tetrahidroisoquinolinil, bencil, 3-indolil, fenil, N-metilbencilamino, o p-benciloxifenil; y R^{2} es -C(=O)CH_{3}, o -S(=O)_{2}R^{6} donde R^{6} es metil, p-fluorofenil, dimetilamino, etil, 2-tienil, 2-isoxazolil, p-metilfenil, 4-N-metilimidazolil o 2-naftil.
En realizaciones más preferentes de los compuestos de Fórmula I donde q es 1, G es bencil y R^{2} es -C(=O)CH_{3} o -S(=O)_{2}R^{6} donde R^{6} es metil, p-fluorofenil, dimetilamino, etil, 2-isoxazolil, p-metilfenil, 4-N-metilimidazolil o 2-naftil, siendo preferentemente metil.
En otras realizaciones preferentes de los compuestos de Fórmula I, q es 2; B es S; G es bencil; Y es H; R^{1} es bencil; y R^{2} es -S(=O)_{2}CH_{3}.
El término "P2" en la forma utilizada en este documento en relación con la nomenclatura del sustrato de enzima tiene el significado descrito por Schechter et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 27: 157-162, 1967, cuya dilvulgación se incorpora por la presente en su totalidad por referencia.
En la forma utilizada en este documento, el término "alquil" incluye grupos de hidrocarbono de cadena lineal, ramificada y cíclica como por ejemplo, grupo etil, isopropil y ciclopropil. Los grupos alquil preferentes tienen 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los grupos "cicloalquil" son grupos alquil cíclicos. El término "alquileno" denota grupos alquil divalentes, es decir, metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}CH_{2}-), propileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-), etc. Los grupos "aril" son compuestos cíclicos aromáticos que incluyen, pero no quedan limitados a, fenil, tolil, naftil, antracil, fenantril, pirenil y xilil. Los grupos aril preferentes incluyen fenil y naftil. El término "carbocíclico" en la forma utilizada en este documento hace referencia a grupos cíclicos en los que la porción de anillo está compuesta exclusivamente de átomos de carbono. El término "heterocíclico" hace referencia a grupos cíclicos en los que la porción de anillo incluye como mínimo un heteroátomo como O, N o S. En general, el término "hetero", cuando se utiliza como prefijo, denota la presencia de uno o más átomos hetero. Así, los grupos "heterocicloalquil" son heterociclos que contienen exclusivamente enlaces simples dentro de sus porciones de anillo, es decir, sistemas de anillo heteroatómico saturado. El término "alquil inferior" hace referencia a grupos alquil de 1 a 4 átomos de carbono. El término "halógeno" hace referencia a átomos F, Cl, Br e I. El término "aralquil" denota grupos alquil que llevan grupos aril; por ejemplo, grupos bencil.
En la forma utilizada en el presente documento, grupos "alcoxi" son grupos alquil enlazados mediante un átomo de oxígeno. Ejemplos de grupos alcoxi son los grupos metoxi (-OCH_{3}) y etoxi (-OCH_{2}CH_{3}). En general, el término "oxi", cuando se utiliza como sufijo, denota unión mediante un átomo de oxígeno. Así, los grupos alcoxicarbonil son grupos carbonil que contienen un sustituyente alcoxi, es decir, grupos de fórmula general -C(=O)-O-R donde R es alquil. El término "aralquiloxi" denota un grupo aralquil enlazado mediante un átomo de oxígeno. El término "heteroaril" denota grupos aril que tienen uno o más átomos hetero contenidos dentro de un anillo aromático. El término "heteroarilalquil" denota un grupo heteroaril unido mediante un grupo alquil. Los grupos "heteroaralquil" son grupos aralquil que tienen uno o más heteroátomos en su porción de anillo aromática. El término "carbohidrato" incluye monosacáridos, disacáridos y polisacáridos, así como sus derivados protegidos, como por ejemplo, mono y diisopropilidina y derivados de bencilideno.
En la forma utilizada en este documento, el término "alcanoil" denota un grupo alquil unido mediante un grupo carbonil, es decir, -C(=O)-R donde R es alquil. El término "aroil" denota análogamente un grupo aril unido mediante un grupo carbonil. El término "sulfonil" cuando se usa como sufijo denota una unión a través de un grupo -SO_{2}-. En la forma utilizada en este documento, el término counterion grupo I denota Li^{+}, Na^{+}, K^{+}, Rb^{+} y Cs^{+}.
En la forma utilizada en este documento, el término "aminoácido" denota una molécula que contiene un grupo amino y un grupo carboxil. En la forma utilizada en este documento, el término "L-aminoácido" denota un \alpha-aminoácido con configuración L alrededor del \alpha-carbono, es decir, un ácido carboxílico de fórmula general CH(COOH)(NH_{2})-(cadena lateral) con configuración L. De igual forma, el término "D-aminoácido" denota un ácido carboxílico de fórmula general CH(COOH)(NH_{2})-(cadena lateral) con configuración D alrededor del \alpha-carbono. Los átomos \alpha-carbono de aminoácido con configuración D se indican en este documento por el símbolo "C*". Las cadenas laterales de L-aminoácidos incluyen fracciones de aparición natural y no natural. Las cadenas laterales de aminoácidos de aparición no natural (es decir, antinatural) son fracciones que se utilizan en lugar de cadenas laterales de aminoácidos de aparición natural en, por ejemplo, análogos de aminoácidos. Véase por ejemplo Lehninger, Biochemistry, Segunda Edición, Worth Publishers, Inc, 1975, páginas 73-75. Una cadena lateral de aminoácido representativa es la cadena lateral
lisil, -(CH_{2})_{4}-NH_{2}. Otras cadenas laterales de \alpha-aminoácidos representativas se muestran en la siguiente Tabla 1.
TABLA 1
12
Los grupos funcionales presentes en los compuestos de Fórmula I pueden contener grupos protectores. Por ejemplo, los sustituyentes de cadenas laterales de aminoácidos de los compuestos de Fórmula I se pueden reemplazar por grupos protectores como grupos benciloxicarbonil o t-butoxicarbonil. Los grupos protectores son conocidos per se como grupos químicos funcionales que se pueden unir a o retirar selectivamente de funcionalidades, como los grupos hidroxil y los grupos carboxil. Estos grupos están presentes en un compuesto químico para aportar esa funcionalidad inerte a las condiciones de reacción química a las que se expone el compuesto. Con la presente invención se puede utilizar cualquier variedad de grupos protectores. Uno de esos grupos protectores es el grupo benciloxicarbonil (Cbz; Z). Otros grupos protectores preferentes de acuerdo con la invención se pueden encontrar en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis" 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991.
Como los compuestos que contienen D-aminoácidos de la invención inhiben las cisteína proteasas y las serina proteasas, se pueden utilizar en investigación y en aplicaciones terapéuticas.
En el campo de la investigación, los compuestos preferentes que tienen atributos definidos se pueden utilizar para tamizar compuestos naturales y sintéticos que evidencien características similares de actividad de inhibición de las proteasas. Los compuestos se pueden utilizar también en la mejora de modelos in vitro e in vivo para determinar los efectos de la inhibición de proteasas específicas sobre tipos de células o condiciones biológicas concretos. En aplicaciones terapéuticas, dada la conexión entre las cisteína proteasas y ciertas enfermedades definidas, y las serina proteasas y ciertas enfermedades definidas, los compuestos de la invención se pueden utilizar para aliviar, mediar, reducir o evitar enfermedades que están asociadas a actividad anormal o aberrante de las cisteína proteasas o las serina proteasas.
En realizaciones preferentes se facilitan composiciones para inhibir una serina proteasa o una cisteína proteasa que comprenden un compuesto de la invención. En otras realizaciones preferentes se facilitan usos para inhibir las serina proteasas o las cisteína proteasas.
Los compuestos divulgados de la invención son útiles para la inhibición de las cisteína proteasas y las serina proteasas. En la forma utilizada en este documento, los términos "inhibir" e "inhibición" significan que tienen un efecto negativo sobre la actividad enzimática. Una cantidad inhibidora es una cantidad de un compuesto de la invención eficaz para inhibir una cisteína o una serina proteasa.
Sales aceptables farmacéuticamente de los inhibidores de la cisteína y la serina proteasas también se incluyen dentro del alcance de los compuestos que se divulgan en este documento. El término "sales aceptables farmacéuticamente" en la forma utilizada en este documento significa una sal de adición de ácido inorgánico como hidrocloruro, sulfato y fosfato, o una sal de adición de ácido orgánico como acetato, maleato, fumarato, tartrato y citrato. Ejemplos de sales metálicas aceptables farmacéuticamente son sales metálicas alcalinas, como sal de sodio y sal de potasio; sales metálicas de tierras alcalinas, como sal de magnesio y sal de calcio, sal de aluminio y sal de zinc. Ejemplos de sales de adición de aminas orgánicas aceptables farmacéuticamente son sales con morfolina y piperidina. Ejemplos de sales de adición de aminoácidos aceptables farmacéuticamente son sales con lisina, glicina y fenilalanina.
Los compuestos que aquí se facilitan se pueden formular en composiciones farmacéuticas mediante mezcla con vehículos y excipientes no tóxicos aceptables farmacéuticamente. Como se ha indicado anteriormente, esas composiciones se pueden preparar para uso en administración parenteral, en particular en forma de suspensiones o soluciones líquidas; o para administración oral, en particular en forma de tabletas o cápsulas; o intranasalmente, en particular en forma de polvos, gotas nasales o aerosoles; o vía cutánea, por ejemplo, parches transdermales; o preparadas en otras maneras apropiadas para éstas y otras formas de administración como será evidente para las personas diestras en la técnica.
La composición se puede administrar cómodamente en forma de dosis unitaria y se puede preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980). Las formulaciones para administración parenteral pueden contener como excipientes comunes agua o suero estéril, glicoles de polialquileno como polietilenglicol, aceites y de origen vegetal, naftalenos hidrogenados y similares. En particular, para controlar la liberación de los compuestos activos pueden ser útiles excipientes como polímero de lactida, copolímero de lactida/glicolida o copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno biocompatibles y biodegradables. Otros sistemas de administración parenteral potencialmente útiles para estos compuestos activos incluyen partículas de copolímero etileno-vinilo acetato, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables y liposomas. Las formulaciones para administración por inhalación contienen excipientes como, por ejemplo, lactosa, o pueden ser soluciones acuosas que contengan por ejemplo polioxietileno-9-lauril éter, glicocolato y deoxicolato, o soluciones aceitosas para administración en forma de gotas nasales, o como gel para aplicación intranasal. Formulaciones para administración parenteral pueden incluir también glicocolato para administración bucal, un salicilato para administración rectal o ácido cítrico para administración vaginal. Formulaciones para parches transdermales son preferiblemente emulsiones lipofílicas.
Los materiales para esta invención se pueden emplear como el único agente activo en un preparado farmacéutico o se pueden utilizar en combinación con otros ingredientes activos que podrían facilitar la inhibición de las cisteína y serina proteasas en enfermedades o afecciones.
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En la forma utilizada en este documento, "cantidad enriquecida enantioméricamente" cuando se usa en relación con un compuesto de Fórmula I en composiciones de la invención denota la predominancia (es decir, más del 50%) del compuesto de Fórmula I donde el átomo de carbono designado por C* en la Fórmula I tiene la configuración D sobre el isómero L correspondiente en esa posición. En realizaciones preferentes de las composiciones de la invención, la cantidad enriquecida enantioméricamente del compuesto de Fórmula I es una cantidad superior a aproximadamente el 75% (es decir, el compuesto isómero D de la Fórmula I constituye más que aproximadamente el 75% de la cantidad combinada del compuesto de Fórmula I y el correspondiente isómero L). En realizaciones más preferentes de las composiciones de la invención, la cantidad enriquecida enantioméricamente del compuesto de Fórmula I es una cantidad superior a aproximadamente el 85%, más preferentemente superior a aproximadamente el 90%, y todavía más preferentemente superior a aproximadamente el 95%, siendo la más preferente aproximadamente el 100%.
Las concentraciones de los compuestos descritos en este documento en una composición terapéutica variarán dependiendo de una serie de factores, incluyendo la dosis del fármaco que se vaya a administrar, las características químicas (p. ej., hidrofobicidad) de los compuestos empleados y la ruta de administración. En términos generales, los compuestos de esta invención se pueden suministrar en cantidades inhibidoras efectivas en una solución tampón fisiológica acuosa que contenga aproximadamente de 0,1 a 10% peso/volumen de compuesto para administración parenteral. La dosis típica oscila entre aproximadamente 1 \mug/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día; una dosis preferente oscila entre aproximadamente 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal al día. Esas formulaciones proporcionan típicamente cantidades inhibidoras del compuesto de la invención. Sin embargo, la dosis preferente de medicamento a ser administrado es probable que dependa de variables como el tipo o alcance de la progresión de la enfermedad o afección, el estado general de salud del paciente, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado y la formulación del excipiente del compuesto, así como su ruta de administración.
En la forma utilizada en este documento, el término "contactar" significa que directa o indirectamente provoca que dos fracciones como mínimo entren en asociación física entre ellas. Contactar incluye así actos físicos como la colocación de un compuesto de la invención con una proteasa en un contenedor o la administración de un compuesto de la invención a un paciente. De esta forma por ejemplo, administrar un compuesto de la invención a un paciente humano que muestre una enfermedad o afección asociada a actividad anormal o aberrante de esas proteasas quedará dentro del alcance de la definición del término "contactar".
La invención se ilustra adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos que tienen la intención de aclarar la invención. Estos ejemplos no tienen la intención de ser, ni deben ser interpretados como, una limitación del alcance de la dilvulgación.
Ejemplos
Se prepararon compuestos de la invención mediante los procedimientos siguientes. Los valores R_{f} se informan utilizando placas analíticas y gel de sílice estándares.
La síntesis de los compuestos de Fórmulas 1-9 se resume en el siguiente Esquema 1.
Esquema 1
13
El símbolo "*" denota una configuración D alrededor del átomo de carbono indicado.
Los ejemplos 1 a 5 muestran la síntesis de compuestos intermedios 3 a 7- Los ejemplos 6 y 7 muestran la preparación de los compuestos 8 y 9 de la invención.
Ejemplo 1 Síntesis del Compuesto 3
A una mezcla por agitación de Compuesto 1 (0,65 g, 2 mmol) y Compuesto 2 (comprado a Bachem Bioscience, Inc., King of Prussia, PA) (0,27 g, 2 mmol) en cloruro de metileno (5 ml), a temperatura ambiente, se añadió trietilamina (0,45 g, 4,4 mmol) seguida de cloruro fosfínico bis(2-oxo-3-oxazolidinil) (BOP-C1, 0,51 g, 2 mmol). La mezcla se agitó durante otras 2 horas, se vertió lentamente en agua helada (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con una solución de ácido cítrico al 2% (2 x 5 ml), una solución de NaHCO_{3} al 2% (2 x 5 ml), H_{2}0 (1 x 5 ml) y salmuera (1 x 5 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar un producto crudo. La purificación mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice, 30% acetato de etilo en hexano) dio 0,64 g del Compuesto 3.
3: Goma blanca; R_{f} (50% acetato de etilo en hexano): 0.60; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.05 (m, 9H), 5.90 (d, 1H), 5.25-5.10 (m, 2H), 4.70-4.55 (m, 3H), 3.80-3.55 (2 series de t, 2H), 3.30-3.15 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 3H), 1.40 (s, 9H).
Ejemplo 2 Síntesis del Compuesto 4
Una mezcla de Compuesto 3 (0,61 g, 1,40 mmol) y 0,20 g de 10% Pd-C (tipo DeGussa, contenido 50% H_{2}O) en metanol (40 ml) se hidrogenó (40 psi) en un aparato Parr durante 1 hora. El filtrado a través de una pastilla Celite® y evaporación del disolvente dio 0,47 g del Compuesto 4 que se utilizó sin nueva purificación. El espectro H-NMR del Compuesto 4 mostró ausencia de picos para un grupo bencil.
Ejemplo 3 Síntesis del Compuesto 5
A una solución refrigerada (0ºC) del Compuesto 4 (0,20 g, 0,574 mmol) en DMF anhidro (4 ml) se añadió N-metilmorfolina (0,174 g, 1,722 mmol) seguido de 1-HOBt (0,080 g, 0,574 mmol) y BOP (0,254 g, 0,574 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se le añadió (s)-fenilalaninol (0,112 g, 0,7463 mmol). Se eliminó el baño refrigerante y la mezcla se agitó durante otras 2 horas, se vertió en agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con una solución de ácido cítrico al 2% (2 x 5 ml), una solución de NaHCO_{3} al 2% (2 x 5 ml), H_{2}O (1 x 5 ml) y salmuera (1 x 5 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar un producto crudo. La purificación mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice, 5% metanol en cloruro de metileno) dio 0,212 g del Compuesto 5.
5: Sólido blanco, 63-72ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (5% metanol en cloruro de metileno): 0.47; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.30-7.00 (m, 9H), 6.80 (amplio, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.80-4.45 (m, 4H), 4.30-4.10 (amplio, 1H), 3.85-3.30 (m, 6H), 2.95-2.40 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
Ejemplo 4 Síntesis del Compuesto 6
Durante una hora se agitó a temperatura ambiente una mezcla de Compuesto 5 (0,190 g, 0,3945 mmol) y 90% TFA (1,2 ml) en cloruro de metileno (3 ml). Se eliminó el exceso de TFA, el residuo se diluyó con cloruro de metileno (5 ml) y se lavó con una solución al 2% de NaHCO_{3} (2 x 4 ml), salmuera (1 x 5 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar 0,15 g de Compuesto 6 que se utilizó sin purificación adicional. El espectro ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) de una alícuota no mostró ningún pico a \delta 1.45 para un grupo t-boc.
Ejemplo 5 Síntesis del Compuesto 7
A una solución refrigerada (0ºC) del Compuesto 6 (0,150 g, 0,3944 mmol) en cloruro de metileno anhidro (4 ml) se añadió trietilamina (0,040 g, 0,3944 mmol). Al matraz de reacción se le añadió gota a gota una solución de cloruro de acetilo (0,030 g, 0,3944 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) durante un periodo de 5 minutos. Se eliminó el baño refrigerante y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más, se vertió en agua helada (5 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con solución al 3% de ácido clorhídrico (2 x 4 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (1 x 5 ml) y salmuera (1 x 5 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La evaporación del disolvente dio un producto crudo que se purificó mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice, 3% metanol en cloruro de metileno) para dar 0,025 g del Compuesto 7.
7: Sólido blanco, 64-79ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (5% metanol en cloruro de metileno): 0.34; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.30-7.00 (m, 10H), 4.95-4.80 (m, 1H), 4.75-4.40 (m, 2H), 4.30-4.15 (m, 1H) 3.90-3.50 (m, 4H), 3.25-3.10 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 4H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.00 (d, 3H).
Ejemplo 6 Síntesis del Compuesto 8
A una solución refrigerada (0ºC) del Compuesto 5 (0,100 g, 0,21 mmol) en cloruro de metileno anhidro (2 ml) y sulfóxido de dimetilo anhidro (2 ml) se añadió trietilamina (0,085 g, 0,839 mmol). A la mezcla agitada se le añadió lentamente el complejo trióxido de sulfuro-piridina (0,133 g, 0,839 mmol) durante un periodo de 5 minutos y se eliminó el baño de hielo. La mezcla se agitó durante 1 hora más, se vertió lentamente en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La capa orgánica se lavó con solución al 2% de ácido cítrico (2 x 5 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 5 ml) y salmuera (1 x 5 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del disolvente dio un residuo que se lavó con n-pentano (20 ml) y se secó al vacío para producir 0,055 g del Compuesto 8 de la invención. Se puede encontrar una descripción general de este procedimiento de preparación en Luly, J. R. et al., J. Org. Chem. 1987, 1487-1492.
8: Sólido blanco, 70-80ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (5% acetato de etilo): 0.69; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.55 (d, 1H), 7.50 (amplio, 1H), 7.25-7.00 (m, 9H), 6.05 (d, 1H), 4.75-4.45 (m, 4H), 3.85-3.00 (m, 5H), 2.95-2.40 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
Ejemplo 7 Síntesis del Compuesto 9
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 8. Así, la oxidación de 0,110 g del Compuesto 7 por 0,145 g del complejo trióxido de sulfuro-piridina en presencia de 0,092 g de trietilamina generó 0,060 g del Compuesto 9 de la invención.
9: Sólido blanco, 80-120ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (5% metanol en cloruro de metileno): 0.31; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (d, 1H), 7.70-7.60 (t, 1H), 7.30-7.00 (m, 9H), 4.95-4.85 (m, 1H), 4.80-4.40 (m, 3H), 3.90-2.80 (m, 8H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.00 (s, 3H).
El esquema 2 muestra la síntesis de los compuestos 10 a 14.
Esquema 2
14
El símbolo "*" denota una configuración D alrededor del átomo de carbono indicado.
Los ejemplos 8 a 11 muestran la síntesis de los compuestos intermedios 10 a 13. El ejemplo 12 muestra la preparación del compuesto 14 de la invención.
Ejemplo 8 Síntesis del Compuesto 10
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 6. Así, la deesterificación de 2,10 g del Compuesto 3 por 90% TFA (3 m) en cloruro de metileno (7 ml) dio el Compuesto 10 (1,47 g) que se utilizó sin purificación adicional. El espectro ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) de una alícuota no mostró ningún pico a \delta 1.40 para un grupo t-boc.
Ejemplo 9 Síntesis del Compuesto 11
A una solución refrigerada (0ºC) del Compuesto 10 (1,393 g, 4,1172 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) se añadió trietilamina (0,445 g, 4,3976 mmol). Al matraz de reacción se le añadió gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (0,504 g, 4,3998 mmol) en cloruro de metileno (4 ml) durante un periodo de 5 minutos. Se eliminó el baño refrigerante y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más, se vertió en agua helada (20 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con solución al 2% de ácido cítrico (2 x 10 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación del disolvente dio un producto crudo que se purificó mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice, 3% metanol en cloruro de metileno) para dar 0,720 g del Compuesto 11.
11: Sólido blanco, 55-85ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (5% metanol en cloruro de metileno): 0.71; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.00 (m, 9H), 5.85 (dd, 1H), 5.25-5.05 (2 series de t, 2H), 4.65 (q, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.00-2.80 (m, 3H).
Ejemplo 10 Síntesis del Compuesto 12
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 4. Así, en un aparato Parr se hidrogenó 0,69 g del Compuesto 11 para dar 0,50 g del Compuesto 12 y el producto se utilizó sin purificación adicional. El espectro ^{1}H-NMR de una alícuota no mostró ningún pico para un grupo bencil.
Ejemplo 11 Síntesis del Compuesto 13
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 5. Así, la reacción entre 0,204 g del Compuesto 12 y 0,113 g de (S)-fenilalaninol generó un producto crudo que se purificó mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice, 3% metanol en cloruro de metileno) para dar 0,192 g del Compuesto 13.
13: Sólido blanco, 55-85ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (5% metanol en cloruro de metileno): 0.34; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.35-7.00 (m, 10H), 6.00 (amplio, 1H), 4.75-4.40 (2 series de q, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.85- 3.45 (m, 4H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.05-2.60 (m, 6H), 2.85 (s, 3H).
Ejemplo 12 Síntesis del Compuesto 14
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 8. Así, la oxidación de 0,110 g del Compuesto 13 por 0,133 g del complejo trióxido de sulfuro-piridina en presencia de 0,085 g de trietilamina generó 0,080 g del Compuesto 14 de la invención.
14: Sólido blanco, 80-110ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (5% metanol en cloruro de metileno): 0.36; ^{1}H-NMR (300 MHz, 25 CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.35-7.00 (m 9H), 6.10 (d, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.85-3.45 (m, 3H)., 3.30-3.20 (m, 2H), 3.05-2.60 (m, 3H), 2.85 (s, 3H).
El esquema 3 muestra la síntesis de los compuestos 16, 17a-b y 18a-b:
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Esquema 3
15
Los ejemplos 13 y 14 muestran la síntesis de los compuestos intermedios 16 y 17a-b. El ejemplo 15 muestra la preparación de los compuestos intermedios 18a-b.
Ejemplo 13 Síntesis del Compuesto 16
A una mezcla por agitación de trans-\beta-nitroestireno (Compuesto 15, 5,25 g, 0,035 mol) y gel de sílice (10 g, malla 230-400) en cloroformo (400 ml) e isopropanol (75 ml) a temperatura ambiente, se le añadió lentamente borohidruro de sodio (5,50 g, 0,145 mol) durante un periodo de 45 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos más y se templó cuidadosamente con ácido clorhídrico al 10% (20 ml). El sólido separado se filtró y se lavó con cloroformo (50 ml). El filtrado combinado y los lavados se lavaron con agua (1 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación del disolvente a presión reducida dio un material crudo que se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, 8% acetato de etilo-hexano) para dar 2,86 g del Compuesto 16.
16: Aceite incoloro (olor a especias); R_{f} (10% acetato de etilo en hexano): 0.40; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.20 (m, 5H), 4.60 (t, 2H), 3.30 (t, 2H).
Ejemplo 14 Síntesis de los Compuestos 17a-b
A una solución refrigerada (-78ºC) de cloruro de oxalilo (2M) en cloruro de metileno (11,60 ml, 0,0232 mol) se le añadió lentamente sulfóxido de dimetilo (3,65 g, 3,32 ml, 0,0467 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Después, en el matraz de reacción se introdujo lentamente una solución de 2-fluoroetanol (1,16 g, 0,0181 mol) en cloruro de metileno (10 mT). Después de agitar durante otros 15 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno anhidro (180 ml) y se añadió trietilamina (9,20 g, 12,63 ml, 0,090 mol). La agitación continuó durante otras 2 horas, en cuyo momento la mezcla de reacción se había calentado a temperatura ambiente. En ese momento, a la mezcla de reacción se le añadió una solución del Compuesto 16 (2,74 g, 0,0181 mol) en cloruro de metileno anhidro (10 ml) y se mantuvo la agitación durante la noche. La mezcla fue posteriormente lavada con agua (1 x 30 ml), ácido clorhídrico al 4% (3 x 20 ml), agua (1 x 20 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml). El secado sobre sulfato de sodio anhidro y la evaporación del disolvente dio un material crudo que se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, 25% acetato de etilo-hexano) para dar los Compuestos 17a y 17b como isómeros eritro/treo. El resultado conjunto fue 3,01 g. En otra serie de experimentos, 13,94 g del Compuesto 16 se convirtieron en 12,5 g de Compuestos 17a-b, los cuales, sin ninguna separación, se utilizaron en los pasos posteriores. Se puede encontrar una descripción general de este procedimiento de preparación en Imperiali, B. et al., Tetrahedron Lett. 27(2), 135, 1986 y en Revesz, L. et al., Tetrahedron Lett. 35(52), 9693, 1994.
17a: Sólido blanco, mp 71-73ºC; R_{f} (30% acetato de etilo en hexano): 0.46; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.10 (m, 5H), 4.90 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.50-4.30 (m, 2H), 3.45-3.25 (m, 2H), 2.70 (d, 1H).
17b: Aceite incoloro; R_{f} (30% acetato de etilo en hexano): 0.42; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.15 (m, 5H), 4.90 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.90 (d, 1H).
Ejemplo 15 Síntesis de los Compuestos 18a-b
En un aparato Parr se hidrogenó (60 psi) una mezcla del Compuesto 17a (0,48 g, 2,25 mmol), etanol absoluto (20 ml) y Raney-Nickel (catalítico) durante 5 horas. El filtrado a través de una pastilla Celite® y la evaporación del disolvente dieron 0,41 g del Compuesto 18a. Un tratamiento similar del Compuesto 17b (0,80 g, 3,75 mmol) dio 0,51 g del Compuesto 18b. Para finalizar, se hidrogenó una mezcla combinada de los Compuestos 17a-b (10,00 g) para dar 7,20 g de una mezcla de los Compuestos 18a-b que se utilizó en todos los experimentos (descritos a continuación).
18a: Sólido blanco, mp 64-67ºC; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40- 7.10 (m, 5H), 4.70 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.90-3.70 (m, 1H), 3.30-3.10 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.60-2.45 (q, 1H), 2.20-1.70 (amplio, 3H).
18b: Sólido blanco, mp 67-70ºC; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.10 (m, 5H), 4.70 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 3.70-3.50 (m, 1H), 3.20-3.00 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.60-2.45 (q, 1H), 2.20-1.65 (amplio, 3H).
El esquema 4 muestra la síntesis de los compuestos 19 y 20.
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Esquema 4
16 
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El símbolo "*" denota una configuración D alrededor del átomo de carbono indicado.
El ejemplo 16 muestra la síntesis del compuesto intermedio 19. El ejemplo 17 muestra la preparación del compuesto 20 de la invención.
Ejemplo 16 Síntesis del Compuesto 19
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 5. Así, la reacción entre 0,142 g del Compuesto 12 y 0,088 g de los Compuestos 18a-b generó un producto crudo que se purificó mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice, 3% metanol en cloruro de metileno) para dar 0,138 g del Compuesto 19 como una mezcla de diastereoisómeros.
19: Sólido blanco, 75-115ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (5% metanol en cloruro de metileno): 0.44; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.50-7.05 (m, 10H), 6.15-5.75 (m, 1H), 4.70-3.40 (m, 11H), 3.30-2.50 (m, 8H).
Ejemplo 17 Síntesis del Compuesto 20
A una solución refrigerada (0ºC) del Compuesto 19 (0,126 g, 0,2563 mmol) en cloruro de metileno anhidro (8 ml) se añadió reactivo periodinano Dess-Martin (0,217 g, 0,5126 mmol). Se eliminó el baño refrigerante y la mezcla se agitó durante otros 45 minutos. Posteriormente se diluyó con cloruro de metileno (15 ml) y se lavó con una solución de tiosulfato de sodio al 10% (4 x 10 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (1 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml). El secado sobre sulfato de sodio anhidro y la eliminación del disolvente a presión reducida dio un material crudo que se purificó mediante cromatografía flash en columna (sílice, 70% acetato de etilo-hexano) para generar 0,094 g del Compuesto 20 de la invención como una mezcla de dos diastereoisómeros. Se puede encontrar una descripción general de este procedimiento de preparación en Patel, D. V. et al, J. Med. Chem. 1993, 36, 2431-2447.
20: Sólido blanco; R_{f} (70% acetato de etilo en hexano): 0.44; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.80-7.65 (m, 1H), 7.40-7.05 (In, 9H), 6.10-6.00 (t, 1H), 5.10-4.40 (m, 6H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.90-3.50 (m, 2H), 3.30-2.50 (in, 5H), 2.85 (m, 3H).
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El esquema 5 muestra la síntesis de los compuestos 22 a 25:
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Esquema 5
17 
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El símbolo "*" denota una configuración D alrededor del átomo de carbono indicado.
Los ejemplos 18 a 21 muestran la síntesis de compuestos intermedios 22 a 24. El ejemplo 21 muestra la preparación del compuesto 25 de la invención.
Ejemplo 18 Síntesis del Compuesto 22
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 5. Así, la reacción entre 1,095 g del Compuesto 21 (comprado en Advanced ChemTech, Louisville, KY) y 0,532 g de (s)-fenilalaninol generó un producto crudo que se purificó mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice, 3% metanol en cloruro de metileno) para dar 1,06 g del Compuesto 22.
22: Sólido blanco, mp 105-108ºC; R_{f} (5% metanol en cloruro de metileno): 0.44; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.15 (m, 10H), 6.40 (d, 1H), 5.10 (amplio, 1H), 4.25-4.05 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.70-3.50 (2 series de m, 2H), 2.95-2.55 (m, 5H), 1.45 (s, 9H).
Ejemplo 19 Síntesis del Compuesto 23
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 6. Así, la reacción entre 0,512 g del Compuesto 21 y 1 ml de 90% TFA en 3 ml de cloruro de metileno generó 0,38 g del Compuesto 23 que se utilizó sin purificación adicional. El espectro ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) de una alícuota no mostró ningún pico a \delta 1.45 para un grupo t-boc.
Ejemplo 20 Síntesis del Compuesto 24
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento general (salvo que se utilizó bromuro de acetilo en lugar de cloruro de acetilo) descrito para la síntesis del Compuesto 7. Así, la reacción entre 0,377 g del Compuesto 23 y 0,121 g de bromuro de acetilo en presencia de 0,10 g de trietilamina en 5 ml de cloruro de metileno dio un producto crudo que se purificó mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice, 4% metanol en cloruro de metileno) para dar 0,158 g del Compuesto 24.
24: Sólido blanco, mp 149-151ºC; R_{f} (5% metanol en cloruro de metileno): 0.32; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.05 (m, 25 10H), 6.80 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.45 (q, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.75-3.50 (2 series de m, 2H), 3.20-3.00 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.70-2.50 (2 series de q, 2H), 1.95 (s, 3H).
Ejemplo 21 Síntesis del Compuesto 25
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 8. Así, la oxidación de 0,167 g del Compuesto 24 por 0,240 g del complejo trióxido de sulfuro-piridina en presencia de 0,153 g de trietilamina generó 0,085 g del Compuesto 25 de la invención.
25: Sólido blanco, 45-70ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (5% acetato de etilo): 0.34; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.05 (m, 10H), 6.80 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.70-4.40 (2 series de q, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.10 (d, 1H), 2.90-2.50 (2 series de m, 2H), 1.95 (s, 3H).
El esquema 6 muestra la síntesis de los compuestos 27 a 34:
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Esquema 6
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18 
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El símbolo "*" denota una configuración D alrededor del átomo de carbono indicado.
Los ejemplos 22 a 27 muestran la síntesis de los compuestos intermedios 27 a 32- Los ejemplos 28 y 29 muestran la preparación de los compuestos 33 y 34 de la invención.
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Ejemplo 22 Síntesis del Compuesto 27
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 5. Así, la reacción entre 1,033 g del Compuesto 21 y 0,668 g de los Compuestos 18a-b generó un producto crudo que se purificó mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice, 3% metanol en cloruro de metileno) para dar 1,38 g del Compuesto 27 como una mezcla de diastereoisómeros.
27: Sólido blanco, 120-138ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (5% metanol en cloruro de metileno): 0.72 y 0.61 (solapando 2 series de isómeros eritro y treo); ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.15 (m, 10H), 6.60-6.30 (2 series de t, 1H), 5.20-5.05 (amplio, 1H), 4.60-3.90 (5 series de m, 5H), 3.75-3.60 (2 series de d, 2H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.75-2.55 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 9H).
Ejemplo 23 Síntesis del Compuesto 28
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 6. Así, la reacción entre 1,02 g del Compuesto 27 y 3 ml de 90% TFA en 5 ml de cloruro de metileno generó 0,77 g del Compuesto 28 que se utilizó sin purificación adicional. El espectro ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) de una alícuota no mostró ningún pico para un grupo t-boc a \delta 1.50-1.30.
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Ejemplo 24 Síntesis del Compuesto 29
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 11. Así, la reacción entre 0,644 g del Compuesto 28 y 0,183 g de cloruro de metanosulfonilo en presencia de 0,162 g de trietilamina en 5 ml de cloruro de metileno generó un producto crudo que se purificó mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice, 50% acetato de etilo en hexano) para dar 0,347 g del Compuesto 29 como una mezcla de diastereoisómeros.
29: Sólido blanco, 135-150ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (5% metanol en cloruro de metileno): 0.63 y 0.59 (2 series de isómeros eritro y treo superpuestos); ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.10 (m, 10H), 6.70-6.30 (2 series de m, 1H), 5.40-5.00 (2 series de m, 1H), 4.70-4.10 (m, 4H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.10-2.50 (m, 8H).
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Ejemplo 25 Síntesis del Compuesto 30
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 5. Así, la reacción entre 0,633 g del Compuesto 26 (comprado en Advanced ChemTech, Louisville, KY) y 0,432 g de los Compuestos 18a-b generó un producto crudo que se purificó mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice, 3% metanol en cloruro de metileno) para dar 0,865 g del Compuesto 30 como una mezcla de diastereoisómeros.
30: Semi sólido blanco; R_{f} (5% metanol en cloruro de metileno): 0.72 y 0.65 (solapando 2 series de isómeros eritro y treo); ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.05 (m, 10H), 6.85-6.50 (1 grupo de d y 1 grupo de t, 1H), 5.40-5.20 (amplio, 1H), 4.60-4.30 (m, 4H), 4.30-4.05 (m, 2H), 3.95-3.70 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.05-2.85 (m, 2H), 1.40 (2s, 9H).
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Ejemplo 26 Síntesis del Compuesto 31
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 6. Así, la reacción entre 0,820 g del Compuesto 30 y 2 ml de 90% TFA en 4 ml de cloruro de metileno generó 0,506 g del Compuesto 31 que se utilizó sin purificación adicional. El espectro H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) de una alícuota no mostró ningún pico a \delta 1.40 para un grupo t-boc.
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Ejemplo 27 Síntesis del Compuesto 32
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 11. Así, la reacción entre 0,50 g del Compuesto 31 y 0,175 g de cloruro de metanosulfonilo en presencia de 0,155 g de trietilamina en 6 ml de cloruro de metileno generó un producto crudo que se purificó mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice, 4% metanol en cloruro de metileno) para dar 0,32 g del Compuesto 32 como una mezcla de diastereoisómeros.
32: Sólido blanco, mp 118-121ºC; R_{f} (5% metanol en cloruro de metileno): 0.43; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.10 (m, 10H), 7.10-6.90 (2 series de d, 1H), 5.40 (amplio t, 1H), 4.60-4.10 (m, 5H), 4.05-3.80 (m, 2H), 3.80-3.50 (2 series de m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.00-2.60 (m, 5H).
Ejemplo 28 Síntesis del Compuesto 33
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 20. Así, la reacción entre 0,296 g del Compuesto 29 por 0,276 g de reactivo Dess-Martin en 10 ml de cloruro de metileno generó un producto crudo que se purificó mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice, 50% acetato de etilo en hexano) para dar 0,15 g del Compuesto 33 como una mezcla de diastereoisómeros.
33: Sólido blanco, 40-70ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (70% acetato de etilo en hexano): 0.75; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.10 (m, 10H), 6.85 (t, 1H), 5.25-4.75 (m, 4H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.30-3.10 (m, 1H), 3.05-2.90 (m, 1H), 2.85-2.60 (m, 5H).
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Ejemplo 29 Síntesis del Compuesto 34
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 20. Así, la oxidación de 0,30 g del Compuesto 32 por 0,725 g de reactivo Dess-Martin en 10 ml de cloruro de metileno generó 0,25 g del Compuesto 34 de la invención como una mezcla de dos diastereoisómeros.
34: Goma blanca; R_{f} (50% acetato de etilo en hexano): 0.38; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.00 (m, 11H), 5.40 (m, 1H), 5.10-4.70 (m, 3H),4.60-4.40 (t, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.80 (s, 3H).
El esquema 7 muestra la síntesis de los compuestos 36 a 40:
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Esquema 7
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19 
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El símbolo "*" denota una configuración D alrededor del átomo de carbono indicado.
Los ejemplos 30 a 33 muestran la síntesis de los compuestos intermedios 36 a 39.
El ejemplo 34 muestra la preparación del compuesto 40 de la invención.
Ejemplo 30 Síntesis del Compuesto 36
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 5. Así, la reacción entre 5,221 g del Compuesto 26 y 4,20 g del Compuesto 35 generó 7,80 g del Compuesto 36, cuya mayor parte se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. Se purificó una alícuota del producto crudo mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice, 40% acetato de etilo en hexano) para dar una muestra analítica.
36: Sólido blanco, mp 80-83ºC; R_{f} (30% acetato de etilo en hexano): 0.37; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) \delta 7.40-7.00 (m, 10H), 6.90 (amplio d, 1H), 5.40 (amplio, 1H), 4.90 (q, 1H), 4.50 (q, 2H), 4.30 (amplio, 1H), 3.90 (amplio q, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.50 (dd, 1H), 3.10 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
Ejemplo 31 Síntesis del Compuesto 37
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 6. Así, la reacción entre 7,70 g del Compuesto 36 y 10 ml de 90% TFA en 15 ml de cloruro de metileno generó 6,00 g del Compuesto 37 que se utilizó sin purificación adicional. El espectro ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) de una alícuota no mostró ningún pico a \delta 1.40 para grupo t-boc.
Ejemplo 32 Síntesis del Compuesto 38
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 11. Así, la reacción entre 6,00 g del Compuesto 37 y 2,70 g de cloruro de metanosulfonilo en presencia de 2,386 g de N-metilmorfolina (en lugar de trietilamina) en 20 ml de cloruro de metileno generó un producto crudo que se purificó mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice, 45% acetato de etilo en cloruro de metileno) para dar 5,86 g del Compuesto 38.
38: Sólido blanco, 92-98ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (50% acetato de etilo en hexano): 0.33; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl3) \delta 7.40-7.00 (m, 11H), 5.30 (d, 1H), 4.85 (m 1H), 4.45 (q, 2H), 4.10 (q, 1H), 3.80 (dd,1H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (dd, 1H), 3.20-3.00 (2 series de q, 2H), 2.85 (s, 3H).
Ejemplo 33 Síntesis del Compuesto 39
A una solución por agitación del Compuesto 38 (2,501 g, 5,7569 mmol) en THF anhidro (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió lentamente una solución 2(M) de LiBH_{4} en THF (4,31 ml)durante un periodo de 30 minutos. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos, se vertió lentamente en agua de hielo (aprox. 20 g), se acidificó (0ºC) con 4(N) ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con una solución al 2% de NaHCO_{3} (2 x 20 ml), H_{2}O (1 x 10 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar un producto crudo. La purificación mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice, 20% cloruro de metileno en acetato de etilo) dio 1,275 g del Compuesto 39.
39: Sólido blanco, mp 140-142ºC; R_{f} (acetato de etilo): 0.53; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.10 (m, 10H), 6.90 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.50 (q, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.70-3.45 (m, 3H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.60 (t, 1H).
Ejemplo 34 Síntesis del Compuesto 40
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del Compuesto 20. Así, la oxidación de 0,813 g del Compuesto 39 por 1,70 g de reactivo Dess-Martin en 20 ml de cloruro de metileno generó 0,77 g del Compuesto 40 de la invención.
40: Sólido blanco, 75-85ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (acetato de etilo): 0.62; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40- 7.00 (m, 11H), 5.30 (d, 1H), 4.70 (q, 1H), 4.50 (q, 2H), 4.10 (q, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.85 (s, 3H).
Ejemplo 35 Síntesis del Compuesto 41
20
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 7 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó sal de hidrocloruro (L)-Abu-OMe en lugar de sal de hidrocloruro (L)-Phe-OMe.
41: Sólido blanco, mp 75-83ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.52; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.55 (s, 1H), 7.30 (m, 6H), 5.65 (d, 1H), 4.55 (q, 2H), 4.45 (q, 1H), 4.20 (q, 1H), 3.85 (q, 1H), 3.75 (q, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 0.90 (t, 3H).
Ejemplo 36 Síntesis del Compuesto 42
21
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo del Compuesto 38 se utilizó cloruro de acetilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
42: Sólido blanco, mp 118-123ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.45; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.30 (m, 8H), 7.10 (dd, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.70 (q, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (q, 2H), 3.85 (dd, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.10 (d, 2H), 2.00 (s, 3H).
Ejemplo 37 Síntesis del Compuesto 43
22
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 7 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó Boc-(D)-Thr(Bzl) en lugar de Boc-(D)-Ser(Bzl).
43: Sólido blanco, mp 102-108ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.57; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.00 (m, 11H), 5.40 (d, 1H), 4.75 (q, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.00 (m 2H), 3.20 (q, 1H), 3.00 (q, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.05 (d, 3H).
Ejemplo 38 Síntesis del Compuesto 44
23
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo del Compuesto 38 se utilizó cloruro de benzoilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
44: Sólido blanco, mp 142-147ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.54; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.60-7.00 (m, 15H), 4.80 (m, 1H), 4.70 (q, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.00 (dd, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.10 (d, 2H).
Ejemplo 39 Síntesis del Compuesto 45
24
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo del Compuesto 38 se utilizó ácido difenilacético (en presencia de DCC y HOBt) en lugar de cloruro de metanosulfonilo y NMM.
45: Sólido blanco, mp 148-153ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.60; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.55 (s, 1H), 7.40-7.00 (m, 20H), 6.85 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.40 (q, 2H), 3.85 (dd, 1H)., 3.45 (dd, 1H), 3.10 (m, 2H).
Ejemplo 40 Síntesis del Compuesto 46
25
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo del Compuesto 38 se utilizó cloruro de 4-fluorobencenosulfonil en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
46: Sólido blanco, mp 132-136ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.54; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.55 (s, 1H), 7.80 (q, 2H), 7..40-7.00 (m, 13H), 5.60 (d, 1H), 4.60 (q, 1H), 4.35 (q, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.25 (dd, 1H), 3.10 (d, 2H).
Ejemplo 41 Síntesis del Compuesto 47
26
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo del Compuesto 38 se utilizó cloruro de dimetilsulfamoilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
47: Sólido blanco, mp 90-100ºC (ablandamiento hasta fusión); Rf (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.54; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.10 (m, 11H), 5.25 (d, 1H), 4.70 (q, 1H), 4.45 (q, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.70 (s, 6H).
Ejemplo 42 Síntesis del Compuesto 48
27
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo del Compuesto 38 se utilizó cloruro de bencenosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo. El compuesto contenía una cantidad menor de otro diasterómero.
48: Sólido blanco, mp 110-115ºC (ablandamiento hasta fusión); Rf (90% 10 CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.63; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.55 y 9.50 (2 singletes, 84:16, 1H), 7.80-7.00 (m, 16H), 5.60 (d, 1H), 4.60 (q, 1H), 4.30 (q, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.30 y 3.20 (2 series de dd, 84:16, 1H), 3.10 y 3.05 (2 series de d, 84:16, 2H).
Ejemplo 43 Síntesis del Compuesto 49
28
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo del Compuesto 38 se utilizó cloruro de p-toluenosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
49: Sólido blanco, mp 113-124ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.58; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.55 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.40-7.20 (m, 9H), 7.15 (m, 4H), 5.50 (d, 1H), 4.60 (q, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.20 (dd, 1H), 3.10 (d, 2H), 2.40 (s, 3H).
Ejemplo 44 Síntesis del Compuesto 50
29
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo del Compuesto 38 se utilizó cloruro de etanosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
50: Sólido blanco, mp 125-127ºC (ablandamiento hasta fusión); Rf (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.51; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.00 (m, 11H), 5.25 (d, 1H), 4.70 (q, 1H), 4.4.5 (q, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.85 (.dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.90 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).
Ejemplo 45 Síntesis del Compuesto 51
30
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo del Compuesto 38 se utilizó cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo. El compuesto 51 contenía una cantidad menor de otro diasterómero.
51: Sólido blanco, mp 150-156ºC (descomp.); Rf (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.36; ^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.45 (s, 1H), 9.40 y 9.30 (2 series de singletes, 86:14, 1H), 8.70 (2 d superpuestos, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.45 (m, 4H), 7.35 (m, 8H), 4.50-4.30 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.60 y 3.45 (2 series de d, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.20 (s, 3H).
Ejemplo 46 Síntesis del Compuesto 52
31
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo del Compuesto 38 se utilizó cloruro de 2-naftalenosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
52: Sólido blanco, mp 95-105ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.54; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 (m, 4H), 7.70 (m, 4H), 7.40-7.00 (m, 9H), 65 (d, 1H), 4.55 (q, 1H), 4.30 (q, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.20 (dd, 1H), 3.05 (d, 2H).
Ejemplo 47 Síntesis del Compuesto 53
32
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo del Compuesto 38 se utilizó cloruro de morfolinosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
53: Goma blanca; Rf (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.51; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.10 (m, 11H), 5.35 (d, 1H), 4.75 (q, 1H), 4.50 (q, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.80-3.50 (m, 5H), 3.30-3.00 (m, 6H).
Ejemplo 48 Síntesis del Compuesto 54
33
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo del Compuesto 38 se utilizó cloruro de 2-tiofenosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
54: Sólido blanco, mp 105-115ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.56; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.55 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.40-7.00 (m, 12H), 5.65 (d, 1H), 4.60 (q, 1H), 4.35 (q, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.10 (d, 2H).
Ejemplo 49 Síntesis del Compuesto 55
34
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 7 descrito anteriormente, excepto que en la preparación del análogo del Compuesto 38 se utilizó cloruro de 3,5-dimetil-4-isoxazolesulfonil en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
55: Goma blanca; Rf (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.39; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.50 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 11H), 5.65 (d, 1H), 4.60 (q, 1H), 4.30 (q, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.35 (t, 1H), 3.05 (d, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
El esquema 8 muestra la síntesis del Compuesto 59.
Esquema 8
35 
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Ejemplo 50 Síntesis del Compuesto 59
A una suspensión agitada de (D)-Phe (Compuesto 56, 2,00 g, 0,012 mol) en agua (10 ml) se le añadió lentamente 1 N NaOH (20 ml), seguido de cloruro de bencenosulfonilo (3,20 g, 0,018 mol); el pH de la mezcla de reacción se mantuvo a aproximadamente 10-11 mediante adición periódica de 1 N NaOH. Transcurridas 2 horas, la mezcla de reacción se acidificó (pH aprox. 2-3) con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (1 x 10 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar 2,00 g de Compuesto 57 crudo, el cual se utilizó directamente en el paso siguiente; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.80-7.00 (m, 11H), 5.10 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H).
Un gramo del Compuesto 57 se acopló con 0,5 g de (s)-fenilalaninol (siguiendo el procedimiento de acoplamiento del Esquema 1) para generar 1,00 g del Compuesto 58; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.70-7.10 (una serie de m, 13H), 6.90 (d, 2H), 6.40 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.30 (t, 1H).
Para la preparación del Compuesto 40, el Compuesto 58 se oxidó a Compuesto 59 mediante reactivo Dess-Martin (como se ha descrito anteriormente en el Esquema 7).
59: Sólido blanco, mp 70-75ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.50; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.45 (s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.40 (t, 3H), 7.30-7.10 (m, 6H), 6.90 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.60 (q, 1H), 3.90 (q, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.90 (d, 2H).
Ejemplo 51 Síntesis del Compuesto 60
36
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 8 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó cloruro de etanosulfonilo en lugar de cloruro de bencenosulfonilo.
60: Sólido blanco, mp 112-116ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.53; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 8H), 7.10 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.70 (q, 1H), 4.15 (q, 1H), 3.20-2.90 (m, 4H), 2.70-2.50 (m, 2H), 1.00 (t, 3H).
Ejemplo 52 Síntesis del Compuesto 61
37
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 8 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó cloruro de p-toluenosulfonilo en lugar de cloruro de bencenosulfonilo.
61: Sólido blanco, mp 130-135ºC (ablandamiento hasta fusión); Rf (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.47; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.55 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.40-7.10 (m, 10H), 6.90 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.60 (q, 1H), 3.85 (q, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.90 (d, 2H), 2.40 (s, 3H).
Ejemplo 53 Síntesis del Compuesto 62
38
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 8 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizaron (D)-Homophe y cloruro de metanosulfonilo en lugar de (D)-Phe y cloruro de bencenosulfonilo.
62: Sólido blanco, mp 125-130ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.45; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.65 (s, 1H), 7.40-7.00 (m, 10H), 6.30 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.80 (q, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
Ejemplo 54 Síntesis del Compuesto 63
39
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 8 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizaron (D)-Ser(Bzl) y cloruro de N-metil-4-imidazolasulfonil en lugar de (D)-Phe y cloruro de metanosulfonilo.
63: Sólido blanco, mp 47-56ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.40; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.55 (s, 1H), 7.60 (d, 1H) 7.40-7.10 (m, 12H), 5.85 (d, 15 1H), 4.60 (q, 1H), 4.40 (q, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.10 (m, 2H).
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Ejemplo 55 Síntesis del Compuesto 64 
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40 
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Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 8 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizaron (D)-Ser(Bzl) y Cbz-OSuc en lugar de (D)-Phe y cloruro de metanosulfonilo.
64: Sólido blanco, mp 115-120ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.75; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.10 (m, 15H), 6.95 (amplio d, 1H), 5.60 (amplio d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.70 (amplio q, 1H), 4.45 (q, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.9 (d, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.10 (d, 2H).
El esquema 9 muestra la síntesis del Compuesto 70.
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Esquema 9
41
Ejemplo 56 Síntesis del Compuesto 70
A una solución agitada de (D)-Phe (Compuesto 56, 2,00 g, 0,012 mol) o Boc-(D)-Phe (Compuesto 65) en metanol (40 ml), a 0ºC se añadió lentamente cloruro de tionilo (2,90 g, 0,024 mol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y se dejó después durante la noche a temperatura ambiente. El exceso de disolvente y de reactivos se eliminó in vacuo para dar 2,50 g de Compuesto 66 crudo. Este producto se trató con cloruro de metanosulfonilo en presencia de trieilamina y cloruro de metileno para generar el Compuesto 67; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.15 (m, 5H), 4.85 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.65 (s, 3H).
El Compuesto 67 se hidrolizó cuantitativamente (LiOH, THF-H_{2}O, temperatura ambiente, 3 h) a Compuesto 68, el cual fue convertido en Compuesto 70 vía Compuesto 69 utilizando los procedimientos descritos en el Esquema 7 para la preparación del Compuesto 40.
70: Sólido blanco, mp 65-70ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.44; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.55 (s, 1H), 7.40-7.00 (m, 10H), 6.80 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.75 (q, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.90 (dd, 1H), 2.40 (s, 3H).
Ejemplo 57 Síntesis del Compuesto 71
42
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 9 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizaron respectivamente (D)-Trp y cloruro de bencenosulfonilo en lugar de (D)-Phe y cloruro de metanosulfonilo.
71: Sólido blanco, mp 125-135ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.55; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.35 (s, 1H), 8.40 (amplio, 1H), 7.40-6.80 (m, 16H), 5.35 (d, 1H), 4.55 (q, 1H), 4.00 (q, 1H), 3.20-2.90 (m, 4H).
Ejemplo 58 Síntesis del Compuesto 72
43
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 9 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó cloruro de 2-naftalenosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
72: Sólido blanco, mp 120-130ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.51; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.40 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.00 (m, 5H), 6.80 (m, 3H), 5.00 (d, 1H), 4.50 (q, 1H), 3.95 (q, 1H), 3.10 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.90 (m, 2H).
Ejemplo 59 Síntesis del Compuesto 73
44
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 9 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizaron respectivamente (D)-Trp y cloruro de 2-tiofenosulfonilo en lugar de (D)-Phe y cloruro de metanosulfonilo.
73: Sólido blanco, mp 90-100ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.39; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.40 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.40-7.00 (m, 11H), 6.85 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.60 (q, 1H), 4.05 (q, 1H), 3.10 (m, 3H), 3.00 (dd, 1H).
Ejemplo 60 Síntesis del Compuesto 74
45
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 9 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó cloruro de 8-quinolinosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
74: Sólido blanco, mp 80-90ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.57; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.50 (s, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.45 (q, 1H), 7.40-7.10 (m, 6H), 6.90-6.60 (m, 6H), 4.60 (q, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.80 (dd, 1H).
Ejemplo 61 Síntesis del Compuesto 75
46
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 9 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó cloruro de 2-tiofenosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
75: Sólido blanco, mp 55-65ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.43; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.50 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.35-7.05 (m, 8H), 7.00 (t, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.65 (q, 1H), 4.00 (q, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.95 (d, 2H).
Ejemplo 62 Síntesis del Compuesto 76 
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47
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 9 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó (D)-fenilglicina en lugar de (D)-fenilalanina.
76: Sólido blanco, mp 140-145ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.45; 1H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.05 (m, 8H), 6.75 (d, 2H), 6.00 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.80 (q, 1H), 3.05 (q, 2H), 2.65 (s, 3H).
Ejemplo 63 Síntesis del Compuesto 77 
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48
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 9 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó (D)-Trp en lugar de (D)-fenilalanina.
77: Sólido blanco, mp 105-115ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.35; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40-7.00 (m, 9H),.6.50 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.65 (q, 1H), 4.20 (q, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.10 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.50 (s, 3H).
Ejemplo 64 Síntesis del Compuesto 78 
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49
Este compuesto se sintetizó siguiendo los Esquemas 1 y 2 descritos anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó N-bencilmetilamina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
78: Sólido blanco, mp 75-85ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.30; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.65 y 9.55 (2 singletes, 1H rotómero), 7.70 (m, 1H), 7.40-7.00 (m, 10H), 6.20 (m, 1H), 4.70-4.30 (m, 4H), 3.30-2.90 (m, 4H), 2.85 (2 series de d, 6H).
Ejemplo 65 Síntesis del Compuesto 79
50
Este compuesto se sintetizó siguiendo los Esquemas 1 y 2 descritos anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizaron respectivamente N-bencilmetilamina y Boc-(D)-Glu-OBz en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y Boc-(D)-Asp-OBz.
79: Sólido blanco, mp 75-85ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.42; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) de este compuesto es uno complejo debido a la presencia de rotámeros.
Ejemplo 66 Síntesis del Compuesto 80
51
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento del Esquema 7 descrito anteriormente con los siguientes cambios: en el primer paso de la síntesis se utilizó Boc-(D)-Cis(Bzl) (Compuesto 21) en lugar de Boc-(D)-Ser(Bzl) (Compuesto 26); y antes de realizar la oxidación final de alcohol a aldehído mediante reactivo Dess-Martin, la fracción sulfuro se convirtió a una fracción sulfonil mediante Oxone® en MeOH.
80: Sólido blanco, mp 125-135ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.41; ^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9.60 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.50-7.20 (m, 10H), 4.50 (m, 4H), 3.30 (d, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.90 (m, 1H).
Ejemplo 67 Síntesis del Compuesto 81
52
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento esbozado en el Esquema 6 anterior, excepto que en la síntesis se utilizó etilamida de ácido 3(S)-amino-2(R,S)-hidroxi-4-fenilbutanóico (preparada con el método de Harbeson et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 2918) en lugar de Compuesto 18a-b.
81: Sólido blanco, mp 137-143ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.56; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.10 (m, 9H), 7.00 (m, 2H), 6.80 (amplio, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.00 (M, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.35 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.20 (t, 3H).
Ejemplo 68 Síntesis del Compuesto 82 
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53
Este compuesto se sintetizó mediante acoplamiento de Boc-(D)-Ser(Bzl) y (S)-fenilalaninol, seguido de oxidación, utilizando los procesos descritos en el Esquema 1.
82: Goma blanca; Rf (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.65; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.00 (m, 11H), 5.30 (amplio, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.15 (d, 2H), 1.50 (s, 9H).
Ejemplo 69 Síntesis del Compuesto 83 
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54
Este compuesto se generó por medio de N-metilación (MeI, K_{2}CO_{3}, DMF) del Compuesto 38 (Esquema 7), seguido de reducción del éster de metilo al correspondiente alcohol y oxidación del alcohol al aldehído del producto.
83: Goma blanca; Rf (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.53; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.00 (m, 11H), 4.60 (m, 2H), 4.45 (q, 2H), 3.95 (dd, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.75 (s, 3H).
Ejemplo 70 Síntesis del Compuesto 84 
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55
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 9 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó (D)-Ser(Bzl) en lugar de (D)-Phe, y (R)-fenilalaninol en lugar de (S)-fenilalaninol en el paso de acoplamiento.
84: Goma blanca; R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.41; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.00 (m, 11H), 5.30 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.60 (dd,1H), 3.10 (m, 2H), 2.90 (s, 3H).
Ejemplo 71 Síntesis del Compuesto 85
56
Este compuesto se sintetizó mediante acoplamiento de Cbz-(D)-Leu y (S)-fenilalaninol seguido de oxidación (Esquema 9).
85: Sólido blanco; mp 40-50ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.65; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.10 (m, 10H), 6.50 (amplio, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.10 (amplio, 1H), 4.70 (amplio q, 1H), 4.20 (amplio, 1H), 3.15 (d, 2H), 1.60-1.20 (m, 3H), 0.85 (amplio d, 6H).
Ejemplo 72 Síntesis del Compuesto 86
57
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 8 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó (D)-Leu en lugar de (D)-Phe.
86: Sólido blanco; mp 95-100ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.33; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.65 (s, 1H), 7.40-7.10 (m, 5H), 6.30 (d, 1H), 4.80 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.15(dd, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.65-1.20 (m, 3H), 0.90 (t, 6H).
Ejemplo 73 Síntesis del Compuesto 87
58
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 7 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó Boc-(D)-Leu en lugar de Boc-(D)-Ser(Bzl), y (S)-leucinol en lugar de (S)-fenilalaninol en el paso de acoplamiento.
87: Goma blanca; R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.40; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.90-1.40 (m, 6H), 1.00 (m, 12H).
Ejemplo 74 Síntesis del Compuesto 88 
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59
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 9 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó Boc-(D)-Ser(Bzl) en lugar de (D)-Phe, y (S)-leucinol en lugar de (S)-fenilalaninol en un paso intermedio.
88: Goma blanca; R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.46; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 6.95 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.55 (m, 3H), 4.15 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.75 (dd,1H), 2.95 (s, 3H), 1.70-1.20 (m, 3H), 0.90 (m, 6H).
Ejemplo 75 Síntesis del Compuesto 89 
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60
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 9 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó Boc-(D)-Tyr(Bzl) en lugar de (D)-Phe.
89: Sólido blanco; mp 140-145ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.34; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.45-7.20 (m, 5H), 7.10 (d, 4H), 6.90 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.85 (q, 1H), 4.70 (q, 1H), 4.05 (q, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.90 (q, 1H), 2.45 (s, 3H).
Ejemplo 76 Síntesis del Compuesto 90 
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61
Este compuesto se sintetizó siguiendo los procedimientos del Esquema 9 descritos anteriormente con los siguientes cambios: en el primer paso se utilizó Boc-(D)-Ser(Bzl) en lugar de (D)-Phe; en un paso intermedio se utilizó (L)-Tyr(Bzl)-OMe en lugar de (S)-fenilalaninol; y antes del paso final de oxidación, la fracción éster fue reducida (NaBH_{4}, EtOH) posteriormente a la fracción alcohol.
90: Sólido blanco; mp 105-106ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.38; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.45-7.20 (m, 10H), 7.15 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.25 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.70 (q, 1H), 4.45 (q, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.85 (s, 3H).
Ejemplo 77 Síntesis del Compuesto 91 
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62 
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Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 7 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó cloruro de 5-cloro-1,3-dimetilpirazola-4-sulfonil en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
91: Sólido blanco, mp 50-60ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.57; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl3) \delta 9.60 y 9.55 (2 singletes, 5:1, 1H),.7.40-7.00 (m, 11H), 5.70 (d, 1H), 4.65 (q, 1H), 4.40 (q, 2H), 3.90-3.60 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H), 3.10 (2 series de d, 5:1, 2H), 2.40 (s, 3H).
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Ejemplo 78 Síntesis del Compuesto 92 
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63 
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Este compuesto se sintetizó utilizando los procedimientos del Esquema 8 descritos anteriormente con los siguientes cambios: en el primer paso se utilizaron (D)-Ser(Bzl) y cloruro de metanosulfonilo en lugar de (D)- Phe y cloruro de bencenosulfonilo; en un paso intermedio se utilizó sal de hidrocloruro (L)-Lys(Cbz)-OMe en lugar de (S)-fenilalaninol; y antes del paso final de oxidación, la fracción éster se redujo (NaBH_{4}, EtOH) posteriormente al alcohol.
92: Sólido blanco, mp 125-135ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.40; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.55 (s, 1H), 7.40-7.15 (m, 11H), 5.25 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.90 (amplio, 1H), 4.55 (q, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.15 (q, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.15 (q, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.30 (m, 2H).
Ejemplo 79 Síntesis del Compuesto 93
64
Este compuesto se sintetizó siguiendo los procedimientos del Esquema 8 descritos anteriormente con los siguientes cambios: en el primer paso se utilizaron (D)-Ser(Bzl) y cloruro de metanosulfonilo en lugar de (D)-Phe y cloruro de bencenosulfonilo; en un paso intermedio se utilizó sal de hidrocloruro (L)-Lis(Boc)-OMe en lugar de (S)-fenilalaninol; y antes del paso final de oxidación, la fracción éster se redujo (NaBH_{4}, EtOH) posteriormente al alcohol.
93: Sólido blanco, mp 130-135ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.47; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.55 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 6H), 5.50 (amplio d, 1H), 4.65-4.40 (m, 4H), 4.15 (q, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.75 (dd, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.60-1.20 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
Ejemplo 80 Síntesis del Compuesto 94
65
Este compuesto se sintetizó siguiendo los procedimientos del Esquema 8 descritos anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizaron (D)-Ser(Bzl) y N-carbetoxiftalimida (en presencia de Na_{2}CO_{3} acuoso) en lugar de (D)-Phe y cloruro de bencenosulfonilo. El producto final mostró que se había producido cierta racemización.
94: Sólido blanco, mp 40-50ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.70; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.65 y 9.60 (2 singletes, 7:3, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.40-7.10 (m, 10H), 5.00 (m, 1H), 4.75 (q, 1H), 4.60-4.30 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.25 y 3.15 (2 series de dobletes, 2H).
Ejemplo 81 Síntesis de los Compuestos 95 y 96
66
Estos compuestos se sintetizaron siguiendo los procedimientos del Esquema 7 descritos anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó Boc-(D)-Tic en lugar de Boc-(D)-Ser(Bzl). Sin embargo, durante la síntesis se observó racemización y los isómeros fueron separados después del paso de sulfonilación. Los isómeros individuales fueron convertidos por separado en los dos pasos finales para dar los aldehídos del producto.
Isómero I (95): Sólido amarillo pálido; mp 55-65ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.70; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.40 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 9H), 7.00 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 3.20 (d, 2H), 3.10 (d, 2H), 2.60 (s, 3H).
Isómero II (96): Sólido amarillo pálido; mp 65-75ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.53; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.55 (s, 1H), 7.30-7.00 (m, 10H), 4.6-4.40 (m, 3H), 4.05 (d, 1H), 3.20-3.05 (m, 3H), 3.00 (q, 1H), 2.60 (s, 3H).
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Ejemplo 82 Síntesis de los Compuestos 97 y 98 
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67 
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Estos compuestos se sintetizaron siguiendo los procedimientos del Esquema 8 descritos anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó (D y L)-tiofenoglicina en lugar de (D)-Phe. Los diastereómeros se separaron tras el primer paso. Los isómeros individuales se convirtieron por separado a los aldehídos del producto. La estereoquímica alrededor del centro quiral en los isómeros I y II fue asignada de forma provisional (L) y (D) respectivamente sobre la base de comparaciones de su actividad inhibidora de enzimas con la de otros miembros de la serie de configuración conocida.
Isómero I (97): Sólido amarillo pálido; mp 65-75ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.38; ^{1}H-NMR (300 MHz, Acetona-d_{6}) \delta 9.65 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), &.50-7.00 (m, 8H), 6.85 (d, 1H), 5.45 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.30 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.70 (s, 3H).
Isómero II (98): Sólido amarillo pálido; mp 151-154ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.33; ^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9.75 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.10 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.95 (s, 3H).
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Ejemplo 83 Síntesis de los Compuestos 99 y 100 
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68
Estos compuestos se sintetizaron siguiendo los procedimientos del Esquema 8 descritos anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó (D y L)-tiofenoalanina en lugar de (D)-Phe. Los diastereómeros se separaron tras el primer paso. Los isómeros individuales se convirtieron por separado a los aldehídos del producto. El isómero I también se preparó por separado empezando con (L)-tiofenoalanina. Así, el isómero II, Compuesto 100, tiene la configuración (D) en la posición P2.
Isómero I (99): Sólido blanco, mp 93-98ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.53; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.70 (q, 1H), 4.15 (q, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.65 (s, 3H).
Isómero II (100): Sólido blanco, mp 124-128ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.49; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.75 (q, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.30 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.60 (s, 3H).
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Ejemplo 84 Síntesis del Compuesto 101 
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69 
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Este compuesto se sintetizó siguiendo los procedimientos del Esquema 8 descritos anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó (D)-prolina y cloruro de metanosulfonilo en lugar de (D)-Phe y cloruro de bencenosulfonilo.
101: Goma blanca; Rf (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.33; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.65 (s, 1H), 7.40-7.10 (m, 5H), 7.05 (d, 1H), 4.65 (q, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.35 (q, 1H), 3.20 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 2H).
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Ejemplo 85 Síntesis del Compuesto 102 
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70 
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Este compuesto se sintetizó siguiendo los procedimientos del Esquema 7 descritos anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó Boc-(D)-prolina en lugar de Boc-(D)-Ser(Bzl), y que para la preparación del compuesto intermedio N-sulfonil se utilizó cloruro \alpha-toluenosulfonil en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
102: Sólido blanco, mp 40-50ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.66; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.55 (s, 1H), 7.45-7.10 (m, 10H), 6.85 (d, 1H), 4.55 (q, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.10 (dd, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.80 (m, 2H).
Ejemplo 86 Síntesis del Compuesto 103 
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71 
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Este compuesto se sintetizó siguiendo los procedimientos del Esquema 7 descritos anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó Boc-(D)-prolina en lugar de Boc-(D)-Ser(Bzl), y que para la preparación del compuesto intermedio N-sulfonil se utilizó cloruro de 4-acetamidobencenosulfonil en lugar de cloruro de metanosulfonilo.
103: Sólido blanco, mp 75-85ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.26; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.65 (s, 1H), 7.65 (m, 5H), 7.40-7.20 (m, 6H), 4.65 (q, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.45 (m, 1H),.3.20 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 3H).
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Ejemplo 87 Síntesis del Compuesto 104 
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72 
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Este compuesto se sintetizó siguiendo los procedimientos del Esquema 8 descritos anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó (D)-Ala en lugar de (D)-Phe.
104: Goma blanca; Rf (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.33; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.50 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.30 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 6.60 (d, 1H), 5.25 (d, 10 1H), 4.60 (q, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.10 (d, 2H), 1.20 (d, 3H).
Ejemplo 88 Síntesis del Compuesto 105 
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73
Este compuesto se sintetizó siguiendo los procedimientos del Esquema 8 descritos anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó (D)-\alpha-Me-Phe y cloruro de metanosulfonilo en lugar de (D)-Phe y cloruro de bencenosulfonilo. El producto crudo mostró la presencia de un aldehído del producto. Sin embargo se produjo racemización durante la purificación del producto mediante cromatografía a través de columna de florisil.
105: Goma blanca; Rf (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.42; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.55 y 9.50 (2 singletes, 1H), 7.40-7.00 (m, 10H), 6.65 y 6.60 (2 series de d, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.65 (q, 1H), 3.20-2.90 (m, 7H), 1.70 y 1.60 (2 singletes, 3H).
Ejemplo 89 Síntesis del Compuesto 106 
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74
La síntesis de este compuesto se inició siguiendo los procedimientos del Esquema 9 descritos anteriormente con los siguientes cambios: en el primer paso se utilizó Boc-(D)-Cys (Bzl) en lugar de (D)-Phe; en el paso de condensación se utilizó Phe-N(Me)OMe (preparado a partir de Boc-Phe y HN(Me)OMe siguiendo el procedimiento general de Fehrentz et al. Synthesis, 1983, 676, seguido de hidrólisis ácida) en lugar de (S)-fenilalaninol. El intermedio amida de Weinreb dipéptido fue reducido posteriormente al aldehído objetivo mediante hidruro de litio y aluminio siguiendo un procedimiento general de la referencia antes citada.
106: Sólido parecido a cera; R_{f} (EtOAc): 0.55; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.10 (m, 10H), 6.90 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.75 (q, 1H), 3.95 (q, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.00-2.60 (m, 2H), 2.80 (s, 3H),
Ejemplo 90 Síntesis de los Compuestos 107 y 108 
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75
La síntesis de estos compuestos se inició siguiendo los procedimientos del Esquema 8 descritos anteriormente con los siguientes cambios: en el primer paso se utilizaron (D y L)-homocisteína(Bzl) y cloruro de metanosulfonilo en lugar de (D)-Phe y cloruro de bencenosulfonilo; y en el paso de condensación se utilizó Phe-N(Me)OMe en lugar de (S)-fenilalaninol. Los intermedios de amida de Weinreb dipéptidos diastereoméricos separados fueron reducidos posteriormente a los aldehídos objetivo mediante hidruro de litio y aluminio.
Isómero I (107): Sólido blanco, mp 54-56ºC; R_{f} (EtOAc): 0.60; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.05 (m, 10H), 6.55 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.75 (q, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.20 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
Isómero II (108): Sólido parecido a cera; R_{f} (EtOAc): 0.50; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.40-7.05 (m, 10H), 6.60 (d, 1H), 5.50(d, 1H), 4.75 (q, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.20 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.80 (m, 2H).
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Ejemplo 91 Síntesis del Compuesto 109 
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76 
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Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 8 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó (D)-Ser(Bzl) en lugar de (D)-Phe, y (s)-piridilalaninol en lugar de (s)-fenilalaninol en el paso de acoplamiento.
109: Espuma amarillo pálido; R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.51; el espectro ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) era complejo, posiblemente debido a la presencia de una forma ciclada junto con una molécula padre; el espectro de masa mostró pico del ión M+H a m/e 406.
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Ejemplo 92 Síntesis del Compuesto 110 
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77 
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Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 8 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó (D)-Ser(Bzl) en lugar de (D)-Phe, y en el paso de acoplamiento se usó \alpha-metilleucinol racémico en lugar de (S)-fenilalaninol. Así, el aldehído del producto fue una mezcla diastereométrica, epimérica en P1.
110: Goma blanca; R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.71 y 0.62 (diastereómeros); ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.30 y 9.25 (2 singletes, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 5.40 (d, 1H), 4.55.(m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H), 2.95 y 2.90 (2 singletes, 3H), 1.60-1.20 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 0.90 y 0.70 (2 series de dobletes, 6H).
Ejemplo 93 Síntesis del Compuesto 111 
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78 
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Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 8 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó (D)-Ser(Bzl) en lugar de (D)-Phe, y (s)-tert-butilglicinol en lugar de (s)-fenilalaninol en el paso de acoplamiento.
111: Espuma blanca; R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.60; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.45-7.25 (m, 5H), 7.20 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.60 (q, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.15 (q, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.75 (dd, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.00 (s, 9H).
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Ejemplo 94 Síntesis del Compuesto 112 
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Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 8 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó cis-4-hidroxi-(D)-prolina en lugar de (D)-Phe, y que los grupos NH y OH fueron sulfonilatados simultáneamente.
112: Sólido blanco, mp 160-165ºC; R_{f} (50% CH_{2}Cl_{2}-50% EtOAc): 0.61; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.40 (s, 1H), 7.80 -7.25 (m, 16H), 4.90 (t, 1H), 4.55 (q, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.10 (d, 2H), 2.45 (d, 1H), 1.70 (m, 1H).
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Ejemplo 95 Síntesis del Compuesto 113 
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80
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 9 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso de esterificación se utilizó cis-4-hidroxi-(D)-prolina en lugar de (D)-Phe. La fenilsulfonilación selectiva del grupo NH y el desplazamiento de Mitsunobu (con inversión, en presencia de Ph_{3}P y azidocarboxilato de dietilo; Mitsunobu, O. Synthesis, 1981, 1) del grupo OH con metil-p-toluenosulfonato dio el intermedio bis-sulfonilatado. El resto de la síntesis siguió la ruta descrita en el Esquema 9.
113: Sólido blanco, mp 75-80ºC; R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.43; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.80-7.20 (m, 14H), 7.10 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.65 (q, 1H), 4.15 (t, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.10 (m, 2H).
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Ejemplo 96 Síntesis del Compuesto 114
81
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 8 descrito anteriormente con los siguientes cambios: en el primer paso se utilizó cis-4- hidroxi-(D)-prolina en lugar de (D)-Phe; los grupos NH y OH fueron sulfonilatados con cloruro de p-toluenosulfonil; el derivado disulfonilatado se acopló con (S)-fenilalaninol, y el grupo tosil del dipéptido intermedio fue desplazado en una forma S_{N}2 por el grupo azido (NaN_{3}, DMF). La oxidación para generar el aldehído del producto se realizó de la forma descrita.
114: Sólido blanco, mp 65-75ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.59; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.65 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.40-7.15 (m, 7H), 4.70 (q, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.85 (m, 1H).
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Ejemplo 97 Síntesis del Compuesto 115
82
Se agitó a 0ºC durante 1 hora una mezcla del Compuesto 40 (0,20 g, 0,50 mmol), hidrocloruro de semicarbazida (0,056 g, 0,50 mmol), acetato de sodio (0,040 g, 0,50 mmol), etanol (7 ml) y agua (3 ml) y se dejó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue concentrada, llevada a agua (15 ml) y extraída con cloruro de metileno (3 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (1 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un producto crudo. Fue purificada mediante cromatografía flash en columna (5% MeOH en cloruro de metileno) para dar 0,048 g del Compuesto 115.
115: Sólido blanco, mp 168-173ºC; R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-10% CH_{3}OH): 0.44; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8.65 (s, 1H), 7.45 -7.10 (m, 11H), 7.15 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.50 (q, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.90 (s, 3H).
Ejemplo 98 Síntesis del Compuesto 116
83
Este compuesto se generó siguiendo el mismo protocolo de síntesis descrito anteriormente para la síntesis del Compuesto 115, Ejemplo 97, excepto que se utilizó hidrocloruro de N-metilhidroxilamina en lugar de hidrocloruro de semicarbazida.
116: Sólido blanco, mp 148-153ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.53; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8.05 (d, 1H), 7.40-7.10 (m, 10H), 6.70 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.50 (dd, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 2.90 (s, 3H).
Ejemplo 99 Síntesis del Compuesto 117
84
Este compuesto se generó siguiendo el mismo protocolo de síntesis descrito anteriormente para la síntesis del Compuesto 115, excepto que se utilizó hidrocloruro de N-bencilhidroxilamina en lugar de hidrocloruro de semicarbazida.
117: Sólido blanco, mp 154-156ºC; R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.56; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8.10 (d, 1H), 7.40-7.20 (m, 13H), 7.00 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.80 (dd,1H), 3.60 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.90 (s, 3H).
Ejemplo 100 Síntesis del Compuesto 118
85
Este compuesto se sintetizó mediante acoplamiento del Compuesto 40 e hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de piridina y etanol (sin acetato de sodio ni agua) siguiendo el protocolo general para la síntesis del Compuesto 115.
118: Espuma blanca; R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.51; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl^{3}) \delta 7.40-7.20 (m, 10H), 7.10 (t, 2H), 5.35 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 4,45 (dd, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.55 (amplio, 1H).
Ejemplo 101 Síntesis del Compuesto 119 
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86
Este compuesto se sintetizó mediante acoplamiento del Compuesto 40 e hidrocloruro de metoxilamina en presencia de piridina y etanol (sin acetato de sodio ni agua) siguiendo el protocolo general para la síntesis del Compuesto 115.
119: Goma blanca; R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.86; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.10 (m, 12H), 5.20 (2 series de d, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.45 (q, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.90 y 3.75 (2 singletes, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.85 y 2.8.0 (2 singletes, 3H).
Ejemplo 102 Síntesis del Compuesto 120 
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87
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 8 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizaron (D)-Pro y cloruro de p-toluenosulfonil en lugar de (D)-Phe y cloruro de metanosulfonilo.
120: Sólido blanco, mp 55-60ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.42; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.30 (m, 7H), 4.65 (q, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 3H).
Ejemplo 103 Síntesis del Compuesto 121 
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88
Este compuesto se sintetizó siguiendo el Esquema 8 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó cis-4-hidroxi-(D)-prolina en lugar de (D)-Phe, y los grupos NH y OH fueron sulfonilatados con cloruro de p-toluenosulfonil.
121: Sólido blanco, 160-165ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (EtOAc): CH_{2}Cl_{2} 2:1): 0.65; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.35 (s, 1H), 7.65 (t, 4H), 7.45-7.20 (m, 10H), 4.85 (m, 1H), 4.50 (q, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.30 (dd, 1H), 3.10 (d, 2H), 2.45 y 2.40 (2 singletes, 6H), 1.65 (m, 2H).
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Ejemplo 104 Síntesis del Compuesto 122 
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89 
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La síntesis de este compuesto se inició mediante acoplamiento (EDCI, HOBt, DMF) de metanosulfonil-(D)-Ser(Bzl) y sal de hidrocloruro (L)-Lys(Boc)-OMe; NHBoc fue convertido (90% TFA, CH_{2}Cl_{2}) a NH_{2} libre, el cual fue convertido a NHSO_{2}Ph (PhSO_{2}Cl, NMM, THF- CH_{2}Cl_{2}). Finalmente, el grupo COOMe fue convertido a CHO siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 7. El producto final mostró que se había producido cierta racemización.
122: Sólido blanco, mp 50-55ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.41; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.55 y 9.50 (2 singletes, 1:9, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.30 (m, 5H), 5.60 (d, 1H), 4.90 (amplio t, 1H), 4.50 (m, 4H), 4.20 (m, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.00 y 2.95 (2 singletes, 9:1, 3H), 2.85 (m, 2H), 1.95-1.30 (m, 6H).
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Ejemplo 105 Síntesis del Compuesto 123 
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90 
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La síntesis de este compuesto se inició siguiendo el Esquema 8 descrito anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizaron (D)-Pro y cloruro de p-toluenosulfonil en lugar de (D)-Phe y cloruro de metanosulfonilo. El alcohol dipéptido intermedio se trató con isocianato de etilo en presencia de trietilamina para generar el producto final.
123: Sólido blanco, 45-55ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (EtOAc): CH_{2}Cl_{2} 2:1): 0.57; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.70 (d, 2H), 7.30 (m, 7H), 4.85 (amplio, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.10 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.80-1.40 (m, 4H), 1.15 (t, 3H).
Ejemplo 106 Síntesis del Compuesto 124
91
Este compuesto se sintetizó acoplando (EbCI, HOBt, DMF) metanosulfonil-(D)-Ser(Bzl) y 4-(S)-amino-3-(R,S)-hidroxi-1,5-bifenilpentano (preparado mediante acoplamiento de Boc-Phe-H y cloruro de bencilmagnesio seguido de desprotección del grupo Boc).
124: Sólido blanco; mp 108-110ºC; R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-50% EtOAc): 0.27; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.05 (m, 15H), 6.90 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.50 (q, 2H), 4.20 (q, 1H), 4.00 (q, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.65 (q, 2H), 2.00 (d, 1H), 1.70 (q, 2H).
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Ejemplo 107 Síntesis del Compuesto 125
92
Este compuesto se sintetizó mediante oxidación Dess-Martin del Compuesto 124 preparado en el Ejemplo 106.
125: Sólido blanco; mp 112-113ºC; R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-10% EtOAc): 0.42; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.10 (m, 14H), 7.00 (m, 2H), 5.30 (d, 1H), 4.75 (q, 1H), 4.45 (q, 2H)., 4.00 (q, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 3.00-2.75 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.75 (m 2H).
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Ejemplo 108 Síntesis del Compuesto 126
93
Este compuesto se sintetizó acoplando (EDCI, HOBt, DMF) metanosulfonil-(D)-Ser(Bzl) y (L)-\alpha-amino-\epsilon-caprolactam.
126: Sólido blanco, mp 45-50ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.55; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.85 (d, 1H), 7.30 (9 m, 5H), 6.35 (amplio t, 1H), 5.80 (d, 1H), 4.55 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 20 1.40 (m, 2H).
Ejemplo 109 Síntesis del Compuesto 127 
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94 
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Este compuesto se sintetizó mediante tratamiento del Compuesto 126 preparado en el Ejemplo 108 con Boc_{2}O en presencia de Et_{3}N y 4-dimetilaminopiridina siguiendo el procedimiento de Grieco et al. J. Org. Chem. 1983, 48, 2426.
127: Sólido blanco, mp 55-60ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.90; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8.15 (d, 1H), 7.50-7.20 (m, 5H), 5.05 (q, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.75 (q, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.05-1.40 (una serie de m, 6H), 1.55 (s, 9H), 1.45 (s, 9H).
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Ejemplo 110 Síntesis del Compuesto 128 
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95 
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Este compuesto se sintetizó mediante reacción del Compuesto 40 con bisulfito de sodio en un sistema bifásico de cloruro de metileno y agua.
128: Sólido blanco (higroscópico); ^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8.25 y 7.85 (2 series de d, 1H), 7.40-7.00 (m, 10H), 5.75 y 5.60 (2 series de d, 1H), 4.50-4.20 (m, 4H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.50-3.20 (m, 3H), 2.80 y 2.75 (2 singletes, 3H). Anal. calcd. para C_{20}H_{25}N_{2}O_{8}S_{2}Na 0.3 NaHSO_{3}: C, 44.51; H, 4.67, N, 5.19. Encontrado: C, 44.62; H, 4.75; N, 5.20.
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Ejemplo 111 Síntesis del Compuesto 129 
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96
Este compuesto se sintetizó siguiendo los procedimientos del Esquema 8 descritos anteriormente, excepto que en el primer paso se utilizó cis-4-hidroxi-(D)-prolina en lugar de (D)-Phe, y los grupos NH y OH fueron sulfonilatados con cloruro de p-toluenosulfonil. El derivado disulfonilatado se acopló con (S)-fenilalaninol y el grupo OTs del intermedio dipéptido fue desplazado en una forma S_{N}2 por el grupo ciano (KCN, DMSO, 65ºC, toda la noche). Finalmente, la oxidación de la fracción alcohol generó el aldehído objetivo, Compuesto 129.
129: Sólido blanco, mp 65-75ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.44; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.40-7.15 (m, 8H), 4.70 (q, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.75 (dd, 1H), 3.30-3.10 (m, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.70 (m, 1H).
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Ejemplo 112 Síntesis del Compuesto 130 
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97 
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El alcohol precursor para este aldehído se aisló como un producto menor del paso de cianación, Ejemplo 111. La posterior oxidación Dess-Martin del alcohol generó el aldehído objetivo, Compuesto 130.
130: Sólido blanco; mp 55-65ºC (ablandamiento hasta fusión); R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% conc. NH_{4}OH): 0.52; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9.60 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.40-7.20 (m, 8H), 5.70 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.60 (q, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).
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Ejemplo 113 Síntesis del Compuesto 131 
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98 
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Este compuesto se sintetizó mediante acoplamiento del Compuesto 40 con 2-mercaptoetanol en presencia de ZnCl_{2} y Na_{2}SO_{4} en THF-Et_{2}O.
131: Goma blanca; R_{f} (90% CH_{2}Cl_{2}-9% CH_{3}OH-1% NH_{4}OH conc.): 0.31; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.10 (m, 10H), 5.60 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (q, 2H), 4.15 (d, 1H), 4.00 (amplio d, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.50 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.00-2.70 (m, 4H), 2.85 (s, 3H).
Ejemplo 114 Síntesis del Compuesto 132
99
Este compuesto se sintetizó mediante acoplamiento del Compuesto 40 con 1,2-dianilinoetano.
132: Sólido blanco; mp 138-140ºC; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.10 y 6.90-6.70 (2 series de m, 21H), 5.75 (d, 1H), 4.75 (d, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.90 (q, 1H), 3.75 (m, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.35 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.50 (t, 1H).
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Ejemplo 115 Síntesis del Compuesto 133
100
Este compuesto se sintetizó mediante acoplamiento del Compuesto 40 con N, N'-dimetiletilenodiamina.
133: Goma blanca; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.40-7.10 (m, 10H), 5.25-4.90 (amplio, 3H), 4.30 (q, 1H), 4.00 (t, 1H), 3.75 (dd, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.10-2.70 (m, 5H), 2.85 (s, 3H), 2.50 (d, 6H).
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Ejemplo 116 Síntesis del Compuesto 134
101
Este compuesto se sintetizó acoplando metanosulfonil-(D)-Ser(Bz1) y Phe-H dietil acetal; el producto final mostró que se había producido cierta racemización.
134: Goma blanca; 111 (EtOAc-hexano: 1:1): 0.30; ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.35-7.00 (m, 11H), 6.80 (d, 1H), 5.15 (t, 1H), 4.50-4.25 (m, 4H), 3.90 (m, 1H), 3.70-3.30 (m, 5H), 2.90 (m, 1H), 2.80 y 2.70 (2 singletes, 3H), 2.65 (m, 1H), 1.10 (m, 6H).
Ejemplo 117 Síntesis del Compuesto 135 
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102 
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Este compuesto se sintetizó mediante agitación durante toda la noche a temperatura ambiente del Compuesto 40 con exceso de alcohol de bencilo. El exceso de alcohol se eliminó mediante lavados repetidos con hexano y el residuo se trituró con EtOAc-hexano para dar el Compuesto 135 como un material sólido, mp 87-89ºC, el cual fue sometido inmediatamente a prueba biológica. El espectro H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) de una alícuota mostró ausencia de la fracción aldehído en la molécula.
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Ejemplo 118 Inhibición y Tasa de Inactivación de la Actividad de la Cisteína Proteasa
Para evaluar la actividad inhibidora, se prepararon soluciones stock (concentradas 40 veces) de compuestos ejemplo de la invención en DMSO anhidro al 100% y 5 \mul de cada preparado inhibidor se alicuotó en cada tres pocillos de una placa de 96 pocillos. Se preparó calpaína I humana recombinante por el método de Meyer et al. (Biochem. J. 314: 511-519 (1996)), que se diluyó en tampón de ensayo (es decir, 50 mM Tris, 50 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA y 5 mM-mercaptoetanol, pH 7,5 incluyendo 0,2 mM Succ-Leu-Tir-MNA) y 175 \mul alicuotado en los mismos pocillos que contenían los stock inhibidores independientes, así como en pocillos de control positivos que contenían 5 \mul DMSO, pero sin compuesto. Para iniciar la reacción se añadió a todos los pocillos de la placa 20 \mul de 50 mM Cacle en tampón de ensayo, excepto tres que se utilizaron como controles base de señal de fondo. La hidrólisis del sustrato se supervisó cada 5 minutos durante un total de 30 minutos. La hidrólisis del sustrato en ausencia del inhibidor fue lineal hasta durante 15 minutos.
La inhibición de la actividad de la calpaína I se calculó como el porcentaje de reducción en el índice de hidrólisis del sustrato en presencia del inhibidor (V_{I}) en relación con el índice en su ausencia (V_{0}). La comparación entre V_{0} y V_{I} se hizo dentro del intervalo lineal para la hidrólisis del sustrato. Para cribado, los compuestos fueron testados a 10, 1,0 y 0,1 \muM. Los compuestos que tenían una inhibición del 50% a 10 \muM fueron considerados activos. Los inhibidores IC5O (concentración que daba una inhibición del 50%) fueron determinados a partir del porcentaje de reducción en los índices de la hidrólisis del sustrato en presencia de cinco a siete concentraciones distintas del compuesto de prueba. Los resultados fueron trazados como % de inhibición en comparación con log concentración inhibidor, y el IC50 se calculó a partir de la regresión lineal de los datos. Las constantes del índice de segundo orden aparente se determinaron a partir del análisis de las curvas de progreso de la reacción en condiciones de seudo primer orden. Cada determinación representa la media de tres o más análisis independientes simples de Cuvette supervisados continuamente vía espectrofluorímetro Perkin-Elmer LS50B. El índice de inhibición de la hidrólisis se obtuvo adecuando la curva a la ecuación exponencial (1):
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103
donde y es el producto formado en el momento t. K_{obs} es la constante del índice del seudo primer orden para la inactivación. A y B son constantes. A, la amplitud de la reacción, viene dada por (P_{0}-P_{\infty}) y B (= P_{\infty}) es el producto maximal formado cuando la finaliza la reacción. La constante del índice de segundo orden aparente K_{app} fue determinada como Kobs/(I). Fue corregida para la presencia del sustrato para dar la constante del índice de segundo orden K_{2} según la ecuación (2):
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104 
\newpage
Para demostrar actividad contra dos otras cisteína proteasas, catepsina B (Calbiochem, n.º catálogo 219364) y catepsina L (Calbiochem, n.º catálogo 219402) se realizaron ensayos básicamente iguales que los descritos anteriormente, excepto que las captesinas B y L fueron diluidas en tampones de ensayo distintos compuestos de 50 mM de acetato sódico (pH 6,0)/1 mM EDTA/1 mM ditiotreitol y el sustrato utilizado fue Cbz-Phe-Arg-AMC (Bachem, n.º catálogo 1-1160; 0,1 mM para catepsina B; 0,006 mM para catepsina L). Adicionalmente, el orden de los reactivos añadidos a la placa se modificó porque las enzimas son de constitución activa. Después de la adición de inhibidor a las placas, en tampón de ensayo se prepararon 2 diluciones stock concentradas apropiadas de los preparados de la enzima y se añadieron 100 \mul a cada pocillo. El ensayo se inició añadiendo 100 \mul de 2 diluciones stock concentradas del sustrato al tampón de ensayo. La hidrólisis del sustrato se supervisó utilizando un Fluoroskan II (ex=390 nm; em=460 nm). Los resultados se presentan en las tablas II y III.
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Ejemplo 119 Inhibición de la Actividad de la Serina Proteasa
Para demostrar la actividad contra la serina proteasa \alpha-quimotripsina (Sigma Chem. Co., n.º catálogo C-3142) se siguió el protocolo del Ejemplo 118, excepto que la enzima se diluyó en tampón de ensayo formado por 50 mM Hepes (pH 7,5)/0,5 M NaCl y la concentración usada del sustrato final fue 0,03 mM Succ-Ala-Ala-Pro-Phe-AMC (Bachem n.º catálogo I-1465). Adicionalmente, como la \alpha-quimotripsina no es una enzima sensible al calcio y su constitución es activa, tras la adición de los stocks de inhibidor a las placas de 96 pocillos, primero se añadieron 100 \mul de un stock concentrado dos veces de la enzima en tampón de dilución, y la reacción empezó añadiendo 100 \mul de un stock concentrado dos veces del sustrato en tampón de ensayo. La hidrólisis del sustrato se supervisó cada 5 minutos hasta 30 minutos usando un Fluoroskan II (em=390nm ex=460nm). Los resultados, expresados como inhibición de \alpha-quimotripsina a 10 \muM se presentan en las tablas II y III.
La inhibición de la trombina (Sigma Chem. Co., n.º catálogo T-7009) se evaluó como se ha descrito para la quimotripsina, excepto que el ensayo se realizó en 50 mM Tris, 10 mM CaCl_{2}, pH 7,5 y el sustrato fue 25 \muM Bz-Phe-Val-Arg-AMC (Bachem, n.º catálogo I-1080). Los resultados se presentan en las tablas II y III.
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(Tabla pasa a página siguiente)
105
TABLA III
106
107
108
Ejemplo 120 Supresión por el Compuesto 40 de la Ruptura de la Espectrina en el Modelo de Isquemia Global en Gerbos
Los gerbos se anestesiaron utilizando isoflurano volatilizado usando una mezcla de gas de 30% O_{2} y 70% N_{2}. Tras la inducción de la anestesia se administró un compuesto preferente de la invención (compuesto 40, ejemplo 34), bien inmediatamente antes de la inducción de la isquemia o tres horas después del inicio de la reperfusión. Para inducir la isquemia, se expusieron las arterias carótidas comunes y fueron ocluidas bilateralmente durante 7 minutos. La temperatura base de los gerbos se reguló cuidadosamente a 38ºC mediante lámpara térmica controlada termostáticamente. La reperfusión se inició liberando la oclusión arterial, con lo cual se dio por terminada la anestesia para que los gerbos empezaran a respirar aire ambiente. Se cerró la incisión en el cuello y los gerbos fueron devueltos a la incubadora durante una hora para mantener su temperatura base. A la hora de la reperfusión se indujo anestesia mediante inhalación de CO_{2} y se sacrificaron los gerbos. El sector CA1 del hipocampo se diseccionó utilizando una perforadora (0,3 mm) y los productos de la ruptura de la espectrina (BDP) se determinaron con el método Western Blot. La ruptura de la espectrina se cuantificó mediante análisis de imagen y el porcentaje de inhibición se calculó por densidad óptica integrada. La activación de la calpaína y los elevados niveles de productos de la ruptura de la espectrina han sido asociados a diversas enfermedades neurodegenerativas, incluyendo las causadas por la isquemia. La detección de la activación de la calpaína mediante detección de la ruptura de la espectrina activada por calpaína se describe en detalle en la Patente US 5.536.639, cuyas divulgaciones se incorporan al presente documento por referencia en su totalidad.
Para cuantificar el daño histopatológico, los gerbos fueron devueltos a sus jaulas después de una hora de reperfusión en la incubadora; como se ha descrito anteriormente, fueron sacrificados cuatro días después. Se les extrajo el cerebro rápidamente, se congeló en hielo seco y se diseccionó utilizando un criostato. Se tincionaron con tionina secciones de veinte micrones y se contaron las neuronas supervivientes en el sector CA1 del hipocampo utilizando análisis de imagen asistido por ordenador.
Para facilitar la solvatación y administración, el Compuesto 40 se formuló para su uso como una emulsión. La emulsión se preparó mezclando 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (Sygena, Inc., Cambribge, Mass.), colesterol (Genzyme Corp., Cambribge, Mass.) y el Compuesto 40 en una proporción de 4:2:1 partes en peso. Se añadió cloroformo (1 ml) y etanol (0,5 ml), y el contenido se mezcló hasta que todos los solutos quedaron disueltos en la fase orgánica. Los disolventes orgánicos fueron evaporados después con una corriente de nitrógeno. A la mezcla residual se añadió buffer fosfato salino (50ºC) en una cantidad para dar una concentración del compuesto 40 de 6 mg/ml. Los componentes del residuo se mezclaron utilizando una pipeta Pasteur para dar una emulsión gruesa, y se obtuvo una emulsión fina utilizando un emulgente a alta presión.
El análisis de la ruptura de la espectrina en los sectores CA1 del hipocampo de los gerbos de control tratados con el vehículo y de los gerbos tratados con el Compuesto 40 mostró una supresión estadísticamente importante de la ruptura de la espectrina en los gerbos tratados con el Compuesto 40 (p<.0001; Figura 1).
La Figura 2 muestra con relevancia estadística (p<0,01) que el Compuesto 40 fue neuroprotector a los 4 días después del insulto isquémico, un periodo de tiempo en el que la mayoría de neuronas CA1 del hipocampo se había degenerado en los gerbos tratados con el vehículo. Se contaron las neuronas CA1 del hipocampo intactas y el resultado se expresó como porcentaje del número de neuronas intactas encontradas a ese nivel del hipocampo dorsal en los gerbos de control.
La Figura 3 muestra con relevancia estadística (p<0,02) el efecto neuroprotector del Compuesto 40 cuando se administra 3 horas después de la isquemia.
Como muestra la Figura 1, el compuesto 40 redujo la ruptura de la espectrina en un 50% aproximadamente. El Compuesto 40 también duplicó ampliamente el número de neuronas CA1 del hipocampo supervivientes en relación con los controles (como muestra la Figura 2).
Se pretende que cada una de las patentes, aplicaciones y publicaciones impresas mencionadas en este documento de patente queden incorporadas por referencia en su totalidad.
Como las personas diestras en la técnica apreciarán, en las realizaciones preferentes de la invención se pueden introducir numerosos cambios y modificaciones sin desviarse del espíritu de la invención. Se pretende que todas esas variantes caigan dentro del alcance de la invención.

Claims (43)

1. Compuesto de la Fórmula I:
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109
donde:
C* denota un átomo de carbono con una configuración D;
Q tiene la fórmula G-B-(CHR^{20})_{q} - donde R^{20} es de forma independiente H o alquil de 1 a 4 carbonos;
q es 0, 1 o 2;
B se selecciona del grupo formado por C(=O), S(=O), S(=O)_{2}, S, CH_{2}, un enlace, NH y O;
G se selecciona del grupo formado por aril de 6 a 14 carbonos, heteroaril de 5 a 14 átomos en anillo, aralquil de 7 a 15 carbonos, alquil de 1 a 10 carbonos, heteroalquil de 2 a 7 carbonos, alcoxi de 1 a 10 carbonos, arilsulfonil, alquilsulfonil, aralquiloxi de 7 a 15 carbonos, amino y una fracción carbohidrato que contenga opcionalmente uno o más grupos hidroxil alquilatados "en el que "fracción carbohidrato" significa un monosacárido, disacárido o polisacárido opcionalmente protegido", siendo sustituidos opcionalmente los mencionados grupos aril, heteroaril, aralquil, alquil y amino por uno o más grupos K;
K se selecciona del grupo formado por: halógeno, CN, NO_{2}, alquil de 1 a 4 carbonos, aril, heteroaril, aralquil, aralquiloxi, guanidino, alcoxicarbonil, alcoxi, carboxi y amino, siendo sustituido opcionalmente el mencionado grupo amino por un grupo acilo o por 1 a 3 grupos aril o por 1 a 3 grupos alquil de 1 a 4 carbonos.
R^{1} se selecciona del grupo formado por: H, alquil de uno a 14 carbonos, cicloalquil de 3 a 10 carbonos, aralquil de 7 a 15 carbonos, heteroarilalquil en el que el anillo heteroaril contiene de 5 a 14 átomos en anillo, una cadena lateral natural de un D- o L-aminoácido donde el término "cadena lateral no natural de aminoácido" incluye HO-C_{6}H_{4}-CH_{2}-,
HO_{2}C-CH(NH_{2})-CH_{2}-S-S-CH_{2}-, CH_{3}-CH_{2}-, CH_{3}-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-, HO-CH_{2}-CH_{2}-, HO_{2}C-CH_{2}-NHC(-O)-CH_{2}-,
CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-, H_{2}N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, H_{2}N-C(=O)-NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
110
y una cadena lateral no natural de un D- o L-aminoácido, siendo sustituidos opcionalmente los mencionados grupos alquil, cicloalquil, aralquil y heteroarilalquil por uno o más grupos K;
R^{2} se selecciona del grupo formado por C(=O)R^{6}, S(=O)_{2}R^{6} y un grupo protector;
R^{6} se selecciona del grupo formado por aril de 6 a 14 carbonos, heteroaril de 5 a 14 átomos en anillo, aralquil de 7 a 15 carbonos, alquil de 1 a 10 carbonos, siendo sustituidos opcionalmente los mencionados grupos aril, heteroaril, aralquil y alquil por uno o más grupos K, heteroalquil de 2 a 7 carbonos, alcoxi de 1 a 10 carbonos, y amino sustituido opcionalmente por uno o más grupos alquil;
R^{3} se selecciona del grupo formado por H, alquil de 1 a 4 carbonos, aralquil y un grupo de fórmula -CO_{2}-R^{21} donde R^{21} es un grupo alquil de 1 a 4 carbonos;
o R^{3} se pueden unir a R^{2} para formar un grupo ftalamido;
o Q y R^{3} unidos a -C* y N(R^{2})- pueden formar un grupo de fórmula:
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111 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{7} es alquileno de 2 a 5 carbonos, conteniendo opcionalmente el mencionado grupo alquileno un doble enlace carbono-carbono, siendo sustituido opcionalmente el mencionado grupo alquileno por un grupo seleccionado del grupo formado por aril, azida, CN, un grupo amino protegido y OSO_{2}-aril, en el que el mencionado grupo aril es sustituido opcionalmente por uno o más grupos K, siendo sustituida opcionalmente la mencionada porción aril del mencionado grupo OSO_{2}-aril por uno o más grupos K;
o R^{7} puede tener la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
112 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
p e y son de forma independiente 0 o 1, y R^{22}, R^{23} R^{24} y R^{25} son de forma independiente H o un grupo K;
R^{4} yR^{5} son seleccionados cada uno de forma independiente del grupo formado por H y alquil de 1 a 4 carbonos;
W^{1} y W^{2} se seleccionan de forma que W^{1} es H y W^{2} es OC(=O)NH-R^{26} donde R^{26} es alquil, o W^{1} y W^{2} son ambos alcoxi, o W^{1} es OH y W^{2} se selecciona del grupo formado por aralquil, aralquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroaralquiloxi, y S0_{3}Z^{1} donde Z^{1} que es preferiblemente counterion Grupo I o Grupo II; o
W^{1} y W^{2} unidos pueden formar un grupo seleccionado del grupo formado por =O, -NR^{8}, =N(\rightarrowO)R^{9}' -S(CH_{2})_{2}O- y -N(R^{12}) (CH_{2})_{2}N(R^{12});
R^{8} se selecciona del grupo formado por NH(C=O)NH_{2}, hidroxil y alcoxi inferior;
R^{9} se selecciona del grupo formado por alquil y aralquil;
R^{12} se selecciona del grupo formado por alquil de 1 a 4 carbonos y fenil;
Y se selecciona del grupo formado por H, C(=O)NR^{10}R^{11}, C(=O)OR^{10}, CH=N_{2} y CH_{2}R^{13}; o
Y y R^{1} unidos pueden formar -(CH_{2})_{4}N(Pr)- donde Pr es H o un grupo protector, siempre que cuando Y y R^{1} se unan para formar -(CH_{2})_{4}N(Pr)-, entonces W^{1} y W^{2} se unan para formar =O;
R^{10} y R^{11} se selecciona cada uno de forma independiente del grupo formado por H, alquil de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, siendo sustituidos opcionalmente los mencionados grupos alquil por uno o más grupos K, aril de 6 a 14 carbonos, y aralquil de 7 a 15 carbonos;
R^{13} se selecciona del grupo formado por L, alquil de 1 a 4 carbonos, aralquil, halógeno y un grupo O-M, donde M tiene la estructura:
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113
donde:
Z se selecciona del grupo formado por N y CR^{14}
W se selecciona del grupo formado por un enlace doble y un enlace simple;
D se selecciona del grupo formado por C=O y un enlace simple;
E y F se seleccionan de forma independiente del grupo formado por R^{14}, R^{15} y J;
o E y F unidos forman una fracción unida, seleccionándose la mencionada fracción unida del grupo formado por un anillo carbocíclico alifático de 5 a 7 carbonos, un anillo carbocíclico aromático de 5 a 7 carbonos, un anillo heterocíclico alifático de 5 a 7 átomos y conteniendo de 1 a 4 heteroátomos, y un anillo heterocíclico aromático de 5 a 7 átomos y conteniendo de 1 a 4 heteroátomos, siendo sustituidos opcionalmente los mencionados anillo carbocíclico alifático, anillo carbocíclico aromático, anillo heterocíclico alifático y anillo heterocíclico aromático por J;
R^{14} y R^{15} son seleccionados de forma independiente del grupo formado por H, alquil de 1 a 10 carbonos, heteroaril de 1 a 10 carbonos, alcanoil de 1 a 10 carbonos y aroil, donde los mencionados grupos alquil, heteroaril, alcanoil y aroil son sustituidos opcionalmente por J;
J se selecciona del grupo formado por halógeno, C(=O)OR^{16}, R^{16}OC(=O), R^{16}OC(=O)NH, OH, CN, NO_{2}, NR^{16}R^{17}, N=C(R^{16})R^{17}, N=C(NR^{16}R^{17})_{2}, SR^{16}, OR^{16}, fenil, naftil, heteroaril y un grupo cicloalquil de 3 a 8 carbonos;
R^{16} y R^{17} son de forma independiente H, alquil de 1 a 10 carbonos, aril o heteroaril, donde los mencionados grupos alquil, aril y heteroaril son sustituidos opcionalmente por K;
L es un grupo reactivo de enzima que contiene fósforo;
2. Compuesto de la reivindicación 1 donde:
R^{1} se selecciona del grupo formado por bencil, p-benciloxibencil, -(CH_{2})_{4}-NHC(=O)-O-CH_{2}-C_{6}H_{5}, -(CH_{2})_{4}-NHC
(=O)-O-t-C_{4}H_{9} y -(CH_{2})_{4}-NHSO_{2}-C_{6}H_{5}.
R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno H;
W^{1} y W^{2} juntos forman -C(=O)-;
Y es H o CH_{2}F;
B es CO, O, S, SO_{2} o un enlace;
R^{2} es -C(=O)CH_{3} o -S(=O)_{2}R^{6} donde R^{6} es metil, p-fluorofenil, dimetolamino, etil, 2-tienil, 2-isoxazolil, fenil, p-metilfenil, 4-N-metilimidazolil o 2-naftil;
G es tetrahidroisoquinolinil, bencil, 3-indolil, fenil, N-metilbencilamino, p-benciloxifenil o 2-tienil;
o Q y R^{3} juntos forman - (CH_{2})_{3}-
3. Compuesto de la reivindicación 1 donde q es 0; B es un enlace; G es bencil o 2-tienil; Y es H; R^{1} es bencil; y R^{2} es -S(=O)_{2}R^{6} donde R^{6} es metil, fenil o 2-tienil.
4. Compuesto de la reivindicación 1 donde q es 1; G es tetrahidroisoquinolinil, bencil, 3-indolil, fenil, N-metilbencilamino, o p-benciloxifenil; y R^{2} es -C(=O)CH_{3}, o -S(=O)_{2}R^{6} donde R^{6} es metil, p-fluorofenil, dimetilamino, etil, 2-tienil, 2-isoxazolil, p-metilfenil, 4-N-metilimidazolil o 2-naftil.
5. Compuesto de la reivindicación 4 donde G es bencil y R^{2} es -C(=O)CH_{3} o -S(=O)_{2}R^{6} donde R^{6} es metil, p-fluorofenil, dimetilamino, etil, 2-isoxazolil, p-metilfenil, 4-N-metilimidazolil o 2-naftil.
6. Compuesto de la reivindicación 5 donde R^{2} es -S(=O)_{2}CH_{3}.
7. Compuesto de la reivindicación 1 donde q es 2; B es S; G es bencil; Y es H; R^{1} es bencil; y R^{2} es -S(=O)_{2}CH_{3}.
8. Compuesto de la reivindicación 1 donde G es alquil, bencil, tetrahidroisoquinolil, 3-indolil, fenil, N-metilbencilamino, bencil sustituido, 2-tienil o p-benciloxifenil.
9. Compuesto de la reivindicación 1 donde Q y R^{3} unidos tienen una fórmula seleccionada del grupo formado por -(CH_{2})_{3}-, -CH_{2}-CH(OSO_{2}C_{6}H_{5})-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(OSO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3})-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(N_{3})-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(CN)-CH_{2}-, -CH_{2}-CH=CH-, y
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114
10. Compuesto de la reivindicación 1 donde B se selecciona del grupo formado por -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)_{2}- y un enlace.
11. Compuesto de la reivindicación 1 donde R^{1} se selecciona del grupo formado por bencil, bencil sustituido, una cadena lateral lisil o una cadena lateral lisil sustituido.
12. Compuesto de la reivindicación 1 donde R^{1} se selecciona del grupo formado por alquil, bencil, p-benciloxibencil, 2-piridilmetil, -(CH_{2})_{4}-NHC(=O)-O-CH_{2}-C_{6}H_{5}, -(CH_{2})_{4}-NHC(=O)-O-t-C_{4}H_{9} y -(CH_{2})_{4}-NHSO_{2}-C_{6}H_{5}.
13. Compuesto de la reivindicación 12 donde el mencionado grupo alquil se selecciona del grupo formado por etil, isobutil y t-butil.
14. Compuesto de la reivindicación 1 donde W^{1} y W^{2} se unen para forman -C(=O), y R^{1} y Y juntos forman -(CH_{2})_{4}-
N(Pr)- donde Pr se selecciona del grupo formado por H y t-butoxicarbonil.
15. Compuesto de la reivindicación 1 donde R^{2} se selecciona del grupo formado por t-butiloxicarbonil, -S(=O)_{2}R^{6} y -C(=O)CH_{3}.
16. Compuesto de la reivindicación 15 donde R^{2} es -S(=O)2R^{6}, seleccionándose el mencionado R^{6} del grupo formado por alquil, alquil sustituido, aril, aril sustituido, heteroaril y heteroaril sustituido.
17. Compuesto de la reivindicación 16 donde R^{2} se selecciona del grupo formado por -S(=O)_{2}CH_{3}, -S(=O)_{2}
CH_{2}CH_{3}, p-fluorofenilsulfonil, 2-tienilsulfonil, 2-isoxazolesulfonil, fenilsulfonil, p-metilfenil-sulfonil, 4-(N-metilimidazola)sulfonil y 2-naftilsulfonil.
18. Compuesto de la reivindicación 1 donde Y se selecciona del grupo formado por H y CH_{2}F.
19. Compuesto de la reivindicación 1 donde W^{1} y W^{2} unidos forman -C(=O).
20. Compuesto de la reivindicación 1 donde W^{1} es OH y W^{2} es SO_{3}Z^{1} donde Z^{1} es Na.
21. Compuesto de la reivindicación 1 donde W^{1} es H y W^{2} es OC(=O)NH-R^{26} donde R^{26} es alquil.
22. Compuesto de la reivindicación 1 donde W^{1} es OH y W^{2} es aralquil.
23. Compuesto de la reivindicación 1 donde W^{1} es OH y W^{2} es aralquiloxi.
24. Compuesto de la reivindicación 1 donde W^{1} es OH y W^{2} es ariloxi.
25. Compuesto de la reivindicación 1 donde W^{1} es OH y W^{2} es heteroariloxi.
26. Compuesto de la reivindicación 1 donde W^{1} es OH y W^{2} es heteroaralquiloxi.
27. Compuesto de la reivindicación donde W^{1} y W^{2} son ambos alcoxi.
28. Compuesto de la reivindicación 1 donde W^{1} y W^{2} unidos forman un grupo seleccionado del grupo formado por =NR^{8}, =N(\rightarrowO)R9' -S(CH_{2})_{2}O- y -N(R^{12}) (CH_{2})_{2}N(R^{12});
29. Compuesto de la reivindicación 11 donde B se selecciona del grupo formado por -(C=O)-, -O-, un enlace, SO_{2} y -S-; Y se selecciona del grupo formado por H y CH_{2}F; R^{1} se selecciona del grupo formado por bencil, bencil sustituido, una cadena lateral lisil y una cadena lateral lisil sustituido; y R^{2} se selecciona del grupo formado por t-butiloxicarbonil, -C(=O)CH_{3} y -S(=O)_{2}R^{6}.
30. Compuesto de la reivindicación 23 donde R^{6} se selecciona del grupo formado por alquil, alquil sustituido, aril, aril sustituido, heteroaril y heteroaril sustituido.
31. Compuesto de la reivindicación 1 donde Q es benciloximetil; R^{1} es bencil; R^{2} es -SO_{2}CH_{3}; R^{3}, R^{4}, R^{5} e Y son cada uno H; y W^{1} y W^{2} forman juntos -C(=O)-.
32. Composición para inhibir una proteasa seleccionada del grupo formado por serina proteasas y cisteína proteasas que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31.
33. Composición de la reivindicación 32 donde la composición comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 en una cantidad enriquecida enantioméricamente.
34. Composición para inhibir una proteasa seleccionada del grupo formado por serina proteasas y cisteína proteasas que comprende básicamente un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31.
35. Compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 para uso como medicamento.
36. Compuesto de la reivindicación 35 en una cantidad enriquecida enantioméricamente.
37. Composición formada básicamente por un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 para uso como medicamento.
38. Uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 para la fabricación de un medicamento para inhibir una proteasa seleccionada del grupo formado por serina proteasas y cisteína proteasas.
39. Uso de la reivindicación 38 que comprende el uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 en una cantidad enriquecida enantioméricamente.
40. Uso de una composición formada básicamente por un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 para la fabricación de un medicamento para inhibir una proteasa seleccionada del grupo formado por serina proteasas y cisteína proteasas.
41. Composición de la reivindicación 33, compuesto de la reivindicación 36 o uso de la reivindicación 39 donde la cantidad enriquecida enantioméricamente del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 es una cantidad superior al 75% aproximadamente.
42. Composición, compuesto o uso de la reivindicación 46 donde la cantidad enriquecida enantioméricamente del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 es una cantidad superior al 90% aproximadamente.
43. Composición, compuesto o uso de la reivindicación 47 donde la cantidad enriquecida enantioméricamente del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 es aproximadamente el 100%.
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