RU2458050C2 - Способ получения неостигмина метилсульфата и неостигмина йодида - Google Patents
Способ получения неостигмина метилсульфата и неостигмина йодида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2458050C2 RU2458050C2 RU2010130899/04A RU2010130899A RU2458050C2 RU 2458050 C2 RU2458050 C2 RU 2458050C2 RU 2010130899/04 A RU2010130899/04 A RU 2010130899/04A RU 2010130899 A RU2010130899 A RU 2010130899A RU 2458050 C2 RU2458050 C2 RU 2458050C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- neostigmine
- iodide
- phenyl
- dimethylaminophenol
- reaction
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области химии и фармацевтики, а именно к улучшенному способу получения йодида или метилсульфата неостигмина, которые находят применение в качестве лекарственных средств. Способ включает получение 3-диметиламинофенолята натрия, его последующее взаимодействие с хлорангидридом диметилкарбомаиловой кислоты и взаимодействие полученного 3-((диметилкарбомаилокси)фенил)-диметиламина с соответствующим алкилирующим агентом (йодметан или диметилсульфат). Способ характеризуется тем, что целевые соединения получают взаимодействием 3-диметиламинофенола с 2,0-2,5-кратным мольным избытком металлического натрия в среде толуола при кипении, добавлением 1,5-кратного мольного избытка хлорангидрида диметилкарбомаиловой кислоты, промыванием толуольного фильтрата раствором натриевой щелочи и водой, упариванием растворителя и выдерживанием 3-((диметилкарбомаилокси)фенил)-диметиламина с соответствующим алкилирующим агентом в течение 24 часов в среде абсолютного диэтилового эфира. Способ позволяет увеличить конверсию 3-диметиламинофенола, а также повысить выход и чистоту целевого продукта. 3 пр.
Description
Изобретение относится к области синтеза лекарственных соединений, а именно к способу получения неостигмина метилсульфата (йодида) следующей структурной формулы:
где Х-=I- - неостигмина йодид; 
- неостигмина метилсульфат.
Соединения с приведенной выше формулой используются в терапевтической практике в качестве лекарственных средств для лечения миастении, при параличах, атрофии зрительного нерва, невритах и других заболеваниях.
Известен следующий способ синтеза неостигмина метилсульфата (йодида) [1]. В результате реакции ацилирования исходного диметиламинофенола фосгеном образуется соответствующий карбонилхлорид, который, в свою очередь, в результате взаимодействия с диметиламином преобразуется до
3-диметиламинофенилдиметилуретана. Целевой неостигмин метилсульфат (йодид) получают взаимодействием 3-диметиламинофенилдиметилуретана с диметилсульфатом или йодистым метилом соответственно. Общая схема процесса представлена на схеме 1:
где Х-=I- - неостигмина йодид; 
- неостигмина метилсульфат.
Недостатком данного способа является использование в качестве реагента фосгена - опасного, высокотоксичного вещества.
Также известен двухстадийный способ получения замещенных аналогов неостигмина [2]. На первой стадии путем взаимодействия 3-диметиламинофенола, гидрооксида калия и хлорангидрида метилфенилкарбомаиловой кислоты в среде спирта получают соответствующий эфир метилфенилкарбомаиловой кислоты (схема 2). На второй стадии получают непосредственно целевой неостигмин метилсульфат (йодид) в среде ацетона на холоду по схеме 3.
где Х-=I- - неостигмина йодид, - неостигмина метилсульфат.
К недостаткам описанного способа можно отнести наличие трудоемких операций по горячему фильтрованию, дистилляции при пониженном давлении и перекристаллизации прекурсоров и целевого соединения. Кроме того, данный метод характеризуется низкой конверсией 3-диметиламинофенола и, как следствие, низким (до 47%) выходом конечного продукта.
Другой известный метод получения неостигмина метилсульфата (йодида) заключается во взаимодействии 3-диметиламинофенола с хлорангидридом диметилкарбомаиловой кислоты без использования растворителя при перемешивании и температуре реакционной смеси 120°С, с последующей перегонкой полученного 3-((диметилкарбомоилокси)фенил)-диметиламина при пониженном давлении. Далее, алкилированием 3-((диметилкарбомоилокси)фенил)-диметиламина получают соответствующие неостигмин метилсульфат (йодид) (схема 4) [3].
где Х-=I- - неостигмина йодид; - неостигмина метилсульфат.
Недостатками приведенного способа являются: трудоемкая операция по дистилляции при пониженном давлении и низкая конверсия 3-диметиламинофенола, что приводит к низкому (до 55%) выходу конечного продукта.
Наиболее близким к настоящему изобретению является способ получения неостигмина метилсульфата (йодида), который заключается во взаимодействии исходного 3-диметиламинофенола с эквимольным количеством гидроксида калия и ацилировании полученного диметиламинофенолята калия хлорангидридом диметилкарбомаиловой кислоты в среде бензола с последующим алкилированием с образованием целевого неостигмина метилсульфата (йодида) (схема 5) [2].
где X-=I- - неостигмина йодид, - неостигмина метилсульфат.
Недостатками данного способа являются: необходимость проведения дистилляции при пониженном давлении и перекристаллизации, а также низкая конверсия исходного 3-диметиламинофенола и низкий (до 40%) выход целевого неостигмина метилсульфата (йодида).
Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения неостигмина метилсульфата (йодида) с увеличенным выходом и чистотой целевого продукта и уменьшенным количеством промежуточных стадий.
Технический результат, достигаемый в заявленном изобретении, заключается в увеличении конверсии промежуточных 3-диметиламинофенола и соответствующего фенолята до 100%, а также в исключении операций вакуумной перегонки и перекристаллизации 3-((диметилкарбомоил-окси)фенил)-диметиламина, что и приводит к увеличению выхода целевого неостигмина метилсульфата (йодида) до 88% и 84% соответственно.
Поставленная задача решается путем подбора оптимальных условий синтеза неостигмина метилсульфата (йодида).
Особенностью предлагаемого метода является использование 2,0-2,5-кратного мольного избытка металлического натрия и 1,5-кратного мольного избытка хлорангидрида диметилкарбомаиловой кислоты для достижения полной конверсии 3-диметиламинофенола и соответствующего фенолята, а также использование диэтилового эфира в качестве реакционной среды на стадии алкилирования для удаления из зоны реакции целевого продукта.
Пример 1. Синтез 3-((диметилкарбомоилокси)фенил)-диметиламина
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 0,5 л, снабженную обратным холодильником и механической мешалкой, загружают 50 мл безводного толуола и 4,5 г (0,19 моль) металлического натрия, нагревают и после расплава натрия включают перемешивающее устройство. В колбу небольшими порциями загружают раствор 10,0 г (0,076 моль) 3-диметиламинофенола в 100 мл безводного толуола. Перемешивают 30 мин и охлаждают реакционную массу до комнатной температуры. Из капельной воронки загружают 12,2 г (0,114 моль) хлорангидрида диметилкарбомаиловой кислоты. Продолжают перемешивание до исчезновения осадка 3-диметиламинофенолята натрия. Окончание реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии. После окончания реакции нагрев и перемешивание отводят, охлаждают реакционную массу и фильтруют от остатков металлического натрия. Фильтрат последовательно промывают 100 мл 2% (мас.) раствора гидроксида натрия и 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют путем отгонки растворителя при пониженном давлении. Выход 3-((диметилкарбомоилокси)фенил)-диметиламина до 92%. Чистота и строение полученного соединения подтверждены методами ВЭЖХ, ЯМР- и масс-спектроскопии.
Пример 2. Синтез неостигмина метилсульфата
14,4 г (0,069 моль) 3-((диметилкарбомоилокси)фенил)-диметиламина растворяют в 70 мл безводного диэтилового эфира. К полученному раствору в инертной атмосфере приливают при перемешивании раствор 13,4 г (0,104 моль) диметилсульфата в 30 мл диэтилового эфира, выдерживают 24 часа. В инертной атмосфере отфильтровывают выпавший белый кристаллический осадок, промывают диэтиловым эфиром и просушивают при пониженном давлении и температуре 50°С. Выход целевого продукта 84% в пересчете на исходный 3-диметиламинофенол. Чистота и строение полученного соединения подтверждены методами ВЭЖХ, ЯМР- и масс-спектроскопии.
Пример 3. Синтез неостигмина йодида
3,0 г (0,014 моль) 3-((диметилкарбомоилокси)фенил)-диметиламина растворяют в 45 мл диэтилового эфира. К полученному эфирному раствору приливают при перемешивании 1,5-кратный мольный избыток йодистого метила (0,021 моль, 3 г), выдерживают 24 часа. В инертной атмосфере отфильтровывают выпавший белый кристаллический осадок, промывают диэтиловым эфиром и просушивают при пониженном давлении и температуре 50°С. Выход целевого продукта 88% в пересчете на исходный 3-диметиламинофенол. Чистота и строение полученного соединения подтверждены методами ВЭЖХ, ЯМР- и масс-спектроскопии.
Таким образом, использование 2,0-2,5-кратного мольного избытка металлического натрия и 1,5-кратного мольного избытка хлорангидрида диметилкарбомаиловой кислоты для достижения полной конверсии 3-диметиламинофенола и соответствующего фенолята, а также использование диэтилового эфира в качестве реакционной среды на стадии алкилирования для удаления из зоны реакции целевого продукта приводят к увеличению выхода и чистоты целевого продукта.
Литература
1. A.A.Al-Badr, M.Tariq Neostigmine. // Analytical profiles of drug substances. - 1987. - Volume 16. - P.421.
2. Пат. США №1905990 (04/1933). / John A.Aeschlimann, Basel (Schweiz). Disubstituted carbamic acid esters of phenols containing a basic constituent.
3. Пат. СН 208883 А (06/1940). / F.H.OFFMANN-LA ROCHE & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz). Verfahren zur Darstellung des Dimethylcarbaminsaureesters des m-Dimethylaminophenols.
Claims (1)
- Способ получения йодида или метилсульфата неостигмина, включающий получение 3-диметиламинофенолята натрия, последующее его взаимодействие с хлорангидридом диметилкарбомаиловой кислоты и взаимодействие полученного 3-((диметилкарбомаилокси)фенил)-диметиламина с соответствующим алкилирующим агентом (йодметан, диметилсульфат), отличающийся тем, что целевое соединение получают взаимодействием 3-диметиламинофенола с 2,0-2,5-кратным мольным избытком металлического натрия в среде толуола при кипении, добавлением 1,5-кратного мольного избытка хлорангидрида диметилкарбомаиловой кислоты, промыванием толуольного фильтрата раствором натриевой щелочи и водой, упариванием растворителя и выдерживанием 3-((диметилкарбомаилокси)фенил)-диметиламина с соответствующим алкилирующим агентом в течение 24 ч в среде абсолютного диэтилового эфира.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010130899/04A RU2458050C2 (ru) | 2010-07-23 | 2010-07-23 | Способ получения неостигмина метилсульфата и неостигмина йодида |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010130899/04A RU2458050C2 (ru) | 2010-07-23 | 2010-07-23 | Способ получения неостигмина метилсульфата и неостигмина йодида |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010130899A RU2010130899A (ru) | 2012-01-27 |
| RU2458050C2 true RU2458050C2 (ru) | 2012-08-10 |
Family
ID=45786300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010130899/04A RU2458050C2 (ru) | 2010-07-23 | 2010-07-23 | Способ получения неостигмина метилсульфата и неостигмина йодида |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2458050C2 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019023175A1 (en) | 2017-07-25 | 2019-01-31 | Gt Biopharma, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE AND NEOSTIGMINE AND AN ANTAGONIST NK-1 FOR THE TREATMENT OF SEVERE MYASTHENIA |
| CN115353465A (zh) * | 2022-10-24 | 2022-11-18 | 云南先施药业有限公司 | 一种甲硫酸新斯的明的合成方法 |
| CN116082193B (zh) * | 2022-10-24 | 2025-02-25 | 云南先施药业有限公司 | 一种甲硫酸新斯的明的制备和纯化方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB342237A (en) * | 1930-05-30 | 1931-01-29 | Hoffmann La Roche | Process for the manufacture of products for destroying animals |
| US1905990A (en) * | 1931-01-02 | 1933-04-25 | Hoffmann La Roche | Disubstituted carbamic acid esters of phenols containing a basic constituent |
| CH208883A (de) * | 1937-04-24 | 1940-02-29 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Darstellung des Dimethylcarbaminsäureesters des m-Dimethylaminophenols. |
-
2010
- 2010-07-23 RU RU2010130899/04A patent/RU2458050C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB342237A (en) * | 1930-05-30 | 1931-01-29 | Hoffmann La Roche | Process for the manufacture of products for destroying animals |
| US1905990A (en) * | 1931-01-02 | 1933-04-25 | Hoffmann La Roche | Disubstituted carbamic acid esters of phenols containing a basic constituent |
| CH208883A (de) * | 1937-04-24 | 1940-02-29 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Darstellung des Dimethylcarbaminsäureesters des m-Dimethylaminophenols. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2010130899A (ru) | 2012-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2566826C1 (ru) | Способ получения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина и способ получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина с использованием этого соединения | |
| CN113788766B (zh) | 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法 | |
| RU2458050C2 (ru) | Способ получения неостигмина метилсульфата и неостигмина йодида | |
| KR20080020613A (ko) | (치환된) (ｒ)- 또는 (ｓ)-만델산의 동적 분할 방법 | |
| US20120022282A1 (en) | Process for the preparation of 2,4,6-octatriene-1-oic acid and 2,4,6-octatriene-1-ol | |
| CN107428648B (zh) | 用于制备可用于合成美托咪定的诸如3-芳基丁醛的化合物的方法 | |
| KR101629561B1 (ko) | 칼렙인-a 및 이의 생리활성 유사체의 합성 | |
| CN111004121A (zh) | 一种4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的制备方法 | |
| ES2930284T3 (es) | Método para preparar un compuesto de fenilalanina | |
| KR101027945B1 (ko) | 염산 사포그릴레이트의 재결정 방법 | |
| ES3033407T3 (en) | Method for the preparation of alkyl-4-oxo-tetrahydrofuran-2-carboxylate | |
| RU2592281C1 (ru) | Способ получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилата | |
| CN111556861A (zh) | 茉莉酸酯化合物的制备方法 | |
| JP2005194243A (ja) | メントール誘導体およびその製造方法 | |
| JP2021504324A (ja) | アシル化アンフェタミン誘導体を調製するためのプロセス | |
| EP3245190B1 (en) | Method for preparing 4-cyanopiperidine hydrochloride | |
| JP4561635B2 (ja) | ４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン又はテトラヒドロピラニル−４−カルボン酸の製法 | |
| RU2237662C1 (ru) | Способ получения 1-ацетил-2-имидазолидона | |
| JP5143359B2 (ja) | ジカルボン酸モノエステルの製造方法 | |
| JP3918468B2 (ja) | ３，３−ビス（アルコキシカルボニル−メチルチオ）プロピオニトリル及びその製造方法 | |
| RU2192413C1 (ru) | Способ получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины | |
| RU2520964C1 (ru) | Способ получения 1,1,2,2-тетракис-(нитроксиметил)-1,2-динитроэтана | |
| JP2024509536A (ja) | ４－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸アルキルの調製方法 | |
| KR20220088771A (ko) | 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아의 신규 결정형의 제조 방법 | |
| KR20110007741A (ko) | 5-(치환된 페닐알킬)-2-알콕시-5-아미노-벤조산 화합물의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120728 |