RU2566826C1 - Способ получения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина и способ получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина с использованием этого соединения - Google Patents
Способ получения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина и способ получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина с использованием этого соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2566826C1 RU2566826C1 RU2014116232/04A RU2014116232A RU2566826C1 RU 2566826 C1 RU2566826 C1 RU 2566826C1 RU 2014116232/04 A RU2014116232/04 A RU 2014116232/04A RU 2014116232 A RU2014116232 A RU 2014116232A RU 2566826 C1 RU2566826 C1 RU 2566826C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- palmitoyl
- acetylglycerol
- linoleoyl
- amount
- acetylglycerine
- Prior art date
Links
- JJEYQTYWEVZYLY-UHFFFAOYSA-N (3-acetyloxy-2-hydroxypropyl) hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(C)=O JJEYQTYWEVZYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 33
- GAKUNXBDVGLOFS-DUZKARGPSA-N (1-acetyloxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl) (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COC(C)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC GAKUNXBDVGLOFS-DUZKARGPSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims abstract description 17
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims abstract description 17
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- GAKUNXBDVGLOFS-UHFFFAOYSA-N PLA Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COC(C)=O)OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC GAKUNXBDVGLOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 abstract description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 13
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 abstract description 12
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 12
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CIUYPOUJRYWLDF-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyloxypropyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O CIUYPOUJRYWLDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RZSWZKFNJCIAQR-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-hydroxypropyl) hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(C)=O RZSWZKFNJCIAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- JJEYQTYWEVZYLY-HXUWFJFHSA-N [(2r)-3-acetyloxy-2-hydroxypropyl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)COC(C)=O JJEYQTYWEVZYLY-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAKUNXBDVGLOFS-WCCXBCNRSA-N [(2r)-1-acetyloxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(C)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC GAKUNXBDVGLOFS-WCCXBCNRSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical group 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 210000003056 antler Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- RPOLZUSVGJWCKY-DUZKARGPSA-N (2-acetyloxy-3-hexadecanoyloxypropyl) (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC RPOLZUSVGJWCKY-DUZKARGPSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHZLMUACJMDIAE-GOSISDBHSA-N 3-palmitoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO QHZLMUACJMDIAE-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005741 Steglich esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005852 acetolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSCYTCMNCWMCQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-4-amine Chemical compound CNC1=CC=NC=C1 LSCYTCMNCWMCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
- C07C69/30—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with trihydroxylic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/34—Esters of acyclic saturated polycarboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина, включающему стадии получения реакционной смеси, включающей 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин формулы 1, путем взаимодействия 1-пальмитоилглицерина формулы 2, и ацетилирующего агента; и выделения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина путем кристаллизации реакционной смеси в насыщенном углеводородном растворителе, имеющем 5-7 атомов углерода; где количество ацетилирующего агента составляет 1,3-1,4 эквивалента в расчете на 1-пальмитоилглицерин, причем соединения формул 1 и 2 являются рацемическими или оптически активными соединениями. Изобретение также относится к способу получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина, включающему стадии получения реакционной смеси, включающей 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин формулы 1, путем взаимодействия 1-пальмитоилглицерина формулы 2 и ацетилирующего агента; выделения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина путем кристаллизации реакционной смеси в насыщенном углеводородном растворителе, имеющем 5-7 атомов углерода, получения смешанного ангидрида путем взаимодействия линолевой кислоты и пивалоилхлорида в неполярном органическом растворителе в присутствии органического основания; и получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина формулы 3 путем взаимодействия 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина и указанного смешанного ангидрида в присутствии 4-диметиламинопиридина; где количество ацетилирующего агента составляет 1,3-1,4 эквивалента в расчете на 1-пальмитоилглицерин, причем соединения приведенных выше формул 1, 2 и 3 являются рацемическими или оптически активными соединениями. Способы позволяют получать 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин с высокой чистотой и с высоким выходом без очистки с использованием колоночной хроматографии, а также 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерин с высокой чистотой и с высоким выходом.
2 н. и 6 з.п. ф-лы, 4 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к способу получения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина и способу получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина с использованием этого соединения, а конкретнее к способу получения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина с высокой чистотой и с высоким выходом без стадии очистки с использованием колоночной хроматографии, а также к способу получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина с высокой чистотой и с высоким выходом с использованием 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина в качестве основного промежуточного соединения.
Уровень техники
Рац-1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерин является одним из компонентов оленьих рогов и известен как один из наиболее активных компонентов, оказывающих стимулирующее рост действие на гемопоэтические стволовые клетки и мегакариоциты, которые можно получить из хлороформных экстрактов оленьего рога (патент Кореи №10-0283010). В патенте Кореи №10-0291743 раскрываются два способа получения рац-1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина - (a) способ синтеза этого соединения из глицерина и (b) способ с использованием ацетолиза фосфатидилхолина. Однако реакция по способу (a) не является региоселективной. В соответствии с этим 1-пальмитоилглицерин следует выделять из продукта взаимодействия глицерина и пальмитиновой кислоты с использованием колоночной хроматографии. Выделенный 1-пальмитоилглицерин ацетилируют и снова выделяют с использованием колоночной хроматографии. Затем осуществляют реакцию линолеолирования вышеуказанного продукта реакции и снова выполняют стадию разделения с использованием колоночной хроматографии для получения целевого соединения рац-1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина. Так как реакция по способу (a) не является региоселективной, продукт реакции на каждой реакционной стадии необходимо выделять и очищать с использованием колоночной хроматографии, и общий выход целевого соединения является очень низким (примерно 3,21% по глицерину). Кроме того, при взаимодействии по способу (a) используется этерификация по Штеглиху (Steglich) с использованием дициклогексилкарбодиимида (DCC), и может происходить побочная реакция, при которой ацильная группа перемещается в аддукт DCC и карбоновой кислоты. Для того чтобы подавить побочную реакцию, следует использовать дорогостоящий катализатор 4-диметиламинопиридин (DMAP) в количестве свыше одного эквивалента. Однако побочную реакцию подавить полностью нельзя, в качестве побочного продукта образуется дициклогесилмочевина, и этот побочный продукт трудно удалить полностью фильтрацией и экстракцией.
Для того чтобы региоселективно синтезировать производное глицерина с эфирными группами различных кислот в положениях 1 и 2 глицерина и с ацетильной группой в положении 3 глицерина, обычно осуществляют следующий процесс. Сначала региоселективно вводят эфирную группу в положение 1 глицерина. Затем после защиты гидроксильной группы в положении 3 глицерина, которая более реакционноспособна, чем гидроксильная группа в положении 2 глицерина, следует ввести эфирную группу в положение 2 глицерина. Таким способом можно региоселективно ввести эфирные группы в положения глицерина 1, 2 и 3. Однако когда удаляют защитную группу в положении 3 глицерина для введения эфирной группы в положение 3, существует проблема, что эфирная группа в положении 2 глицерина переходит в положение 3 глицерина (J. Org. Chem., 52(22), 4973~4977, 1987). Также указанный способ имеет недостатки в том, что необходимо вводить защитную группу, и защитную группу следует удалять, за счет чего общая реакция требует нескольких реакционных стадий.
Однако когда для синтеза 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина используют производное глицерина с эфирной группой в положении 1 глицерина и ацетильной группой в положении 3 глицерина, например 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин, представленный приведенной далее формулой 1, вышеуказанные недостатки удается устранить. Поэтому существует потребность в получении рацемического или оптически активного и чистого 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина.
Формула 1
Раскрытие изобретения
Техническая проблема
Соответственно, целью данного изобретения является новый способ получения рацемического или оптически активного 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина высокой степени чистоты и с высоким выходом без осуществления процесса разделения и очистки с использованием колоночной хроматографии.
Другой целью данного изобретения является новый способ получения рацемического или оптически активного 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина высокой степени чистоты и с высоким выходом с использованием 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина в качестве промежуточного соединения без процесса разделения и очистки с использованием колоночной хроматографии.
Решение проблемы
Для достижения вышеуказанных целей настоящее изобретение описывает способ получения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина, включающий стадии получения реакционной смеси, включающей 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин, представленный приведенной далее формулой 1, путем взаимодействия 1-пальмитоилглицерина, представленного приведенной далее формулой 2, и ацетилирующего агента; и выделения оптически активного 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина путем кристаллизации реакционной смеси в насыщенном углеводородном растворителе, имеющем 5-7 атомов углерода.
Формула 1
Формула 2
Соединения приведенных выше формул 1 и 2 являются рацемическими или оптически активными соединениями.
Настоящее изобретение также относится к способу получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина, включающему стадии получения смешанного ангидрида путем взаимодействия линолевой кислоты и пивалоилхлорида в неполярном органическом растворителе в присутствии органического основания и получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина, представленного приведенной далее формулой 3, путем взаимодействия 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина и смешанного ангидрида в присутствии 4-диметиламинопиридина.
Формула 3
Соединение приведенной выше формулы 3 является рацемическим или оптически активным соединением.
Эффект, достигаемый в настоящем изобретении
Способом получения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина по настоящему изобретению можно получить 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин (рацемическое или оптически активное соединение) высокой степени чистоты и с высоким выходом простыми стадиями (стадия ацетилирования и стадия кристаллизации) без выделения и процесса очистки с использованием колоночной хроматографии. Также способом получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина по настоящему изобретению можно получить 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерин (рацемическое или оптически активное соединение) высокой степени чистоты и с высоким выходом (свыше 98%) с использованием 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина в качестве промежуточного соединения, используя пивалоилхлорид в качестве реагента сочетания, без выделения и процесса очистки с использованием колоночной хроматографии. Соответственно, способы по настоящему изобретению подходят для массового производства.
Метод действия изобретения
Полнее оценить настоящее изобретение и лучше понять многие присущие ему преимущества можно, обратившись к приведенному далее подробному описанию.
Способом получения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина и способом получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина с использованием методов по настоящему изобретению получают 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерин (рацемическое или оптически активное соединение) и его промежуточное соединение 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин (рацемическое или оптически активное соединение) высокой степени чистоты и с высоким выходом без выделения и процесса очистки с использованием колоночной хроматографии.
Для того чтобы получить 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин приведенной далее формулы 1 согласно настоящему изобретению, сначала получают реакционную смесь, включающую 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин, путем взаимодействия исходных материалов 1-пальмитоилглицерина приведенной далее формулы 2 и ацетилирующего агента (реакция ацетилирования).
Формула 1
Формула 2
Соединения приведенных выше формул 1 и 2 являются рацемическими или оптически активными соединениями.
Когда осуществляют реакцию ацетилирования, кроме 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина образуются побочные продукты 1-пальмитоил-2-ацетилглицерин и 1-пальмитоил-2,3-диацетилглицерин. Из детального исследования механизмов реакций авторы настоящего изобретения обнаружили, что 1-пальмитоил-2-ацетилглицерин образуется за счет конкурентных реакций гидроксильных групп в положениях 2 и 3 1-пальмитоилглицерина на начальной стадии реакции ацетилирования, и гидроксильная группа в положении 3 полученного побочного продукта 1-пальмитоил-2-ацетилглицерина также ацетилируется в конкурентной реакции гидроксильной группы в положении 3 исходного вещества 1-пальмитоилглицерина с образованием 1-пальмитоил-2,3-диацетилглицерина как побочного продукта.
Соответственно, авторы настоящего изобретения попытались уменьшить число соединений, присутствующих в реакционной смеси после завершения реакции, с использованием механизма реакции. Более конкретно, авторы изобретения регулировали количество ацетилирующего агента, используемого в реакции ацетилирования, так чтобы побочный продукт 1-пальмитоил-2-ацетилглицерин полностью превращался в 1-пальмитоил-2,3-диацетилглицерин, а исходное вещество (1-пальмитоилглицерин) отсутствовало, и при этом реакционная смесь включала бы только два соединения: 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин и побочный продукт 1-пальмитоил-2,3-диацетилглицерин. В противоположность этому, в обычном способе реакционная смесь включает 4 типа соединений (1-пальмитоил-3-ацетилглицерин, 1-пальмитоил-2-ацетилглицерин, 1-пальмитоил-2,3-диацетилглицерин и непрореагировавший 1-пальмитоилглицерин). В реакции ацетилирования по настоящему изобретению очень важным является уменьшение количеств исходного материала и побочного 1-пальмитоил-2-ацетилглицерина. Если они остаются в реакционной смеси, они не удаляются в процессе очистки (стадия кристаллизации), осуществляемом для очистки и получения чистого 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина. Поэтому в конце синтеза 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина могут образоваться побочные продукты 1-пальмитоил-2,3-линолеоилглицерин или 1-пальмитоил-2-ацетил-3-линолеоилглицерин. Побочные продукты приходится удалять с использованием колоночной хроматографии, что делает стадию очистки весьма трудоемкой.
Примеры ацетилирующего агента, используемого в настоящем изобретении, включают ацетилхлорид, ацетилбромид, их смеси и тому подобное. Количество ацетилирующего агента составляет 1,3-1,4 эквивалента, предпочтительно, 1,31-1,35 эквивалентов, относительно 1-пальмитоилглицерина. Когда количество ацетилирующего агента меньше 1,3 эквивалентов в расчете на 1-пальмитоилглицерин, в реакционной смеси могут остаться непрореагировавший 1-пальмитоилглицерин и 1-пальмитоил-2-ацетилглицерин. Когда количество ацетилирующего агента больше 1,4 эквивалентов в расчете на 1-пальмитоилглицерин, образовавшийся 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин ацетилируется далее с образованием 1-пальмитоил-2,3-диацетилглицерина, что может привести к снижению выхода 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина.
Реакция ацетилирования может быть осуществлена в растворителе и в присутствии органического основания. Примеры органических оснований включают пиридин и т.п. Количество органического основания составляет 1,3-5 эквивалентов, предпочтительно 2-4,5 эквивалента, предпочтительнее 3-4 эквивалента относительно 1-пальмитоилглицерина. Когда количество органического основания меньше 1,3 эквивалентов в расчете на 1-пальмитоилглицерин, кислоты, образовавшиеся во время реакции ацетилирования, могут быть нейтрализованы не полностью. Когда количество органического основания превышает 5 эквивалентов в расчете на 1-пальмитоилглицерин, не достигается никаких дополнительных преимуществ. Примеры растворителей включают неполярные и апротонные растворители, такие как дихлорметан, ацетон, этилацетат, их смеси и т.п., и предпочтительно включают дихлорметан. Количество растворителя составляет 5-10 крат, предпочтительно 8-10 крат по объему относительно массы 1-пальмитоилглицерина (объем/масса). Когда количество растворителя слишком мало, реакционная смесь может перемешиваться неравномерно из-за соли, оседающей во время реакции. Когда количество растворителя слишком велико, не достигается никаких дополнительных преимуществ.
На следующей стадии с целью выделения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина реакционную смесь кристаллизуют в насыщенном углеводородном растворителе, имеющем 5-7 атомов углерода. Когда реакционную смесь, включающую 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин и побочный продукт 1-пальмитоил-2,3-диацетилглицерин, растворяют в насыщенном углеводородном растворителе, имеющем 5-7 атомов углерода (например, пентане, гексане, гептане и т.п., предпочтительно гексане), и смесь охлаждают до температуры кристаллизации 0-15°C, предпочтительно 5-10°C, 1-пальмитоил-2,3-диацетилглицерин, имеющий высокую растворимость в растворителе, остается в растворе, а 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин выкристаллизовывается в чистой форме. Кристаллизованный 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин отфильтровывают и получают 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин, который при комнатной температуре находится в твердой форме, с относительно высоким выходом (например, 60-65%) и с высокой чистотой с использованием простого процесса. Полученный 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин не содержит примесей, образующих побочные продукты при синтезе 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина. Количество насыщенного углеводорода составляет 2,5-5 крат, предпочтительно 3-4 крат по объему относительно массы реакционной смеси (объем/масса). Когда количество растворителя насыщенного углеводорода слишком мало, реакционную смесь трудно перемешивать в процессе кристаллизации. Когда количество растворителя насыщенного углеводорода слишком велико, выход 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина может снизиться.
Для того чтобы получить 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерин приведенной далее формулы 3 по настоящему изобретению (a) получают 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин формулы 1 вышеописанным способом получения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина, (b) в присутствии органического основания линолевую кислоту и пивалоилхлорид вводят во взаимодействие в неполярном органическом растворителе, и получают смешанный ангидрид (
), который является активной формой линолевой кислоты, (c) в присутствии 4-метиламинопиридина (DMAP) 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин формулы 1 и смешанный ангидрид вводят во взаимодействие и получают 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерин приведенной далее формулы 3.
Формула 3
Соединение приведенной выше формулы 3 представляет собой рацемическое или оптически активное соединение.
Стадию взаимодействия линолевой кислоты и пивалоилхлорида (стадию (b)) можно легко осуществить в обычном неполярном органическом растворителе, но предпочтительно ее осуществляют в насыщенном углеводородном растворителе, имеющем 5-7 атомов углерода, таком как пентан, гексан, гептан, их смесь и т.п., учитывая легкость очистки продукта и возможность присутствия остаточного растворителя в продукте. Органическое основание используют для нейтрализации хлороводородной кислоты (HCl), образовавшейся при взаимодействии линолевой кислоты и пивалоилхлорида, и для нейтрализации пиваловой кислоты, образовавшейся при взаимодействии смешанного ангидрида и 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина. Примеры органических оснований включают триэтиламин и т.п.
На стадии взаимодействия линолевой кислоты и пивалоилхлорида (стадия (b)) количество линолевой кислоты составляет 1-1,05 эквивалента, предпочтительно 1,01-1,04 эквивалента относительно 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина. Количество пивалоилхлорида меньше количества линолевой кислоты или равно ему. Например, количество пивалоилхлорида составляет 0,97-1 эквивалент, предпочтительно 0,98-0,99 эквивалентов относительно линолевой кислоты. Когда количество линолевой кислоты меньше 1 эквивалента относительно 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина в ходе получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина может остаться непрореагировавший 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин. Когда количество линолевой кислоты превышает 1,05 эквивалентов в расчете на 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин, не достигаются никакие дополнительные преимущества, и может быть затруднено удаление остаточной (непрореагировавшей) линолевой кислоты. Когда количество пивалоилхлорида выходит из указанного выше интервала, пивалоилхлорид взаимодействует с 1-пальмитоил-3-ацетилглицерином с образованием побочных продуктов, или может быть затруднено удаление непрореагировавшей линолевой кислоты. Количество органического основания составляет 2-3 эквивалента, предпочтительно 2,1-2,3 эквивалента относительно 1-пальмитоилглицерина. Когда количество органического основания выходит из указанного выше интервала, может быть затруднена нейтрализация хлороводородной кислоты (HCl) и пиваловой кислоты, образующихся в ходе реакции, и никаких дополнительных преимуществ не достигается. Количество неполярного органического растворителя составляет 1-15 крат, предпочтительно 11-12 крат по объему относительно массы 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина (объем/масса). Когда количество неполярного органического растворителя меньше 10 крат по объему относительно массы 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина, может быть затруднено перемешивание реакционной смеси. Когда количество неполярного органического растворителя больше 15 крат по объему относительно массы 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина, никаких дополнительных преимуществ не достигается.
Взаимодействие линолевой кислоты и пивалоилхлорида (стадия (b)) осуществляют при температуре 15-25°C, предпочтительно при температуре 20-24°C, и время взаимодействия составляет 30-60 минут, предпочтительно 40-50 минут. Когда температура реакции и время реакции выходят за вышеуказанные пределы, реакция может протекать медленно или же могут оставаться непрореагировавшие соединения, в то время как никаких дополнительных преимуществ не достигается.
Стадию взаимодействия смешанного ангидрида и 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина (стадию (c)) осуществляют путем добавления 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина и катализатора 4-диметиламинопиридина (DMAP) к реакционной смеси, включающей смешанный ангидрид, и проведения реакции смешанного ангидрида и 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина при температуре 20-40°C, предпочтительно 25-35°C, в течение 4-10 часов, предпочтительно 5-6 часов. 1-Пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерин формулы 3, полученный на вышеуказанной стадии, можно получить с высокой чистотой - свыше 98%, и с высоким выходом - свыше 70%, с использованием простого способа очистки путем обычных экстракции и адсорбции, не проводя очистки с использованием колоночной хроматографии.
Количество 4-диметиламинопиридина составляет 1-10 мольных частей, предпочтительно 1,1-5 мольных частей на 100 мольных частей 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина. Когда количество 4-диметиламинопиридина меньше 1 мольной части на 100 мольных частей 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина, реакция может не протекать или протекать медленно. Когда количество 4-диметиламинопиридина превышает 10 мольных частей, никаких дополнительных преимуществ не достигается. Когда температура реакции ниже 20°C, реакция осуществляется медленно. Когда температура реакции выше 40°C, могут образовываться побочные продукты, а дополнительные преимущества отсутствуют. Кроме того, когда время реакции менее 4 часов, реакция может пройти не полностью и могут остаться непрореагировавшие соединения. Когда время реакции превышает 10 часов, никаких дополнительных преимуществ не достигается.
Далее приведены предпочтительные примеры, предназначенные для более полного понимания настоящего изобретения. Следующие далее примеры приводятся только для иллюстрации настоящего изобретения, и настоящее изобретение не ограничивается приведенными примерами.
Пример 1. Получение рац-1-пальмитоил-3-ацетилглицерина
Рац-1-пальмитоилглицерин (250,0 г) добавляют в дихлорметан (2500 мл), и к смеси добавляют пиридин (183,4 мл). Температуру реакционной смеси повышают до 34-35°C для полного растворения рац-1-пальмитоилглицерина, и температуру снова понижают до 25°C. К реакционной смеси при 20-25°C постепенно добавляют ацетилхлорид (77,2 г), и осуществляют реакцию в течение 1 часа при перемешивании. По завершении реакции к смеси добавляют воду (H2O, 1250 мл) и концентрированную хлороводородную кислоту (к-HCl, 125,8 мл) для регулирования pH на уровне примерно 2-3 и для стимулирования разделения фаз. Органический слой отделяют, и к органическому слою добавляют безводный сульфат магния (MgSO4, 28 г) и перемешивают в течение 10 минут. Затем сульфат магния удаляют фильтрацией, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют гексан (845 мл), остаток охлаждают до 0-5°C и перемешивают для выпадения в осадок кристаллического соединения. После выдерживания кристаллического соединения в течение примерно 30 минут кристаллическое соединение отфильтровывают и сушат при 30°C, и получают рац-1-пальмитоил-3-ацетилглицерин (172,25 г). {Выход 61%, т.пл. 42~43,5°C. 1H ЯМР (250 МГц, CDCl3): δ 0,88 (τ, J=7,5 Гц, 3H), 1,16-1,25 (м, 24H), 1,62 (м, 2H), 2,06 (с, 3H), 2,37 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,43 (д, J=4,25 Гц, 1H), 4,03-4,21 (м, 5H)}.
Пример 2. Получение (R)-1-пальмитоил-3-ацетилглицерина
За исключением использования (R)-1-пальмитоилглицерина вместо рац-1-пальмитоилглицерина, (R)-1-пальмитоил-3-ацетилглицерин получают так же, как в примере 1. {Выход 60%, т.пл. 37~37,5°C. [α]D=-0,83 (c=0,65, EtOH), 1H ЯМР (250 МГц, CDCl3): δ 0,88 (τ, J=7,5 Гц, 3H), 1,17-1,25 (м, 24H), 1,62 (м, 2H), 2,07 (с, 3H), 2,37 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,43 (д, J=4,25 Гц, 1H), 4,03-4,22 (м, 5H)}.
Пример 3. Получение рац-1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина К гексану (28,9 мл) добавляют линолевую кислоту (99%, 2,89 г) и пивалоилхлорид (1,262 мл), и к раствору при температуре 20-25°C постепенно добавляют триэтиламин (2,857 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут, и получают смешанный ангидрид. После добавления к реакционной смеси, включающей смешанный ангидрид, рац-1-пальмитоил-3-ацетилглицерина (3,726 г), полученного в примере 1, и 4-диметиламинопиридина (DMAP, 61 мг), реакционную смесь перемешивают в течение 6 часов при 25-35°C, выполняют процесс очистки, такой как экстракция и адсорбция, и получают рац-1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерин (4,63 г, выход 72,9%).
Пример 4. Получение (R)-1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина
За исключением использования вместо рац-1-пальмитоил-3-ацетилглицерина (R)-1-пальмитоил-3-ацетилглицерина, полученного в примере 2, (R)-1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерин получают так же, как в примере 3 (выход 70,39%).
Claims (8)
1. Способ получения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина, включающий стадии:
получения реакционной смеси, включающей 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин
формулы 1,
путем взаимодействия 1-пальмитоилглицерина формулы 2,
и ацетилирующего агента; и
выделения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина путем кристаллизации реакционной смеси в насыщенном углеводородном растворителе, имеющем 5-7 атомов углерода;
где количество ацетилирующего агента составляет 1,3-1,4 эквивалента в расчете на 1-пальмитоилглицерин,
причем соединения формул 1 и 2 являются рацемическими или оптически активными соединениями.
получения реакционной смеси, включающей 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин
формулы 1,
путем взаимодействия 1-пальмитоилглицерина формулы 2,
и ацетилирующего агента; и
выделения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина путем кристаллизации реакционной смеси в насыщенном углеводородном растворителе, имеющем 5-7 атомов углерода;
где количество ацетилирующего агента составляет 1,3-1,4 эквивалента в расчете на 1-пальмитоилглицерин,
причем соединения формул 1 и 2 являются рацемическими или оптически активными соединениями.
2. Способ получения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина по п. 1, в котором ацетилирующий агент выбирают из группы, состоящей из ацетилхлорида, ацетилбромида и их смесей.
3. Способ получения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина по п. 1, в котором количество насыщенного углеводородного растворителя составляет 2,5-5 крат по объему относительно массы реакционной смеси (объем/масса), и температура кристаллизации составляет 0-15°C.
4. Способ получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина, включающий стадии:
получения реакционной смеси, включающей 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин формулы 1,
путем взаимодействия 1-пальмитоилглицерина формулы 2
и ацетилирующего агента;
выделения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина путем кристаллизации реакционной смеси в насыщенном углеводородном растворителе, имеющем 5-7 атомов углерода,
получения смешанного ангидрида путем взаимодействия линолевой кислоты и пивалоилхлорида в неполярном органическом растворителе в присутствии органического основания; и
получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина формулы 3
путем взаимодействия 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина и указанного смешанного ангидрида в присутствии 4-диметиламинопиридина;
где количество ацетилирующего агента составляет 1,3-1,4 эквивалента в расчете на 1-пальмитоилглицерин,
причем соединения приведенных выше формул 1, 2 и 3 являются рацемическими или оптически активными соединениями.
получения реакционной смеси, включающей 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин формулы 1,
путем взаимодействия 1-пальмитоилглицерина формулы 2
и ацетилирующего агента;
выделения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина путем кристаллизации реакционной смеси в насыщенном углеводородном растворителе, имеющем 5-7 атомов углерода,
получения смешанного ангидрида путем взаимодействия линолевой кислоты и пивалоилхлорида в неполярном органическом растворителе в присутствии органического основания; и
получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина формулы 3
путем взаимодействия 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина и указанного смешанного ангидрида в присутствии 4-диметиламинопиридина;
где количество ацетилирующего агента составляет 1,3-1,4 эквивалента в расчете на 1-пальмитоилглицерин,
причем соединения приведенных выше формул 1, 2 и 3 являются рацемическими или оптически активными соединениями.
5. Способ получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина по п. 4, в котором ацетилирующий агент выбирают из группы, состоящей из ацетилхлорида, ацетилбромида и их смесей.
6. Способ получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина по п. 4, в котором количество насыщенного углеводородного растворителя составляет 2,5-5 крат по объему относительно массы реакционной смеси (объем/масса), и температура кристаллизации составляет 0-15°C.
7. Способ получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина по п. 4, в котором количество линолевой кислоты составляет 1-1,05 эквивалентов относительно 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина, количество пивалоилхлорида составляет 0,97-1 эквивалент относительно линолевой кислоты, количество органического основания составляет 2-3 эквивалента относительно 1-пальмитоилглицерина, количество неполярного органического растворителя составляет 10-15 крат по объему относительно массы 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина, и количество 4-диметиламинопиридина составляет 1-10 мольных частей на 100 мольных частей 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина.
8. Способ получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина по п. 4, в котором органическое основание представляет собой триэтиламин, а неполярный органический растворитель выбирают из группы, состоящей из насыщенных углеводородных растворителей, имеющих 5-7 атомов углерода, и их смесей.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020110096341A KR101278874B1 (ko) | 2011-09-23 | 2011-09-23 | 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤의 제조방법 및 이를 이용한 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법 |
| KR10-2011-0096341 | 2011-09-23 | ||
| PCT/KR2012/007644 WO2013043009A2 (ko) | 2011-09-23 | 2012-09-24 | 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤의 제조방법 및 이를 이용한 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2566826C1 true RU2566826C1 (ru) | 2015-10-27 |
Family
ID=47915041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014116232/04A RU2566826C1 (ru) | 2011-09-23 | 2012-09-24 | Способ получения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина и способ получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина с использованием этого соединения |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20140243548A1 (ru) |
| EP (1) | EP2759529B1 (ru) |
| JP (1) | JP5799171B2 (ru) |
| KR (1) | KR101278874B1 (ru) |
| CN (1) | CN103827075B (ru) |
| AU (1) | AU2012310342B2 (ru) |
| CA (1) | CA2849289C (ru) |
| ES (1) | ES2620103T3 (ru) |
| IN (1) | IN2014DN02166A (ru) |
| RU (1) | RU2566826C1 (ru) |
| WO (1) | WO2013043009A2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2758793C1 (ru) * | 2021-03-29 | 2021-11-01 | Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Образования «Новосибирский Государственный Технический Университет» | Адаптивная стартер-генераторная система |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101278874B1 (ko) | 2011-09-23 | 2013-06-26 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤의 제조방법 및 이를 이용한 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법 |
| US10098864B2 (en) | 2013-08-19 | 2018-10-16 | Enzychem Lifesciences Corporation | Composition containing monoacetyldiacylglycerol compound as active ingredient for preventing or treating asthma |
| US9808438B2 (en) | 2015-11-09 | 2017-11-07 | Enzychem Lifesciences Corporation | Method for treating mucositis |
| US10555923B2 (en) | 2015-11-14 | 2020-02-11 | Enzychem Lifesciences Corporation | Method for treating paroxysmal nocturnal hemoglobinuria |
| US10653657B2 (en) | 2015-11-14 | 2020-05-19 | Enzychem Lifesciences Corporation | Method for treating hemolytic uremic syndrome |
| WO2019106632A1 (en) | 2017-11-30 | 2019-06-06 | Enzychem Lifesciences Corporation | Compositions for prevention or treatment of acute radiation syndrome |
| KR102333606B1 (ko) * | 2019-10-15 | 2021-12-01 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸 글리세롤의 제조 방법 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2341257C2 (ru) * | 2004-04-24 | 2008-12-20 | Санг-Хи КИМ | Иммуномодулирующее средство, противораковое средство и здоровая пища, содержащая производные моноацетилдиацилглицерина |
| US7868196B2 (en) * | 2005-07-20 | 2011-01-11 | Enzychem Co., Ltd. | Preparation of glycerol derivatives and intermediates therefor |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0694438B2 (ja) * | 1985-11-06 | 1994-11-24 | 株式会社ツムラ | 新規なグリセリン誘導体 |
| JPH0694438A (ja) | 1992-09-14 | 1994-04-05 | Matsushita Electric Works Ltd | 光切断法による外観検査装置 |
| JP3408337B2 (ja) * | 1994-10-05 | 2003-05-19 | 花王株式会社 | グリセリン誘導体の製造法 |
| JPH09110787A (ja) * | 1995-10-11 | 1997-04-28 | Hoechst Japan Ltd | 無溶媒反応による１級アルコールとフェノールのアセチル化方法 |
| ES2194145T3 (es) * | 1996-12-11 | 2003-11-16 | Hoffmann La Roche | Procedimiento para la obtencion de anhidridos mixtos. |
| KR100283010B1 (ko) | 1997-11-20 | 2001-04-02 | 전길자 | 녹용 추출물을 함유하는 조혈모세포 및 혈소판 전구세포 증식촉진용 조성물 |
| KR100291743B1 (ko) | 1997-11-20 | 2001-05-15 | 전길자 | 글리세롤 유도체의 제조방법 |
| WO1999026640A1 (en) * | 1997-11-20 | 1999-06-03 | Bukwang Pharm. Ind. Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing extracts of cervus nippon antlers having growth-stimulating activities of hematopoietic stem cells and megakaryocytes |
| KR20010008387A (ko) * | 2000-11-30 | 2001-02-05 | 이성권 | 결정화방법을 이용한 고순도 불포화지방산의 분리 정제 방법 |
| WO2005090274A1 (en) * | 2004-03-22 | 2005-09-29 | Enzychem Co., Ltd | Process for regioselective preparation of glycerol, derivative and intermediate therefor |
| US20100010087A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Hong John J | Methods for Inducing Stem Cell Migration and Specialization with EC-18 |
| KR101278874B1 (ko) | 2011-09-23 | 2013-06-26 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤의 제조방법 및 이를 이용한 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법 |
| JP6094438B2 (ja) | 2013-09-27 | 2017-03-15 | トヨタ自動車株式会社 | 内燃機関の制御装置 |
-
2011
- 2011-09-23 KR KR1020110096341A patent/KR101278874B1/ko active Active
-
2012
- 2012-09-24 WO PCT/KR2012/007644 patent/WO2013043009A2/ko not_active Ceased
- 2012-09-24 RU RU2014116232/04A patent/RU2566826C1/ru active
- 2012-09-24 EP EP12834214.4A patent/EP2759529B1/en active Active
- 2012-09-24 JP JP2014531727A patent/JP5799171B2/ja active Active
- 2012-09-24 ES ES12834214.4T patent/ES2620103T3/es active Active
- 2012-09-24 CN CN201280046277.7A patent/CN103827075B/zh active Active
- 2012-09-24 US US14/346,783 patent/US20140243548A1/en not_active Abandoned
- 2012-09-24 CA CA2849289A patent/CA2849289C/en active Active
- 2012-09-24 AU AU2012310342A patent/AU2012310342B2/en active Active
- 2012-09-24 IN IN2166DEN2014 patent/IN2014DN02166A/en unknown
-
2015
- 2015-12-03 US US14/958,734 patent/US9701613B2/en active Active
-
2017
- 2017-03-03 US US15/448,728 patent/US20170183287A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2341257C2 (ru) * | 2004-04-24 | 2008-12-20 | Санг-Хи КИМ | Иммуномодулирующее средство, противораковое средство и здоровая пища, содержащая производные моноацетилдиацилглицерина |
| US7868196B2 (en) * | 2005-07-20 | 2011-01-11 | Enzychem Co., Ltd. | Preparation of glycerol derivatives and intermediates therefor |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| So-Yeop Han et al. "Monoacetyldiglycerides as New Ca2+ Mobilizing Agents in Rat Pancreatic Acinar Cells" Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9, 1999, p. 59-64. * |
| С.В. Пономарева и др. "Техника эксперимента в органической химии" методическое пособие, Москва, 1998, найдено в Интернет http://www.chem.msu.su/rus/teaching/ponomar/glava3.html#1. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2758793C1 (ru) * | 2021-03-29 | 2021-11-01 | Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Образования «Новосибирский Государственный Технический Университет» | Адаптивная стартер-генераторная система |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US9701613B2 (en) | 2017-07-11 |
| CA2849289A1 (en) | 2013-03-28 |
| WO2013043009A3 (ko) | 2013-05-30 |
| ES2620103T3 (es) | 2017-06-27 |
| EP2759529A4 (en) | 2015-05-20 |
| IN2014DN02166A (ru) | 2015-05-15 |
| WO2013043009A2 (ko) | 2013-03-28 |
| KR101278874B1 (ko) | 2013-06-26 |
| US20170183287A1 (en) | 2017-06-29 |
| CA2849289C (en) | 2016-05-10 |
| KR20130032628A (ko) | 2013-04-02 |
| CN103827075A (zh) | 2014-05-28 |
| US20140243548A1 (en) | 2014-08-28 |
| AU2012310342A1 (en) | 2014-04-03 |
| US20160083329A1 (en) | 2016-03-24 |
| JP2014528945A (ja) | 2014-10-30 |
| EP2759529B1 (en) | 2016-12-21 |
| CN103827075B (zh) | 2015-09-16 |
| JP5799171B2 (ja) | 2015-10-21 |
| EP2759529A2 (en) | 2014-07-30 |
| AU2012310342B2 (en) | 2015-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2566826C1 (ru) | Способ получения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина и способ получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина с использованием этого соединения | |
| US20150266803A1 (en) | Method for preparing monoacetyglycerols and esters thereof | |
| RU2392264C2 (ru) | Получение производных глицерола и соответствующих промежуточных продуктов | |
| JP5717752B2 (ja) | ピリピロペン誘導体の製造法 | |
| WO2010131676A1 (ja) | ピリピロペン誘導体の製造法 | |
| JP2004307476A (ja) | Ｏ−アシル化グルコース誘導体の調製方法 | |
| JP2507543B2 (ja) | アスコルビン酸の誘導体の製造方法 | |
| EP3808729B1 (en) | Method for producing 1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetyl glycerol | |
| JP2002167521A (ja) | ジヒドロペリミジンスクエア化合物の製造方法 | |
| RU2458050C2 (ru) | Способ получения неостигмина метилсульфата и неостигмина йодида | |
| RU2789155C2 (ru) | Способ получения высокочистых тетраизобутиратов и тетрапивалатов пентаэритрита | |
| WO2022195288A1 (en) | Process for the preparation of an n-acylethanolamide derivative | |
| EP1990334B1 (en) | Usage of poly-3-hydroxyalkanoates in preparation of beta-lactam compounds | |
| KR970006249B1 (ko) | 엘(l)-아스코르빈산-6-모노지방산 에스테르의 제조방법 | |
| JPH06263718A (ja) | ５−ヒドロキシ−２−オキソ吉草酸誘導体とその製造法 | |
| JP2003246781A (ja) | オキサゾール化合物の製造方法 | |
| JP2000007639A (ja) | Ｎ−アルキル−α−ジアルキルアミノアセトヒドロキサム酸化合物の製造方法 | |
| KR20060094553A (ko) | 2＇,2＇-디플루오로뉴글레오시드 중간체의 제조방법 | |
| HK1207623B (en) | Compounds useful in the synthesis of benzamide compounds | |
| HK1207623A1 (en) | Compound for the synthesis of benzamidine compounds |