KR20080020613A

KR20080020613A - (치환된) (ｒ)- 또는 (ｓ)-만델산의 동적 분할 방법

Info

Publication number: KR20080020613A
Application number: KR1020077028051A
Authority: KR
Inventors: 보 라스 구스타프 보손
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2005-05-24
Filing date: 2006-05-22
Publication date: 2008-03-05
Also published as: MX2007014781A; AR057022A1; BRPI0609888A2; CN101180256A; JP2008545683A; ZA200709212B; IL186846A0; EP1888499A1; TW200722415A; WO2006125964A1; AU2006250977A1; NO20075625L; CA2608388A1; GB0510546D0; US20080293965A1

Abstract

본 발명은, 1:1 이상의 산:총 염기(즉, 환형 아미드 및 임의의 추가의 염기) 몰 비를 사용하여 동일한 공정으로 키랄 염기 환형 아미드와의 염 형성(예를 들어, 하기 화학식 IIa 참고) 및 분할되지 않은 거울상이성체의 라세미화에 의해 (라세미) 혼합물부터 만델산 유도체 거울상이성체를 분할하는 방법[여기서 추가의 라세미화 염기를 임의로 사용할 수 있는데, 단, 환형 아미드 염기는 0.75 이상의 몰 비로 존재함] 및, 예를 들어 약학적 화합물의 대규모 제조에 적합한 중간체로서의 분할된 만델산 유도체의 용도에 관한 것이다:

화학식 IIa

상기 화학식에서,

n은 0, 1 또는 2이고, R은 CHF₂, H, C₁ _-6 알킬, CH₂F, CHCl₂ 및 CClF₂에서 선택되며, R₁은 H 또는 C₁ _-6 알킬이고, X는 H, 할로 또는 C₁ _-6 알킬이다.

Description

(치환된) (Ｒ)- 또는 (Ｓ)-만델산의 동적 분할 방법{A PROCESS FOR THE DYNAMIC RESOLUTION OF (SUBSTITUTED) (R)- OR (S)-MANDELIC ACID}

본 발명은, 키랄 염기 환형 아미드와의 동시 분할(염 형성에 의함) 및 라세미화에 의해 (라세미) 만델산 유도체 혼합물로부터 만델산 유도체를 제조 및 분할하는 신규한 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 예를 들어 약학적 화합물의 대규모 제조에 적합한 중간체로서의 분할된 만델산 유도체의 용도에 관한 것이다.

만델산은 다양한 목적 미립물질, 예컨대 약물의 제조에 사용된다. 본 발명은 특히, 예를 들어 약학적 화합물, 예컨대 WO 02/44145호에 개시된 바와 같은 화합물의 대규모 제조에 적합한 중간체로서의 분할된 만델산 유도체의 제조 및 용도에 관한 것이다.

PCT 출원 PCT/GB2004/004964호(우선권 일자 2003년 11월 28일)에서, 라세미 만델산 유도체는 키랄 염기 환형 아미드, 예컨대 프롤린 아미드와의 염 형성에 의해 분할될 수 있다. 상기 출원에 특정 금속 염, 및 만델산 유도체(특히 (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산)의 특정 아민 염이 또한 개시되어 있다.

특히,

(a) 1:0.25∼0.75의 산:염기 몰 비로, 임의로 치환된 라세미 만델산과 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드의, 용매 또는 용매 혼합물 중의 혼합물을 형성하는 단계로서, 여기서 사용한 키랄 염기는 (R)-만델산을 분리하기 위한 (D) 또는 (S)-만델산을 분리하기 위한 (L)이고, 혼합물은 용매의 5 부피%∼15 부피%의 범위로 물을 임의로 함유할 수 있는 것인 단계, 및

(b) 각각의 (R)/(D) 또는 (S)/(L) 만델산-환형 아미드 염을 분리하는 단계

를 포함하는, 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드와의 염 형성에 의해, 임의로 치환된 (R)- 또는 (S)-만델산의 라세미 혼합물로부터 상기 임의로 치환된 (R)- 또는 (S)-만델산을 분할하는 방법이 개시되어 있다.

상기 "임의로 치환된 (R)- 또는 (S)-만델산"은 WO 02/44145호에 개시된 것과 같을 수 있으며, 여기서 상기의 정의와 개시된 임의로 치환된 만델산을 본 명세서에 참고로 인용한다.

또한, 상기 "치환된 (R)- 또는 (S)-만델산"은 WO 02/44145호에 개시된 분자의 만델산 단편일 수 있으며, 여기서 상기의 정의와 개시된 치환된 만델산을 본 명세서에 참고로 인용한다. 또한, 본 명세서에는 WO 02/44145호(예를 들면, 이의 실시예 1)에 개시된 치환된 만델산의 제조의 상세 사항 및 예를 참고로 인용한다.

PCT 출원 PCT/GB2004/004964호의 방법의 일반적 개요는 하기와 같다(여기서, R, R₁, X 및 n은 본원에서 정의하는 바와 같다):

상기 식에서, 바람직하게는 R₁ 및 X는 모두 H이고, R은 -CHF₂이다.

PCT 출원 PCT/GB2004/004964호에서는, 일단 소정의 ("적절한") 만델산/프롤린아미드(MAPA) 염이 여과로 분리되면, 과량의 다른 ("부적절한") 만델산 거울상이성체(및 또한 "적절한" 만델산의 일부 침전되지 않은 프롤린아미드 염)를 함유하는 모액이 라세미화될 수 있다(하기에 도시된 라세미화 반응식을 참고하라). 이 결과로 생성된 라세메이트는 본 발명의 방법에서 다시 사용하여 더 많은 소정의 거울상이성체를 분리할 수 있다. 이 라세미화/재순환 공정을 다수회 반복하여 소정의 거울상이성체를 더 높은 수율로 얻을 수 있는데, 예를 들어 2회/3회 재순환으로 "적절한" 만델산의 전체 수율의 70%∼80%까지 높일 수 있다.

라세미화/재순환 공정으로 소정의 거울상이성체를 더 높은 수율로 얻을 수 있긴 하나, 더 효과적인(예를 들어, 반복되는 워크업 및 재순환 단계를 방지함에 의함) 및/또는 훨씬 더 높은 수율을 산출하는 추가의 방법에 대한 요구가 계속 남아있다.

결정화 유도 비대칭 변환을 얻기 위한, 분할 공정과 현지내(in situ ) 라세미화의 조합은 보고되어 왔다(Ebbers, E. J.; Ariaans, G. J. A.; Bruggink, A.; Zwanenburg, B. Tetrahedron Assymetry 1999, 10, 3701-3718). 특히, DABCO(1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄), DBN(1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔) 및 TBD (1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[1,2-A]피리미딘)와 배합하여 알파-메틸벤질아민을 사용하는 만델산의 결정화 유도 비대칭 변환이 개시되어 있으나, 그 결과는 는 초라했다. 키랄 환형 아미드, 예컨대 프롤린아미드를 사용하는 결정화 유도 비대칭 변환은 보고되지 않았다.

본 발명은, 하기에 개시한 바와 같이, 만델산의 분할 및 라세미화가 동일한 반응 용기 또는 반응 시스템에서 효과적으로 동시에 진행될 수 있게 한다.

본 발명에 따르면,

(a) 1:1 이상의 산:총 염기(즉, 환형 아미드 및 임의의 추가의 라세미화 염기) 몰 비(단, 환형 아미드 염기:산 몰 비는 0.75:1 이상임)로

(i) 임의로 치환된 만델산의 거울상이성체 혼합물,

(ii) 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드, 및 임의로

(iii) 추가의 라세미화 염기

의, 용매 또는 용매 혼합물 중의 분할 혼합물을 형성하는 단계로서,

여기서 분할 혼합물은 용매의 2 부피%∼15 부피%의 범위로 물을 임의로 함유할 수 있는 것인 단계;

(b) 분할 혼합물을 상온 이상으로 가열하는 단계; 및

(c) 각각의 임의로 치환된 (R)- 또는 (S)-만델산-환형 아미드 염을 분리하는 단계

를 포함하는, 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드와의 염 형성에 의해, 임의로 치환된 (R)- 또는 (S)-만델산의 거울상이성체 혼합물로부터 상기 임의로 치환된 (R)- 또는 (S)-만델산을 동적 분할하는 방법이 제공된다.

분할은 (PCT 출원 PCT/GB2004/004964호에 개시된 절차에 따라) 예를 들어, 0.5 당량의 D-프롤린아미드로 개시할 수 있다. 이어서, 또 다른 0.6 당량의 D-프롤린아미드를 첨가할 수 있는데, 일단 라세미화를 위한 염기로서 작용하는 0.1 당량 초과의 D-프롤린아미드로 결정화가 개시된다. R-거울상이성체 대 S-거울상이성체의 비율은 90℃에서 약 22 시간 후 일반적으로 약 85/15이고, (2R)-[3-클로로-5-(디플루오로메톡시)페닐](히드록시)아세트산의 수율은 여과 및 슬러리 세정 후 약 73%이다.

다르게는, 분할은 (PCT 출원 PCT/GB2004/004964호에 개시된 절차에 따라) 예를 들어, 0.5 당량의 D-프롤린아미드로 개시할 수 있다. 이어서, 또 다른 0.7 당량의 D-프롤린아미드를 첨가할 수 있는데, 일단 라세미화를 위한 염기로서 작용하는 0.2 당량 초과의 D-프롤린아미드로 결정화가 개시된다. R-거울상이성체 대 S-거울상이성체의 비율은 100℃에서 약 22 시간 후 일반적으로 약 85/15이고, 99% ee를 갖는 (2R)-[3-클로로-5-(디플루오로메톡시)페닐](히드록시)아세트산의 D-프롤린아미드 염의 수율은 여과 및 슬러리 세정 후 약 82%이다.

다르게는, 초과 당량의 염기(예를 들어, 1.1 당량)를 분할의 개시시 전부 동시에 첨가할 수 있다.

또한, 염기의 혼합물을 사용할 수 있다. 예를 들어, 이 구체예에서, (본원에 정의된 바와 같은) 환형 아미드 염을 사용하여 분할을 실시하면서, 대안적인 유기 아민 염기[일반적으로 pKa가 9∼14 범위인 것, 예컨대 벤질아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(Dabco), 헥실아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, 피페리딘, 피페라진, 에틸렌디아민, 페네틸아민, 2-아미노에탄올, 또는 4-아미노-1-부탄올]를 사용하여 라세미화를 실시한다. 환형 아미드 염기:유기 아민 염기의 비율은 변화할 수 있는데, 단, 분할의 목적으로 충분한 환형 아미드 염기를 제공(예를 들어, 만델산을 기준으로 0.75∼1.0 당량)하고, 라세미화를 실시하기 위해 충분한 유기 아민 염기를 제공(예를 들어, 만델산을 기준으로 0.1∼0.5 당량)한다. 유기 아민 염기를 환형 아미드 염기로서, 동시에 또는 적합한 기간(정도의 분할이 일어나도록 하기 위함) 후 첨가할 수 있다. 또한, 첨가하는 환형 아미드 염기 및 유기 아민 염기의 양은 전부 동시에, 또는 분리하여 일부분씩 첨가할 수 있다.

또 다르게는, 추가의 라세미화 염기는 I 족 또는 II 족 금속의 탄산염 또는 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨; 또는 탄산칼륨 또는 탄산마그네슘일 수 있다.

또 다르게는, 분할될 만델산의 혼합물을 환형 아미드 염기(및 임의의 대안적인 염기)에 일부분씩 첨가할 수 있다. 이 방식으로, 초과 당량의 염기를 산의 첨가 동안에 유지한다.

진행 동안 산이 염의 형태이도록 산:총 염기(즉, 환형 아미드 및 임의의 추가의 라세미화 염기) 몰 비가 1:1 이상이어야 하며, 상이한 염의 각각의 용해도가 각각의 (R)- 또는 (S)-만델산-환형 아미드 염의 분리를 허용한다고 믿어진다.

본 명세서에서, 달리 언급하지 않은 한, 용어 "환형 아미드"는 이의 임의로 치환된 형태를 포함하며, 프롤린 아미드, 아제티딘-2-카르복사미드 및 피페리딘-2-카르복사미드뿐만 아니라 이들의 치환된 형태도 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 치환은 C₁ _-6 알킬에 의해 고리 질소 원자 상에, 또는 C₁ _-6 알킬 또는 할로(예를 들어, 클로로, 플루오로 또는 브로모)에 의해 적합한 고리 탄소 원자 상에서 이루어질 수 있다. 비치환 환형 아미드가 바람직하나, 치환될 경우, 고리 질소 원자 상의 치환 또는 적절한 고리 탄소 원자 상의 단독 치환이 바람직하다.

본 명세서에서, 달리 언급하지 않은 한, (D) 또는 (L) 환형 아미드 염이 (예를 들어 화학식 II에서와 같이) 도시된 경우, 그 환형 아미드는 하기 화학식 Ix에 도시된 바와 같이, C₁ _-6 알킬에 의해 질소 고리 상에서, 또는 C₁ _-6 알킬 또는 할로(예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모)에 의해 적절한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해되어야 한다:

상기 화학식에서,

n은 0, 1 또는 2이고, R₁은 H 또는 C₁ _-6 알킬이며, X는 H, 할로 또는 C₁ _-6 알킬이다.

본 명세서에서, 본원에 개시된 바와 같은 임의로 치환된 (D) 환형 아미드는 하기 화학식 Iy에 도시된 (2R) 입체화학 구조를 갖는 것으로 이해되어야 한다.

상기 화학식에서,

본 명세서에서, 본원에 개시된 바와 같은 임의로 치환된 (L) 환형 아미드는 하기 화학식 Iz에 도시된 (2S) 입체화학 구조를 갖는 것으로 이해되어야 한다.

상기 화학식에서, n은 0, 1 또는 2이고, R₁은 H 또는 C₁ _-6 알킬이며, X는 H, 할로 또는 C₁ _-6 알킬이다.

본원에 개시된 키랄 염기 환형 아미드의 정의 내의 모든 이성질체가 본 발명에 포괄되는 것으로 이해되어야 한다.

불확실함을 피하기 위해, 본 명세서에서 'C₁ _-6'는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 탄소기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본 명세서에서, 달리 언급하지 않은 한, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄의 알킬기 모두를 포함하며, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실 또는 i-헥실, t-헥실일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

특히,

(a) 1:1 이상의 산:총 염기(즉, 환형 아미드 및 임의의 유기 아민) 몰 비(단, 환형 아미드 염기는 0.75 이상의 몰 비로 존재함)로

(i) 임의로 치환된 만델산 거울상이성체의 (라세미) 혼합물,

(ii) 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드[여기서, 사용하는 키랄 염기는 (R)-만델산의 분리를 위한 (D), 또는 (S)-만델산의 분리를 위한 (L)임], 및 임의로

(iii) 추가의 라세미화 유기 아민 염기

의, 용매 또는 용매 혼합물 중의 혼합물을 형성하는 단계로서,

여기서 혼합물은 용매의 2 부피%∼15 부피%의 범위로 물을 임의로 함유할 수 있는 것인 단계;

(b) 혼합물을 상온 이상으로 가열하는 단계; 및

(c) 각각의 (R)/(D) 또는 (S)/(L) 만델산-환형 아미드 염을 분리하는 단계

를 포함하는, 동일한 공정으로 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드와의 염 형성 및 분할되지 않은 거울상이성체의 라세미화에 의해, 임의로 치환된 (R)- 또는 (S)-만델산의 (라세미) 혼합물로부터 임의로 치환된 상기 (R)- 또는 (S)-만델산을 분할하는 방법이 제공된다.

특히,

(i) 하기 화학식 I의 만델산 유도체 거울상이성체의 (라세미) 혼합물,

(ii) 하기 화학식 Ix의 키랄 염기 (D)-환형 아미드 또는 (L)-환형 아미드[여기서, 사용하는 키랄 염기는 (R)-만델산의 분리를 위한 (D), 또는 (S)-만델산의 분리를 위한 (L)임], 및 임의로

(iii) 추가의 라세미화 유기 아민 염기

(b) 혼합물을 상온 이상으로 가열하는 단계; 및

(c) 하기 화학식 IIa의 각각의 (R)/(D) 또는 (S)/(L) 만델산-환형 아미드 염을 분리하는 단계

를 포함하는, 동일한 공정으로 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드와의 염 형성 및 분할되지 않은 거울상이성체의 라세미화에 의해, 치환된 (R)- 또는 (S)-만델산의 (라세미) 혼합물로부터 상기 치환된 (R)- 또는 (S)-만델산을 분할하는 방법이 제공된다:

화학식 Ix

상기 화학식들에서,

상기 화학식 IIa의 특정 만델산-환형 아미드 염은 하기 화학식 II를 갖는다:

상기 화학식에서, R은 CHF₂, H, C₁ _-6 알킬, CH₂F, CHCl₂ 및 CClF₂에서 선택되고, n은 0, 1 또는 2이다.

본 발명의 방법의 한 측면에서, 산:총 염기 몰 비는 1:1.025∼2.500, 예를 들어 1:1.10∼1.50(예를 들어 1:1.10)이다.

환형 아미드 염기가 0.75 이상의 몰 비로 존재한다는 설명은 환형 아미드 염기:산 몰 비가 0.75:1 이상이라는 것을 의미한다.

본 명세서에서, 몰 비는 상기 범위들 근처, 예를 들면 ± 0.005 정도의 실험적 변형을 또한 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 목적에 적합한 용매에는 하기의 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트[일반적으로, (1-4C) 아세테이트를 사용할 수 있음], MIBK, DMF, DMSO, DMA, 디옥산, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 아세톤, 2-부탄온, 4-메틸-2-펜탄온, t-부틸 메틸 에테르, 에탄올, 2-프로판올(일반적으로, 임의의 고급 알콜을 사용할 수 있음), 헵탄, 이소옥탄 또는 상기 용매들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.

에틸 아세테이트 또는 4-메틸-2-펜탄온(MIBK, 메틸 이소부틸 케톤) 이외의 용매들을 사용할 수 있으며, 이 용매들은 (S)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델 산.L-프롤린아미드 염의 형성에 적합하다. 이 용매들에는 아세토니트릴, 아세톤, 2-부탄온(MEK, 메틸 에틸 케톤), t-부틸 메틸 에테르(TBME), 2-프로판올 및 에탄올이 포함된다. 이 용매들은 (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산.D-프롤린아미드 염의 형성에도 사용할 수 있을 것으로 예상된다.

전술한 용매는 순수한 용매로서, 또는 상기 언급한 것들 중의 다른 용매와의 혼합물로서 사용할 수 있다. 또한, 용매 또는 용매 혼합물은 물(적합하게는 2%∼15% v/v의 양)을 임의로 함유할 수 있다. 바람직한 용매는 비등점이 70℃∼80℃ 이상인 것이다. 아세테이트 용매(특히 이소프로필 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트) 또는 MIBK가 특히 바람직하다.

본 발명의 방법은 상온(일반적으로 20℃) 이상의 온도에서 실시하여 라세미화가 적절한 속도로 진행되도록 보장한다. 적합한 온도는 선택되는 용매 시스템에 좌우되고, 예를 들어 50℃∼70℃ 이상, 바람직하게는 70℃ 이상, 및 혼합물의 환류 온도 이하이다.

다른 측면에서, 하기 화학식 III의 분리된 만델산 환형 아미드 염을 형성하는, 본 발명의 방법이 제공된다:

이 측면의 한 구체예에서, 하기 화학식 VI로 표시되는, 화학식 III의 R이 CHF₂이고 화학식 III의 n이 1인 방법이 제공된다:

다른 측면에서, 하기 화학식 IV의 분리된 만델산 환형 아미드 염을 형성하는 본 발명의 방법이 제공된다:

이 측면의 한 구체예에서, 하기 화학식 VII로 표시되는, 화학식 IV의 R이 CHF₂이고 화학식 IV의 n이 1인 방법이 제공된다:

다른 측면에서, 하기 화학식 V로 표시되는, 화학식 I의 R이 CHF₂인 본 발명의 방법이 제공된다:

상기 측면 및 구체예에서, 사용되는 환형 아미드는 상기의 화학식 Ix에 도시된 바와 같이, C₁ _-6 알킬에 의해 질소 원자 상에서, 또는 C₁ _-6 알킬 또는 할로(예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모)에 의해 적합한 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있다.

본 발명의 방법들의 단계 (a)에서의 (라세미) 만델산 유도체/환형 아미드/임의의 추가의 유기 아민 염기 및 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트) 혼합물은 환류로 임의로 가열할 수 있다. 물이 (용매의 2 부피%∼15 부피% 범위로) 존재하는 것이 바람직하며, 혼합물을 가열한 다음 물을 첨가하여 현탁액을 얻을 수 있다. 이 현탁액은, 소정의 만델산-환형 아미드 염을 냉각 및 분리하기 전에, 통상적으로 환 류에서 10 분간 교반한다.

용매 혼합물 중 (라세미) 만델산 유도체의 농도는 통상적으로 용매 1 ㎖당 0.25∼2.5 mmol 범위 내이다. 바람직하게는, (라세미) 만델산 유도체를 용매 1 ㎖당 0.25∼2.0 mmol 범위의 농도로 첨가한다. (라세미) 만델산 유도체를 용매 1 ㎖당 0.25∼1.25 mmol 범위의 농도로 첨가하는 경우가 특히 바람직하다.

분리된 염을 HCl과 용매(예컨대 에틸 아세테이트)의 혼합물에 용해시킨 다음, 유기층을 분리하고, 이 유기층을 건조할 때까지 농축하여 분할된 만델산 유도체를 얻을 수 있다. 바람직하게는, HCl과 용매의 혼합물은 1 M HCl과 용매의 1:1(부피) 혼합물이다. 분할된 만델산 유도체는 통상적인 키랄 HPLC 기술로 분석할 수 있다.

다르게는, (S)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산.L-프롤린아미드 염을 분리한 다음, (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산의 상이한 염을 모액(예컨대 트리에탄올아민 염)으로부터 분리할 수 있다.

화학식 II, III, IV, VI 및 VII로 표시된 상기 만델산 환형 아미드 염은 본 발명의 방법으로 얻을 수 있다.

또한, 본 명세서 내 및 본원에 개시된 임의의 실시예 내에 기재된 방법으로 얻을 수 있는 생성물이 제공된다.

고품질의 (순수한) 분할된 만델산 유도체를 대량으로 제조하기 위한, 더 편리하고 경제적으로 더 효율적인 방법이 필요하며, 여기서 비용, 제조 시간, 더 환경 친화적인 용매의 사용 등과 같은 요인들은 상업적 적용에 필수적이다. 본 발명 은 이러한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법들은 분할된 만델산 유도체를 제조하기 위한 개선된 방법을 사용하며, 이 방법에서는 저비용의 원료 및 열적으로 안전한 워크업 조건을 사용하여 추가의 화학 가공에 사용할 수 있는 품질의 분할된 만델산 유도체를 얻는다.

본 발명은 약학 제품의 제조에서의 본 발명에 따른 만델산-환형 아미드 염의 용도, 화학적 중간체로서의 본 발명에 따른 만델산-환형 아미드 염의 용도 및 약학 제품(예를 들어 심장 혈관 질환의 치료에 사용하기 위한 것)의 제조에서의 화학적 중간체로서의 본 발명에 따른 만델산 환형 아미드 염의 용도를 더 제공한다.

본 명세서에서, 용어 "라세미 혼합물"은 R:S 거울상이성체의 50:50 혼합물뿐만 아니라, 그 외의 비율(예를 들어 99:1∼1:99)의 거울상이성체 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 특정 방법은 거울상이성체의 50:50 혼합물로 시작한다. 이 방법은 여러 가지 단계에서 거울상이성체의 상이한 혼합물(50:50 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지는 않음)을 포함할 수 있다. 용어 "라세미화"는 분할되지 않은 거울상이성체에서 분할될 거울상이성체를 함유하는 혼합물로의 전환을 포괄한다.

어구 "e.e."는 거울상이성체 초과량을 나타내는 약어이며, 혼합물 중 거울상이성체를 나타내는 몰 분율로서 정의된다:

% e.e. = ([R] - [S])/([R] + [S])

상기 식에서, [R] 및 [S]는 (R)- 및 (S)-거울상이성체의 농도이다. 반응에서, 키랄 화합물은 종종 거울상이성체의 혼합물로 얻는다. 예를 들어 80%의 (R)-거울상이성체가 형성되고 20%의 (S)-거울상이성체가 형성되는 경우에는, e.e.는 (80- 20)/(80+20) = 60%이다.

본 발명을 하기의 비제한 실시예에서 더 상세히 기술한다.

실시예 1 : L- 프롤린아미드를 사용하는 동적 분할

메틸 이소-부틸 케톤(MIBK; 4.3 ㎖/g의 만델산)을 상온에서 만델산(1 당량)에 첨가하였다. 교반을 개시하고 용액을 80℃로 가열하였다. 물(3 몰 당량/만델산) 중 L-프롤린아미드(0.5 당량)의 용액을 첨가한 직후, 결정화가 개시되었다. 30 분 후, 추가의 MIBK(전과 동일함)를 첨가한 다음, 물(3 몰 당량/만델산) 중 L-프롤린아미드(0.6 당량)의 용액을 첨가하였다. 현탁액을 80℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, 90℃에서 21 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 1 ¾ 시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 물질을 여과로 분리하고, MIBK로 세정한 다음, 건조하였다(미정제 수율 75%). 광학적 순도 및 분석치가 만족스럽지 못할 경우, 가변적인 물 함량(0∼15% w/w)을 갖는 MIBK에서의 일련의 슬러리 세정 실험은 광학적 순도 및 분석치(물리적 함량 순도)가 모두 개선될 수 있음을 보여주었다. 결과의 예측은, 20% w/w의 H₂O를 사용하여 MIBK에서 슬러리 세정하면 99% ee 및 100%의 분석치를 갖는 물질(그러면 (S)-만델산.L-프롤린아미드 염의 수율은 약 73%가 될 것임)이 얻어지는 것으로 나 타내었다.

L-프롤린아미드를 사용하는 상기 실험을, D-프롤린아미드를 사용하여 반복함으로써 만델산의 (R)-거울상이성체를 얻을 수 있다.

1 회분의 이 동적 분할 공정의 수율은, PCT 출원 PCT/GB2004/004964호에 개시된 3 순환의 분할/라세미화 공정의 수율에 필적한다(그리고 물질의 질/순도는 비슷함).

실시예 2 : D- 프롤린아미드를 사용하는 동적 분할

메틸 이소-부틸 케톤(MIBK; 3.87 ㎖/g의 만델산)을 상온에서 만델산(1 당량)에 첨가하였다. 교반을 개시하고, 용액을 80℃로 가열하였다. MIBK(0.43 ㎖/g의 만델산) 중의 D-프롤린아미드의 용액(0.5 당량) 및 물(3 몰 당량/만델산)을 첨가한 직후, 결정화가 개시되었다. 30 분 후, 추가의 MIBK(3.87 ㎖/g의 만델산)를 첨가한 다음, MIBK(0.43 ㎖/g의 만델산) 중 D-프롤린아미드의 용액(0.7 당량) 및 물(3 몰 당량/만델산)을 첨가하였다. 현탁액을 100℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 2.25 시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 물질을 여과로 분리하고, MIBK로 세정한 다음, 건조하였다(미정제 수율 84.9%). 만델산의 (R)-거울상이성체의 미정제 D-프롤린아미드 염의 ee는 94.32%이었다.

염의 광학적 순도 및 분석치가 만족스럽지 못할 경우, 다수의 용매에서의 일 련의 슬러리 세정 실험들은 광학적 순도 및 분석치(물리적 함량 순도) 모두가 개선될 수 있음을 보여주었다. 아세톤에서의 슬러리 세정은, 예를 들어, 99.1% ee를 갖는(R)-만델산.D-프롤린아미드 염을 제공하였다. 슬러리 세정을 포함하는 수율은 81.8%였다. 슬러리 세정을 위한 용매로서 2-부탄온(MEK)을 사용하여, 96.0% ee를 갖는 (R)-만델산.D-프롤린아미드 염을 83.9% 수율로 얻었다. 슬러리 세정에 사용할 수 있는 다른 용매 또는 용매 혼합물은 20% w/w H₂O를 갖는 MIBK, 아세토니트릴 및 2-프로판올이다.

D-프롤린아미드를 사용하는 상기 실험을, L-프롤린아미드를 사용하여 반복함으로써 만델산의 (S)-거울상이성체를 얻을 수 있다.

1 회분의 이 동적 분할 공정의 수율은, PCT 출원 PCT/GB2004/004964호에 개시된 일반적인 3 순환의 분할/라세미화 공정의 수율보다 높다(그리고 물질의 질/순도는 비슷함).

참조 실시예 : 모액의 라세미화

참조 실시예 1∼3

이 참조 실시예들에서, 표 1에 개설한 바와 같은 부피 및 양으로 하기의 방법을 사용하였다.

라세미 만델산 유도체 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산 및 (D)-프롤린 아미드를, 물에 포화된 에틸 아세테이트(에틸 아세테이트 중 8.1% 물)에 첨가하였다. 혼합물을 환류로 가열하고, 환류에서 10 분간 교반하였다. 묽은 현탁액을 13 시간에 걸쳐 23℃로 냉각시키고, 이어서 40 분에 걸쳐 18℃로 더 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 에틸 아세테이트(3 × 30 ㎖)로 세정하여 염을 얻었다. 샘플을 1 M HCl과 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 유기층이 분리되었으며, 이를 건조할 때까지 농축하고, 키랄 HPLC로 분석하였다(적합한 방법론을 위해, 참조 실시예 11A를 참고하라). 이는 고도의 순도의 "적절한" 거울상이성체(표 1 참조)인, (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산을 보여주었다.

참조 실시예 번호	mmol MA¹	mmol PA	당량 PA	EtOAc (㎖)	물/EtOAc (%)	mmol MA/ ㎖ 물- EtOAc	e.e. (%)
1	1.16	0.57	0.49	0.97	8.1	1.20	84.2
2	1.16	0.57	0.49	0.51	8.1	2.27	95.3
3	1.09	0.53	0.49	0.67	8.1	1.63	90.6

MA = 라세미 만델산 유도체, 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산.

PA = (D)-프롤린 아미드.

당량 PA = 라세미 만델산 유도체에 대한 (D)-프롤린 아미드의 당량의 양.

EtOAc = 물에 포화된 용액으로서의 에틸 아세테이트.

물/EtOAc(%) = 에틸 아세테이트 중 물의 농도.

mmol MA/㎖ 물-EtOAc = 에틸 아세테이트 및 물 1 ㎖당 라세미 만델산 유도체의 농도 범위.

e.e.(%) = 혼합물 중 거울상이성체를 나타내는 % 몰 분율로서 정의된 거울상이성체 초과량.

1) 순도, 즉 초기에 86%인 순수한 라세미 만델산 유도체를 위해 조정함.

참조 실시예 4∼9

이 참조 실시예들에서, 표 2에 개설한 바와 같은 부피 및 양으로 하기의 방법을 사용하였다.

라세미 만델산 유도체 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산 및 (D)-프롤린 아미드를 에틸 아세테이트에 첨가하고, 혼합물을 환류로 가열하였다. 환류에서, 물을 첨가하고, 혼합물을 환류에서 또 다른 10 분 동안 교반하였다. 묽은 현탁액을 3 시간(참조 실시예 4∼8에서임, 참조 실시예 9에서는 4 시간)에 걸쳐 18℃로 냉각되게 하였다. 현탁액을 여과하고, 에틸 아세테이트(3 × 30 ㎖)로 세정하여 염을 얻었다. 염을 1 M HCl과 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 건조할 때까지 농축하며, 키랄 HPLC로 분석하였다(적합한 방법론을 위해, 참조 실시예 11A를 참고하라). 이는 고도의 순도의 "적절한" 거울상이성체(표 2 참조)인, (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산을 보여주었다.

더 상세히 예시하기 위해, 하기의 계획을 참조 실시예 6에서 사용하였다:

라세미 만델산 유도체 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산(26.18 g, 93.3 mmol, 1 당량, HPLC에 따르면 90% 순수함) 및 (D)-프롤린 아미드(4.80 g, 42 mmol, 0.45 당량)를 에틸 아세테이트(54.5 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 환류로 가열하였다. 환류에서, 5.5 ㎖의 물을 첨가하고, 혼합물을 환류에서 또 다른 10 분 동안 교반하였다. 묽은 현탁액을 3 시간에 걸쳐 18℃로 냉각되게 하였다. 현탁액을 여과하고, 에틸 아세테이트(3 × 30 ㎖)로 세정하여 8.6 g의 염을 얻었다. 샘플을 1 M HCl과 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 유기층이 분리되었고, 이를 건조할 때까지 농축하며, 키랄 HPLC로 분석하였다. 이는 98.2%의 "적절한" (R)-거울상이성체를 보여주었다. 모액으로부터 물질을 더 결정화하였으며, 이를 여과하고, 세정하며, 건조하였다. 이로써 또 다른 1.6 g의 염을 얻었다. 유리 (R)-만델산을 HPLC로 분석해보니(적합한 방법론을 위해, 참조 실시예 11A를 참고하라), 99.0%의 "적절한" 거울상이성체를 함유하고 있었다.

참조 실시예 번호	mmol MA ¹	mmol PA	당량 PA	EtOAc (㎖)	물 (㎖)	물/ EtOAc (%)	mmol MA /㎖ 물- EtOAc	e.e. (%)
4	5.96	2.9	0.49	3.7	0.30	7.5	1.61	99.2
5	10.45	5.1	0.49	6.4	0.52	7.5	1.51	98.9
6	93.30	42.0	0.45	54.5	5.50	9.2	1.40	98.7
7	155.31	77.7	0.50	91.5	10.20	10.0	1.53	99.0
8	76800	38400	0.50	66800	4600	6.4	1.08	98.2
9²	42240	21120	0.50	33000	2500	7.0	1.19	99.6

MA = 라세미 만델산 유도체 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산.

PA = (D)-프롤린 아미드.

당량 PA = 라세미 만델산 유도체에 대한 프롤린 아미드의 당량의 양.

EtOAc = ㎖로 나타낸 에틸 아세테이트.

물/EtOAc(%) = 에틸 아세테이트 중 물의 농도.

1) 순도, 즉 초기에 85∼90%인 순수한 라세미 만델산 유도체를 위해 조정함.

2) 현탁액은 4 시간에 걸쳐 18℃로 냉각되게 함.

참조 실시예 10

라세미 만델산 유도체 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산(0.2 g, 0.79 mmol) 및 (L)-프롤린 아미드(0.05 g, 0.48 mmol, 0.6 당량)를 1 ㎖ 디옥산에 첨가하고, 혼합물을 90℃로 가열하였다. 가열 동안에 진한 현탁액이 형성되었다. 현탁액을 여과하고, 1 M HCl과 에틸 아세테이트를 사용하는 추출 워크업으로 (S)-만델산을 유리시켰다. ee가 92%인 0.05 g의 거울상이성체를 얻었다.

참조 실시예 11A : 모액의 라세미화

과량의 "부적절한" 만델산 거울상이성체(3.35 kg, 3.53 L; 0.462 kg 만델산, 1.83 몰에 상응함)를 함유하는, 분할 공정(예를 들어, 임의의 상기 참조 실시예 1∼9로부터의 공정)으로부터의, 에틸 아세테이트 중 모액을 감압 하에 50∼55℃에서 2.78 L의 부피로 농축하였다. 용액을 15∼25℃에서 10% 수성 염산(0.62 kg, 1.69 몰, 0.92 당량)으로 추출하여 D-프롤린아미드를 제거하였다. 유기 용액을 탈이온수(0.58 kg)로 세정한 후, 상 반전이 수성상 아래로 유기상에 일어났다. 염화나트륨(0.030 kg)을 첨가하여 상을 다시 반전하고, 상을 분리하였다. 유기상을 8.7% 수성 NaHCO₃(0.71 kg, 0.74 몰, 0.40 당량)로 세정하였다. 유기상을 감압 하에 50∼60℃에서 최대한 농축하였다. 잔존하는 잔류물(0.483 kg)은 HPLC로 측정한 바로는 화학적 순도가 76.5%였고, S-거울상이성체의 광학적 순도는 키랄 HPLC로 측정한 바로는 81%였다. 잔류물을 메탄올(1.33 kg, 1.67 L)에 용해시키고, 30% 수성 수산화칼륨(0.84 kg, 4.46 몰, 2.43 당량)을 25∼40℃에서 첨가하였다. 혼합물을 68∼75℃로 가열하고, 키랄 HPLC에 따라 완전한 라세미화가 일어날 때까지 대략 3.5 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 40∼50℃에서 감압 하에 증류 제거하였다. 디클로로메탄(1.35 kg, 1.02 L) 및 물(0.20 kg)을 수용액에 첨가하고, 혼합물을 0∼5℃로 냉각시켰다. 20% 수성 염산(1.17 kg, 1.10 L, 6.41 몰, 3.50 당량)을 교반한 2상 혼합물에 T = 0∼20℃(발열 반응, pH = 1)에서 20 분 내에 첨가하였다. 혼합물을, 침전된 유성 생성물이 디클로로메탄에 완전히 용해될 때까지 20∼25℃에서 약 10 분간에 걸쳐 교반하였다. 상들이 분리되었고, 수용액을 디클로로메탄(0.53 kg, 0.40 L)으로 추출하였다. 배합된 유기상을 물(0.48 kg)로 세정하고, 40∼50℃에서 감압 하에 농축하였다. 이로써, HPLC 순도가 97.1 면적%인, 0.443 kg의 유성 생성물을 얻었다.

HPLC로 MAPA 염의 순도를 측정하기 위해 사용한 HPLC 조건은 다음과 같았다:

컬럼: Symmetry Shield RP8, 2.1 × 50 mm, 3.5 ㎛, 물

유량: 0.5 mL/분

검출: UV, 220 nm

부피 주입: 15 μL

온도 컬럼: 20℃

"실행 시간": 35 분; 지연 시간: 5 분

이동상: A: 50 mL 아세토니트릴 + 200 mL 인산이수소암모늄 완충제 + 750 mL 순수한 물

B: 800 ㎖ 아세토니트릴(HPLC급) + 200 ㎖ 인산이수소암모늄 완충제

구배:

시간(분)	% 상 A	% 상 B
0	90	10
5	90	10
30	10	90
35	2	98

HPLC로 MAPA 염의 광학적 순도를 측정하기 위해 사용한 HPLC 조건은 다음과 같았다:

컬럼: Chiralpak AD, 250 × 4.6 mm, DAICEL

유량: 1.0 mL/분

검출: UV, 215 nm

부피 주입: 10 μL

온도 컬럼: 20℃

"실행 시간" : 30 분

이동상: n-헥산/2-프로판올/트리플루오로아세트산 = 900 mL/100 mL/1 mL

결과로 생성된 라세메이트는, 예를 들어 하기의 참조 실시예에 따라서, 본 발명의 방법에서 다시 사용하여 소정 거울상이성체를 더 분리할 수 있다.

참조 실시예 11B : 라세미화 후 얻은 만델산의 분할

에틸 아세테이트[1.433 kg의 29.9%(w/w) 용액, 0.429 kg 라세미 만델산, 1.698 몰, 1.00 당량] 중 (제1 라세미화 후 얻어진) 라세미 만델산의 용액을 여과하고, 72∼75℃에서 에틸 아세테이트(0.407 kg, 0.452 L)뿐만 아니라 물(0.153 kg) 중 D-프롤린아미드(0.095 kg, 0.853 몰, 0.49 당량)의 교반한 용액에 30 분 내에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 투명한 용액을 얻었다. 혼합물을 45 분 내에 58℃로 냉각시켰다. 결정화는 관찰되지 않았다. 혼합물은 2.5 시간 내에 0∼2℃로 더 냉각시켰다. 염은 대략 55℃에서 침전하기 시작하였다. 0∼2℃에서 추가의 1 시간 동안의 교반 후, 고체를 여과로 분리하고, 에틸 아세테이트/물 = 9:1(w/w, 2 × 0.20 kg)의 미리 냉각시킨(0∼5℃) 혼합물로 2회 세정하였다. 습기가 있는 회백색 분말(0.264 kg)을 99.3% 순도 및 97.6% 광학적 순도로 얻었다.

필요할 경우, 광학적 순도는 생성물을 에틸 아세테이트/물을 사용하여 슬러리로 만들고 여과함으로써 더 개선할 수 있다. 예를 들어, 광학적 순도는 하기의 재가공 절차로 더 개선할 수 있다.

참조 실시예 11C : 재가공 절차

습기가 있는 만델산 D-프롤린아미드 염(0.264 kg)을 에틸 아세테이트(1.00 kg, 1.11 L)와 물(0.10 kg)의 혼합물에 현탁하였다. 현탁액을 73∼75℃로 가열하고, 이 온도에서 30 분간 교반하였다. 현탁액을 2 시간 내에 3∼5℃로 냉각한 다음, 이 온도에서 또 다른 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 분리하고, 에틸 아세테이트/물 = 9:1(w/w, 2 × 0.38 kg)의 미리 냉각시킨(0∼℃) 혼합물로 2회 세정하였다. 백색 고체를, 만델산.D-프롤린아미드 염이 일정한 중량을 가질 때까지 35∼40℃에서 감압(10 mbar) 하에 건조하였다. 이로써, 화학적 순도가 99% 초과이고 광학적 순도가 99% 초과인, 0.225 kg의 생성물(D-프롤린아미드를 기준으로 73.9%)을 얻었다.

이 라세미화-분할 절차는, 예를 들어 2회 반복할 수 있다. 또한, D- 또는 L-프롤린아미드는 종래의 추출 기술을 사용하여 재순환시킬 수 있다.

참조 실시예 12 : 상이한 염

일단 만델산 거울상이성체가 분리되면, 소정의 거울상이성체를 추가의 가공에 적합한 상이한 염으로 분리할 수 있다. 만델산 거울상이성체의 필요 여부에 따라, 이러한 상이한 염을 프롤린아미드 염으로부터, 또는 프롤린아미드 염을 여과하여 분리한 후 잔존하는 모액으로부터 분리할 수 있다.

따라서, 예를 들어 (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산.D-프롤린아미드 염을 분리한 다음, 추가의 가공을 위한 상이한 염으로 전환할 수 있다. 이어서, 모액은 재순환을 위해, 예를 들어 앞서 기재한 바와 같이 라세미화할 수 있다.

다르게는, (S)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산.L-프롤린아미드 염을 분리한 다음, (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산의 상이한 염을 모액(예컨대 트리에탄올아민 염)으로부터 분리할 수 있다. 이어서, (S)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산.L-프롤린아미드 염을 라세미화 및 재순환에 사용할 수 있다.

(R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산((2R)-[3-클로로-5-(디플루오로메톡시)-페닐](히드록시)아세트산)은 유용한 중간체이나, 유리산 화합물은 융점이 낮고(52℃) 결정화하기 어렵다. 또한, (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산은 비치환 만델산에 비해 매우 가용성이다. 3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산이, 예를 들어 α,α-디페닐-D-프롤린올과 염을 형성할 수 있긴 하나, 이러한 염은 대규모 제조 목적(낮은 수율 및 낮은 거울상이성체 초과량을 가짐)에 충분하지 않다.

PCT 출원 PCT/GB2004/00496호에서 실시예는, 예를 들어 D-프롤린아미드로의 분할에 의한 라세미 혼합물로부터의 (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산의 분리를 개시한다. 염을 분할하는 이 환형 아미드들은 비용이 많이 들기 때문에, 더욱 효과적인 대규모 제조를 가능케 하기 위해서 더 저렴한 염이 더 관심 받는다.

PCT 출원 PCT/GB2004/004964호에, 치환된 만델산의 추가의 신규한 염이 제공되어 있다. 이러한 염의 발견은, 만델산을 고체로서 효과적이고 저렴하게 분리하도록 함으로써, 경제적인 거울상이성체선택적(enantioselective) 방법 및 예를 들어 D-프롤린아미드를 이용하는 분할을 사용하는 방법의 개선에 대한 기회를 제공한다.

(R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산으로의 거울상이성체선택적 경로도 또한 관심의 대상이며, 이러한 경우에, 만델산의 효과적이고 저렴한 염이 매력적이다. 바람직하게는 염은 결정질이어야 하고, 형성시 거울상이성체 순도를 개선해야하며, 이후 (커플링) 반응에서 곧바로 사용가능해야 한다.

PCT 출원 PCT/GB2004/004964호로부터의 하기 참조 실시예는 (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산의 트리에탄올아민 염의 제조를 개시한다.

참조 실시예 12 : 트리에탄올아민 염

트리에탄올아민(211.8 ㎕, 1.564 mmol)을 상온에서 에틸 아세테이트 중 (R)-만델산[0.359 g, 1.422 mmol; HCl(수성)을 사용하여 (R)-MA-(D)-PA 염으로부터 제조하고, 물로 세정함]의 0.356 M 용액에 첨가하였다. 첨가는 약한 발열을 수반하였다. 용액을 66℃로 가열하고, 용액이 탁해지려고 할 때까지 이소옥탄을 첨가하였다. 용액을 하룻밤 동안 상온으로 서서히 냉각시켰다. 이어서, 용액을 0℃로 냉각시켰고, 0℃에서 1½ 시간의 교반 후 염이 침전되었다. 현탁액을 냉장고에 하룻밤 동안 보관하고, 여과하며, EtOAc/이소옥탄 1.46:1(2 × 1.23 ㎖)로 세정한 다음, 40℃에서 진공 건조하여 0.500 g(1.244 mmol, 88%)의 결정질 (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산 트리에탄올아민 염[융점(MP) = 68℃]을 얻었다. (R)-만델산의 트리에탄올아민 염의 결정도는 DSC(흡열 개시 = 68℃) 및 XRPD로 확인하였다. 하기의 XRPD d-값 및 강도를 얻었다:

d-값(Å)	상대 강도
7.3	m
6.9	m
6.1	s
5.6	vs
5.4	m
5.2	m
4.60	m
4.45	m
4.33	m
4.11	m
3.80	s
3.72	vs
3.64	s
3.59	m
3.48	m
3.46	m
3.35	m
3.31	m
3.24	m
3.09	m
3.05	m
2.92	m
2.79	m
2.60	m

하기의 정의를 사용하여 주요한, 재생 가능한 피크의 표를 만들었다.

vs(매우 강함): >50% 상대 강도

s(강함): 28∼50% 상대 강도

m(중간): 9∼28% 상대 강도

w(약함): 4∼9% 상대 강도

vw(매우 약함): <4% 상대 강도

상대 강도는 가변성 슬릿(slit)으로 측정한 회절분석도(diffractogram)로부터 얻었다.

X선 분말 회절 분석(XRPD)을 표준 방법, 예를 들어 문헌[Giacovazzo, C. et al(1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R. L.(1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W.(1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; 또는 Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York]에 기재된 방법들에 따라 제조한 샘플 상에서 실시하였다. X선 분석을 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절계를 사용하여 실시하였다. 샘플은 내부 참조와 함께, 및 내부 참조 없이 분석하였다. 측정한 피크 값을 조절하고, 그 후 d-값으로 계산하였다.

시차주사열계량법(DSC)을 표준 방법, 예를 들어 문헌[Hoehne, G. W. H. et al(1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin]에 기재된 방법들에 따라, PerkinElmer DSC7 기구를 사용하여 실시하였다. DSC 개시 온도는 ±5℃(예를 들면 ±2℃)의 범위로 변화할 수 있고, XRPD 거리 값은 마지막의 주어진 소수 자리에서 ±2의 범위로 변화할 수 있다.

참조 실시예 12 : 응집 트리에탄올아민 염의 거울상이성체 선택도

3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산의 트리에탄올아민 염은, 결정질 응집으로서 존재하기 때문에 특히 관심의 대상이다. 이는 거울상이성체선택적 방법으로부터의 생성물로서의 (R)-3-클로로,5-디플루오로-메톡시 만델산의 거울상이성체 초과량을 개선할 수 있게 한다.

응집 및 라세미 화합물 간에는 뚜렷한 차이가 있다. 양쪽 거울상이성체들의 50:50 혼합물을 보면, 응집은 두 거울상이성체의 결정의 혼합물을 동등한 양으로 포함한다. 본래 응집은 시각적으로 중립이긴 하나, 개개의 결정은 오직 R 또는 S-거울상이성체만 함유한다. 이는 라세미 화합물과는 대조적인데, 라세미 화합물에서는 개개의 결정이 두 거울상이성체를 동등한 양으로 함유하며, 라세미 결정은 R 및 S 분자의 완전히 정렬된 배열을 형성한다. 라세미 화합물 및 응집은 이들의 융점 다이어그램(상 다이어그램)의 측정으로, 또는 분말 X선 회절 또는 고체 상태 IR 분광법을 사용함으로써 구별할 수 있으며, 순수한 거울상이성체의 데이터는 응집의 데이터와 동일하나, 라세미 화합물의 데이터와는 상이하다.

3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산의 트리에탄올아민 염에 있어서, 응집이 되는 것은, 직접 결정화에 의해 만델산의 거울상이성체적으로 풍부한 혼합물로부터 (R)-만델산의 트리에탄올아민 염을 분리할 수 있게 한다. 최대 이론 수율은, "100 - 100 × (샘플에 존재하는 부적절한 거울상이성체의 양 + 소정의 거울상이성체의 동일한 양) / 고체의 총량"으로 계산할 수 있다. 예를 들어, 95% w/w의 소정의 거울상이성체로 출발하여, 최대 수율은 90%이다. 90% w/w의 소정의 거울상이성체로 출발하여, 최대 수율은 80% 등이다. e.e.가 90%인 (R)-3-클로로-5-디플루오로메톡시만델산은, 예를 들어, 거울상이성체선택적 공정의 생성물일 수 있다.

참조 실시예 12-1

라세미 3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산(51.25 mg, 0.203 mmol)을 상온에서 에틸 아세테이트 중 (R)-만델산[0.607 g, 2.405 mmol; HCl(수성)을 사용하여 (R)-MA-(D)-PA 염으로부터 제조하고, 물로 세정함]의 0.351 M 용액에 첨가하였다. 용액 중 (R)-만델산의 거울상이성체 초과량은 키랄 HPLC 분석(상기 참조 실시예 11에서와 같이 실시함)에 의해 92.4%로 측정되었다. 트리에탄올아민(0.417 g, 2.739 mmol)을 23℃에서 용액에 첨가하였다. 첨가시 온도가 25℃로 상승하였다. 용액을 70℃로 가열하였다. 70℃에서, 이소옥탄(1.5 ㎖)을 첨가하고 용액을 (R)-3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산(99.8% ee; 참조 실시예 12를 참고하라)의 트리에탄올아민 염의 다소의 과립으로 시딩(seed)하였다. 용액을 65℃로 냉각시켰고, 결정화가 개시되지 않아서 시딩(seeding)을 반복하였다. 용액을 3 시간에 걸쳐 26℃로 냉각시켰으나, 염의 침전이 여전히 없어서, 용액을 70℃로 다시 가열하고, 시딩한 다음, 냉각되도록 두었다. 최종적으로, 결정화가 또 다른 시딩 후 58℃에서 시작되었다. 현탁액을 상온으로 냉각시키고, 하룻밤 동안 교반되게 두었다. 샘플을 여과로 분리하였으며, 다음날 오전, 샘플의 광학적 순도는 키랄 HPLC 분석(참조 실시예 11를 참고)에 의해 98.1% ee로 측정되었다. 대부분의 현탁액을 1℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2¼ 시간 동안 교반하였다. 염을 여과로 분리하고, EtOAc/이소옥탄 2.5:1(2 × 2.07 ㎖)로 세정하며, 40℃에서 하룻밤 동안 진공 건조하여 (R)-3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산의 트리에탄올아민 염을 백색 분말(0.897 g, 88.8%)로 얻었다. 염의 광학적 순도는 키랄 HPLC 분석(참조 실시예 11를 참고하라)에 의해 99.5% ee로 측정되었다.

참조 실시예 12-2

라세미 3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산(371.29 mg, 1.470 mmol)을 상온에서 에틸 아세테이트 중 (R)-만델산[3.500 g, 13.856 mmol; HCl(수성)을 사용하여 (R)-MA-(D)-PA 염으로부터 제조하고, 물로 세정함]의 0.351 M 용액에 첨가하였다. 용액 중 (R)-만델산의 거울상이성체 초과량은 키랄 HPLC 분석(참조 실시예 11를 참고하라)에 의해 91.1%로 측정되었다. 트리에탄올아민(2.566 g, 16.856 mmol)을 23℃에서 용액에 첨가하였다. 첨가시 온도가 29℃로 상승하였다. 용액을 70℃로 가열하였다. 70℃에서, 이소옥탄(8.6 ㎖)을 첨가하고, 용액을 (R)-3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산(99.8% ee; 참조 실시예 12를 참고하라)의 트리에탄올아민 염의 다소의 과립으로 시딩하였다. 용액을 65℃로 냉각시켰고, 결정화가 개시되지 않아서 시딩을 반복하였다. 용액을 서서히 냉각시키고, 4 시간 더 시딩하였다. 최종적으로 약 40℃에서, 염이 결정화되었다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 하룻밤 동안 교반되게 두었다. 샘플을 여과로 분리하였으며, 다음날 오전, 샘플의 광학적 순도는 키랄 HPLC 분석(참조 실시예 11를 참고하라)에 의해 97.0% ee로 측정되었다. 대부분의 현탁액을 1℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2¾ 시간 동안 교반하였다. 염을 여과로 분리하고, EtOAc/이소옥탄 4:1(2 × 7.5 ㎖)로 세정하며, 40℃에서 하룻밤 동안 진공 건조하여 (R)-3-클로로-5-디플루오로메톡시 만델산의 트리에탄올아민 염을 백색 분말(5.451 g, 92.0%)로 얻었다. 염의 광학적 순도는 키랄 HPLC 분석(참조 실시예 11을 참고하라)에 의해 98.7% ee로 측정되었다.

본원에 개시된 임의의 염은 다형체, 용매화물 또는 수화물의 형태일 수 있고 이러한 형태들도 역시 본 발명에 포괄됨이 주지되어야 한다. 또한, 본원에 개시된 만델산 유도체의 임의의 호변체도 본 발명에 포괄된다.

Claims

(a) 1:1 이상의 산:총 염기(즉, 환형 아미드 및 임의의 추가의 라세미화 염기) 몰 비(단, 환형 아미드 염기:산 몰 비는 0.75:1 이상임)로

(i) 임의로 치환된 만델산의 거울상이성체 혼합물,

(ii) 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드, 및 임의로

(iii) 추가의 라세미화 염기

의, 용매 또는 용매 혼합물 중의 분할 혼합물을 형성하는 단계로서,

여기서 분할 혼합물은 용매의 2 부피%∼15 부피%의 범위로 물을 임의로 함유할 수 있는 것인 단계;

(b) 분할 혼합물을 상온 이상으로 가열하는 단계; 및

(c) 각각의 임의로 치환된 (R)- 또는 (S)-만델산-환형 아미드 염을 분리하는 단계

를 포함하는, 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드와의 염 형성에 의해, 임의로 치환된 (R)- 또는 (S)-만델산의 거울상이성체 혼합물로부터 상기 임의로 치환된 (R)- 또는 (S)-만델산을 동적 분할하는 방법.
제1항에 있어서, 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드는 하기 화학식 Ix를 갖는 것인 방법:

화학식 Ix

상기 화학식에서,

n은 0, 1 또는 2이고, R₁은 H 또는 C₁ _-6 알킬이며, X는 H, 할로 또는 C₁ _-6 알킬이다.
제1항 또는 제2항에 있어서,

(a) 1:1 이상의 산:총 염기(즉, 환형 아미드 및 임의의 유기 아민) 몰 비(단, 환형 아미드 염기는 0.75 이상의 몰 비로 존재함)로

(i) 임의로 치환된 만델산 거울상이성체의 혼합물,

(ii) 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드[여기서, 사용하는 키랄 염기는 (R)-만델산의 분리를 위한 (D), 또는 (S)-만델산의 분리를 위한 (L)임], 및 임의로

(iii) 추가의 라세미화 유기 아민 염기

의, 용매 또는 용매 혼합물 중의 혼합물을 형성하는 단계로서,

여기서 혼합물은 용매의 2 부피%∼15 부피%의 범위로 물을 임의로 함유할 수 있는 것인 단계,

(b) 혼합물을 상온 이상으로 가열하는 단계, 및

(c) 각각의 (R)/(D) 또는 (S)/(L) 만델산-환형 아미드 염을 분리하는 단계

를 포함하는, 동일한 공정으로 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드와의 염 형성 및 분할되지 않은 거울상이성체의 라세미화에 의해, 임의로 치환된 (R)- 또는 (S)-만델산의 혼합물로부터 임의로 치환된 상기 (R)- 또는 (S)-만델산을 분할하는 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염기(들)는 1 부분 이상 첨가하며, 제1 부분을 첨가한 후, 임의의 추가 부분을 가열 단계 (b) 후에 임의로 첨가할 수 있는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 라세미화 유기 염기는 키랄 아미드 염기를 첨가하기 전에 첨가하는 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 라세미화 유기 염기는 키랄 아미드 염기를 첨가한 후에 첨가하는 것인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 산:총 염기 몰 비는 1:1.025∼2.500인 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환형 아미드 염기를 단독으로 사 용하는 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환형 아미드 염기는 1:0.75의 산:염기 몰 비로 사용하는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 온도는 50℃∼70℃ 이상인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,

(a) 1:1 이상의 산:총 염기(즉, 환형 아미드 및 임의의 유기 아민) 몰 비(단, 환형 아미드 염기는 0.75 이상의 몰 비로 존재함)로

(i) 하기 화학식 I의 만델산 유도체 거울상이성체의 혼합물,

(ii) 하기 화학식 Ix의 키랄 염기 (D)-환형 아미드 또는 (L)-환형 아미드[여기서, 사용하는 키랄 염기는 (R)-만델산의 분리를 위한 (D), 또는 (S)-만델산의 분리를 위한 (L)임], 및 임의로

(iii) 추가의 라세미화 유기 아민 염기

의, 용매 또는 용매 혼합물 중의 혼합물을 형성하는 단계로서,

여기서 혼합물은 용매의 2 부피%∼15 부피%의 범위로 물을 임의로 함유할 수 있는 것인 단계,

(b) 혼합물을 상온 이상으로 가열하는 단계, 및

(c) 하기 화학식 IIa의 각각의 (R)/(D) 또는 (S)/(L) 만델산-환형 아미드 염 을 분리하는 단계

를 포함하는, 동일한 공정으로 키랄 염기 (D)- 또는 (L)-환형 아미드와의 염 형성 및 분할되지 않은 거울상이성체의 라세미화에 의해, 치환된 (R)- 또는 (S)-만델산 거울상이성체의 혼합물로부터 상기 치환된 (R)- 또는 (S)-만델산을 분할하는 것인 방법:

화학식 I

화학식 Ix

화학식 IIa

상기 화학식들에서,

n은 0, 1 또는 2이고, R은 CHF₂, H, C₁ _-6 알킬, CH₂F, CHCl₂ 및 CClF₂에서 선 택되며, R₁은 H 또는 C₁ _-6 알킬이고, X는 H, 할로 또는 C₁ _-6 알킬이다.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, (R)/(D) 만델산/환형 아미드 염은 하기 화학식 VI를 갖는 것인 방법:

화학식 VI
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 사용하는 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, MIBK, DMF, DMSO, DMA, 디옥산, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 아세톤, 2-부탄온, t-부틸 메틸 에테르, 에탄올, 2-프로판올, 헵탄, 이소옥탄 또는 이 용매들의 임의의 혼합물에서 선택되는 것인 방법.