RU2450011C1 - Способ получения n-пиразиноил-l-фенилаланил-l-лейцинбороновой кислоты или ее ангидрида - Google Patents
Способ получения n-пиразиноил-l-фенилаланил-l-лейцинбороновой кислоты или ее ангидрида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2450011C1 RU2450011C1 RU2010143624/04A RU2010143624A RU2450011C1 RU 2450011 C1 RU2450011 C1 RU 2450011C1 RU 2010143624/04 A RU2010143624/04 A RU 2010143624/04A RU 2010143624 A RU2010143624 A RU 2010143624A RU 2450011 C1 RU2450011 C1 RU 2450011C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrazinoyl
- phenylalanyl
- acid
- anhydride
- pinanediol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 5
- JHWZWIVZROVFEM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropyl)-1,3-oxazolidine-2,5-dione Chemical compound CC(C)CC1NC(=O)OC1=O JHWZWIVZROVFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 11
- ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylboronic acid Chemical compound CC(C)CB(O)O ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- MOILFCKRQFQVFS-VUMZSGCYSA-N (3r,4s)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-3,4-diol Chemical compound C1C2C(C)(C)C1C[C@@H](O)[C@]2(O)C MOILFCKRQFQVFS-VUMZSGCYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- -1 cyclic anhydride Chemical class 0.000 claims description 19
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 9
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ATLPLEZDTSBZQG-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylphosphonic acid Chemical compound CC(C)P(O)(O)=O ATLPLEZDTSBZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 claims description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic anhydride Substances CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710190405 Chalcone synthase B Proteins 0.000 description 2
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 2
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000012679 convergent method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N (1r,3s,4r,5r)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-3,4-diol Chemical compound C1[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C[C@H](O)[C@@]2(O)C MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N 0.000 description 1
- SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 1,1-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1N(C(=O)N)C1CCCCC1 SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 238000006219 Matteson homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- YCNIBOIOWCTRCL-UHFFFAOYSA-N azane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound [NH4+].[O-]C(=O)C(F)(F)F YCNIBOIOWCTRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000002044 hexane fraction Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- NYEFUKPRSIREFK-UHFFFAOYSA-N lithium;dichloromethane Chemical compound [Li+].Cl[CH-]Cl NYEFUKPRSIREFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится способу получения N-пиразиноил-L-фенилаланил-L-лейцинбороновой кислоты или ее ангидрида. Способ включает проведение реакции трифторацетата (1S,2S,3R,5S)-пинандиол-(R)-1-аммоний-3-метилбутан-1-бороната с N-пиразиноил-L-фенилаланином при активации ультразвуком с использованием подходящего конденсирующего агента в присутствии подходящего основания. При этом образовавшийся (1S,2S,3R,5S)-пинандиол N-пиразиноил-L-фенилаланил-L-лейцинборонат подвергают реакции обмена с изобутилбороновой кислотой в кислой среде с образованием N-пиразиноил-L-фенилаланил-L-лейцинбороновой кислоты или ее ангидрида. Способ позволяет получить целевой продукт с более высокой чистотой, с большим выходом и по более эффективной и безопасной технологии. 6 з.п. ф-лы, 5 пр.
Description
Изобретение относится к области химии биологически активных веществ, в частности к способу получения N-пиразиноил-L-фенилаланил-L-лейцинбороновой кислоты (1) или ее ангидрида, которые могут быть использованы для лечения некоторых видов рака (N.A.Petasis. Aust. J. Chem., 2007, 60, 795-798).
В международной заявке WO 2005/097809 описан конвергентный способ синтеза N-пиразиноил-L-фенилаланил-L-лейцинбороновой кислоты (1) или ее ангидрида, основанный на стереоселективной перегруппировке «ониевой» соли, получаемой из дихлорметиллития и (1S,2S,3R,5S)-пинандиолового эфира изобутилбороновой кислоты, под действием кислоты Льюиса, такой как ZnCl2 (перегруппировка Маттесона; D.S.Matteson, Chem. Rev., 1989, 89, 1535-1551; E.J.Corey, D.Barnes-Seeman, T.W.Lee. Tetrahedron Asymm., 1997, 8 (22), 3711-3713), с получением соответствующего хирального α-галогенборонового эфира, при этом реакционная смесь содержит эфирный растворитель, слабо смешивающийся с водой, или его смесь с координирующим со-растворителем, обработке α-галогенборонового эфира дисилиламидом щелочного металла с образованием соединения, в котором аминогруппа защищена двумя силильными группами, удалению силильных групп с применением трифторуксусной кислоты с получением соответствующей соли амина (2) (Фиг.2), которую далее вводили в реакцию с N-пиразиноил-L-фенилаланином (3) и N,N'-дициклогексилкарбодиимидом, получая (1S,2S,3R,5S)-пинандиол-N-пиразиноил-L-фенилаланил-L-лейцинборонат с выходом 95,5% (содержит примесь 2% N,N-дициклогексилмочевины), который взаимодействием с изобутилбороновой кислотой в присутствии соляной кислоты превращали в ангидрид N-пиразиноил-L-фенилаланил-L-лейцинбороновой кислоты с выходом 81,8% на сырец или 57,2% после высаживания метил-трет-бутиловым эфиром из этилацетата (при этом чистота полученного таким образом продукта не указана), а суммарный выход на последние две стадии, включая очистку, составил 54,6% (см. международную заявку WO 2005/097809, п.84 формулы изобретения).
Дальнейшее усовершенствование конвергентного подхода к синтезу соединения (1) основано на конденсации N-пиразиноил-L-фенилаланина (3) с трифторацетатом известного амина (2) под действием (3-оксидо-1H-1,2,3-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилформамидиния тетрафторбората (TBTU), обеспечивающего низкую степень рацемизации, и диизопропилэтиламина в хлористом метилене с последующим удалением (1S,2S,3R,5S)-пинандиолового индуктора в кислой среде (Tetrahedron, 2009, 65, 7105-7108, см. Фиг.2). В результате суммарный выход на двух последних стадиях синтеза после очистки составил 71%.
Недостатки способа, изложенного в международной заявке WO 2005/097809, состоят в том, что целевой продукт получают с примесью (2%) N,N'-дициклогексилмочевины. Загрязнение продуктов пептидного синтеза этой примесью наряду с N-ацил-N,N'-дициклогексилмочевинами неизбежно при использовании N,N'-дициклогексилкарбодиимида в качестве конденсирующего агента. При этом часто требуется дополнительная очистка продукта (J.S.Albert, A.D.Hamilton, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, in "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", L.A.Paquette Ed. - in - Chief; John Wiley & Sons, Inc., Chichester, 2005 (electronic version)), что приводит к усложнению технологии. Другим существенным недостатком описанного подхода является кристаллизация вышеупомянутого трифторацетата аммония с использованием значительного избытка трифторуксусной кислоты. Трифторуксусная кислота является чрезвычайно едким коррозионным веществом, требующим специальных мер безопасности при работе (S.Nova, Trifluoroacetic acid, in "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", L.A.Paquette Ed. - in - Chief; John Wiley & Sons, Inc., Chichester, 2005 (electronic version)).
К недостаткам усовершенствованного конвергентного способа получения целевого соединения (Tetrahedron, 2009, 65, 7105-7108) следует отнести то, что TBTU, используемый в качестве конденсирующего агента при сочетании амина (2) и карбоновой кислоты (3), нерастворим в хлористом метилене, в котором проводится реакция, что приводит к более медленному протеканию реакции, затрудняет ее масштабирование при промышленном использовании.
Таким образом, задача изобретения состоит в разработке нового способа, позволяющего получить целевой продукт с более высокой чистотой, с большим выходом и по более эффективной и безопасной технологии.
Вышеуказанная задача решается предложенным способом получения N-пиразиноил-L-фенилаланил-L-лейцинбороновой кислоты (1) или ее ангидрида с использованием реакции трифторацетата (1S,2S,3R,5S)-пинандиол-(R)-1-аммоний-3-метилбутан-1-бороната (2) с N-пиразиноил-L-фенилаланином (3) при использовании активации ультразвуком под действием подходящего конденсирующего агента из класса урониевых соединений, например (3-оксидо-1H-1,2,3-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилформамидиния тетрафторбората (TBTU), гексафторфосфата O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU), ангидридов фосфоновых кислот, например циклического ангидрида 2-пропанфосфоновой кислоты (T3R), карбодиимидов, фосфониевых соединений, смешаных ангидридов и других классов конденсирующих реагентов, применяемых для создания амидной связи, в присутствии подходящего основания, предпочтительно третичного амина, такого как диизопропилэтиламин, N-метилморфолин или триэтиламин, с образованием (1S,2S,3R,5S)-пинандиол-N-пиразиноил-L-фенилаланил-L-лейцинбороната (4), который далее подвергают кислотному гидролизу по известному методу с образованием N-пиразиноил-1-фенилаланил-1-лейцинбороновой кислоты или ее ангидрида.
Синтез целевого соединения (1) был осуществлен в две стадии из соединений (2) и (3), полученных известными методами. На первой стадии соль амина (2) реагировала с карбоновой кислотой (3) при облучении ультразвуком под действием конденсирующего агента в присутствии диизопропилэтиламина. На второй стадии хиральный индуктор пинандиола был удален при помощи обменной реакции промежуточного соединения (4) с изобутилбороновой кислотой (3) в кислой среде по известному методу. Суммарный выход на двух последних стадиях синтеза (после очистки) составил 74-77%, что выше, чем в источниках, описанных в уровне технике. Кроме того, реакция конденсации протекала быстрее благодаря использованию ультразвуковой активации.
Реакцию проводят по следующей схеме:
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые не ограничивают его объем.
Пример 1 (1S,2S,3R,5S)-Пинандиол N-пиразиноил-L-фенилаланил-L-лейцинборонат (4) (сравнения)
Смесь 7,1 г (0,0187 моль) соли амина (2), 5,08 г (0,019 моль) N-пиразиноил-L-фенилаланина (3) и 6,62 г (0,021 моль) (3-оксидо-1H-1,2,3-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилформамидиния тетрафторбората (TBTU) суспендировали в 75 мл хлористого метилена. В реакционную массу прибавляли при интенсивном перемешивании 9,5 мл (6,80 г, 0,058 моль) диизопропилэтиламина в 35 мл хлористого метилена при температуре -5°С в течение 2 часов. Перемешивание продолжали при -5°С в течение 1,5 часов, а затем нагрели до комнатной температуры. Растворитель удалили в вакууме, а остаток растворили в 110 мл этилацетата. Полученный раствор промыли последовательно 75 мл воды, 4×50 мл 3% водного раствора поташа, 75 мл воды, 3×50 мл 3% водного раствора лимонной кислоты и 75 мл воды. Сушили над сульфатом натрия, а затем растворитель удалили в вакууме. Остаток растворили в 50 мл диэтилового эфира, хроматографировали через слой силикагеля 2,5×1,5 см (элюировали 100 мл диэтилового эфира). Растворитель удалили в вакууме. Получили 8,14 г соединения (4) (выход 84%). ESI-MS: m/z 519.8 [М+Н]+, 1038.1 [2М+Н]+. ЯМР 1H (ацетон-d6): δ 3.05-0.7 (м, 25Н, αСН-В, 5СН3, 3CH2, 3CH); 3.2 (т, 2Н, CH 2Ph); 4.30 (дд, 1Н, J=8.64, 1.8 Hz, CH pinane-О); 4.93 (м, 1Н, αCHPhe); 7.10-7.33 (м, 5Н, CHPh); 7.61 (уш с, 1Н, NH), 8.40 (уш д, 1Н, NH); 8.63 (м, 1Н, CHpyrazine); 8.82 (д, 1Н, J=2.16 Hz, CHpyrazine); 9.20 (д, 1Н, J=1.44 Hz, CHpyrazine).
Пример 2 (1S,2S,3R,5S)-Пинандиол N-пиразиноил-L-фенилаланил-L-лейцинборонат (4)
Смесь 7,1 г (0,0187 моль) соли амина (2), 5,08 г (0,019 моль) N-пиразиноил-L-фенилаланина (3) и 6,62 г (0,021 моль) (3-оксидо-1H-1,2,3-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилформамидиния тетрафторбората (TBTU) суспендировали в 75 мл хлористого метилена. В реакционную массу прибавляли при интенсивном перемешивании и облучении ультразвуком 9,5 мл (6.80 г, 0,058 моль) диизопропилэтиламина в 35 мл хлористого метилена при температуре -5°С в течение 1 часа. Перемешивание и облучение ультразвуком продолжали при -5°С в течение 1 часа, после чего реакционную массу нагрели до комнатной температуры. Растворитель удалили в вакууме, а остаток растворили в 110 мл этилацетата. Полученный раствор промыли последовательно 75 мл воды, 4×50 мл 3% водного раствора поташа, 75 мл воды, 3×50 мл 3% водного раствора лимонной кислоты и 75 мл воды. Сушили над сульфатом натрия, а затем растворитель удалили в вакууме. Остаток растворили в 50 мл диэтилового эфира, хроматографировали через слой силикагеля 2,5×1,5 см (элюировали 100 мл диэтилового эфира). Растворитель удалили в вакууме. Получили 8,92 г соединения (4) (выход 92%).
Пример 3 (1S,2S,3R,5S)-Пинандиол N-пиразиноил-1-фенилаланил-L-лейцинборонат (4)
К 12 мл хлористого метилена прибавили 1.0 г (2,64 ммоль) соли амина (2), 715 мг (2,64 ммоль) N-пиразиноил-L-фенилаланина (3) и 3.164 ммоль ангидрида 2-пропанфосфоновой кислоты в виде 50% раствора в N,N-диметилформамиде. Реакционную массу охладили до 0 - -5°С и прибавляли при интенсивном перемешивании 1,02 г (7,91 ммоль) диизопропилэтиламина в 6 мл хлористого метилена при температуре -5°С в течение 2 часов. Перемешивание продолжали при -5°С в течение 30 минут, затем нагрели до комнатной температуры. Растворитель удалили в вакууме, а остаток растворили в 12 мл этилацетата. Полученный раствор промыли последовательно 8 мл воды, 4×6 мл 3% водного раствора поташа, 8 мл воды, 3×6 мл 3% водного раствора лимонной кислоты и 8 мл воды. Сушили над сульфатом натрия, а затем растворитель удалили в вакууме. Остаток растворили в 10 мл диэтилового эфира, хроматографировали через слой силикагеля (элюент - диэтиловый эфир). Растворитель удалили в вакууме. Получили 1.09 г соединения (4) (выход 79%).
Пример 4 (1S,2S,3R,5S)-Пинандиол N-пиразиноил-L-фенилаланил-L-лейцинборонат (4)
К 12 мл хлористого метилена прибавили 1.0 г (2,64 ммоль) соли амина (2), 715 мг (2,64 ммоль) N-пиразиноил-L-фенилаланина (3) и 3.164 ммоль ангидрида 2-пропанфосфоновой кислоты в виде 50% раствора в N,N-диметилформамиде. Реакционную массу охладили до 0 - -5°С и прибавляли при облучении ультразвуком и интенсивном перемешивании 1.02 г (7,91 ммоль) диизопропилэтиламина в 6 мл хлористого метилена при температуре -5°С в течение 45 минут. Перемешивание и облучение ультразвуком реакционной смеси продолжали при -5°С в течение 30 минут, после чего ее нагрели до комнатной температуры. Растворитель удалили в вакууме, а остаток растворили в 12 мл этилацетата. Полученный раствор промыли последовательно 8 мл воды, 4×6 мл 3% водного раствора поташа, 8 мл воды, 3×6 мл 3% водного раствора лимонной кислоты и 8 мл воды. Сушили над сульфатом натрия, а затем растворитель удалили в вакууме. Остаток растворили в 10 мл диэтилового эфира, хроматографировали через слой силикагеля (элюент - диэтиловый эфир). Растворитель удалили в вакууме. Получили 1.22 г (2.43 ммоль) соединения (4) (выход 88%).
Пример 5. Ангидрид N-пиразиноил-L-фенилаланил-L-лейцинбороновой кислоты (1)
6,8 г (13,12 ммоль) эфира (4) растворили в 50 мл метанола и 50 мл гексана и добавили 29 мл 1N соляной кислоты. Раствор охладили до 10°С, при перемешивании добавили 2,4 г (23,54 моль) изобутилбороновой кислоты (3) и продолжили перемешивание в течение 17 часов при комнатной температуре. Верхний слой отделили, а нижний промыли 3×10 мл гексана. Из объединенных гексановых фракций регенерировали пинандиоловый эфир изобутилбороновой кислоты, содержащий ценный хиральный индуктор. К кислому водно-метанольному раствору добавили 3 г гидрокарбоната натрия и перемешивали 30 минут. Полученную смесь экстрагировали 850 мл этилацетата, органическую фазу сушили над сульфатом натрия и хроматографировали на колонке, содержащей 20 г силикагеля. После упаривания получили 4.5 г (выход 94%) продукта-сырца (1). После кристаллизации из этилацетата получили 4.0 г (выход 84%) продукта с чистотой 98.8% по данным ВЭЖХ. ЯМР 1H (CDCl3): 0.76 (д, 6Н, J=6.60, 2СН3); 1.30, 1.17 (2м, 2Н, СН 2-iPr); 1.52 (м, 1Н, СН(СН3)2); 2.64 (ш м, 1Н, αСН-В); 3.15 (м, 2Н, CH 2Ph): 4.86 (м, 1Н, αCHPhe); 7.10-7.30 (м, 5Н, CHPh); 8.70 (м, 1Н); 8.80 (с, 1Н); 8.82 (д, 2Н, J=2.4); 9.08 (д, 1Н, J=1.2). ЯМР 13С (CDCl3): δ 22.28, 22.77, 24.87, 37.18 (CH2), 39.80 (CH2), 42.70, 51.53, 126.23, 127.79, 127.86, 129.08, 136.64, 143.09, 143.17, 143.29, 143.89, 147.49, 162.30, 172.49.
Предложенный способ позволяет усовершенствовать технологию, повысить выход и чистоту, время проведения синтеза N-пиразиноил-L-фенилаланил-L-лейцинбороновой кислоты или ее ангидрида за счет применения ультразвуковой активации на стадии сочетания N-пиразиноил-1-фенилаланина и трифторацетата (13,2S,3R,5S)-пинандиол-1-аммоний-3-метилбутан-1-бороната в присутствии подходящего основания. Представленные в примерах конденсирующие агенты обеспечивают легкое выделение продукта в чистом виде с помощью экстракции, достигаемое благодаря ионной природе побочных продуктов.
Claims (7)
1. Способ получения N-пиразиноил-L-фенилаланил-L-лейцинбороновой кислоты или ее ангидрида, отличающийся тем, что реакция трифторацетата (1S,2S,3R,5S)-пинандиол-(R)-1-аммоний-3-метилбутан-1-бороната с N-пиразиноил-L-фенилаланином проводится при активации ультразвуком с использованием подходящего конденсирующего агента, в присутствии подходящего основания, при этом образовавшийся (1S,2S,3R,5S)-пинандиол N-пиразиноил-L-фенилаланил-L-лейцин-боронат подвергают реакции обмена с изобутилбороновой кислотой в кислой среде с образованием N-пиразиноил-L-фенилаланил-L-лейцинбороновой кислоты или ее ангидрида.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве конденсирующего агента используют соединения урониевого типа.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве конденсирующего агента урониевого типа используют TBTU или HBTU.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве конденсирующего агента используют ангидриды фосфоновых кислот.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве конденсирующего агента из группы ангидридов фосфоновых кислот используют циклический ангидрид 2-пропанфосфоновой кислоты.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве основания используют третичные амины.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что в качестве третичного амина используют диизопропилэтиламин, триэтиламин или N-метилморфолин.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010143624/04A RU2450011C1 (ru) | 2010-10-26 | 2010-10-26 | Способ получения n-пиразиноил-l-фенилаланил-l-лейцинбороновой кислоты или ее ангидрида |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010143624/04A RU2450011C1 (ru) | 2010-10-26 | 2010-10-26 | Способ получения n-пиразиноил-l-фенилаланил-l-лейцинбороновой кислоты или ее ангидрида |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2450011C1 true RU2450011C1 (ru) | 2012-05-10 |
Family
ID=46312258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010143624/04A RU2450011C1 (ru) | 2010-10-26 | 2010-10-26 | Способ получения n-пиразиноил-l-фенилаланил-l-лейцинбороновой кислоты или ее ангидрида |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2450011C1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2008139637A (ru) * | 2008-10-07 | 2010-04-20 | ЗАО "Фарм-Синтез" (RU) | Способ получения n-пиразиноил-(l)-фенилаланил-(l)-лейцинбороновой кислоты или ее ангидрида |
-
2010
- 2010-10-26 RU RU2010143624/04A patent/RU2450011C1/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2008139637A (ru) * | 2008-10-07 | 2010-04-20 | ЗАО "Фарм-Синтез" (RU) | Способ получения n-пиразиноил-(l)-фенилаланил-(l)-лейцинбороновой кислоты или ее ангидрида |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| IVANOV A.S. ET AL, A CONVERGENT APPROACH TO SYNTHESIS OF BORTEZOMIB: THE USE OF TBTU SUPPRESSES RACEMIZATION IN THE FRAGMENT CONDENSATION, TETRAHEDRON, 2009, v.65, p.7105-7108. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HK1246300A1 (zh) | 硼的酯和酸化合物的合成 | |
| KR101036536B1 (ko) | (ｓ)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸 헥산산의 합성 | |
| EP2103599A1 (en) | Effective production process for mugineic acid compound | |
| CN112321475A (zh) | 一种γ-氨基酸类似物及其合成方法 | |
| RU2450011C1 (ru) | Способ получения n-пиразиноил-l-фенилаланил-l-лейцинбороновой кислоты или ее ангидрида | |
| CN1148847A (zh) | 氨基磺酸衍生物，它们在合成假肽中的应用及制备方法 | |
| CN105503947B (zh) | 一种含氨基酸片段的膦酸酯衍生物的制备方法及抗肿瘤应用 | |
| RU2402564C2 (ru) | Способ получения n-пиразиноил-(l)-фенилаланил-(l)-лейцинбороновой кислоты или ее ангидрида | |
| AU2021207775B2 (en) | Methods, processes and intermediates for preparing chroman compounds | |
| JP2025532276A (ja) | 非保護アミノ酸をアミノ成分としてアミド及び／又はポリペプチドを合成する方法 | |
| CN1113067C (zh) | 新活性肽及其制备 | |
| CN109369777B (zh) | 一类生物亲和探针分子及其制备方法与应用 | |
| CN116789559B (zh) | 一种曲霉明a及其类似物的合成方法 | |
| CN117003792B (zh) | 一种磷化对羟基苯甲醛类化合物及其辅助制备奥曲肽的方法 | |
| KR101093385B1 (ko) | 엔-트리플루오로아세톡시 숙신이미드의 제조방법 | |
| KR101093417B1 (ko) | 트리플루오로아세틸 숙신이미드에스터의 제조방법 | |
| EP3672978A1 (en) | Process for making ixazomib or intermediates therefor | |
| JP2023098378A (ja) | アスパラプチンの製造方法 | |
| KR0140323B1 (ko) | 광활성α-아미노산의 제조방법 | |
| KR101363884B1 (ko) | 알릴글라이신 유도체의 제조방법 | |
| JP6579390B2 (ja) | ペプチドの製造方法 | |
| CN118047737A (zh) | 酰胺类化合物的制备方法 | |
| JP2009221122A (ja) | 蛍光誘導体の製造方法 | |
| WO2013001120A1 (es) | Proceso químico para la modificación selectiva de péptidos | |
| JPH0527632B2 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20140930 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20161026 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20180912 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20181019 |