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CN116789559B - 一种曲霉明a及其类似物的合成方法 - Google Patents

一种曲霉明a及其类似物的合成方法

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CN116789559B
CN116789559B CN202310516306.1A CN202310516306A CN116789559B CN 116789559 B CN116789559 B CN 116789559B CN 202310516306 A CN202310516306 A CN 202310516306A CN 116789559 B CN116789559 B CN 116789559B
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CN
China
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chiral
organic solvent
aspergillin
reaction
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张雷
林兴
李晶
李杉
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South China University of Technology SCUT
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South China University of Technology SCUT
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Abstract

本发明提供了一种曲霉明A及其类似物的合成方法，采用“一锅法”大量合成氮丙啶羧酸酯，然后对氮丙啶羧酸酯依次进行无溶剂亲核开环反应，每次开环之后脱去氨基上的保护基，得到曲霉明A及其类似物。本发明合成工艺简单，条件温和，能够选择性地合成具有特定手性结构的曲霉明A及其类似物，且目的产物的产率较高，易于实现工业化生产。

Description

一种曲霉明A及其类似物的合成方法
技术领域
本发明属于天然产物合成技术领域，具体涉及一种曲霉明A及其类似物的合成方法。
背景技术
近年来，随着抗生素的滥用，抗生素的耐药性已经成为全球范围内临床上面临的越来越严峻的问题。细菌进化分泌出β-内酰胺酶是其产生耐药性的主要原因。β-内酰胺酶分为丝氨酸β-内酰胺酶和金属β-内酰胺酶。一些丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂，如巴坦类药物，已经作为药物成功上市，但目前并没有一种安全有效的金属β-内酰胺酶抑制剂。
曲霉明A被证明是一种十分有应用前景的金属β-内酰胺酶抑制剂(A.M.King,S.A.Reid-Yu,W.Wang,et al,Aspergillomarasmine A overcomes metallo-β-lactamaseantibiotic resistance,Nature,2014,510,503-506.)，对常见的金属β-内酰胺酶有很强的抑制作用，有望解决金属β-内酰胺酶带来越来越严重的抗生素耐药问题。但是目前曲霉明A的化学合成方法步骤长，产率低，极大限制其工业化生产。
曲霉明A及其类似物的结构如下所示：
发明内容
本发明的目的是提供一种曲霉明A及其类似的合成方法，所述的合成方法步骤短，产率高，易于实现工业化生产。
为了实现本发明的上述目的，采用以下技术方案：
一种曲霉明A及其类似物的合成方法，采用“一锅法”大量合成氮丙啶羧酸酯，然后对氮丙啶羧酸酯依次进行无溶剂亲核开环反应，每次开环之后脱去氨基上的保护基，得到曲霉明A及其类似物。
优选地，合成路线如下：
其中，R1，R2各自独立为tBu或者Bn，*代表手性中心。
优选地，具体包含如下步骤：
(1)将化合物1溶于有机溶剂中，加入邻硝基苯磺酰氯和碳酸氢钠以及少量水，反应直至化合物1基本转化完全；再依次加入邻硝基苯磺酰氯和氢氧化钠，反应后得到化合物2；
(2)将化合物2和化合物3混合反应，得到化合物4；
(3)将化合物4溶于有机溶剂，加入苯硫酚钠，反应后得到化合物5；
(4)将化合物5和化合物2混合反应，得到化合物6；
(5)将化合物6溶于有机溶剂，加入苯硫酚钠，反应后得到化合物7；
(6)将化合物7溶于有机溶剂，加入苯甲醚和三氟甲烷磺酸，反应后得到曲霉明A或者其类似物。
优选地，步骤(1)反应温度为10-40℃，反应时间为4-16小时。
优选地，步骤(1)有机溶剂为二氯甲烷，邻硝基苯磺酰氯和化合物1的摩尔比为(1.0-3.0):1。
优选地，步骤(2)和(4)所述反应为无溶剂反应，反应温度为10-40℃，反应时间为1-4小时。
优选地，步骤(2)中化合物3和化合物2的摩尔比为(1.0-1.5):1；步骤(4)中化合物5和化合物2的摩尔比为(1.0-1.5):1。
优选地，步骤(3)中所述有机溶剂为乙腈，反应温度为10-40℃，反应时间为0.5-4小时，苯硫酚钠和化合物4的摩尔比为(3.0-5.0):1。
优选地，步骤(5)中所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为10-40℃，反应时间为0.5-4小时，苯硫酚钠和化合物6的摩尔比为(3.0-5.0):1。
优选地，步骤(6)中所述有机溶剂为二氯甲烷，苯甲醚、三氟甲烷磺酸和化合物7的摩尔比为(5.0-13.0):(4.0-12.0):1，反应温度和时间为在-10-10℃反应0.5-2.0小时，然后在10-40℃反应0.5-2.0小时。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明曲霉明A及其类似物的合成方法工艺简单，条件温和，能够选择性地合成具有特定手性结构的曲霉明A及其类似物。
(2)本发明曲霉明A及其类似物的产率高。
附图说明
图1为本发明实施例1曲霉明A的1H核磁谱图。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品或参考公开文献的制备方法所得。
实施例1：曲霉明A(手性SSS)的合成：
包括以下步骤：
(1)在400mL二氯甲烷和16mL水中，依次加入化合物1丝氨酸叔丁酯盐酸盐(7.9g，40mmol)、碳酸氢钠(10.1g,120mmol)和邻硝基苯磺酰氯(13.3g,60mmol)，于25℃反应12小时。之后依次加入邻硝基苯磺酰氯(10.6g,48mmol)和氢氧化钠(9.6g,240mmol)，反应1小时。反应结束后，加无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液经减压浓缩后得到残留物，残留物经硅胶柱层析纯化，得到12.2g化合物2(微黄色油状液体，长时间静置后变成白色固体)，产率为93％。
化合物2的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26–8.22(m,1H),7.84–7.69(m,3H),3.49(dd,J＝7.1,4.5Hz,1H),3.00(d,J＝7.1Hz,1H),2.71(d,J＝4.4Hz,1H),1.46(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.54,148.46,134.92,132.60,131.82,131.55,124.74,83.42,38.73,34.09,27.93.
(2)将化合物2(6.6g,20mmol)和化合物3天冬氨酸二叔丁酯(5.9g,24momol)混合，于25℃下无溶剂反应2小时，所得混合物直接经硅胶柱层析纯化，得到11.1g化合物4(微黄色油状液体，长时间静置后变成白色固体)，产率为96％。
化合物4的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13–8.01(m,1H),7.93–7.81(m,1H),7.74–7.62(m,2H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),4.16–4.06(m,1H),3.38(dd,J＝6.7,5.5Hz,1H),3.28(dd,J＝12.5,4.2Hz,1H),2.78(dd,J＝12.5,4.4Hz,1H),2.58(dd,J＝16.1,5.5Hz,1H),2.49(dd,J＝16.1,6.8Hz,1H),1.44(s,18H),1.26(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.59,170.22,169.03,147.91,134.86,133.43,132.75,130.65,125.45,82.72,81.83,81.34,58.87,57.66,50.50,39.49,28.18,28.14,27.83.
(3)将化合物4(9.2g,16mmol)溶于80mL乙腈，加入苯硫酚钠(7.4g,56mmol)，于25℃下反应30分钟后，加入80mL乙酸乙酯和80ml水，分液，水相用80mL乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压浓缩后得到残留物，残留物经硅胶柱层析纯化，得到5.3g化合物5(微黄色油状液体)，产率为85％。
化合物5的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.43(dd,J＝7.3,5.7Hz,1H),3.37(dd,J＝7.0,4.1Hz,1H),2.87(dd,J＝11.9,7.0Hz,1H),2.73(dd,J＝11.9,4.2Hz,1H),2.57(dd,J＝15.7,5.7Hz,1H),2.44(dd,J＝15.7,7.3Hz,1H),2.09(s,3H),1.49–1.40(m,27H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.94,172.91,170.26,81.51,81.31,80.99,58.73,55.19,51.30,39.65,28.17,28.15,28.13.
(4)将化合物5(5.3g,13.6momol)和化合物2(4.3g,13.2mmol)混合，于25℃下无溶剂反应2小时，所得混合物直接经硅胶柱层析纯化，得到7.8g化合物6(微黄色油状液体)，产率为80％。
化合物6的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08–8.03(m,1H),7.89–7.83(m,1H),7.74–7.64(m,2H),4.10(t,J＝4.6Hz,1H),3.42(t,J＝6.4Hz,1H),3.20–3.08(m,2H),2.86–2.66(m,3H),2.58(dd,J＝16.0,6.4Hz,1H),2.51(dd,J＝15.9,6.5Hz,1H),1.51–1.38(m,27H),1.26(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.75,172.67,170.27,169.09,147.87,134.81,133.42,132.73,130.56,125.42,82.62,81.68,81.47,80.89,62.31,58.63,57.75,50.25,49.99,39.44,28.15,28.11,28.09,27.80.
(5)将化合物6(5.4g,7.5mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺，加入苯硫酚钠(3.5g,26.3mmol)，于25℃下反应30分钟后，加入150mL乙酸乙酯和150mL水，分液，水相用150mL乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，用150mL水萃洗5次，150mL饱和食盐水萃洗1次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压浓缩后得到残留物，残留物经硅胶柱层析纯化，得到3.3g化合物7(微黄色油状液体)，产率为83％。
化合物7的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.41(t,J＝6.5Hz,1H),3.38(dd,J＝7.2,4.5Hz,1H),3.19(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),2.81–2.65(m,4H),2.55(dd,J＝15.8,6.2Hz,1H),2.46(dd,J＝15.8,6.7Hz,1H),2.01(s,4H),1.47–1.34(m,36H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.03,173.18,172.74,170.26,81.41,81.37,81.28,80.90,62.29,58.62,55.43,51.34,50.38,39.56,28.20,28.17,28.14,28.13.
(6)将化合物7(3.3g,6.2mmol)溶于100mL二氯甲烷，于0℃下加入苯甲醚(4.1mL,37.4mmol)和三氟甲烷磺酸(2.7mL,31.2mmol)，反应30分钟后，置于25℃下继续反应1小时。然后在0℃下加入碳酸氢钠水溶液(3.7g溶于100mL水)淬灭1小时，分液，水相用100mL二氯甲烷萃洗3次，水相浓缩后经离子交换柱层析纯化，得到1.1g化合物8曲霉明A，产率57％。
曲霉明A的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ3.89–3.83(m,2H),3.43(dd,J＝9.8,4.2Hz,1H),3.31(dd,J＝12.9,4.3Hz,1H),3.29(dd,J＝13.5,5.8Hz,1H),3.16(dd,J＝12.9,9.8Hz,1H),2.89(dd,J＝13.5,3.9Hz,1H),2.84(dd,J＝17.5,3.7Hz,1H),2.71(dd,J＝17.6,9.4Hz,1H).13C NMR(151MHz,D2O)δ177.43,177.34,173.26,173.12,59.79,59.30,54.54,47.95,47.06,35.78.
核磁谱图见图1。
实施例2：曲霉明A类似物(手性RSS)的合成：
更换对应的手性原料，采用与实施例1相同的方法。
曲霉明A类似物(手性RSS)的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ3.82(dd,J＝6.0,4.0Hz,1H),3.79(dd,J＝9.1,3.9Hz,1H),3.41(dd,J＝9.6,4.3Hz,1H),3.24(dd,J＝13.4,6.0Hz,1H),3.27–3.17(m,1H),3.06(dd,J＝12.7,9.6Hz,1H),2.90(dd,J＝13.4,4.0Hz,1H),2.79(dd,J＝17.1,4.0Hz,1H),2.65(dd,J＝17.1,9.1Hz,1H).
实施例3：曲霉明A类似物(手性SRS)的合成：
更换对应的手性原料，采用与实施例1相同的方法。
曲霉明A类似物(手性SRS)的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ3.85(dd,J＝6.1,4.0Hz,1H),3.79(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),3.43(dd,J＝9.4,4.3Hz,1H),3.25(dd,J＝13.3,6.2Hz,1H),3.21(dd,J＝12.7,4.4Hz,1H),3.05(dd,J＝12.7,9.4Hz,1H),2.93(dd,J＝13.3,4.0Hz,1H),2.80(dd,J＝16.9,4.1Hz,1H),2.67(dd,J＝16.9,8.9Hz,1H).
实施例4：曲霉明A类似物(手性SSR)的合成：
更换对应的手性原料，采用与实施例1相同的方法。
曲霉明A类似物(手性SSR)的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ3.70(dd,J＝7.0,4.1Hz,1H),3.61(dd,J＝8.9,4.4Hz,1H),3.34(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),3.07(dd,J＝13.0,7.0Hz,1H),3.01(dd,J＝12.5,4.4Hz,1H),2.88(dd,J＝13.0,4.1Hz,1H),2.85(dd,J＝12.4,9.2Hz,1H),2.67(dd,J＝16.1,4.4Hz,1H),2.51(dd,J＝16.2,8.9Hz,1H).
实施例5：曲霉明A类似物(手性RRS)的合成：
更换对应的手性原料，采用与实施例1相同的方法。
曲霉明A类似物(手性RRS)的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ3.90–3.80(m,2H),3.43(dd,J＝9.8,4.4Hz,1H),3.30(ddd,J＝13.8,8.7,5.0Hz,2H),3.16(dd,J＝12.9,9.8Hz,1H),2.92–2.80(m,2H),2.71(dd,J＝17.6,9.2Hz,1H).
实施例6：曲霉明A类似物(手性RSR)的合成：
更换对应的手性原料，采用与实施例1相同的方法。
曲霉明A类似物(手性RSR)的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ3.69(dd,J＝7.2,4.1Hz,1H),3.62(dd,J＝9.1,4.2Hz,1H),3.34(dd,J＝9.4,4.3Hz,1H),3.07(dd,J＝13.1,7.2Hz,1H),3.03(dd,J＝12.5,4.3Hz,1H),2.89(dd,J＝13.2,4.0Hz,1H),2.88–2.82(m,1H),2.68(dd,J＝16.3,4.2Hz,1H),2.51(dd,J＝16.3,9.1Hz,1H).
实施例7：曲霉明A类似物(手性SRR)的合成：
更换对应的手性原料，采用与实施例1相同的方法。
曲霉明A类似物(手性SRR)的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ4.23–4.04(m,2H),3.74(dd,J＝8.2,4.4Hz,1H),3.50(dd,J＝8.8,6.2Hz,1H),3.42(dd,J＝13.7,5.4Hz,1H),3.04(dd,J＝13.8,5.8Hz,1H),2.85(dd,J＝13.8,6.2Hz,1H),2.75–2.59(m,2H).
实施例8：曲霉明A类似物(手性RRR)的合成：
更换对应的手性原料，采用与实施例1相同的方法。
曲霉明A类似物(手性RRR)的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ4.49(t,J＝5.1Hz,1H),4.31(t,J＝5.1Hz,1H),4.15(dd,J＝8.5,4.8Hz,1H),3.95(dd,J＝14.9,8.5Hz,1H),3.90–3.80(m,2H),3.75(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),3.12(dd,J＝18.1,5.8Hz,1H),2.98(dd,J＝18.1,4.3Hz,1H)。

Claims (8)

1.一种曲霉明A及其类似物的合成方法，其特征在于，采用“一锅法”大量合成氮丙啶羧酸酯，然后对氮丙啶羧酸酯依次进行无溶剂亲核开环反应，每次开环之后脱去氨基上的保护基，得到曲霉明A及其类似物；合成路线图如下：
其中，R1，R2为tBu；曲霉明A类似物为手性RSS、手性SRS、手性SSR、手性RRS、手性RSR、手性SRR或手性RRR；
具体包含如下步骤：
(1)将化合物1溶于有机溶剂中，加入邻硝基苯磺酰氯和碳酸氢钠以及少量水，反应直至化合物1基本转化完全；再依次加入邻硝基苯磺酰氯和氢氧化钠，反应后得到化合物2；
(2)将化合物2和化合物3混合反应，得到化合物4；
(3)将化合物4溶于有机溶剂，加入苯硫酚钠，反应后得到化合物5；
(4)将化合物5和化合物2混合反应，得到化合物6；
(5)将化合物6溶于有机溶剂，加入苯硫酚钠，反应后得到化合物7；
(6)将化合物7溶于有机溶剂，加入苯甲醚和三氟甲烷磺酸，反应后得到曲霉明A或者其类似物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)反应温度为10-40℃，反应时间为4-16小时。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)有机溶剂为二氯甲烷，邻硝基苯磺酰氯和化合物1的摩尔比为(1.0-3.0):1。
4.根据权利要求1或2或3所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)和(4)所述反应为无溶剂反应，反应温度为10-40℃，反应时间为1-4小时。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中化合物3和化合物2的摩尔比为(1.0-1.5):1；步骤(4)中化合物5和化合物2的摩尔比为(1.0-1.5):1。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述有机溶剂为乙腈，反应温度为10-40℃，反应时间为0.5-4小时，苯硫酚钠和化合物4的摩尔比为(3.0-5.0):1。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤(5)中所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为10-40℃，反应时间为0.5-4小时，苯硫酚钠和化合物6的摩尔比为(3.0-5.0):1。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤(6)中所述有机溶剂为二氯甲烷，苯甲醚、三氟甲烷磺酸和化合物7的摩尔比为(5.0-13.0):(4.0-12.0):1，反应温度和时间为在-10-10℃反应0.5-2.0小时，然后在10-40℃反应0.5-2.0小时。
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