KR101036536B1

KR101036536B1 - (ｓ)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸 헥산산의 합성

Info

Publication number: KR101036536B1
Application number: KR1020087028593A
Authority: KR
Inventors: 비노드 쿠마르 칸살; 브리즈나트 피 차우라시아; 시바지 하립하우 셸케; 아난드 프라카쉬 티와리
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2007-03-22
Filing date: 2008-03-24
Publication date: 2011-05-24
Anticipated expiration: 2028-03-24
Also published as: BRPI0803092A2; US8097754B2; CA2681313A1; TW200846308A; EP2021318A2; WO2008118427A9; WO2008118427A2; WO2008118427A3; MX2008014759A; CA2681313C; US20080306292A1; KR20090010075A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (4)의 키랄 중간 생성물을 통한 (S)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산, (S)-프레가발린의 합성에 관한 것이다:

상기 식 중, Ar은 C_6-1O 방향족기이고, R은 직쇄형 또는 분지쇄형의 C_1-4알킬, 에스테르 또는 카르복실산이며, R₁은 직쇄형 또는 분지쇄형의 C_1-5알킬, 아랄킬 또는 치환된 아랄킬이다.

Description

(Ｓ)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸 헥산산의 합성{SYNTHESIS OF (S)-(+)-3-(AMINOMETHYL)-5-METHYL HEXANOIC ACID}

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 미국 가출원 일련 번호 60/919,575(2007년 3월 22일 출원) 및 60/932,317(2007년 5월 29일 출원)을 우선권으로 주장하며, 이를 본 원에서 참조 인용하고 있다.

기술 분야

본 발명은 (S)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산, (S)-프레가발린의 합성을 포괄한다.

하기 화학식으로 표시되는 화합물인 (S)-프레가발린, (S)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산:

은 또한 γ-아미노 부티르산 또는 (S)-3-이소부틸 GABA로 알려져 있다.

상표명 LYRICA® 하에 시판되는 (S)-프레가발린은 GAD(L-글루타민산 데카르 복실라제)를 활성화시키는 것으로 발견되었다. (S)-프레가발린은 발작 시 투여량 의존성 보호 효과를 보유하고, CNS 활성 화합물이다. (S)-프레가발린은, 뇌 시냅스의 30%에서 방출되는 뇌의 주요 억제 신경전달물질 중 하나인 GABA의 생산을 촉진하는 GAD의 활성화로 인해, 항경련 요법에 유용하다. (S)-프레가발린은 진통, 진경 및 항불안 활성을 보유한다.

(S)-프레가발린의 합성에 대한 몇몇 방법이 공지되어 있다. 미국 특허 5,599,973 (''973 특허')에는 재활용될 수 있는 키랄 보조제로서 화학양론적 양의 (4R,5S)-(+) 4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논을 사용하는 (S)-프레가발린의 제조가 개시되어 있다. 문헌['973 특허, col. 14, 1. 29 내지 col. 18, 1. 23 (실시예 1)] 참조. 일반적으로, '973 특허에 개시되어 있는 경로는 원칙적으로 반응에 필요한 저온(예를 들어, -78℃) 자연 발화성 시약(예를 들어, 부틸 리튬) 사용 및 낮은 전체 수율(예를 들어, 59%, 65%)로 인하여 공업적 규모로의 사용이 제한되다.

미국 공개 2003/0212290 (''290 공개')에는, 하기 반응식에서와 같이, 하기 화학식 (7)의 시아노 치환된 올레핀을 비대칭 수소화하여 하기 화학식 (8)의 (S)-3-(아미노메틸)-5-메틸 헥산산의 시아노 전구체를 생성시키고, 이것을 추가로 환원시켜 (S)-프레가발린을 수득하는 (S)-프레가발린의 합성이 개시되어 있다.

그러나, 상기 개시된 방법은 고압 일산화탄소의 사용을 필요로 하여, 생산 규모로 상기 방법을 적용하는 경우에 심각한 문제를 유발시킬 수 있다.

또다른 방법이 문헌[G.M. Sammis, et al., J. Am. Chem. Soc, 125(15): 4442-43 (2003)]에 개시되어 있으며, 여기서 알루미늄 살렌 촉매를 시안화수소의 α,β-불포화 이미드로의 컨쥬게이션 첨가에 사용한다.

이러한 방법은 또한 높은 독성 제제의 사용으로 인해 대규모 생산에는 현실적이지 못하다. 또한, 마지막 환원 단계는 높은 수소 압력을 필요로 하는데, 이는 상기 방법을 공업 규모 상의 용도에 적용하는 데 요구되는 어려움을 단지 부가시킨다.

국제 공개 WO 2006/110783에는 하기 중간 생성물 및 이의 유사체를 통해 (S)-프레가발린을 제조하는 몇몇 방법이 보고되어 있다:

상기 식 중, R₁ 및 R₂는 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지쇄형의 C_1-10알킬, C_6-10아릴 또는 C_3-6알릴이다.

미국 공개 2007/0191636호 및 2007/0197827호에는 또한 (S)-프레가발린의 제조 방법이 개시되어 있다.

따라서, 고품질의 (S)-프레가발린을 제공하고 대규모(공업) 생산에 적용할 수 있는 (S)-프레가발린의 추가적인 제조 방법이 당업계에 필요하다.

발명의 개요

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물을 포함한다:

상기 식 중, Ar은 C_6-10 방향족기이고, R은 직쇄형 또는 분지쇄형의 C_1-4알킬, 에스테르 또는 카르복실산이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 제1항의 화합물을 통한 (S)-프레가발린의 제조 방법을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은

(a) 하기 화학식 (4)의 화합물을 하기 화학식 (2)의 산 및 페놀과 배합하는 단계;

(b) (S)-프레가발린을 회수하는 단계

를 포함하는 (S)-프레가발린의 제조 방법을 포함한다:

상기 식 중, Ar는 C_6-10 방향족기이고, R은 직쇄형 또는 분지쇄형의 C_1-4알킬, 에스테르 또는 카르복실산이며, R₁은 직쇄형 또는 분지쇄형의 C_1-5알킬, 아랄킬 또는 치환된 아랄킬이고, R₂는 H, 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 메르캅토이며, R₄는 H, 알킬 또는 할로겐이고, 고리 Z는 탄소 및 임의로 1 이상의 질소, 황 또는 산소를 함유하는 5∼8원 고리이다.

화학식 (4)의 화합물은 하기 화학식 (1)의 화합물을 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬 알콜 중에서 염기 및 브롬과 배합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다:

대안적으로, 화학식 (4)의 화합물은

(i) 하기 화학식 (3)의 화합물을 아지드 친핵체와 배합하여 하기 화학식 (5)의 화합물을 수득하는 단계;

(ⅱ) 화학식 (5)의 화합물을 알콜과 배합하여 화학식 (4)의 화합물을 수득하는 단계

를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다:

상기 식 중, Ar은 C_6-10 방향족기이고, R은 직쇄형 또는 분지쇄형의 C_1-4알킬, 에스테르 또는 카르복실산이며, X는 이탈기이다.

도면의 간단한 설명

도 1은 화학식 (5)의 화합물의 적외선 스펙트럼을 예시하며, 여기서 Ar은 페닐이고 R은 에틸이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (5)의 아지드를 포함한다:

상기 식 중, Ar은 C_6-10 방향족기이고, R은 직쇄형 또는 분지쇄형의 C_1-4알킬, 에스테르 또는 카르복실산이다. Ar은 페닐이고 R은 에틸인 것이 바람직하다.

화학식 (5)의 아지드는 하기 개시되는 바와 같은 (S)-프레가발린 합성에서 중간 생성물로서 사용된다.

본 발명은 또한 하기 화학식 (4)의 키랄 중간 생성물을 통한 (S)-프레가발린을 비대칭 합성을 포함한다:

상기 식 중, Ar은 C_6-1O 방향족기이고, R은 직쇄형 또는 분지쇄형의 C_1-4알킬, 에스테르 또는 카르복실산이며, R₁은 직쇄형 또는 분지쇄형의 C_1-5알킬, 아랄킬 또는 치환된 아랄킬이다. 상기 비대칭 합성은 광할 분할 단계 없이 거울상이성질체 및 화학적 순도가 상대적으로 높은 (S)-프레가발린을 생성한다. 이러한 비대칭 합성은 또한 실시가 용이하고 경제적이므로 대규모 생산에 적합하다. 이러한 비대칭 합성은 하기 반응식 1로 예시할 수 있다.

상기 식 중, Ar은 C_6-10 방향족기이고, R은 직쇄형 또는 분지쇄형의 C_1-4알킬, 에스테르 또는 카르복실산이며, R₁은 직쇄형 또는 분지쇄형의 C_1-5알킬, 아랄킬 또는 치환된 아랄킬이고, X는 이탈기이다.

바람직하게는, C_6-10 방향족기는 나프틸, 페닐, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이고, 더욱 바람직하게는 페닐이다. 치환된 페닐은 알콕시, 할로겐, 알킬, 카르복실산 또는 에스테르 중 1 이상으로 치환된 페닐기인 것이 바람직하다. 바람직 한 알콕시 페닐로는 메톡시페닐이 있다. 바람직한 할로겐화된 페닐로는 클로로벤젠, 브로모벤젠 및 플루오로벤젠이 있다. 바람직한 알킬화된 페닐로는 톨루엔 또는 에틸벤젠이 있다. 바람직한 카르복실산 치환기로는 -COOH, -CH₂COOH, -CH(CH₃)COOH 또는 -C(CH₃)₂COOH이 있다. 바람직한 에스테르 치환기로는 전술한 카르복실산 치환기 중 하나의 메틸에스테르, 에틸에스테르, 이소프로필에스테르, n-부틸에스테르, 이소부틸 또는 t-부틸 유도체가 있다. C_6-10 방향족기는 페닐인 것이 가장 바람직하다.

바람직하게는, C_1-4알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이고, 더욱 바람직하게는 메틸이다.

바람직하게는, 에스테르는 C_2-4에스테르이다.

바람직하게는, 카르복실산은 C_1-2카르복실산이다.

바람직하게는, 직쇄형 또는 분지쇄형의 C_1-5알킬은 메틸이다.

바람직하게는, 아랄킬은 C_7-10아랄킬이고, 더욱 바람직하게는 벤질이다.

전형적으로, 이탈기는 산 활성화제로부터 유도된다. 용어 '산 활성화제'란 카르보닐기를 활성화시키는 기, 즉 카르보닐기가 친핵체에 부착될 때, 친핵체 공격에 더 민감하도록 하는 기를 함유하는 물질을 의미한다. 바람직하게는, 이탈기로는 할로겐 또는 혼합 무수물이 있다. 바람직하게는, 할로겐은 Cl 또는 Br이다. 바람직하게는, 혼합 무수물은 할로포르메이트, 산 할라이드 또는 무수물, 예컨대 아세트 산 무수물, 디-t-부틸 디카르보네이트('(BOC)₂O') 등으로부터 유도된 -OCOR₃이다. 바람직하게는, R₃는 알킬기이다.

한 합성 경로는 하기 도시되는 호프만 반응에 의해 하기 화학식 (1)의 화합물을 하기 화학식 (4)의 화합물로 전환시키는 것을 따른다:

상기 식 중, Ar은 C_6-10 방향족기이고, R은 직쇄형 또는 분지쇄형의 C_1-4알킬, 에스테르 또는 카르복실산이며, R₁은 직쇄형 또는 분지쇄형의 C_1-5알킬, 아랄킬 또는 치환된 아랄킬이다.

화학식 (1)의 화합물은, 예를 들어 미국 공개 2007/0197827호 및 이의 국제 대응 국제 공개 WO 2007/035890호에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 상기 두 문헌은 본 원에 참조 인용된다.

호프만 반응은 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬 알콜, 아랄킬 알콜 또는 치환된 아랄킬 알콜 중에서 화학식 (1)의 화합물을 브롬 및 염기와 배합하여 혼합물을 수득하는 단계 및 그 혼합물을 가열하여 화학식 (4)의 화합물을 산출하는 단계를 포함한다.

전형적으로, 먼저 상기 화학식 (1)의 화합물 및 상기 알콜을 배합하여 용액 을 수득한다. 바람직하게는, 상기 아랄킬 알콜은 C_7-10아랄킬 알콜이고, 더욱 바람직하게는 벤질 알콜이다. 바람직하게는, 상기 알콜은 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬 알콜이다. 바람직하게는, 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬 알콜은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸 알콜이고, 더욱 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이다.

이어서, 상기 용액은 염기의 첨가 이전에 냉각시키는 것이 바람직하다. 냉각은, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 -30℃, 더욱 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 0℃로 실시한다.

바람직하게는, 상기 염기는 금속 알콕시화물 또는 금속 수산화물이다. 바람직하게는, 금속 알콕시화물은 C_1-4알콕시드이고, 더욱 바람직하게는 에톡시화나트륨, 메톡시화나트륨, 메톡시화칼륨, 에톡시화칼륨 및 tert 부톡시화칼륨으로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 금속 수산화물은 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 염기로는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 있다.

전형적으로, 염기를 첨가하여 제1 혼합물을 제공한다. 전형적으로, 상기 혼합물은 브롬 첨가 이전에 냉각시키는데, 이는 브롬 첨가가 발열 반응을 유발시키기 때문이다. 바람직하게는, 상기 혼합물을 약 10℃ 내지 약 -30℃, 더욱 바람직하게는 약 15℃ 내지 약 -25℃로 냉각시킨다.

전형적으로, 브롬을 첨가하여 제2 혼합물을 제공하며, 상기 제2 혼합물을 가 열 이전에 전술한 바와 같이 냉각시키면서 유지한다. 바람직하게는, 제2 혼합물을 약 0.5 시간 내지 약 4 시간, 더욱 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 2 시간 동안 냉각시키면서 유지시킨다.

바람직하게는, 제2 혼합물을 약 50℃ 내지 약 70℃, 더욱 바람직하게는 약 55℃ 내지 약 65℃의 온도로 가열한다. 일반적으로, 가열된 혼합물을 한 동안 유지시키는데, 이 동안 화학식 (4)의 화합물이 형성될 것으로 예상된다. 바람직하게는, 가열된 혼합물을 약 0.5 시간 내지 약 4 시간, 더욱 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 4 시간 동안 유지시킨다.

이와 같이 수득한 화합물 (4)를 가수분해 이전에 회수하여 (S)-프레가발린을 수득할 수 있다. 화학식 (4)의 화합물을, 예를 들어 용매의 증발; 디클로로메탄, 에틸아세테이트 및 톨루엔으로 구성된 군으로부터 선택된 용매에 의한 추출; 및 용매의 증발에 의해 회수할 수 있다.

회수된 화학식 (4)의 화합물은 순도가 HPLC에 의해 약 80 면적% 이상, 바람직하게는 약 90 면적% 내지 약 100 면적%, 더욱 바람직하게는 약 92 면적% 내지 약 100 면적%일 수 있다.

제2 합성 경로는 화학식 (3)의 화합물의 화학식 (4)의 화합물로의 전환을 따른다:

상기 식 중, Ar은 C_6-10 방향족기이고, R은 직쇄형 또는 분지쇄형의 C_1-4알킬, 에스테르 또는 카르복실산이며, R₁은 직쇄형 또는 분지쇄형의 C_1-5알킬, 아랄킬 또는 치환된 아랄킬이고, X는 전술한 바와 같은 이탈기이다.

화학식 (3)의 화합물은 미국 공개 2007/0197827호 및 이의 국제 대응 국제 공개 WO 2007/035890호에 따라 제조할 수 있다. 화학식 (3)의 화합물은 화학식 (4)의 화합물로 전환되기 이전에 회수되거나 또는 화학식 (4)의 화합물로 계 내에서 전환될 수 있다.

상기 전환은 화학식 (3)의 화합물을 아지드 친핵체와 배합시켜 하기 화학식 (5)의 화합물을 수득하는 단계, 및 화학식 (5)의 화합물을 알콜과 배합시켜 화학식 (4)의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:

전형적으로, 아지드 친핵체는 친핵 'N₃' 기를 함유하는 물질이다. 이러한 물질의 예로는 비한정적으로 NaN₃, 디페닐포스포릴 아지드, 트리알킬 실릴 아지드, 트리알킬 주석 아지드 및 유사 금속 아지드를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 아지드 친핵체는 NaN₃이다.

상기 아지드 친핵체는 고체 또는 수성 또는 유기 용액의 형제로 제공될 수 있다. 전형적으로, 화학식 (3)의 화합물은 저온에서 아지드 친핵체와 배합한다. 바람직하게는, 화학식 (3)의 화합물은 약 30℃ 내지 약 -30℃, 더욱 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 -20℃의 온도에서 아지드 친핵체와 배합한다.

아지드 친핵체와 화학식 (3)의 화합물간의 반응은 슬러리를 유도한다. 상기 슬러리는, 일반적으로 유기 용매를 더 포함한다. 상기 유기 용매는 반응이 원-팟인 경우 화학식 (3)의 화합물을 생성하는 데 사용되는 반응으로부터의 용매이거나, 반응이 회수된 화학식 (3)의 화합물에 의해 시작하는 경우 화학식 (3)의 화합물을 용해시키는 데 사용되는 새로운 용매이다.

바람직하게는, 상기 유기 용매는 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 에테르 및 케톤으로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 방향족 탄화수소는 C_6-10 방향족 탄화수소, 더욱 바람직하게는 톨루엔, 크실렌 또는 에틸 벤젠이다. 바람직하게는, 지방족 탄화수소는 C_6-10 지방족 탄화수소, 더욱 바람직하게는 헥산 또는 헵탄이다. 바람직하게는, 에테르는 C_3-9 에테르, 더욱 바람직하게는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 또는 t-부틸메틸 에테르이다. 바람직하게는, 케톤은 C_3-6케톤, 더욱 바람직하게는 아세톤, 메틸에틸 케톤 또는 메틸이소부틸 케톤이다. 더욱 바람직한 용매로는 아세톤 또는 톨루엔이 있다.

상기 슬러리는 전형적으로 화학식 (5)의 화합물을 제공하는 데 충분한 시간 동안 유지시킨다. 바람직하게는, 슬러리는 약 0.5 시간 내지 약 4 시간, 더욱 바람직하게는 약 0.5 시간 내지 약 2 시간, 가장 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 2 시 간 동안 유지시킨다.

화학식 (5)의 화합물의 슬러리는, 상기 슬러리로부터 화학식 (5)의 화합물을 단리시키지 않고 직접 화학식 (4)의 화합물을 합성시키는 데 사용될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (5)의 화합물은 화학식 (4)의 화합물의 합성에 사용하기 이전에 물 및 유기 용매의 첨가에 의해 슬러리로부터 분리된다. 바람직하게는, 상기 유기 용매는 전술한 바와 동일하다. 화학식 (5)의 화합물이 유기 상으로 이동되는 동안 물이 무기 염을 용해시킨다. 임의로, 수성 상을 유기 용매로 더 추출하여 화학식 (5)의 화합물의 수율을 증가시킬 수 있다.

화학식 (5)의 화합물은 2134 cm^-1에서 아지드 피크를 갖는 적외선 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다. Ar이 페닐이고 R이 에틸인 화학식 (5)의 대표적인 화합물에 대한 적외선 스펙트럼은 도 1에 도시되어 있다.

이어서, 화학식 (5)의 화합물을 갖는 유기 상을 알콜과 배합하여 화학식 (4)의 화합물을 수득한다. 바람직하게는, 유기 상을 알콜에 천천히 첨가하고, 더욱 바람직하게는 유기 상을 약 0.5 시간 내지 약 10 시간, 가장 바람직하게는 약 0.5 시간 내지 약 4 시간에 걸쳐 첨가한다. 바람직하게는, 상기 배합을 실시하는 동안 알콜을 가열하고, 더욱 바람직하게는 상기 알콜을 약 50℃ 내지 약 110℃의 온도로 가열하고, 가장 바람직하게는 상기 알콜을 약 50℃ 내지 약 70℃의 온도로 가열한다. 바람직하게는, 상기 알콜은 유기 용매 중 알콜의 용액의 형태로 존재한다. 바람직하게는, 상기 용매는 전술한 바와 같다. 바람직하게는 알콜은 C_1-5알콜, 더욱 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, n-부탄올, 이소부탄올 또는 네오펜틸알콜이 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 알콜은 메탄올 또는 에탄올이다. 이어서, 가열된 배합물을, 바람직하게는 약 0.5 시간 내지 약 6 시간 동안 유지시켜 화학식 (4)의 화합물을 제공한다. 더욱 바람직하게는, 가열된 배합물을 약 0.5 시간 내지 약 4 시간 동안, 가장 바람직하게는 약 2 시간 내지 약 5 시간 동안 유지시켜 화학식 (4)의 화합물을 제공한다.

화학식 (4)의 화합물을 가수분해 이전에 회수하여 (S)-프레가발린을 수득할 수 있다. 화학식 (4)의 화합물은, 예를 들어 용매를 증발시켜 회수할 수 있다.

회수된 화학식 (4)의 화합물의 순도는 HPLC에 의해 약 85 면적% 이상, 바람직하게는 약 92 면적% 내지 약 100 면적%, 더욱 바람직하게는 약 95 면적% 내지 약 100 면적%일 수 있다.

이어서, 화학식 (4)의 화합물은, 예컨대 미국 공개 2007/0197827호 및 이의 국제 대응 국제 공개 WO 2007/035890호에 개시된 방법에 의해 (S)-프레가발린으로 전환될 수 있다.

전형적으로, 화학식 (4)의 화합물의 (S)-프레가발린으로의 전환은 아미드 및 아민 기를 가수분해시켜 실시한다. (S)-프레가발린을 생성하는 화학식 (4)의 화합물의 가수분해는 화학식 (4)의 화합물을 단리시키지 않고, 즉 원-팟 공정으로 실시할 수 있다.

상기 가수분해는 하기 화학식 (4)의 화합물을 하기 화학식 (2)의 산 및 페놀과 배합시키는 단계; 및 이와 같이 수득한 (S)-프레가발린의 회수 단계를 포함한 다:

바람직한 알킬기로는 메틸 또는 에틸이 있다. 바람직한 할로겐으로는 Cl 또는 Br이 있다. 가장 바람직한 페놀로는 비치환된 페놀, 즉, C₆H₅OH가 있다.

바람직하게는, R₂는 알킬, 알콕시 또는 할로겐이다. 바람직하게는, 알킬은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 바람직하게는, 알콜시는 메톡시 또는 에톡시이다. 바람직하게는, 할로겐은 염소, 브롬 또는 요오드이다.

상기 가수분해를 원-팟으로 실시하는 경우, 페놀 및 산은 화학식 (4)의 화합 물을 갖는 혼합물과 혼합한다. 임의로 화학식 (4)의 화합물을 갖는 혼합물을 산 및 페놀의 첨가 전에 냉각시킬 수 있다. 바람직하게는, 상기 혼합물은 약 50℃ 내지 약 0℃, 더욱 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 25℃의 온도로 냉각시킨다.

화학식 (4)의 화합물, 페놀 및 산을 배합하여 제2 혼합물을 제공하며, 여기서 페놀은 바람직하게는 하기 화학식의 N-벤질화된 프레가발린과 같은 불순물의 제거제 역할을 한다:

바람직하게는, 산은 강한 무기산, 더욱 바람직하게는 염산, 황산 또는 폴리 인산이다. 본 원에서 사용되는 바와 같이, 달리 정의되지 않는 경우, '강한' 무기산은 수성 매질에서 용해될 때 약 1.5 미만의 pH를 생성하는 것이다.

제2 혼합물은 또한 무기염, 예컨대 염화나트륨, 염화칼륨, 황산마그네슘 및 황산나트륨을 포함한다. 이러한 염을 사용하여 상기 제2 혼합물을 고온으로 가열시킬 수 있으며, 이로써 반응 시간을 단축시킨다. 바람직하게는, 제2 혼합물을 약 60℃ 내지 약 130℃, 더욱 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 110℃의 온도로 가열시킨다.

전형적으로, 제2 혼합물을 (S)-프레가발린 염을 수득하기에 충분한 시간 동 안 가열한다. 바람직하게는, 혼합물을 약 5 시간 내지 약 24 시간 동안 가열시킨다.

반응 시간은 또한 사용되는 무기산의 종류와 연관된다. 바람직하게는, 혼합물은 무기산이 염산인 경우에 약 18 시간 내지 약 24 시간 동안 가열하고, 무기산이 황산인 경우에 약 5 시간 내지 약 10 시간 동안 가열한다.

전형적으로, 산은 (S)-프레가발린의 아민기를 양성자화시키며, 이로써 (S)-프레가발린의 염을 제공하며, 이로부터 유리 (S)-프레가발린이 추출 및 염기와의 반응에 의해 회수된다. 이러한 회수는 전형적으로, 상기 제2 혼합물에 무기 염기를 첨가하는 단계; C_4-8알콜에 의해 상기 혼합물로부터 (S)-프레가발린의 산 염을 추출하는 단계; 추출물의 pH를 약 4 내지 약 7로 조절하여 (S)-프레가발린을 침전시키는 단계를 포함한다. 이어서, 상기 침전된 (S)-프레가발린을 수집한다. 바람직하게는, 유기 염기를 배합물의 pH를 약 1 내지 약 3으로 조절하기에 충분한 양으로 상기 제2 혼합물에 첨가한다. 바람직하게는, 무기 염기는 수산화나트륨이다. 바람직하게는, 염기를 첨가하여 추출물의 pH를 약 4 내지 약 7로 조절한다. 바람직하게는, 상기 염기는 유기 염기, 더욱 바람직하게는 트리부틸아민이다. 바람직하게는, C_4-8알콜은 이소-부탄올이다.

전술한 방법에 의해 수득되는 (S)-프레가발린은 순도가 HPLC에 의해 약 80 면적% 이상, 바람직하게는 약 98 면적% 이상, 더욱 바람직하게는 약 99 면적% 내지 약 100 면적%이다. 전술한 방법에 의해 수득되는 (S)-프레가발린은 또한 N-벤질화 된 프레가발린 불순물이 HPLC에 의해 0.15 면적% 미만, 바람직하게는 0.1 면적% 미만, 더욱 바람직하게는 0.06 면적% 미만, 더욱더 바람직하게는 0.02 면적% 미만, 가장 바람직하게는 0.01 면적% 미만이다.

본 발명은 특정 바람직한 실시양태를 참조하여 기술하였지만, 다른 실시양태가 명세서를 고려하면 당업자에게 명백하게 된다. 본 발명은 이하의 실시예를 참조하여 추가로 정의된다. 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 한 물질 및 방법 둘 모두에 대한 많은 변형예가 실시될 수 있다는 것이 당업자에게 명백하게 된다.

적외선 스펙트럼 측정

화학식 (5)의 화합물의 적외선 스펙트럼 측정은 KBR 펠릿을 사용하여 4000∼400 cm^-1 범위에 걸쳐 Nicolet Avatar 370 DTGS에 의해 실시하였다.

실시예 1: (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}에틸)헥산산(화학식 1으로의 전구체)의 제조

추가 깔때기, 온도계 포켓, 건조 튜브 및 기계적 교반기가 구비된 3목 플라스크에 톨루엔(400 ml), (S)(-)-페닐에틸아민(142.35 g, 1.1764 mol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.7176 g, 0.0059 mol)을 충전하였다. 상기 혼합물을 -10∼-15℃의 온도로 냉각시킨 후, 톨루엔(100 ml) 중 3-이소부틸 글루타르산 무수물(100 g, 0.59 mol)의 용액을 45∼60 분에 걸쳐 첨가하고, -10∼-15℃의 온도에서 추가 1.5∼2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 NaOH(500 ml)의 10% 수용액으로 추출하고, 수성 상을 톨루엔(1 x 250 ml)으로 세척하였다. 수성 상의 pH를 염산(1 ∼12 N)을 첨가하여 2∼2.5으로 조절하였다. 상기 수성상을 70∼80℃의 온도에서 톨루엔(1 x 800 ml)으로 추가 추출하였다. 톨루엔층을 70∼80℃의 온도에서 염화나트륨 용액(700 ml)으로 세척한 후 결정화시켜 키랄 HPLC로 측정하여 광학 순도가 99.75 면적%인 백색 고체의 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}에틸)헥산산 125 g(수율 73.0%)을 산출하였다.

실시예 2: (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}에틸)헥산산(화학식 1으로의 전구체)의 제조

추가 깔때기, 온도계 포켓, 건조 튜브 및 기계적 교반기가 구비된 3목 플라스크에 톨루엔(800 ml), (S)(-)-페닐에틸아민(284.7 g, 2.353 mol) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.435 g, 0.0118 mol)을 충전하였다. 상기 혼합물을 -10∼-15℃의 온도로 냉각시킨 후, 톨루엔(200 ml) 중 3-이소부틸 글루타르산 무수물(200 g, 1.176 mol)의 용액을 45∼60 분에 걸쳐 첨가하고, -10∼-15℃의 온도에서 추가 1.5∼2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 NaOH(1000 ml)의 10% 수용액으로 추출하고, 수성 상을 톨루엔(1 x 500 ml)으로 세척하였다. 수성 상의 pH를 염산(1∼12 N)을 첨가하여 2∼2.5으로 조절하였다. 상기 수성상을 70∼80℃의 온도에서 톨루엔(1 x 1600 ml)으로 추가 추출하였다. 톨루엔층을 70∼80℃의 온도에서 염화나트륨 용액(1400 ml)으로 세척한 후 결정화시켜 키랄 HPLC로 측정하여 광학 순도가 99.8 면적%인 백색 고체의 (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}에틸)헥산산 257 g(수율 75.0%)을 산출하였다.

실시예 3: (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-페닐에틸)아미드(화합물 3)의 제조

추가 깔때기, 온도계 포켓, 건조 튜브 및 기계적 교반기가 구비된 3목 플라스크에 이염화메틸렌(1000 ml), (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}에틸)헥산산(200 g, 0.687 mol) 및 트리에틸아민(7.65 g, 0.756 mol)을 충전시키고, 0∼5℃로 냉각시킨 후, 에틸 클로로포르메이트(90 g, 0.825 mol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20∼25℃의 온도에서 1∼2 시간 동안 교반한 후, 25% 수성 암모니아(1000 ml)에 켄칭 처리하였다. 생성된 슬러리를 여과시키고, 물로 세척하며, 건조시켜 HPLC에 의해 측정하여 순도가 95 면적%인 백색 고체의 화학식 (3)의 (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-페닐에틸)아미드 14O g(수율 70.0%)을 산출하였다.

실시예 4: (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-페닐에틸)아미드(화합물 1)의 제조

추가 깔때기, 온도계 포켓, 건조 튜브 및 기계적 교반기가 구비된 3목 플라스크에 이염화메틸렌(500 ml), (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}에틸)헥산산(100 g, 0.343 mol) 및 트리에틸아민(41.67 g, 0.412 mol)을 충전시키고, -15∼-20℃로 냉각시킨 후, 에틸 클로로포르메이트(39.1 g, 0.36 mol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -15∼-20℃의 온도에서 1∼2 시간 동안 교반한 후, 20% 수성 암모니아의 용액(280 ml) 상에서 켄칭 처리하였다. 디클로로메탄을 상기 매스로부터 증발시킨 후, 생성된 슬러리를 여과시키고, 물로 세척하며, 건조시켜 HPLC에 의해 측정하여 순도가 98 면적%인 백색 고체의 화학식 (1)의 (R)-3-이소부틸펜탄이 산 아미드-((S)-1-페닐에틸)아미드 87 g(수율 87%)을 산출하였다.

실시예 5: (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-페닐에틸)아미드(화합물 1)의 제조

추가 깔때기, 온도계 포켓, 건조 튜브 및 기계적 교반기가 구비된 3목 플라스크에 이염화메틸렌(125 ml), (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}에틸)헥산산(25 g, 0.086 mol) 및 트리에틸아민(10.43 g, 0.129 mol)을 충전시키고, 0∼5℃로 냉각시킨 후, 염화피발로일(12.43 g, 0.103 mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20∼25℃의 온도에서 1∼2 시간 동안 교반한 후, 20% 수성 암모니아(250 ml)로 켄칭 처리하였다. 생성된 슬러리를 여과시키고, 물로 세척하며, 건조시켜 HPLC에 의해 측정하여 순도가 95 면적%인 백색 고체의 화학식 (1)의 (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-페닐에틸)아미드 15.2 g(수율 61%)을 산출하였다.

실시예 6: (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-페닐에틸)아미드(화합물 1)의 제조

추가 깔때기, 온도계 포켓, 건조 튜브 및 기계적 교반기가 구비된 3목 플라스크에 아세톤(125 ml), (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}에틸)헥산산(25 g, 0.086 mol) 및 트리에틸 아민(10.43 g, 0.129 mol)을 충전시키고, 0∼5℃로 냉각시킨 후, 염화피발로일(12.43 g, 0.103 mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20∼25℃의 온도에서 1∼2 시간 동안 교반한 후, 20% 수성 암모니아(250 ml)로 켄칭 처리하였다. 생성된 슬러리를 여과시키고, 물로 세척하며, 건조시켜 HPLC에 의해 측정하여 순도가 95.4 면적%인 백색 고체의 화학식 (1)의 (R)-3-이소부틸 펜탄이산 아미드-((S)-1-페닐에틸)아미드 10.68 g(수율 43.4%)을 산출하였다.

실시예 7: {(S)-4-메틸-2-[((S)-1-페닐에틸카르바모일)-메틸]펜틸}카르밤산 메틸 에스테르(화합물 4)의 제조

추가 깔때기, 온도계 포켓, 건조 튜브 및 기계적 교반기가 구비된 3목 플라스크에 메탄올(2000 ml), (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-페닐메틸)아미드, 화학식 (1)의 화합물(20O g, 0.689 mol)을 충전시키고, 0∼5℃로 냉각시킨 후 메톡시화나트륨(149 g, 2.758 mol)을 첨가하였다. 반응 매스를 -15∼-25℃로 냉각시킨 후, 브롬(165.5 g, 1.034 mol)을 첨가하며, -15∼-25℃에서 1∼2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃의 온도로 점차 가온시킨 후, 55∼65℃로 가온시키고, 이어서 1∼2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 스트리핑 처리하고 물을 상기 매스에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 톨루엔으로 추가 추출하고, 톨루엔층을 염수로 세척한 후, 용매를 스트리핑 처리하여 HPLC에 의해 측정하여 순도가 90.9 면적%인 {(S)-4-메틸-2-[((S)-1-페닐에틸카르바모일)-메틸]펜틸}카르밤산 메틸 에스테르 (4) 215 g(수율 97%)을 산출하였다.

실시예 8: {(S)-4-메틸-2-[((S)-1-페닐에틸카르바모일)-메틸]펜틸}카르밤산 메틸 에스테르(화합물 4)의 제조

추가 깔때기, 온도계 포켓, 건조 튜브 및 기계적 교반기가 구비된 3목 플라스크에 메탄올(1000 ml), (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-페닐메틸)아미드, 화학식 (1)의 화합물(5O g, 0.1724 mol)을 충전시키고, 0∼5℃로 냉각시킨 후 수산화나트륨(27.58 g, 0.6896 mol)을 첨가하였다. 반응 매스를 -15∼-25℃로 냉각시킨 후, 브롬(41.38 g, 0.2586 mol)을 첨가하며, -15∼-25℃에서 1∼2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃의 온도로 점차 가온시킨 후, 55∼65℃로 가온시키고, 이어서 1∼2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 스트리핑 처리하고 물을 상기 매스에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 톨루엔으로 추가 추출하고, 톨루엔층을 염수로 세척한 후, 용매를 스트리핑 처리하여 HPLC에 의해 측정하여 순도가 92.89 면적%인 {(S)-4-메틸-2-[((S)-1-페닐에틸카르바모일)-메틸]펜틸}카르밤산 메틸 에스테르 (4) 53 g(수율 96%)을 산출하였다.

실시예 9: {(S)-4-메틸-2-[((S)-1-페닐에틸카르바모일)-메틸]펜틸}카르밤산 메틸 에스테르(화합물 4)의 제조

추가 깔때기, 온도계 포켓, 건조 튜브 및 기계적 교반기가 구비된 3목 플라스크에 아세톤(25 ml), (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}에틸)헥산산(5 g, 0.0172 mol) 및 트리에틸아민(2.17 g, 0.0215 mol)을 충전시키고, -10∼-20℃로 냉각시킨 후, 에틸 클로로포르메이트(2.05 g, 아세톤 5 ml 중 0.0189 mol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -10∼-20℃에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 나트륨 아지드(2.8g, 물 중 0.0429 mol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 1 시간 동안 -10∼-20℃에서 유지시킨 후, 빙수 상에서 켄칭 처리하고, 이어서 충분한 양의 톨루엔으로 상기 매스를 추출하였다. 상기 톨루엔층을 톨루엔 및 메틸 알콜의 환류하는 혼합물 상에 천천히 첨가한 후, 2∼4 시간 동안 교반하였다. 용매를 스트리핑 처리하여 HPLC에 의해 측정하여 순도가 97.4%인 {(S)-4-메틸-2-[((S)-1-페닐에틸카르바모일)-메틸]펜틸카르밤산 메틸 에스테르(120) 4.95 g(수율 89.7%)을 산출하였 다.

실시예 10: (S)-프레가발린의 제조

추가 깔때기, 온도계 포켓, 건조 튜브 및 기계적 교반기가 구비된 3목 플라스크에 메탄올(2000 ml), (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-페닐메틸) 아미드, 화학식 (1)의 화합물(20O g, 0.689 mol)을 충전시키고, 0∼5℃로 냉각시킨 후, 메톡시화나트륨(149 g, 2.758 mol)을 첨가하였다. 반응 매스를 -15∼-25℃로 냉각시킨 후, 브롬(165.5 g, 1.034 mol)을 첨가하고, -15∼-25℃에서 1∼2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃에 이어서 55∼65℃의 온도로 점차 가온시킨 후, 1∼2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 스트리핑 처리하고, 물을 상기 매스에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 톨루엔으로 추가 추출하고, 톨루엔층을 염수로 세척한 후, 용매를 스트리핑 처리하였다. 4N 염산(2580 ml), 페놀(10.72 g, 0.114 mol), 염화나트륨(78.15 g, 1.342 mol)을 상기 매스에 첨가하고, 105∼110℃로 15∼24 시간 동안 가열한 후, 실온, 즉, 약 20℃ 내지 약 25℃로 냉각시켰다. 40% 수산화나트륨 수용액을 pH 1을 제공하기에 충분한 양으로 첨가하였다. 이어서, 상기 용액을 600 ml의 이소-부탄올로 추출시키고, 유기층을 분리시키며, Bu₃N을 pH 4를 제공하기에 충분한 양으로 첨가하였다. (S)-프레가발린을 침전시키고, 여과시키며, 100 ml의 이소-부탄올로 세척하여 이소부탄올 물 혼합물로부터 결정화 시 백색 결정의 (S)-프레가발린을 56%의 수율로 산출하였다. 순도: HPLC에 의해 99.85%. N-벤질화된 프레가발린: HPLC에 의해 0.01%.

실시예 11: (S)-프레가발린의 제조

추가 깔때기, 온도계 포켓, 건조 튜브 및 기계적 교반기가 구비된 3목 플라스크에 메탄올(500 ml), (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-페닐메틸) 아미드, 화학식 (1)의 화합물(25 g, 0.086 mol)을 충전시키고, 0∼5℃로 냉각시킨 후, 수산화나트륨(13.79 g, 0.3448 mol)을 첨가하였다. 반응 매스를 -15∼-25℃로 냉각시킨 후, 브롬(20.69 g, 0.129 mol)을 첨가하고, -15∼-25℃에서 1∼2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃에 이어서 55∼65℃의 온도로 점차 가온시킨 후, 1∼2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 스트리핑 처리하고, 물을 상기 매스에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 톨루엔으로 추가 추출하고, 톨루엔층을 염수로 세척한 후, 용매를 스트리핑 처리하였다. 4N 염산(300 ml), 페놀(1.1 g, 0.0117 mol), 염화나트륨(16.04 g, 0.2741 mol)을 상기 매스에 첨가하고, 105∼110℃로 15∼24 시간 동안 가열한 후, 실온, 즉, 약 20℃ 내지 약 25℃로 냉각시켰다. 40% 수산화나트륨 수용액을 pH 1을 제공하기에 충분한 양으로 첨가하였다. 이어서, 상기 용액을 600 ml의 이소-부탄올로 추출시키고, 유기층을 분리시키며, Bu₃N을 pH 4를 제공하기에 충분한 양으로 첨가하였다. (S)-프레가발린을 침전시키고, 여과시키며, 100 ml의 이소-부탄올로 세척하여 이소부탄올 물 혼합물로부터 결정화 시 백색 결정의 (S)-프레가발린을 52.7%의 수율로 산출하였다. 순도: HPLC에 의해 99.95%. N-벤질화된 프레가발린: HPLC에 의해 0.02%.

실시예 12: (S)-프레가발린의 제조

추가 깔때기, 온도계 포켓, 건조 튜브 및 기계적 교반기가 구비된 3목 플라스크에 메탄올(500 ml), (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-페닐메틸) 아미드, 화학식 (1)의 화합물(25 g, 0.086 mol)을 충전시키고, 0∼5℃로 냉각시킨 후, 수산화나트륨(13.79 g, 0.3448 mol)을 첨가하였다. 반응 매스를 -15∼-25℃로 냉각시킨 후, 브롬(20.69 g, 0.129 mol)을 첨가하고, -15∼-25℃에서 1∼2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃에 이어서 55∼65℃의 온도로 점차 가온시킨 후, 1∼2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 스트리핑 처리한 후, 4N 염산(300 ml), 페놀(1.83 g, 0.0194 mol), 염화나트륨(16.04 g, 0.2741 mol)을 첨가하고, 105∼115℃로 15∼24 시간 동안 가열한 후, 실온, 즉, 약 20℃ 내지 약 25℃로 냉각시켰다. 40% 수산화나트륨 수용액을 pH 1을 제공하기에 충분한 양으로 첨가하였다. 이어서, 상기 용액을 150 ml의 이소부탄올로 추출시키고, 유기층을 분리시키며, Bu₃N을 pH 4를 제공하기에 충분한 양으로 첨가하였다. (S)-프레가발린을 침전시키고, 여과시키며, 100 ml의 이소-부탄올로 세척하여 이소부탄올 물 혼합물로부터 결정화 시 백색 결정의 (S)-프레가발린을 53.86%의 수율로 산출하였다. 순도: HPLC에 의해 99.94%. N-벤질화된 프레가발린: HPLC에 의해 0.01%.

실시예 13: (S)-프레가발린의 제조

추가 깔때기, 온도계 포켓, 건조 튜브 및 기계적 교반기가 구비된 3목 플라스크에 메탄올(2000 ml), (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-페닐메틸) 아미드, 화학식 (1)의 화합물(20O g, 0.689 mol)을 충전시키고, 0∼5℃로 냉각시킨 후, 메톡시화나트륨(149 g, 2.758 mol)을 첨가하였다. 반응 매스를 -15∼-25℃로 냉각시킨 후, 브롬(165.5 g, 1.034 mol)을 첨가하고, -15∼-25℃에서 1∼2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃에 이어서 55∼65℃의 온도로 점차 가온시킨 후, 1∼2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 스트리핑 처리한 후, 4N 염산(2580 ml), 페놀(10.72 g, 0.114 mol) 및 염화나트륨(78.15 g, 1.342 mol)을 상기 매스에 첨가하고, 이어서 105∼110℃로 15∼24 시간 동안 가열한 후, 실온, 즉, 약 20℃ 내지 약 25℃로 냉각시켰다. 40% 수산화나트륨 수용액을 pH 1을 제공하기에 충분한 양으로 첨가하였다. 이어서, 상기 용액을 600 ml의 이소부탄올로 추출시키고, 유기층을 분리시켰다. Bu₃N을 pH 4를 제공하기에 충분한 양으로 첨가하였다. 미정제 (S)-프레가발린을 침전시키고, 여과시키며, 100 ml의 이소-부탄올로 세척하여 HPLC에 의한 순도가 95.87%인 (S)-프레가발린을 산출하였다.

실시예 14: (S)-프레가발린의 제조

추가 깔때기, 온도계 포켓, 건조 튜브 및 기계적 교반기가 구비된 3목 플라스크에 아세톤(200 ml), (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}에틸)헥산산 화합물(50 g, 0.172 mol) 및 트리에틸아민(21.7 g, 0.215 mol)을 충전시키고, -10∼-20℃로 냉각시킨 후, 메틸 클로로포르메이트(18.67 g, 아세톤 50 ml 중 0.196 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -10∼-20℃의 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 나트륨 아지드(27.92 g, 물 중 0.429 mol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 -10∼-20℃에서 1 시간 동안 유지시키고, 빙수 상에서 켄칭 처리한 후, 충분한 양의 톨루엔으로 상기 매스를 추출하였다. 톨루엔층을 톨루엔 및 메틸 알콜의 환류하는 혼합물 상에 천천히 첨가한 후, 2∼4 시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 스트리핑 처리하여 유성 매스를 산출하였다. 상기 유성 매스에 4N 염산(600 ml), 페놀(2.42 g, 0.0257 mol), 염화나트륨(40.2 g, 0.687 mol)을 첨가하고 105∼110℃로 15∼24 시간 동안 가열한 후, 실온, 즉, 약 20℃ 내지 약 25℃로 냉각시켰다. 40% 수산화나트륨 수용액을 pH 1을 제공하기에 충분한 양으로 첨가하였다. 이어서, 상기 용액을 이소-부탄올 150 ml로 추출하고, 유기상을 분리하며, Bu₃N을 pH 4∼4.5를 제공하기 충분한 양으로 첨가하였다. (S)-프레가발린을 침전시키고, 여과시키며, 이소-부탄올 25 ml로 세척하여 이소부탄올 물 혼합물로부터 결정화 시에 백색 결정의 (S)-프레가발린을 67%의 수율로 산출하였다. 순도: HPLC에 의해 99.9%.

실시예 15: (S)-프레가발린의 제조

추가 깔때기, 온도계 포켓, 건조 튜브 및 기계적 교반기가 구비된 3목 플라스크에 아세톤(200 ml), (3S)-5-메틸-3-(2-옥소-2{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}에틸)헥산산(50 g, 0.172 mol) 및 트리에틸아민(21.7 g, 0.215 mol)을 충전시키고, -10∼-20℃로 냉각시킨 후, 메틸 클로로포르메이트(18.67 g, 아세톤 50 ml 중 0.196 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -10∼-20℃의 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 나트륨 아지드(27.92 g, 물 중 0.429 mol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 -10∼-20℃에서 1 시간 동안 유지시키고, 빙수 상에서 켄칭 처리한 후, 충분 한 양의 톨루엔으로 상기 매스를 추출하였다. 톨루엔층을 톨루엔 및 메틸 알콜의 환류하는 혼합물 상에 천천히 첨가한 후, 2∼4 시간 동안 교반하고, 상기 매스에 4N 염산(600 ml), 페놀(2.42 g, 0.0257 mol), 염화나트륨(40.2 g, 0.687 mol)을 첨가하고 105∼110℃로 15∼24 시간 동안 가열한 후, 실온, 즉, 약 20℃ 내지 약 25℃로 냉각시켰다. 40% 수산화나트륨 수용액을 pH 1을 제공하기에 충분한 양으로 첨가하였다. 이어서, 상기 용액을 이소-부탄올 150 ml로 추출하고, 유기상을 분리하며, Bu₃N을 pH 4∼4.5를 제공하기 충분한 양으로 첨가하였다. (S)-프레가발린을 침전시키고, 여과시키며, 이소부탄올 25 ml로 세척하여 이소부탄올 물 혼합물로부터 결정화 시에 백색 결정의 (S)-프레가발린을 65%의 수율로 산출하였다. 순도: HPLC에 의해 99.98%. N-벤질화된 프레가발린: HPLC에 의해 0.01%.

실시예 16: (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-페닐메틸)아미드로부터의 (S)-프레가발린의 원-팟 제조

추가 깔때기, 온도계 포켓, 건조 튜브 및 기계적 교반기가 구비된 3목 플라스크에 메탄올(2000 ml), (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-페닐메틸) 아미드, 화학식 (1)의 화합물(50 g, 0.172 mol)을 충전시키고, 0∼5℃로 냉각시킨 후, 메톡시화나트륨(37.25 g, 0.689 mol)을 첨가하였다. 반응 매스를 -15∼-25℃로 냉각시킨 후, 브롬(41.4 g, 0.258 mol)을 첨가하고, -15∼-25℃에서 1∼2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃에 이어서 55∼65℃의 온도로 점차 가온시킨 후, 1∼2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 25∼30℃로 냉각시킨 후, 4N 염산(600 ml), 페놀(2.42 g, 0.026 mol), 염화나트륨(10.1 g, 0.1724 mol)을 첨가하였다. 상기 매스를 105∼110℃로 15∼24 시간 동안 가열한 후, 실온, 즉, 약 20℃ 내지 약 25℃로 냉각시켰다. 40% 수산화나트륨 수용액을 pH 1을 제공하기에 충분한 양으로 첨가하였다. 이어서, 상기 용액을 300 ml의 이소-부탄올로 추출시키고, 유기층을 분리시키며, Bu₃N을 pH 4∼5를 제공하기에 충분한 양으로 첨가하였다. (S)-프레가발린을 침전시키고, 여과시키며, 100 ml의 이소-부탄올로 세척하여 이소부탄올 물 혼합물로부터 결정화 시 백색 결정의 (S)-프레가발린을 46%의 수율로 산출하였다. 순도: HPLC에 의해 100%.

실시예 17: (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-페닐메틸)아미드로부터의 (S)-프레가발린의 원-팟 제조

추가 깔때기, 온도계 포켓, 건조 튜브 및 기계적 교반기가 구비된 3목 플라스크에 메탄올(1000 ml), (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-페닐메틸) 아미드, 화학식 (1)의 화합물(50 g, 0.172 mol)을 충전시키고, 0∼5℃로 냉각시킨 후, 수산화나트륨(27.52 g, 0.688 mol)을 첨가하였다. 반응 매스를 -15∼-25℃로 냉각시킨 후, 브롬(41.38 g, 0.258 mol)을 첨가하고, -15∼-25℃에서 1∼2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃에 이어서 55∼65℃의 온도로 점차 가온시킨 후, 1∼2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 25∼30℃로 냉각시킨 후, 4N 염산(600 ml), 페놀(2.42 g, 0.026 mol), 염화나트륨(10.1 g, 0.1724 mol)을 첨가하였다. 상기 매스를 105∼110℃로 15∼24 시간 동안 가열한 후, 실온, 즉, 약 20℃ 내지 약 25℃로 냉각시켰다. 40% 수산화나트륨 수용액을 pH 1을 제공하기에 충분한 양으로 첨가하였다. 이어서, 상기 용액을 300 ml의 이소-부탄올로 추출시키고, 유기층을 분리시키며, Bu₃N을 pH 4∼5를 제공하기에 충분한 양으로 첨가하였다. (S)-프레가발린을 침전시키고, 여과시키며, 100 ml의 이소-부탄올로 세척하여 이소부탄올 물 혼합물로부터 결정화 시 백색 결정의 (S)-프레가발린을 59.5%의 수율로 산출하였다. 순도: HPLC에 의해 99.44%. N-벤질화된 프레가발린: HPLC에 의해 0.06%.

실시예 18: 화학식 (4)의 화합물의 (S)-프레가발린으로의 전환: 국제 공개 WO 2007/035890호의 실시예 14

0.2 l의 반응기를 화합물 26(10 g, 0.031 mol)을 함유하는 70% 황산(200 g)으로 충전시키고, 115∼120℃로 5∼10 시간 동안 가열한 후, 실온, 즉, 약 20℃ 내지 약 25℃로 냉각시켰다. 40% 수산화나트륨 수용액을 pH 1을 제공하기에 충분한 양으로 첨가하였다. 이어서, 상긱 용액을 35 ml의 이소-부탄올로 추출하고, 유기층을 분리시키며, Bu₃N을 pH 4를 제공하기에 충분한 양으로 첨가하였다. (S) 프레가발린을 침전시키고, 여과시키며, 10 ml의 이소-부탄올로 세척하였다. 진공 하에 55℃에서 건조시킨 후, 백색 결정의 (S)-프레가발린을 40.4%의 수율로 수득하였다. 순도: HPLC에 의해 99.95%.

화합물 (26)은 하기 화학식 구조를 가진다:

실시예 19: 화학식 (4)의 화합물의 (S)-프레가발린으로의 전환: 국제 공개 WO 2007/035890호의 실시예 16

플라스크를 47% HBr(12 ml), 물(6 ml) 및 화합물 (26)(6 g)로 충전시키고, 3 시간 동안 환류로 가열하였다. 상기 용액을 실온을 냉각시키고, 물(12 ml)을 첨가하였다. 47% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 3를 수득하였다. 이어서, 상기 용액을 이소부탄올(15 ml)로 2회 추출하고, 배합된 유기층을 증발시키며, 새로운 이소부탄올(15 ml)을 첨가하였다. Bu₃N(3.8 g)을 첨가하였다. 혼합물을 2℃로 1 시간 동안 냉각시킨 후, (S)-프레가발린을 여과시키고, 이소-부탄올(3 ml)로 세척하였다. 진공 하에 55℃에서 건조시킨 후, 백색 고체의 (S)-프레가발린을 90%의 수율로 수득하였다.

실시예 20: (S)-프레가발린의 제조

추가 깔때기, 온도계 포켓, 건조 튜브 및 기계적 교반기가 구비된 3목 플라스크에 메탄올(2000 ml), (R)-3-이소부틸펜탄이산 아미드-((S)-1-페닐메틸) 아미드, 화학식 (1)의 화합물(20O g, 0.689 mol)을 충전시키고, 0∼5℃로 냉각시킨 후, 메톡시화나트륨(149 g, 2.758 mol)을 첨가하였다. 반응 매스를 -15∼-25℃로 냉각시킨 후, 브롬(165.5 g, 1.034 mol)을 첨가하고, -15∼-25℃에서 1∼2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃에 이어서 55∼65℃의 온도로 점차 가온시킨 후, 1∼2 시간 동안 교반하였다. 용매를 스트리핑 처리한 후, 4N 염산(2580 ml) 및 염화나트륨(78.15 g, 1.342 mol)을 상기 매스에 첨가하고, 이어서 105∼110℃로 15∼24 시간 동안 가열한 후, 실온, 즉, 약 20℃ 내지 약 25℃로 냉각시켰다. 40% 수산화나트륨 수용액을 pH 1을 제공하기에 충분한 양으로 첨가하였다. 이어서, 상기 용액을 600 ml의 이소-부탄올로 추출하여 이소부탄올 물 혼합물로부터의 결정화 시에 백색 결정의 (S)-프레가발린을 64.9%의 수율로 산출하였다; 순도: HPLC에 의해 99.68%. N-벤질화된 프레가발린: HPLC에 의해 0.13%.

Claims

하기 화학식 (5)의 화합물:

상기 식 중, Ar은 C_6-10 방향족기이고, R은 직쇄형 또는 분지쇄형의 C_1-4알킬, 에스테르 또는 카르복실산이다.
제1항에 있어서, C_6-10 방향족기는 알콕시, 할로겐, 알킬, 및 카르복실산 치환기 또는 그 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸기이고, 상기 카르복실산 치환기는 -COOH, -CH₂COOH, -CH(CH₃)COOH 및 -C(CH₃)₂COOH로부터 선택되는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, C_1-4알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸인 것인 화합물.
제1항에 있어서, Ar은 페닐이고 R은 에틸인 것인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 단리되는 것인 화합물.
제1항, 제2항 또는 제4항에 따른 화합물 5의 화합물을 통한 (S)-프레가발린의 제조 방법으로서, 상기 방법은 화학식 (5)의 화합물을 알콜과 배합하여 화학식 (4)의 화합물을 수득하는 단계, 및

화학식 (4)의 화합물을 (S)-프레가발린으로 전환하는 단계를 포함하는 방법:

상기 식 중, Ar은 C_6-10 방향족기이고, R은 직쇄형 또는 분지쇄형의 C_1-4알킬, 에스테르 또는 카르복실산이다.
(a) 하기 화학식 (4)의 화합물을 하기 화학식 (2)의 페놀 및 산과 배합하는 단계; 및

(b) (S)-프레가발린을 회수하는 단계

를 포함하는 (S)-프레가발린의 제조 방법:

상기 식 중, Ar는 C_6-10 방향족기이고, R은 직쇄형 또는 분지쇄형의 C_1-4알킬, 에스테르 또는 카르복실산이며, R₁은 직쇄형 또는 분지쇄형의 C_1-5알킬, 아랄킬 또는 치환된 아랄킬이고, R₂는 H, 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 메르캅토이며, R₄는 H, 알킬 또는 할로겐이고, 고리 Z는 탄소 및 임의로 1 이상의 질소, 황 또는 산소를 함유하는 5∼8원 고리이다.
제7항에 있어서, C_6-10 방향족기는 알콕시, 할로겐, 알킬, 및 카르복실산 치환기 또는 그 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸기이고, 상기 카르복실산 치환기는 -COOH, -CH₂COOH, -CH(CH₃)COOH 및 -C(CH₃)₂COOH로부터 선택되는 것인 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, C_1-4알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸인 것인 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, 에스테르는 C_2-4에스테르인 것인 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, 카르복실산은 C_1-2카르복실산인 것인 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, C_1-5알킬은 메틸인 것인 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, 아랄킬은 C_7-10아랄킬인 것인 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, 산은 강한 무기산인 것인 방법.
제14항에 있어서, 강한 무기산은 염산, 황산 또는 폴리인산인 것인 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, 화학식 (2)의 페놀은 비치환된 페놀인 것인 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, 화학식 (4)의 화합물, 산 및 페놀을 무기 염의 존재 하에 배합하는 것인 방법.
제17항에 있어서, 무기염은 염화나트륨, 염화칼륨, 황산마그네슘 및 황산나트륨인 것인 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, 화학식 (4)의 화합물, 페놀 및 산의 배합물을 가열하여 (S)-프레가발린의 염을 얻는 것인 방법.
제19항에 있어서, 배합물을 60℃ ∼ 130℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
제19항에 있어서,

(i) 배합물에 무기 염기를 첨가하는 단계;

(ⅱ) 상기 혼합물로부터 (S)-프레가발린의 염을 C_4-8알콜로 추출하는 단계;

(ⅲ) 추출물의 pH를 약 4 ∼ 약 7로 조절하여 (S)-프레가발린을 침전시키는 단계; 및

(ⅳ) 침전된 (S)-프레가발린을 수집하는 단계

를 포함하는 방법에 의해 (S)-프레가발린을 회수하는 방법.
제21항에 있어서, 단계 (i)에서 무기 염기는 배합물의 pH를 1 ∼ 3으로 조절하기에 충분한 양으로 첨가하는 것인 방법.
제21항에 있어서, 무기 염기는 수산화나트륨인 것인 방법.
제21항에 있어서, pH는 단계 (ⅲ)에서 염기를 첨가하여 조절하는 것인 방법.
제24항 있어서, 염기는 유기 염기인 것인 방법.
제25항에 있어서, 유기 염기는 트리부틸아민인 것인 방법.
제21항에 있어서, C_4-8알콜은 이소-부탄올인 것인 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, (S)-프레가발린은 N-벤질화 프레가발린이 0.15 면적%(HPLC에 의함) 미만인 것인 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, 화학식 (4)의 화합물은 하기 화학식 (1)의 화합물을 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬 알콜에서 브롬 및 염기와 배합시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조하는 것인 방법:
제29항에 있어서, 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬 알콜은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸 알콜인 것인 방법.
제29항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물 및 브롬과 배합되는 염기는 금속 알콕시화물 또는 금속 수산화물인 것인 방법.
제31항에 있어서, 금속 알콕시화물은 C_1-4알콕시드인 것인 방법.
제29항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물 및 브롬과 배합되는 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인 것인 방법.
제29항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물, 브롬, 염기 및 알콜의 배합물을 가열하여 화학식 (4)의 화합물을 얻는 것인 방법.
제34항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물, 브롬, 염기 및 알콜의 배합물을 50℃ ∼ 70℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
제29항에 있어서, 화학식 (4)의 화합물은 단리 없이 (S)-프레가발린으로 전환되는 것인 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, 화학식 (4)의 화합물은

(i) 하기 화학식 (3)의 화합물을 아지드 친핵체와 배합하여 하기 화학식 (5)의 화합물을 얻는 단계;

(ⅱ) 하기 화학식 (5)의 화합물을 알콜과 배합하여 화학식 (4)의 화합물을 얻는 단계

를 포함하는 방법에 의해 제조하는 것인 방법:

상기 식 중, X는 이탈기이다.
제37항에 있어서, 이탈기는 할로겐 또는 혼합 무수물인 것인 방법.
제37항에 있어서, 아지드 친핵체는 NaN₃, 디페닐포스포릴 아지드, 트리알킬 실릴 아지드 또는 트리알킬 주석 아지드인 것인 방법.
제37항에 있어서, 화학식 (3)의 화합물을 30℃ ∼ -30℃의 온도에서 아지드 친핵체와 배합하는 것인 방법.
제37항에 있어서, 유기 용매는 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 에테르 및 케톤으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제41항에 있어서, 유기 용매는 아세톤 또는 톨루엔인 것인 방법.
제37항에 있어서, 화학식 (5)의 화합물은 알콜과의 배합 이전에 회수되는 것인 방법.
제43항에 있어서, 화학식 (5)의 화합물은 추출에 의해 회수되는 것인 방법.
제37항에 있어서, 알콜은 C_1-5알콜인 것인 방법.
제45항에 있어서, 알콜은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, n-부탄올 또는 이소부탄올인 것인 방법.
제37항에 있어서, 알콜을 가열하면서 화학식 (5)의 화합물을 상기 알콜에 첨가하는 것인 방법.
제47항에 있어서, 알콜은 50℃ 내지 110℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
제37항에 있어서, 화학식 (4)의 화합물을 단리 없이 (S)-프레가발린으로 전환시키는 것인 방법.
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