RU2330846C2

RU2330846C2 - Диарилциклоалкильные производные, способ их получения и их применение в качестве ppar-активаторов

Info

Publication number: RU2330846C2
Application number: RU2004109586/04A
Authority: RU
Inventors: Хайнер ГЛОМБИК (DE); Хайнер Гломбик; Ойген ФАЛЬК (DE); Ойген Фальк; Венделин ФРИК (DE); Венделин Фрик; Штефани КАЙЛЬ (DE); Штефани Кайль; Ханс-Людвиг ШЕФЕР (DE); Ханс-Людвиг ШЕФЕР; Лотар ШВИНК (DE); Лотар ШВИНК; Вольфганг ВЕНДЛЕР (DE); Вольфганг Вендлер
Original assignee: Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Priority date: 2001-08-31
Filing date: 2002-08-17
Publication date: 2008-08-10
Also published as: US6624185B2; DK1425014T3; HRP20040199A2; RU2004109586A; PE20030414A1; BG108598A; JP4436129B2; HK1067560A1; AR039063A1; HUP0401564A2; CO5560562A2; CR7261A; CN1549713A; AU2002333456B2; PL367342A1; WO2003020269A1; MA27134A1; CA2458210A1; MXPA04001850A; RS50889B

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой кольцо А представляет (С₃-С₈)-циклоалкил или (С₃-С₈)-циклоалкенил, где в циклоалкильном кольце два атома углерода могут быть заменены атомами кислорода; R1, R2 независимо друг от друга, представляют Н, F, Cl, Br, ОН, CF₃, OCF₃, (С₁-С₆)-алкил или O-(С₁-С₆)-алкил; R3 представляет Н или (C₁-С₆)-алкил; R4, R5, независимо друг от друга, представляют Н, (С₁-С₆)-алкил; Х представляет (С₁-С₆)-алкил, где один атом углерода в алкильной группе может быть заменен атомом кислорода; Y представляет (С₁-С₆)-алкил, где один атом углерода в алкильной группе может быть заменен атомом кислорода; и его физиологически приемлемые соли. Изобретение относится к таким соединениям как (+)-цис-2-(3-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-илметокси)циклогексилоксиметил)-6-метилбензойная кислота формулы 6b, 2-{3-[2-(3-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексил-оксиметил}-6-метилбензойная кислота формулы 53 и 2-метил-6-[3-(5-метил-2-п-толилоксазол-4-илметокси)циклогексилоксиметил]бензойная кислота формулы 70 или их энантиомерам. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, проявляющей активность агониста PPARα, включающей одно или несколько соединений формулы (I) в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтическую композицию получают путем смешения активного соединения формулы (I) с фармацевтически приемлемым носителем и придания этой смеси формы, подходящей для введения. Технический результат - диарилциклоалкильные производные, полезные в качестве PPAR-активаторов. 6 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к диарилциклоалкильным производным и к их физиологически приемлемым солям и физиологически функциональным производным.

Соединения подобной структуры уже были описаны в предшествующем уровне техники для лечения гиперлипидемии и диабета (PCT/US/00/11490).

Цель настоящего изобретения состоит в разработке соединений, которые можно использовать в терапии как имеющие триглицерид-понижающее действие и оказывающие благоприятное действие на липидный и углеводный обмен, в частности, для синдромов дислипидемии, диабета типа II и метаболического синдрома/синдрома Х. В частности, целью изобретения является обеспечение соединений, имеющих улучшенное действие по сравнению с соединениями, описанными в PCT/US14490. Это может быть достигнуто, в частности, путем активирования рецептора PPARα.

В соответствии с этим изобретение относится к соединениям формулы I

в которой

кольцо А представляет (C₃-C₈)-циклоалкил или (C₃-C₈)-циклоалкенил, и в этих циклоалкильных или циклоалкенильных кольцах один или несколько атомов углерода могут быть заменены атомами кислорода;

R1, R2, R4, R5, независимо друг от друга, представляют H, F, Cl, Br, OH, NO₂, CF₃, OCF₃, (С₁-C₆)-алкил или O-(C₁-C₆)-алкил;

R3 представляет H или (С₁-C₆)-алкил;

X представляет (С₁-С₆)-алкил, где в алкильной группе один или несколько атомов углерода могут быть заменены атомами кислорода;

Y представляет (C₁-C₆)-алкил, где в алкильной группе один или несколько атомов углерода могут быть заменены атомами кислорода;

и их физиологически приемлемым солям.

Предпочтение отдается соединениям формулы I, в которой

кольцо A представляет (C₃-C₈)-циклоалкил или (C₃-C₈)-циклоалкенил, где в циклоалкильных или циклоалкенильных кольцах один или несколько атомов углерода могут быть заменены атомами кислорода;

R1, R2, R4, независимо друг от друга, представляют H, F, Cl, Br, OH, NO₂, CF₃, OCF₃, (C₁-C₆)-алкил или O-(C₁-C₆)-алкил;

R5 представляет (C₁-C₆)-алкил;

R3 представляет H или (С₁-C₆)-алкил;

X представляет (C₁-C₆)-алкил, где один или несколько атомов углерода в алкильной группе заменены атомами кислорода;

Y представляет (C₁-C₆)-алкил, где один или несколько атомов углерода в алкильной группе могут быть заменены атомами кислорода;

и их физиологически приемлемым солям.

Особенное предпочтение отдается соединениям формулы I, в которой

кольцо А представляет (C₃-C₈)-циклоалкил или (C₃-C₈)-циклоалкенил;

R1, R2, независимо друг от друга, представляют H, F, Cl, Br, OH, NO₂, CF₃, OCF₃, (C₁-C₆)-алкил или O-(C₁-C₆)-алкил;

R3 представляет H или (C₁-C₆)-алкил;

X представляет (C₁-С₆)-алкил, где один или несколько атомов углерода в алкильной группе заменены атомами кислорода;

Y представляет (C₁-С₆)-алкил, где один или несколько атомов углерода в алкильной группе заменены атомами кислорода;

и их физиологически приемлемым солям.

Наибольшее предпочтение отдается соединениям формулы I, имеющим структуру Ia

где

кольцо А представляет циклогексил;

R3 представляет H или (C₁-C₆)-алкил;

Y представляет (C₁-C₆)-алкил, где один или несколько атомов углерода в алкильной группе заменены атомами кислорода;

и их физиологически приемлемым солям.

Данное изобретение охватывает соединения формулы I в форме их рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров, и, кроме того, их диастереомеры и смеси их.

Алкильные радикалы в заместителях R1, R2, R3, R4 и R5 могут иметь прямую или разветвленную цепь.

Фармацевтически приемлемые соли являются особенно подходящими для использования в медицинских целях благодаря своей большей растворимости в воде по сравнению с исходными или основными соединениями. Вышеуказанные соли должны иметь фармацевтически приемлемый анион или катион. Подходящими фармацевтически приемлемыми аддитивными солями кислоты настоящего изобретения являются соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, и соли органических кислот, таких как, например, уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, 2-гидроксиэтансульфоновая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, п-толуолсульфоновая и винная кислоты. Подходящими фармацевтически приемлемыми солями основания являются соли аммония, соли щелочных металлов (такие как соли натрия и калия) и соли щелочноземельных металлов (такие как соли магния и кальция).

Соли с фармацевтически неприемлемым анионом, таким как, например, трифторацетат, также входят в объем данного изобретения, в качестве используемых промежуточных соединений для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования в нетерапевтических целях, например, в in vitro применениях.

Используемый здесь термин "физиологически функциональное производное" относится к любому физиологически переносимому производному соединения формулы I данного изобретения, например, сложному эфиру, который способен, при введении млекопитающему, такому как, например, человек, образовывать (непосредственно или косвенно) соединение формулы I или его активный метаболит.

Физиологически функциональные производные также охватывают пролекарства соединений изобретения, описанные, например, H. Okada et al., в Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Вышеупомянутые пролекарства могут превращаться in vivo в соединения изобретения. Сами по себе вышеуказанные пролекарства могут иметь активность или не имеют ее.

Кроме того, соединения изобретения могут существовать в различных полиморфных формах, например, в виде аморфных и кристаллических полиморфных форм. Все полиморфные формы соединений изобретения входят в объем изобретения и представляют собой дополнительный аспект настоящего изобретения.

Все ссылки в дальнейшем на "соединение(я) формулы I" относятся к соединению(ям) формулы I, описанным выше, и к их солям, сольватам и физиологически функциональным производным, представленным в настоящем описании.

Количество соединения формулы I, которое необходимо для того, чтобы достичь желаемого биологического эффекта, зависит от ряда факторов, например, от конкретно выбранного соединения, предполагаемого применения, способа введения и клинического состояния пациента. Суточная доза обычно находится в пределах от 0,3 мг до 100 мг (типично от 3 мг до 50 мг) в день и на кг массы тела, например, 3-10 мг/кг/день. Внутривенная доза может находиться, например, в диапазоне от 0,3 мг до 1,0 мг/кг, которую можно соответствующим образом вводить в виде вливания от 10 нг до 100 нг на килограмм массы тела в минуту. Подходящие растворы для инфузии для этих целей могут содержать, например, от 0,1 нг до 10 мг, типично от 1 нг до 10 мг, на миллилитр. Однократные дозы могут содержать, например, от 1 мг до 10 г активного соединения. Так, ампулы для инъекций могут содержать, например, от 1 мг до 100 мг, и составы для однократной дозы, которые можно вводить орально, такие как, например, капсулы или таблетки, могут содержать, например, от 1,0 до 1000 мг, типично от 10 до 600 мг. В случае лечения вышеупомянутых состояний соединения формулы I могут быть использованы как соединение само по себе, но предпочтительно их используют в форме фармацевтической композиции с приемлемым носителем. Носитель должен, конечно, быть приемлемым в том смысле, что он должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и не оказывать вредного воздействия на здоровье пациента. Носитель может быть твердым веществом или жидким или и тем и другим и его предпочтительно формулируют с соединением в виде однократной дозы, например, в виде таблетки, которая может содержать от 0,05 до 95 мас.% активного соединения. Кроме того, могут присутствовать другие фармацевтически активные вещества, включая другие соединения формулы I. Фармацевтические композиции изобретения могут быть получены одним из известных фармацевтических способов, которые, по существу, заключаются в смешении активных ингредиентов с фармакологически приемлемыми носителями и/или наполнителями.

Фармацевтические композиции изобретения представляют композиции, подходящие для орального, ректального, местного, перорального (например, подъязычное) и парентерального (например, подкожное, внутримышечное, внутрикожное или внутривенное) введения, хотя выбор наиболее подходящего способа введения зависит в каждом индивидуальном случае от природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, и от природы соединения формулы I, используемого в каждом случае. Формы, покрытые оболочкой, и формы замедленного высвобождения, покрытые оболочкой, также не выходят за рамки объема данного изобретения. Предпочтение отдается формам, покрытым оболочкой, устойчивым к действию кислот и ферментов желудочного сока. Подходящие покрытия, устойчивые к желудочному соку, включают ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата.

Подходящие фармацевтические соединения для орального введения могут быть в форме отдельных (дозированных) единиц, таких как, например, капсулы, облатки, таблетки для рассасывания или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество соединения формулы I; в виде порошков или гранул, в виде раствора или суспензии в водном или неводном жидком наполнителе; или в виде эмульсии "масло в воде" или "вода в масле". Вышеупомянутые композиции можно, как уже было упомянуто, получить любым подходящим фармацевтическим способом, который включает стадию, в которой активное соединение и носитель (который может состоять из одного или нескольких ингредиентов) приводят в контакт. Композиции обычно получают равномерным и гомогенным смешением активного соединения с жидким и/или тонкоизмельченным твердым носителем, после чего полученный продукт подвергают формованию, если требуется. Так, например, таблетку можно получить прессованием или формованием порошка или гранул соединения, где целесообразно, вместе с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получить, таблетируя соединение в свободно-текущей форме, такой как порошок или гранулы, где целесообразно, смешанным вместе со связующим, глидантом, инертным разбавителем и/или одним или несколькими поверхно-активным(ыми)/диспергирующим(ими) средством(ами) в подходящей машине. Формованные таблетки можно получить формованием соединения, которое находится в форме порошка и которое увлажняют инертным жидким разбавителем в подходящей машине.

Фармацевтические композиции, которые являются подходящими для перорального (подъязычного) введения, включают таблетки для рассасывания, которые содержат соединение формулы I с ароматизатором, обычно сахарозой и аравийской камедью или трагакантом, и пастилки, которые включают соединение в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахарозу и аравийскую камедь.

Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, включают предпочтительно стерильные водные препараты соединения формулы I, которые являются предпочтительно изотоническими в отношении крови предполагаемого реципиента. Вышеупомянутые препараты предпочтительно вводят внутривенно, хотя возможно также введение при помощи подкожной, внутримышечной или внутрикожной инъекции. Указанные препараты предпочтительно можно получить путем смешения соединения с водой и проведения операций, делающих полученный раствор стерильным и изотоническим в отношении крови. Инъецируемые композиции изобретения обычно содержат от 0,1 до 5 мас.% активного соединения.

Фармацевтические композиции, подходящие для ректального введения, находятся предпочтительно в форме суппозиториев с однократной дозой. Суппозитории можно получить путем смешения соединения формулы I с одним или несколькими обычными твердыми носителями, например, масло какао, и придания формы полученной смеси.

Фармацевтические композиции, подходящие для локального нанесения на кожу, находятся предпочтительно в форме мази, крема, лосьона, пасты, спрея, аэрозоля или масла. Носителями, которые могут быть использованы, являются вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты и комбинации из двух или большего числа из перечисленных выше веществ. Активное соединение обычно присутствует при концентрации от 0,1 до 15 мас.% от общей композиции, например, от 0,5 до 2%.

Кроме того, возможно трансдермальное введение. Фармацевтические композиции, подходящие для трансдермальных использований, могут быть в форме разовых пластырей, которые пригодны для плотного контакта в течение длительного периода времени с эпидермисом пациента. Такие пластыри надлежаще содержат активное соединение в водном растворе, который забуферен, где это целесообразно, растворен и/или диспергирован в адгезиве или диспергирован в полимере. Подходящая концентрация активного соединения составляет от около 1% до 35%, предпочтительно от около 3% до 15%. Особый случай заключается в возможности предоставления активному соединению высвобождаться при помощи электротранспорта или ионтофореза, изложенной, например, в Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Кроме того, изобретение обеспечивает способ получения соединений формулы I, который включает получение соединений формулы I, действуя в соответствии со схемой реакций, представленной ниже:

С этой целью соединения формулы A, где R1, R2, R4 и X имеют значения, представленные выше, подвергают взаимодействию с NaI в ацетоне при кипячении с обратным холодильником в течение 12-24 часов, получая соединение формулы B.

Соединение формулы В подвергают взаимодействию с соединением формулы С, где n и m равны, каждый, 0-5, получая соединение формулы E, где R1, R2, R4, m, n и X имеют значения, описанные выше. При этом, а) С депротонируют при комнатной температуре в инертном растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран, используя гидрид натрия, и затем подвергают взаимодействию при около 70°C с галогенидом, или b) компонент С сначала нагревают с оксидом дибутилолова в толуоле с отгонкой воды на протяжении нескольких часов и затем, добавлением диметилформамида, фторида цезия и иодида В, превращают в E при перемешивании при комнатной температуре в течение нескольких часов.

Соединение формулы E, используя соединение формулы D, в котором Y такой, как описано выше, превращают в соединение F, в котором R1, R2, R4, R5, X и Y имеют значения, описанные выше. Для образования простой эфирной связи, E депротонируют, например, в смеси диметилформамида и тетрагидрофурана, используя сильное основание, такое как гидрид Na, при комнатной температуре, и затем алкилируют компонентом D, предпочтительно с добавлением иодида Na.

Соединение формулы F превращают в соединения формулы I гидролизом сложноэфирной функциональной группы, например, нагревая с гидроксидом калия в спирте (этанол, трет-бутанол) и высвобождая карбоксильную группу формулы I подкислением. По этой карбоксильной группе обычными способами могут быть получены производные формулы -(C=O)-OR3, где R3 имеет значение, описанное выше. Соединения формулы I действуют благоприятно на метаболические нарушения. Они оказывают положительное действие на метаболизм липидов и сахаров и, в частности, уменьшают концентрацию триглицеридов, и они являются подходящими для предотвращения и лечения диабета типа II и артериосклероза.

Соединения можно вводить как таковые, или в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармакологически активными веществами, которые, например, действуют благоприятно на метаболические нарушения, и их выбирают, например, из противодиабетических средств, средств против ожирения, средств против гипертензии и активных соединений для лечения и/или профилактики осложнений, обусловленных или ассоциируемых с диабетом.

Особенно подходящими дополнительными фармакологически активными веществами являются:

все противодиабетические средства, упомянутые в главе 12 Rote Liste 2001. Вышеуказанные средства могут быть объединены с соединениями формулы I согласно изобретению, в частности, для повышения терапевтического действия последних вследствие проявления синергического эффекта. Введение комбинации активных соединений может быть осуществлено либо путем раздельного введения активных соединений пациентам, либо в форме комбинированных продуктов, в которых множество активных соединений присутствует в одном фармацевтическом препарате. Большая часть активных соединений, перечисленных ниже, раскрыты в USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001. Противодиабетические средства включают инсулин и производные инсулина, такие как, например, Lantus® (см. www.lantus.com) или HMR 1964, быстродействующие инсулины (см. патент США 6221633), производные GLP-1, такие как, например, производные, раскрытые в международной заявке WO 98/08871 Novo Nordisk A/S, и орально активные гипогликемические активные соединения.

Орально активные гипогликемические соединения включают, предпочтительно, сульфонилмочевины, бигуанидины, меглитиниды, оксадиазолидиндионы, тиазолидиндионы, ингибиторы глюкозидазы, антагонисты глюкагона, агонисты GLP-1, открыватели калиевого канала, такие как, например, открыватели, раскрытые в международных заявках WO 97/26265 и WO 99/03861 фирмы Novo Nordisk A/S, сенсибилизаторы инсулина, ингибиторы печеночных ферментов, участвующих в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, соединения, которые изменяют липидный обмен, такие как противогиперлипидемические активные соединения и антилипидемические активные соединения, соединения, которые снижают потребление пищи, агонисты PPAR и PXR и активные соединения, которые действуют на АТФ-зависимый калиевый канал бета-клеток.

В одном варианте осуществления изобретения соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором редуктазы HMG-CoA, таким как симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин, розувастатин.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором абсорбции холестерина, таким как, например, эзетимид, тиквезид, памаквезид.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с агонистом PPAR-гамма, таким как, например, росиглитазон, пиоглитазон, JTT-501, Gl 262570.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с агонистом PPAR-альфа, таким как, например, GW 9578, GW 7647.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации со смешанным агонистом в отношении PPAR-альфа/гамма, таким как, например, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, или описанными в PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE 10142734.4.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с фибратом, таким как, например, фенофибрат, клофибрат, безафибрат.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором MTP, таким как, например, имплитапид, BMS-201038, R-103757.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором абсорбции желчных кислот (см., например, патент США 6245744 или патент США 6221897), такой как, например, HMR 1741.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором CETP, таким как, например, JTT-705.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с адсорбентом полимерных желчных кислот, таким как, например, холестирамин, колесевелам.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с индуктором рецептора ЛНП (LDL) (см. патент США 6342512), таким как, например, HMR1171, HMR1586.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором ACAT, таким как, например, авасимиб.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с антиоксидантом, таким как, например, OPC-14117.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором липопротеинлипазы, таким как, например, NO-1886.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором ATP-цитратлиазы, таким как, например, SB-204990.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором сквален-синтетазы, таким как, например, BMS-188494.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с антагонистом липопротеина(a), таким как, например, CI-1027 или никотиновая кислота.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором липазы, таким как, например, орлистат.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I вводят в комбинации с инсулином.

В одном варианте осуществления, соединения формулы I вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, такой как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид, глимепирид.

В одном варианте осуществления, соединения формулы I вводят в комбинации с бигуанидом, таким как, например, метформин.

В другом варианте осуществления, соединения формулы I вводят в комбинации с меглитинидом, таким как, например, репаглинид.

В одном варианте осуществления, соединения формулы I вводят в комбинации с тиазолидиндионом, таким как, например, троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, росиглитазон или соединениями, раскрытыми в международной заявке WO 97/41097 Dr. Reddy's Research Foundation, в частности, 5-[[4-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-2-хиназолинилметокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндионом.

В одном варианте осуществления, соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, таким как, например, миглитол или акарбоза.

В одном варианте осуществления, соединения формулы I вводят в комбинации с активным соединением, которое действует на АТФ-зависимый калиевый канал бета-клеток, таким как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид, глимепирид или репаглинид.

В одном варианте осуществления, соединения формулы I вводят в комбинации с больше, чем одним из вышеупомянутых соединений, например, в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином, сульфонилмочевиной и акарбозой, репаглинидом и метформином, инсулином и сульфонилмочевиной, инсулином и метформином, инсулином и троглитазоном, инсулином и ловастатином, и т.д.

В другом варианте осуществления, соединения формулы I вводят в комбинации с модуляторами CART (см. "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.:Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), антагонистами NPY (например, гидрохлорид N-{4-[(4-аминохиназолин-2-иламино)метил]циклогексилметил}нафталин-1-сульфонамида (CGP71683A)), агонистами MC4 (например, N-[2-(3a-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]-1-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксамид (WO 01/91752)), антагонистами орексина (например, гидрохлорид 1-(2-метилбензоксазол-6-ил)-3-[1,5]нафтиридин-4-илмочевины (SB-334867-A)), агонистами H3 (например, соль щавелевой кислоты 3-циклогексил-1-(4,4-диметил-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-c]пиридин-5-ил)пропан-1-она (WO 00/63208)); агонистами TNF, антагонистами CRF (например, [2-метил-9-(2,4,6-триметилфенил)-9H-1,3,9-триазафлуорен-4-ил]дипропиламин (WO 00/66585)), антагонистами CRF BP (например, урокортин), агонистами урокортина, агонистами β3 (например, гидрохлорид 1-(4-хлор-3-метансульфонилметилфенил)-2-[2-(2,3-диметил-1Н-индол-6-илокси)этиламино]этанола (WO 01/83451)), агонистами MSH (меланоцит-стимулирующий гормон), агонистами CCK-A (например, соль трифторуксусной кислоты {2-[4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2-циклогексилэтил)тиазол-2-илкарбамоил]-5,7-диметилиндол-1-ил}уксусной кислоты (WO 99/15525)); ингибиторами повторного поглощения серотонина (например, дексфенфлурамин), смешанными серотонинергическими и норадренергическими соединениями (например, WO 00/71549), агонистами 5HT (например, соль щавелевой кислоты 1-(3-этилбензофуран-7-ил)пиперазина (WO 01/09111)), агонистами бомбезина, антагонистами галанина, гормоном роста (например, человеческий гормон роста), соединениями, высвобождающими гормон роста (трет-бутил 6-бензилокси-1-(2-диизопропиламиноэтилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоксилат (WO 01/85695)), агонистами TRH (см., например, европейский патент 0462884), отщепляющими модуляторами протеина 2 или 3, агонистами лептина (см., например, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), агонистами DA (бромокриптин, допрексин), ингибиторами липазы/амилазы (например, WO 00/40569), модуляторами PPAR (например, WO 00/78312), модуляторами RXR или агонистами TR β.

В одном варианте осуществления изобретения, другим активным соединением является лептин; см., например, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.

В одном варианте осуществления, другим активным соединением является дексамфетамин или амфетамин.

В одном варианте осуществления, другим активным соединением является фенфлурамин или дексфенфлурамин.

В другом варианте осуществления, другое активное соединение представляет сибутрамин.

В одном варианте осуществления, другое активное соединение представляет орлистат.

В одном варианте осуществления, другое активное соединение представляет мазиндол или фентермин.

В одном варианте осуществления, соединения формулы I вводят в комбинации с диетическими волокнистыми материалами, предпочтительно нерастворимыми диетическими волокнистыми материалами (см., например, carob/Caromax® (Zunft H. J.; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax представляет кароб-содержащий продукт от Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/Main. Комбинация с Caromax® возможна в одном препарате или при раздельном введении соединений формулы I и Caromax®. Кроме того, Caromax® может быть введен в форме пищевых продуктов, таких как, например, в виде хлебопекарных изделий или концентратов мюсли.

Очевидно, что любая подходящая комбинация соединений изобретения с одним или несколькими из вышеупомянутых соединений и необязательно одним или несколькими другими фармакологически активными веществами рассматривается как подпадающая под защиту, обеспечиваемую настоящим изобретением.

Кроме того, данное изобретение относится к применению соединений формулы I и их фармацевтических композиций в качестве лигандов для рецепторов PPAR. Лиганды для рецептора пролифератора пероксисом согласно изобретению являются подходящими для использования в качестве агонистов или антагонистов рецептора PPAR.

Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR), могут быть подразделены на три подтипа PPARα, PPARδ и PPARγ. Вышеуказанные подтипы кодируются различными генами (Motojima, Cell Structure and Function, 18:267-277, 1993). Кроме того, существует два изотопа PPARγ: PPARγ₁ и γ₂. Эти два белка различаются 30-ми аминокислотами с концевой NH₂-группой и представляют результат альтернативного использования промоторов и различия сплайсинга мРНК (Vidal-Puig, Jiminez, Linan, Lowell, Hamann, Hu, Spiegelman, Flier, Moller, J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996).

PPAR-модулируемые биологические процессы представляют процессы, модулируемые рецепторами или комбинациями рецепторов, которые взаимодействуют с лигандами рецептора PPAR, описанными в данном патенте. Эти процессы включают, например, транспорт липидов в плазме и катаболизм жирных кислот, регуляцию чувствительности к инсулину и уровней глюкозы в крови, в ответ на гипогликемию/гиперинсулинизм (вызванные, например, функциональными расстройствами бета-клеток поджелудочной железы, инсулинсекретирующими опухолями и/или аутоиммунной гипогликемией вследствие аутоантител против инсулина, рецептора инсулина или аутоантител, имеющих стимулирующее действие на бета-клетки поджелудочной железы), дифференцировку макрофагов, приводящую к образованию атеросклеротических бляшек, к воспалительным реакциям, канцерогенезу, гиперплазии или дифференцировке адипоцитов.

Ожирение представляет чрезмерное накопление жировой ткани. Последние исследования в этой области показали, что PPARγ играет центральную роль в экспрессии генов и дифференцировке адипоцитов. Появление избыточной жировой ткани связано с развитием серьезных нарушений, таких как, например, инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД), гипертензия, нарушения коронарных артерий, гиперлипидемия, ожирение и некоторые злокачественные синдромы. Адипоциты могут, путем образования фактора некроза опухолей α (TNFα) и других молекул, также оказывать влияние на гомеостаз глюкозы. Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) или диабет типа II представляет более распространную форму диабета. Около 90-95% пациентов с гипергликемией страдают от этой формы болезни. То, что соответствует ИНСД, то это несомненно - уменьшение массы бета-клеток поджелудочной железы, ряд различных нарушений секреции инсулина или снижение чувствительности к инсулину ткани. Симптомы этой формы диабета включают слабость, частое мочеиспускание, жажду, расплывчатое зрение, частые инфекции и медленное заживление ран, диабетическое поражение нервов и болезни почек.

Резистентность по отношению к метаболическим воздействиям инсулина - один из основных признаков инсулиннезависимого диабета (ИНСД). Инсулинорезистентность характеризуется понижением поглощения глюкозы и превращением глюкозы в чувствительных к инсулину органах-мишенях, таких как, например, адипоциты и скелетные мышцы, и снижением ингибирования глюконеогенеза в печени. Функциональная недостаточность инсулина и отсутствие подавления глюконеогенеза инсулином в печени ведет к гипергликемии в состоянии голодания. Панкреатические бета-клетки компенсируют инсулинорезистентность повышенной секрецией инсулина. Однако бета-клетки оказываются не способными поддерживать этот высокий уровень секреции инсулина, вследствие чего глюкоза-индуцируемая секреция инсулина уменьшается, что приводит к ухудшению гомеостаза глюкозы и, в конечном счете, к развитию явного диабета. Гиперинсулинемия также связана с инсулинорезистентностью, гипертриглицеридемией и повышенными концентрациями липопротеинов низкой плотности в плазме крови. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия в сочетании с вышеуказанными метаболическими нарушениями называют "синдром X", и этот синдром Х тесно связан с увеличением риска развития гипертензии и нарушений коронарных артерий.

Метформин известен специалисту в данной области как средство для лечения диабета у людей (патент США № 3174901). Основное действие метформина направлено на снижение образования глюкозы в печени. Как известно, Троглитазон® действует, прежде всего, путем улучшения способности ткани скелетных мышц к взаимодействию с инсулином и поглощению глюкозы. Известно, что комбинированная терапия с использованием метформина и Троглитазона может быть использована для лечения нарушений, ассоциируемых с диабетом. (DDT 3:79-88, 1998). Было обнаружено, что активаторы PPARγ, в частности, Троглитазон®, преобразуют злокачественную ткань в липосаркоме (жировые опухоли) в нормальные клетки (PNAS 96:3951-3956, 1999). Кроме того, было высказано предположение, что активаторы PPARγ могут быть полезными для лечения опухоли молочной железы и рака кишечника (PNAS 95:8806-8811, 1998, Nature Medicine 4:1046-1052, 1998).

Кроме того, активаторы PPARγ, такие как, например, Троглитазон®, также были использованы для лечения синдрома поликистоза яичников (PCO). Этот синдром, который случается у женщин, характеризуется хроническим прекращением овуляции и гиперандрогинией. Женщины с вышеуказанным синдромом часто также страдают инсулинорезистентностью и имеют повышенный риск развития инсулиннезависимого сахарного диабета (Dunaif, Scott, Finegood, Quintana, Whitcomb, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81:3299, 1996). Кроме того, недавно было обнаружено, что активаторы PPARγ увеличивают образование прогестерона и ингибируют стероидогенез в гранулярных клеточных культурах и, поэтому, могут быть применены для лечения климакса (патент США № 5814647, Urban et al., 29 September 1998; B. Lorke et al., Journal of Endocrinology, 159, 429-39, 1998). Климакс определяют как синдром эндокринных, соматических и физиологических изменений, которые происходят у женщин в конце репродуктивной фазы.

Пероксисомы представляют клеточные органеллы, вовлеченные в контроль окислительно-восстановительного потенциала и окислительного стресса в клетках, участвуя в метаболизме большого числа субстратов, таких как, например, пероксид водорода. Ряд нарушений связан с окислительным стрессом. Так, например, воспалительные реакции на поражение ткани, патогенез эмфиземы, ассоциируемое с ишемией поражение органа (удар), индуцированное доксорубицином поражение сердца, вызванная лекарственным средством гепатотоксичность, атеросклероз и поражение печени, вызванное гипероксией; в каждом случае связаны с образованием реакционноспособного кислородного свободного радикала и изменениями восстановительной способности клетки. В связи с этим, было высказано предположение, что активаторы PPARα регулируют, в частности, окислительно-восстановительный потенциал и окислительный стресс в клетках и могут быть использованы для лечения вышеуказанных нарушений (Poynter et al., J. Biol. Chem. 273, 32833-41, 1998).

Кроме того, было обнаружено, что агонисты PPARα ингибируют NF_KB-опосредованную транскрипцию и, тем самым, модулируют различные воспалительные реакции, такие как, например, ферментативные пути индуцируемых синтаз оксида азота (NOS) и циклооксигеназы-2 (COX-2) (Pineda-Torra, I. et al., 1999, Curr. Opinion in Lipidology, 10, 151-9) и, поэтому, могут быть использованы для терапевтических вмешательств в большое число различных воспалительных заболеваний и других патологических состояний (Colville-Nash et al., Journal of Immunology, 161, 978-84, 1998; Staels et al., Nature, 393, 790-3, 1998). Пролифераторы пероксисом активируют PPAR, которые, в свою очередь, действуют как факторы транскрипции и вызывают дифференцировку, рост клеток и пролиферацию пероксисом. Также предполагается, что активаторы PPAR играют роль в гиперплазии и карцерогенезе и изменяют ферментативные характеристики клеток животных, таких как, например, клетки грызунов; однако, вышеуказанные активаторы PPAR, по-видимому, оказывают только минимальные отрицательные воздействия на человеческие клетки (Green, Biochem. Pharm. 43(3):393, 1992). Активация PPAR ведет к быстрому увеличению гамма-глутамилтранспептидазы и -каталазы.

PPARα активируется рядом среднецепочечных жирных кислот и длинноцепочечных жирных кислот и вовлекается в стимуляцию β-окисления жирных кислот в тканях, таких как ткани печени, сердца, скелетных мышц и бурая жировая ткань. (Issemann and Green, ibid.; Beck et al., Proc. R. Soc. Lond. 247:83-87, 1992; Gottlicher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4653-4657, 1992). Фармакологические активаторы PPARα, такие как, например, фенофибрат, клофибрат, генфиброзил и безафибрат, также участвуют в значительном снижении уровней триглицеридов в плазме и умеренном снижении уровней холестеринлипопротеинов низкой плотности, и их используют, в частности, для лечения гипертриглицеридемии, гиперлипидемии и ожирения. Известно, что PPARα также вовлечены в воспалительные расстройства (Schoonjans, K., Current Opinion in Lipidology, 8, 159-66, 1997).

Человеческий ядерный рецептор PPARδ был клонирован из банка кДНК человеческих клеток остеосаркомы и полностью описан в A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6:1634-1641 (1992). Содержание этой статьи входит составной частью в описание настоящей патентной заявки в качестве ссылки. Можно указать на то, что в литературе PPARδ также называют PPARβ и NUC1, тем не менее, каждое из вышеуказанных названий относится к одному и тому же рецептору. Так, в A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6:1634-1641, 1992, например, рецептор называют NUC1. PPARδ обнаружен как в эмбриональной, так и в ткани взрослого индивидуума. Имеются сообщения о том, что этот рецептор вовлечен в регуляцию экспрессии некоторых жир-специфических генов и, поэтому, играет роль в процессе адипогенеза (Amri, E. et al., J. Biol. Chem. 270, 2367-71, 1995).

Известно, что атеросклеротические нарушения вызываются рядом факторов, такими как, например, гипертензия, диабет, низкие концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛВП) и высокие концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛНП). Помимо снижения рисков путем воздействия на концентрацию плазменных липидов и другие факторы риска, агонисты PPARα обладают прямыми атерозащитными действиями (Frick, M.H. et al., 1997, Circulation 96:2137-2143, de Faire et al., 1997, Cardiovasc. Drugs Ther. 11 Suppl. 1:257-63).

Недавно было установлено, что агонисты PPARδ являются полезными для увеличения уровня ЛВП (HDL) и, поэтому, могут быть использованы для лечения атеросклеротических нарушений (Leibowitz et al., WO/9728149). Атеросклеротические нарушения включают сосудистые расстройства, ишемическую болезнь сердца, цереброваскулярные нарушения и нарушения периферических сосудов. Ишемическая болезнь сердца включает смерть от ишемической болезни сердца, инфаркт миокарда и коронарную реваскуляризацию. Цереброваскулярные заболевания включают ишемический и геморрагический инфаркты и преходящие нарушения мозгового кровообращения.

Подтипы PPARγ вовлечены в активацию дифференцировки адипоцитов и не играют никакой роли в стимуляции пролиферации пероксисом в печени. Активация PPARγ способствует дифференцировке адипоцитов путем активирования экспрессии адипоцитспецифического гена (Lehmann, Moore, Smith-Oliver, Wilkison, Willson, Kliewer, J. Biol. Chem., 270:12953-12956, 1995). Последовательности ДНК подтипов PPARγ описаны в Elbrecht et al., BBRC 224; 431-437 (1996). Хотя пролифераторы пероксисом, включая фибраты и жирные кислоты, активируют транскрипционную активность PPAR, только производные простагландина J₂, такие как метаболит арахидоновой кислоты 15-дезокси-дельта¹², 14-простагландин J₂ (15d-PGJ₂), были идентифицированы как природные лиганды, специфичные для подтипа PPARγ, который также связывается с тиазолидиндионами. Этот простагландин активирует PPARγ-зависимый адипогенез, но активирует PPARα только при высоких концентрациях (Formann, Tontonoz, Chen, Brun, Spiegelman, Evans, Cell, 83:803-812, 1995; Kliewer, Lenhard, Wilson, Patel, Morris, Lehmann, Cell, 83:813-819, 1995). Это дополнительно указывает на то, что подтипы семейства PPAR различаются по своей фармакологической реакции на лиганды.

Исходя из этого, можно сделать вывод, что соединения, которые активируют PPARα или оба, PPARα и PPARγ, должны быть эффективными гипотриглицеридемическими лекарственными средствами, которые могут быть использованы для лечения атеросклероз-ассоциированной дислипидемии, инсулиннезависимого сахарного диабета, синдрома Х (Staels, B. et al., Curr. Pharm. Des., 3 (1), 1-4 (1997)) и семейной комбинированной гиперлипидемии (FCH). Синдром X представляет синдром, который характеризуется начальной инсулинрезистентной стадией, которая вызывает гиперинсулинемию, дислипидемию и снижение толерантности к глюкозе, и которая может прогрессировать в инсулиннезависимый сахарный диабет (диабет типа II), характеризуемый гипергликемией. FCH характеризуется гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией у одного и того же пациента и у одной и той же семьи.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, подходящим для модуляции рецепторов PPAR, и для ряда других подобных фармацевтических применений.

Соединения формулы I являются подходящими, в частности, для лечения дислипидемии, инсулинорезистентности, диабета I типа и II типа, нарушения толерантности к глюкозе, синдрома Х, ожирения, нарушений, связанных с повышенным потреблением пищи, тромбозов, воспалений, кардиомиопатии и для защиты бета-клеток и защиты против окисления жирных кислот (см., например, Jean-Charles Fruchart, Bart Staels and Patrick Duriez: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol.44, No. 5, 2001; Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000; Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart and Bart Staels: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254).

Активность соединений испытывали следующим образом:

Для анализа эффективности веществ, которые связываются с человеческим PPARα, активируя его агонистическим способом, используют стабильную трансфицированную клеточную линию HEK (HEK = почка человеческого эмбриона), обозначенную здесь как "чистая клеточная линия PPARα".

Активность агонистов PPARα определяют в испытании, которое длится в течение 3 дней:

Чистую клеточную линию PPARα культивируют вплоть до 80% слияния в DMEM среде (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла) (#41965-039, Life Technologies) с нижеследующими добавками: 10% cs-FCS (фетальная телячья сыворотка, #SH-30068.03, Hyclone), антибиотики (0,5 мг/мл цеозин [#R250-01, Invitrogen], 0,5 мг/мл G418 [#10131-019, Life Technologies], 1% раствор пенициллина, стрептомицина [#15140-031, Life Technologies]) и 2 мМ L-глутамина (#25030-032, Life Technologies). Культивирование осуществляют в стандартных флаконах для клеточных культур (# 33111, Becton Dickinson) в инкубаторе для клеточных культур при 37°C и 5% CO₂. 80% конфлюэнтных клеток промывают один раз 30 мл ЗФР (#14190-094, Life Technologies), обрабатывают 2 мл раствора трипсина (#25300-054, Life Technologies) при 37°C в течение 2 мин, поглощают в 5 мл среды, описанной выше, и подсчитывают в цитометре. После разбавления до концентрации 500000 клеток/мл, в каждом случае 100000 клеток высевают в каждую лунку 96-луночного титрационного микропланшета, имеющего лунки с прозрачным пластмассовым дном (#3610, Corning Costar). Планшеты инкубируют в инкубаторе для клеток при 37°C и 5% CO₂ в течение 24 часов.

Агонисты PPARα, подлежащие испытанию, растворяют в ДМСО (DMSO) при концентрации 10 мМ. Этот исходный раствор разбавляют в DMEM среде, свободной от Фенолового красного (#21063-029, Life Technologies), к которой были добавлены 5% cs-ФТС (cs-FCS) (#SH-30068.03, Hyclone), 2 мМ L-глутамина (#25030-032, Life Technologies) и антибиотики, уже описанные выше при "посеве клеток" (цеозин, G418, пенициллин и стрептомицин).

Подлежащие испытанию вещества обычно испытывают при 11 различных концентрациях (10 мкМ; 3,3 мкМ; 1 мкМ; 0,33 мкМ; 0,1 мкМ; 0,033 мкМ; 0,01 мкМ; 0,0033 мкМ; 0,001 мкМ; 0,00033 мкМ и 0,0001 мкМ). Более сильнодействующие соединения испытывают в диапазонах концентраций от 1 мкМ до 10 пМ или от 100 нМ до 1 пМ. С каждой лунки аспирацией полностью удаляют среду чистой клеточной линии PPARα, высеянной на день 1, и сразу, к клеткам добавляют испытываемые вещества, разбавленные в среде. Разбавление и добавление веществ можно осуществлять, используя автоматическое устройство (Beckman Biomek 2000). Конечный объем испытываемых веществ, разбавленных в среде, составляет 100 мкл на лунку 96-луночного планшета. Концентрация ДМСО (DMSO) в пробе всегда ниже 0,1% об./об. для того, чтобы предотвратить цитотоксические воздействия растворителя.

Для демонстрации того, что анализ работает в каждом отдельном планшете, в каждый планшет добавляют стандартный агонист PPARα, который также растворяют до 11 разных концентраций. Испытываемые планшеты инкубируют в инкубаторе при 37°C и 5% CO₂ в течение 24 часов.

Клетки рецептора PPARα, обработанные испытываемыми веществами, удаляют из инкубатора и замораживают при -20°C в течение 1 часа, чтобы улучшить лизис клеток. После завершения оттаивания планшетов (оттаивание при комнатной температуре в течение, по крайней мере, 30 мин) в каждую лунку вносят пипеткой 50 мкл буфера 1 (Luc-Screen kit #LS1000, PE Biosystems Tropix) и затем переносят в прибор для измерения люминесценции, оснащенный устройством для внесения пипеткой (Luminoscan Ascent, LabSystems). Реакцию люцеферазы в приборе для измерения начинают, внося пипеткой 50 мкл буфера 2 (Luc-Screen kit #LS1000, PE Biosystems Tropix) в каждую лунку 96-луночного планшета. Добавление буфера в индивидуальные лунки осуществляют через определенные и равные интервалы времени, следуя инструкциям производителя (LabSystems). Все пробы измеряют точно через 16 минут после добавления буфера 2. Время измерения составляет 10 сек на пробу.

Приближенные данные, полученные на приборе для измерения люминесценции, экспортируют в файл Microsoft Excel. Кривые зависимостей доза-активность и значения EC₅₀ рассчитывают, используя программу XL.Fit в соответствии с инструкциями производителя (IDBS).

Результаты по активности соединений формулы I согласно изобретению приводятся в таблице I, представленной ниже:

Таблица I
Пример №	PPARα EC₅₀ [нМ]
I	1
II	0,3
IV	0,3
VII	4
X	0,5
XIX	16
XXIV	0,9
XXV	13
XXVIII	14
XXIX	32
XXXII	0,97
XXXIV	0,82
XXXVI	0,62
XXXVIII	0,57
XLI	0,6
XLIII	0,58
XLIV	0,93
XLV	10
XLVI	0,56
XLVII	1,1

Из таблицы I следует, что соединения формулы I согласно изобретению активируют рецептор PPARα, тем самым осуществляя, аналогично клинически используемым фибратам, снижение концентрации триглицеридов в организме (см., например, J.-Ch. Fruchard et al.: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol.44, No. 5, 2001; S. Kersten et al.: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000; I. Pineda et al.: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254).

Примеры, приведенные ниже, служат для иллюстрации изобретения, но никоим образом не ограничивают его. Измеренные температуры плавления или температуры разложения (т.пл.) являются нескорректированными и, в общем, зависят от скорости нагревания.

Пример I

3-[2-(4-Фторфенил)оксазол-4-илметокси]циклогексанол 3

При охлаждении льдом сначала 2,25 г 80-процентной суспензии гидрида натрия и затем 5,8 г 1,3-циклогександиола добавляют к смеси 50 мл диметилформамида и 50 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при около 25°C в течение 3 часов. Затем добавляют 10,5 г 4-хлорметил-2-(4-фторфенил)оксазола (1), смесь нагревают при 70°C и ход реакции контролируют тонкослойной хроматографией. После завершения реакции смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, сушат и концентрируют и остаток очищают на силикагеле флэш-хроматографией (этилацетат/н-гептан=1:1). Последняя операция приводит к получению спирта 3 в виде масла. C₁₆H₁₈FNO₃ (291,33). МС (MS) (с электрораспылительной ионизацией, ЭРИ (ESI)): 292 (М + Н⁺).

Метил 2-{3-[2-(4-фторфенил)оксазол-4-илметокси]циклогексилокси)-6-метилбензоат 5

При охлаждении льдом 0,3 г суспензии (80%) гидрида натрия вводят в смесь 10 мл диметилформамида и 20 мл тетрагидрофурана. Затем добавляют 1 г спирта 3 в 5 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляют 0,8 г бромида 4 и смесь перемешивают при комнатной температуре и при контроле ТСХ в течение 3-5 часов до тех пор, пока превращение, по существу, не завершится. Смесь выливают в смесь воды со льдом и неднократно экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают небольшим количеством воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат:н-гептан=1:2). Получают метиловый эфир 5 в виде масла.

С₂₆H₂₈FNO₅ (453,52) МС (ЭРИ): 454 (М + Н⁺).

2-{3-[2-(4-Фторфенил)оксазол-4-илметокси]циклогексилокси}-6-метилбензойная кислота 6

2 г сложного эфира 5 кипятят с обратным холодильником в 150 мл трет-бутанола и 24 мл 50-процентного водного раствора гидроксида калия в течение 6 часов. 4/5 бутанола удаляют при пониженном давлении и смесь разбавляют водой и подкисляют при охлаждении льдом. Продукт экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая, фильтрацией остатка через силикагель (СН₂Cl₂/MeOH=20:1), кислоту 6. C₂₅H₂₆FNO₅ (432,42) МС (ЭРИ): 433 (М + Н⁺).

Пример II

2-(4-Фторфенил)-4-иодметилоксазол 2

При 120°С 31 г (123 ммоль) п-фторбензамида и 33 г (123 ммоль) 1,3-дихлорацетона перемешивают в отсутствие растворителя в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры продукт растворяют в 250 мл этилацетата. Полученный раствор разбавляют 400 мл н-гептана и промывают 3 раза насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу фильтруют через 250 мл силикагеля и затем слой осадка на фильтре промывают 200 мл смеси н-гептан/этилацетат (4:1). Растворитель отгоняют, получая 4-хлорметил-2-(4-фторфенил)оксазол 1 в виде неочищенного продукта. Полученный продукт растворяют в 650 мл ацетона и затем добавляют 90 г NaI. Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов, затем большую часть растворителя удаляют и твердый остаток суспендируют в 200 мл смеси н-гептан/этилацетат (1:1) и фильтруют через 200 мл силикагеля. Осадок промывают 500 мл смеси н-гептан/этилацетат (1:1) и органическую фазу концентрируют. При концентрировании иодид 2 начинает кристаллизоваться в виде белых кристаллов. ТСХ (н-гептан/этилацетат (6:1) R_f=0,4 для 2 и R_f=0,35 для 1. C₁₀H₇FINO (303,08) МС (ЭРИ): 304 (М + Н⁺).

10,8 г (93,1 ммоль) цис/транс-1,3-циклогександиола и 15,4 г (61,8 ммоль) оксида дибутилолова нагревают в 800 мл толуола с отгонкой воды в течение 5 часов. 400 мл толуола отгоняют и затем смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и затем, последовательно, добавляют 280 мл безводного ДМФА, 15 г (49,5 ммоль) 2 и 12,7 г (80,1 ммоль) сухого CsF. Гетерогенную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов (ТСХ контроль за исходным веществом 2). Добавляют 200 мл этилацетата и смесь промывают три раза насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу фильтруют через 150 мл силикагеля и концентрируют. После добавления смеси н-гептан/этилацетат (6:1) остаток кристаллизуется. Дополнительная перекристаллизация из смеси н-гептан/этилацетат дает продукт 3а (смесь цис-энантиомеров). Смесь транс-энантиомеров 3b получают из маточного раствора после концентрирования и хроматографии. ТСХ н-гептан/этилацетат (1:1). R_f 3a (цис)=0,2, R_f 3b (транс)=0,3. C₁₆H₁₈FNO₃ (291,33) МС (ЭРИ): 292 (М + Н⁺).

Пару энантиомеров 3а разделяют хиральной ВЭЖХ. Сначала элюируется правовращающий (+)-энантиомер (+)3а, а затем левовращающий (-)-энантиомер (-)3а (Chiralpak AD 250 х 4,6; ацетонитрил/метанол (9:1)).

Абсолютная стереохимия была установлена рентгеноструктурным анализом сложных эфиров камфарной кислоты отдельных диастереомеров 3.

Метил цис-2-(3-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-илметокси)циклогексилоксиметил)-6-метилбензоат 5b

1,05 г (3,6 ммоль) (-)3а, 1,3 г (5,4 ммоль) 4 и 130 мг KI растворяют в 12 мл безводного ДМФА. Добавляют 140 мг (5,7 ммоль) 95% NaH и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Чтобы достичь более высоких выходов относительно исходного вещества (-)3а, еще 2 раза, добавляют такое же количество 4 и NaH и смесь, в каждом случае, перемешивают в течение 1 часа. Затем смесь выдерживают на протяжении ночи. Реакционный раствор разбавляют 150 мл этилацетата и выливают в 50 мл воды. Смесь промывают еще 2 раза раствором NaCl и затем органическую фазу фильтруют через силикагель и концентрируют, и остаток очищают флэш-хроматографией (н-гептан/этилацетат, 1:1). Это дает 5b в виде бесцветного аморфного твердого вещества. ТСХ н-гептан-этилацетат (1:1). R_f=0,5. C₂₆H₂₈FNO₅ (453,52) МС (ЭРИ): 454 (М + Н⁺).

(+)-цис-2-(3-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-илметокси)циклогексилоксиметил)-6-метилбензойная кислота 6b

4,2 г (9,2 ммоль) 5b растворяют в 120 мл трет-BuOH. Добавляют 50 мл 50% водного КОН и затем смесь кипятят при 100°С в течение 24 часов. Для обработки смеси дают возможность охладиться и затем разбавляют 100 мл этилацетата. Водную фазу слегка подкисляют добавлением 2N водной HCl и экстрагируют еще 2 раза 100 мл этилацетата. Органическую фазу сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией (метиленхлорид/метанол/концентрированный аммиак, 30/5/1). Это дает 6b в виде белого аморфного твердого вещества. ТСХ (метиленхлорид/метанол/концентрированный аммиак, 30/5/1). R_f=0,3. Перекристаллизация из толуола. C₂₅H₂₆FNO₅ (432,42) МС (ЭРИ): 433 (М + Н⁺).

Пример III

(-)-цис-2-{3-[2-(4-Фторфенил)оксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота 6а

(+)3а и метил 2-бромметил-6-метилбензоат 4 дают, аналогично примеру 1, продукт 6а молекулярной массы 432,42 (С₂₅Н₂₆FNO₅); МС (ЭРИ): 433 (М + Н⁺).

Пример IV

цис-2-(3-(2-(4-Метоксифенил)оксазол-4-илметокси)циклогексилоксиметил)-6-метилбензойная кислота 7b

170 мг (0,39 ммоль) 6b нагревают в 4 мл 5,6М раствора NaOMe/MeOH при температуре масляной бани 120°С в течение 20 часов. Добавляют этилацетат и 2N HCl и затем смесь подвергают обработке, аналогично синтезу 6b. Это дает 7b в виде бесцветного аморфного твердого вещества. ТСХ: (метиленхлорид/метанол/ концентрированный аммиак, 30/5/1). R_f ~ 0,3. C₂₆H₂₉NO₆ (451,52) МС (ЭРИ): 452 (М + Н⁺).

Таким же образом, 6а дает стереоизомерный 7а:

ТСХ: (метиленхлорид/метанол/концентрированный аммиак, 30/5/1). R_f ~ 0,3. C₂₆H₂₉NO₆ (451,52) МС (ЭРИ): 452 (М + Н⁺).

Пример V (11а) и Пример VI (11b)

цис-3-(2-Фенилоксазол-4-илметокси)циклогексанол 12а,b

1,3-Циклогександиол и 4-иодметил-2-фенилоксазол дают рацемат 12 молекулярной массы 273,33 (C₁₆H₁₉NO₃); МС (ЭРИ): 274 (М + Н⁺).

Энантиомеры разделяют методом ВЭЖХ на хиральной колонке. Сначала элюируют (+)-энантиомер 12а, затем (-)-энантиомер 12b (Chiralpak OD 250 х 4,6; н-гептан:этанол:ацетонитрил =110:2:1 + 0,05% трифторуксусная кислота).

Метил цис-2-метил-6-[3-(2-фенилоксазол-4-илметокси)циклогексилоксиметил]бензоат 13а

12а и метил 2-бромметил-6-метилбензоат дают 13а молекулярной массы 435,52 (C₂₆H₂₉NO₅); МС (ЭРИ): 436 (М + Н⁺).

Метил цис-2-метил-6-[3-(2-фенилоксазол-4-илметокси)циклогексилоксиметил]бензоат 13b

12b и метил 2-бромметил-6-метилбензоат дают 13b молекулярной массы 435,52 (C₂₆H₂₉NO₅); МС(ЭРИ): 436 (М + Н⁺).

цис-2-Метил-6-[3-(2-фенилоксазол-4-илметокси)циклогексилоксиметил]бензойная кислота 11а

Гидролиз 13а дает 11а молекулярной массы 421,50 (C₂₅H₂₇NO₅); МС (ЭРИ): 422 (М + Н⁺).

цис-2-Метил-6-[3-(2-фенилоксазол-4-илметокси)циклогексилоксиметил]бензойная кислота 11b

Аналогично, 13b дает 11b молекулярной массы 421,50 (C₂₅H₂₇NO₅); МС(ЭРИ): 422 (М + Н⁺).

Пример VII (14a) и Пример VIII (14b)

цис-3-(2-п-Толилоксазол-4-илметокси)циклогексанол 15а,b

Циклогександиол и 4-иодметил-2-п-толилоксазол дают рацемат 15 молекулярной массы 287,36 (C₁₇H₂₁NO₃); МС(ЭРИ): 288 (М + Н⁺).

Разделение энантиомеров осуществляют, используя ВЭЖХ на хиральной колонке. Сначала элюируется (+)-энантиомер 15а, а затем (-)-энантиомер 15b (Chiralpak OD 250х4,6; н-гептан:этанол:

ацетонитрил=110:5:1 + 0,05% трифторуксусной кислоты).

Метил цис-2-метил-6-[3-(2-п-толилоксазол-4-илметокси)циклогексилоксиметил]бензоат 16а

15а и метил 2-бромметил-6-метилбензоат дают 16а молекулярной массы 449,55 (C₂₇H₃₁NO₅); МС(ЭРИ): 450 (М + Н⁺).

Метил цис-2-метил-6-[3-(2-п-толилоксазол-4-илметокси)циклогексилоксиметил]бензоат 16b

15b и метил 2-бромметил-6-метилбензоат дают 16b молекулярной массы 449,55 (C₂₇H₃₁NO₅); МС(ЭРИ): 450 (М + Н⁺).

цис-2-Метил-6-[3-(2-п-толилоксазол-4-илметокси)циклогексилоксиметил]бензойная кислота 14а

16а дает 14а молекулярной массы 435,52 (C₂₆H₂₉NO₅); МС(ЭРИ): 436 (М + Н⁺).

цис-2-Метил-6-[3-(2-п-толилоксазол-4-илметокси)циклогексилоксиметил]бензойная кислота 14b

16b дает требуемый продукт молекулярной массы 435,52 (C₂₆H₂₉NO₅); МС(ЭРИ): 436 (М + Н⁺).

Пример IX (17a) и Пример X (17b)

цис-3-[2-(4-Фторфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексанол 18а,b

Циклогександиол и 2-(4-фторфенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают рацемат 18 молекулярной массы 305,35 (C₁₇H₂₀FNO₃); МС(ЭРИ): 306 (М + Н⁺). Энантиомеры разделяют ВЭЖХ на хиральной колонке. Сначала элюируется (+)-энантиомер 18а, а затем (-)-энантиомер 18b (Chiralpak OD 250х4,6; н-гептан:этанол:ацетонитрил=110:2:1 + 0,05% трифторуксусной кислоты).

Метил цис-2-{3-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензоат 19а

18а и метил 2-бромметил-6-метилбензоат дают 19а молекулярной массы 467,54 (C₂₇H₃₀FNO₅); МС(ЭРИ): 468 (М + Н⁺).

Метил цис-2-{3-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензоат 19b

18b и метил 2-бромметил-6-метилбензоат дают 19b молекулярной массы 467,54 (C₂₇H₃₀FNO₅); МС(ЭРИ): 468 (М + Н⁺).

цис-2-(3-[2-(4-Фторфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота 17а

Гидролиз 19а дает 17а молекулярной массы 453,52 (C₂₆H₂₈FNO₅); МС(ЭРИ): 454 (М + Н⁺).

цис-2-(3-[2-(4-Фторфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота 17b

Аналогично, 19b дает 17b молекулярной массы 453,52 (C₂₆H₂₈FNO₅); МС(ЭРИ): 454 (М + Н⁺).

Пример XI (20) и Пример XII (21)

Этил 5-бромметил-2-метилбензоат 22 и

этил 2-бромметил-5-метилбензоат 23

Раствор 3,5 г этил 2,5-диметилбензоата, 3,15 г N-бромсукцинимида и 100 мл четыреххлористого углерода, в течение 3 часов, кипятят с обратным холодильником и облучают фотолампой 300 Вт. Полученный осадок отфильтровывают и сконцентрированный фильтрат хроматографируют на силикагеле. Это дает приблизительно смесь 2:3 (22:23) региоизомерных бензилбромидов 22 и 23 молекулярной массы 257,13 (C₁₁H₁₃BrO₂); МС(ЭРИ+): 257 (М + Н⁺).

Этил рацемический цис-5-{3-[2-(4-фторфенил)оксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-2-метилбензоат 24 и этил рацемический цис-2-{3-[2-(4-фторфенил)-оксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-5-метилбензоат 25

При 0°С раствор 150 мг рацемического цис-3-[2-(4-фторфенил)оксазол-4-илметокси]циклогексанола 3а в 0,5 мл диметилформамида добавляют по каплям к суспензии 40 мг гидрида натрия (55-65% в парафиновом масле) в 1 мл диметилформамида. После окончания выделения газа добавляют 198 мг смеси (2:3) этил 5-бромметил-2-метилбензоата 22 и этил 2-бромметил-5-метилбензоата 23. По истечении 30 минут при 0°С смесь оставляют реагировать в течение еще 1 часа при комнатной температуре. Смесь выливают в раствор хлорида аммония и экстрагируют дважды MTBE. Экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, используя роторный испаритель, и затем продукт очищают хроматографией на силикагеле (мобильная фаза: н-гептан/этилацетат 3:1). Хроматография дает более быстро элюируемый продукт - этил рацемический цис-2-{3-[2-(4-фторфенил)оксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-5-метилбензоат 25 молекулярной массы 467,54 (C₂₇H₃₀FNO₅); МС(ЭРИ+): 468 (М + Н⁺).

Кроме того, выделяют продукт, элюируемый позднее, этил рацемический цис-5-{3-[2-(4-фторфенил)оксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-2-метилбензоат 24 молекулярной массы 467,54 (C₂₇H₃₀FNO₅); МС(ЭРИ+): 468 (М + Н⁺).

Рацемическая цис-5-{3-[2-(4-фторфенил)оксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-2-метилбензойная кислота 20

Суспензию 47 мг этил рацемического цис-5-{3-[2-(4-фторфенил)оксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-2-метилбензоата 24, 2 мл 1,1-диметилэтанола и 50% (мас./мас.) гидроксида калия нагревают при 85°С (масляная баня) в течение 2 часов. рН доводят до 3, используя разбавленную хлористоводородную кислоту, и смесь экстрагируют дважды МТБЭ. Экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе и затем продукт очищают хроматографией. Хроматография дает продукт 20 молекулярной массы 439,49 (С₂₅H₂₆FNO₅); МС(ЭРИ+): 440 (М + Н⁺).

Аналогично 20:

Рацемическую цис-2-{3-[2-(4-фторфенил)оксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-5-метилбензойную кислоту 21 получают из этил рацемического цис-2-{3-[2-(4-фторфенил)оксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-5-метилбензоата 25.

Пример XIII

Рацемическая транс-2-{3-[2-(4-фторфенил)оксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота 26

Рацемический транс-3b и метил 2-бромметил-6-метилбензоат дают продукт 26 молекулярной массы 439,49 (C₂₅H₂₆FNO₅); МС(ЭРИ): 440 (М + Н⁺).

Пример XIV

5-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-илметоксиметил)-1,3-диоксан-5-илметанол 28

1,0 г (6,7 ммоль) 5-гидроксиметил-1,3-диоксан-5-илметанола и 0,5 г (16,5 ммоль) соединения 2 растворяют в 20 мл безводного ДМФА. Добавляют 300 мг 55% NaH в парафиновом масле и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Обработку осуществляют аналогично синтезу соединения 5b. Это дает 28 в виде белого аморфного твердого вещества. ТСХ (н-гептан/этилацетат 1:2). R_f=0,4. С₁₆H₁₈FNO₅ (323,33) МС: 324,2 (М + Н⁺).

Метил 2-{5-[2-(4-фторфенил)оксазол-4-илметоксиметил]-1,3-диоксан-5-илметоксиметил}-6-метилбензоат 29

Соединение 29 получают аналогично синтезу соединения 5b из 28 и 4.

2-{5-[2-(4-Фторфенил)оксазол-4-илметоксиметил]-1,3-диоксан-5-илметоксиметил}-6-метилбензойная кислота 27

Соединение 27 получают аналогично синтезу 6b из 29 гидролизом.

Пример XV

2-{1-[2-(4-Фторфенил)оксазол-4-илметоксиметил]циклогекс-3-енилметоксиметил}-6-метилбензойная кислота 31

Исходя из (1-гидроксиметилциклогекс-3-енил)метанола, иодида 2 и бромида 4, методика, описанная для 27, приводит к получению продукта 31 молекулярной массы 465,53 (C₂₇H₂₈FNO₅); МС(ЭРИ): 466 (М + Н⁺).

Пример XVI

2-{1-[2-(4-Фторфенил)оксазол-4-илметоксиметил]циклогексилметоксиметил}-6-метилбензойная кислота 32

Исходя из (1-гидроксиметилциклогексил)метанола, иодида 2 и бромида 4, методика, описанная для 27, приводит к получению продукта 32 молекулярной массы 467,53 (C₂₇H₃₀FNO₅); МС(ЭРИ): 468 (М + Н⁺).

Пример XVII

Рацемическая транс-2-{2-[2-(4-фторфенил)оксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота 33

транс-1,2-Дигидроксициклогексанол, иодид 2 и бромид 4 дают, аналогично 27, требуемый продукт молекулярной массы 439,49 (C₂₅H₂₆FNO₅); МС(ЭРИ): 440 (М + Н⁺).

Пример XVIII

2-{4-[2-(4-Фторфенил)оксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота 34

1,4-Циклогександиол, иодид 2 и бромид 4 дают 34 молекулярной массы 439,49 (C₂₅H₂₆FNO₅); МС(ЭРИ): 440 (М + Н⁺).

Пример XIX

2-{4-[2-(4-Фторфенил)оксазол-4-илметокси]циклопент-2-енилоксиметил}-6-метилбензойная кислота 35

Циклопент-2-ен-1,4-диол, иодид 2 и бромид 4 дают 35 молекулярной массы 423,45 (C₂₄H₂₂FNO₅); МС(ЭРИ): 424 (М + Н⁺).

Пример XX

2-{5-[2-(4-Фторфенил)оксазол-4-ил]метокси}циклооктилоксиметил}-6-метилбензойная кислота 36

1,5-Циклооктандиол, иодид 2 и бромид 4 дают 36 молекулярной массы 467,54 (C₂₇H₃₀FNO₅); МС(ЭРИ): 468 (М + Н⁺).

Пример XXI

Рацемическая транс-2-{2-[2-(4-фторфенил)оксазол-4-илметокси]циклооктилоксиметил}-6-метилбензойная кислота 37

транс-1,2-Циклооктандиол, иодид 2 и бромид 4 дают требуемый продукт молекулярной массы 467,54 (C₂₇H₃₀FNO₅); МС(ЭРИ): 468 (М + Н⁺).

Пример XXII

Рацемическая цис-2-{2-[2-(4-фторфенил)оксазол-4-илметокси]метилциклогексилметоксиметил}-6-метилбензойная кислота 38

цис-(2-Гидроксиметилциклогексил)метанол, иодид 2 и бромид 4 дают продукт 38 молекулярной массы 467,54 (C₂₇H₃₀FNO₅); МС(ЭРИ): 468 (М + Н⁺).

Пример XXIII

2-{2-[2-(4-Фторфенил)оксазол-4-илметокси]метилциклогексилметоксиметил}-6-метилбензойная кислота 39

(3-Гидроксиметилциклогексил)метанол, иодид 2 и бромид 4 дают продукт 39 молекулярной массы 467,54 (C₂₇H₃₀FNO₅); МС(ЭРИ): 468 (М + Н⁺).

Пример XXIV

Рацемическая цис-2-{3-[2-(4-фторфенил)оксазол-4-илметоксиметил]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота 40

цис-3-Гидроксиметилциклогексанол, иодид 2 и бромид 4 дают продукт 40 молекулярной массы 453,52 (C₂₆H₂₈FNO₅); МС(ЭРИ): 454 (М + Н⁺).

Пример XXV

Рацемическая цис-2-{3-[2-(4-фторфенил)оксазол-4-илметокси]циклогексилметоксиметил}-6-метилбензойная кислота 41

цис-3-Гидроксиметилциклогексанол, бромид 4 и иодид 2 (последовательность обратных реакций) дают продукт 41 молекулярной массы 453,52 (C₂₆H₂₈FNO₅); МС(ЭРИ): 454 (М + Н⁺).

Пример XXVI

Рацемическая цис-2-{3-[2-(4-фторфенил)оксазол-4-илметокси]циклогексилметокси}-6-метилбензойная кислота 42

цис-3-Гидроксиметилциклогексанол, иодид 2 и этил 2-гидрокси-6-метилбензоат дают продукт 42 молекулярной массы 439,49 (C₂₅H₂₆FNO₅); МС(ЭРИ): 440 (М + Н⁺).

Пример XXVII

Рацемическая транс-2-{4-[2-(4-фторфенил)оксазол-4-илметокси]циклогексилметокси}-6-метилбензойная кислота 43

транс-4-Гидроксиметилциклогексанол, иодид 2 и этил 2-гидрокси-6-метилбензоат дают продукт 43 молекулярной массы 439,49 (C₂₅H₂₆FNO₅); МС(ЭРИ): 440 (М + Н⁺).

Пример XXVIII

Рацемическая цис-2-(2-{3-[2-(4-фторфенил)оксазол-4-илметокси]циклогексил}этил)-6-метилбензойная кислота 44

цис-3-Этинилциклогекс-2-енол, этил 2-метил-6-трифторметансульфонилоксибензоат и иодид 2 дают продукт 44 молекулярной массы 437,52 (C₂₆H₂₈FNO₄); МС(ЭРИ): 438 (М + Н⁺).

Пример XXIX

Рацемическая транс-2-(2-{3-[2-(4-фторфенил)оксазол-4-илметокси]циклогексил}этил)-6-метилбензойная кислота 45

транс-3-Этинилциклогекс-2-енол, этил 2-метил-6-трифторметансульфонилоксибензоат и иодид 2 дают продукт 45 молекулярной массы 437,52 (C₂₆H₂₈FNO₄); МС(ЭРИ): 438 (М + Н⁺).

Пример XXX

Рацемическая транс-2-(2-(3-(2-(4-фторфенил)оксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил)-6-метилбензойная кислота 46

Рацемическая транс-энантиомерная смесь 3b (см. пример I) и метил 2-бромметил-6-метилбензоат 4 дают требуемый продукт молекулярной массы 439,49 (C₂₅H₂₆FNO₅); МС(ЭРИ): 440 (М + Н⁺).

Пример XXXI

Метил 2-(цис-3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат 47 и метил 2-(транс-3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат 48

8,7 г 1,3-циклогександиола и 12 г оксида дибутилолова растворяют в 600 мл толуола и, используя водоотделитель, нагревают реакционную смесь при температуре кипения. Во время реакции реационный объем уменьшается до половины первоначального. Спустя 4 часа реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 300 мл ДМФА, 9,0 г метил 2-бромметил-6-метилбензоата и 9,4 г фторида цезия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляют, добавляя этилацетат, и промывают насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (н-гептан/этилацетат 50:1 → 1:2). Это дает около 6 г спирта 47 (цис-рацемат) в виде масла. C₁₆H₂₂O₄ (278,35), МС(ЭРИ): 279 (М + Н⁺). Непрореагировавший транс-1,3-циклогександиол также элюируют из хроматографической колонки. Его алкилируют аналогично примеру 1, используя гидрид натрия и метил 2-бромметил-6-метилбензоат. После аналогичной обработки и хроматографии, как описано для цис-рацемата, получают транс-рацемат 48 C₁₆H₂₂O₄ (278,35), МС(ЭРИ): 279 (М + Н⁺).

Рацематы 47 и 48 разделяют хроматографией на хиральной фазе (Chiralpak AD/2 250х4,6); н-гептан:этанол:метанол = 25:1:0,5 + 0,1% трифторуксусной кислоты, R_f (47а)=8,9 мин; время удерживания энантиомера: R_f (47b)=9,9 мин (абсолютные времена удерживания изменяются в зависимости от точности соблюдения условий хроматографии).

Реакции, описанные ниже, могут осуществляться как с чистыми стереоизомерами, так и со смесями стереоизомеров.

Метил 2-{3-[2-(4-бромфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензоат 49

При комнатной температуре 50 мг 60% суспензии гидрида натрия и затем 408 мг 2-(4-бромфенил)-4-иодметил-5-метилоксазола добавляют к раствору 200 мг метил 2-(3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоата в 5 мл диметилформамида. Спустя 1 час добавляют метил трет-бутиловый эфир и смесь экстрагируют водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, растворители удаляют при пониженном давлении и остаток очищают ОФ-ВЭЖХ (RP-HPLC). Это дает 49 в виде светло-желтого масла. C₂₇H₃₀BrNO₅ (528,45), МС(ЭРИ): 528,2 530,2 (М + Н⁺).

2-{3-[2-(4-Бромфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота 50

117 мг 49 перемешивают в смеси 10 мл трет-бутанола и 1 мл 10N водного раствора гидроксида калия при 90°С. Спустя два дня смесь подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, растворители удаляют при пониженном давлении и остаток очищают ОФ-ВЭЖХ. Это дает 50 в виде аморфного твердого вещества. C₂₆H₂₈BrNO₅ (514,52), МС(ЭРИ): 514,29, 516,29 (М + Н⁺).

Пример XXXII

2-{3-[2-(3-Бромфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота 51

Метил 2-(3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(3-бромфенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают, аналогично примеру 50, продукт 51 молекулярной массы 514,42 (C₂₆H₂₈BrNO₅), МС(ЭРИ): 514,30, 516,30 (М + Н⁺).

Пример XXXIII

2-{3-[2-(3-Фторфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота 52

Метил 2-(3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(3-фторфенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают, аналогично примеру 50, продукт 52 молекулярной массы 453,52 (C₂₆H₂₈FNO₅), МС(ЭРИ): 454,35 (М + Н⁺).

Пример XXXIV

2-{3-[2-(3-Метоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота 53

Метил 2-(3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(3-метоксифенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают, аналогично примеру 50, продукт 53 молекулярной массы 465,55 (C₂₇H₃₁NO₆), МС(ЭРИ): 466,37 (М + Н⁺).

Пример XXXV

2-{3-[2-(3-Трифторметилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота 54

Метил 2-(3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(3-трифторметилфенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают, аналогично примеру 50, продукт 54 молекулярной массы 503,52 (C₂₇H₂₈F₃NO₅), МС(ЭРИ): 504,37 (М + Н⁺).

Пример XXXVI

2-{3-[2-(3-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота 57

Метил 2-(3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(3-хлорфенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают, аналогично примеру 50, продукт 57 молекулярной массы 469,97 (C₂₆H₂₈ClNO₅), МС(ЭРИ): 470,43 (М + Н⁺).

Пример XXXVII

2-{3-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота 58

Метил 2-(3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(4-хлорфенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают, аналогично примеру 50, продукт 58 молекулярной массы 469,97 (C₂₆H₂₈ClNO₅), МС(ЭРИ): 470,40 (М + Н⁺).

Пример XXXVIII

2-{3-[2-(3-Метилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота 59

Метил 2-(3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(3-метилфенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают, аналогично примеру 50, продукт 59 молекулярной массы 449,55 (C₂₇H₃₁NO₅), МС(ЭРИ): 450,53 (М + Н⁺).

Пример XXXIX

2-{3-[2-(3,4-Диметилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота 61

Метил 2-(3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(3,4-диметилфенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают, аналогично примеру 50, продукт 61 молекулярной массы 463,58 (C₂₈H₃₃NO₅), МС(ЭРИ): 464,22 (М + Н⁺).

Пример XL

2-{3-[2-(2,4-Диметилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота 62

Метил 2-(3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(2,4-диметилфенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают, аналогично примеру 50, продукт 62 молекулярной массы 463,58 (C₂₈H₃₃NO₅), МС(ЭРИ): 464,22 (М + Н⁺).

Пример XLI

2-{3-[2-(2-Метилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота 63

Метил 2-(3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(2-метилфенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают, аналогично примеру 50, продукт 63 молекулярной массы 449,55 (C₂₇H₃₁NO₅), МС(ЭРИ): 450,20 (М + Н⁺).

Пример XLII

2-{3-[2-(3-Трифторметоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота 64

Метил 2-(3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(3-трифторметоксифенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают, аналогично примеру 50, продукт 64 молекулярной массы 519,52 (C₂₇H₂₈F₃NO₆), МС(ЭРИ): 520,20 (М + Н⁺).

Пример XLIII

2-{3-[2-(3,4-Диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота 67

Метил 2-(3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(3,4-диметоксифенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают, аналогично примеру 50, продукт 67 молекулярной массы 495,58 (C₂₈H₃₃NO₇), МС(ЭРИ): 496,20 (М + Н⁺).

Пример XLIV

2-{3-[2-(3-Цианофенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота 68

13 мг 2-{3-[2-(3-бромфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойной кислоты и 25 мг цианида цинка растворяют в 5 мл диметилформамида. Реакционную смесь дегазируют и насыщают аргоном, и добавляют 20 мг тетракистрифенилфосфинпалладия. Смесь перемешивают при 100°С в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду к реакционной смеси, которую затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, растворители удаляют при пониженном давлении и остаток очищают ОФ-ВЭЖХ. Это дает 68 в виде аморфного светло-желтого твердого вещества. C₂₇H₂₈N₂O₅ (460,53), МС(ЭРИ): 461,20 (М + Н⁺).

Пример XLV

2-Метил-6-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)циклогексилоксиметил]бензойная кислота 69

Метил 2-(3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-фенил-4-иодметил-5-метилоксазол дают, аналогично примеру 50, продукт 69 молекулярной массы 435,52 (C₂₆H₂₉NO₅), МС(ЭРИ): 436,32 (М + Н⁺).

Пример XLVI

2-Метил-6-[3-(5-метил-2-п-толилоксазол-4-илметокси)циклогексилоксиметил]бензойная кислота 70

Метил 2-(3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(4-метилфенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают, аналогично примеру 50, продукт 70 молекулярной массы 449,55 (C₂₇H₃₁NO₅), МС(ЭРИ): 450,36 (М + Н⁺).

Пример XLVII

2-{3-[2-(4-Метоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота 71

Метил 2-(3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(4-метоксифенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают, аналогично примеру 50, продукт 71 молекулярной массы 465,55 (C₂₇H₃₁NO₆), МС(ЭРИ): 466,37 (М+Н⁺).

Таблетированную фармацевтическую композицию следующего состава

Ингредиент (в расчете на 1 таблетку)	Масса, мг
Соединение в соответствии с изобретением	1
Маисовый крахмал	27
Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ)	58
Поливинилпирролидон (повидон)	5
Натрий-кросскармелоза	8
Стеарат магния	1

готовят, как указано далее. Используют количество воды необходимой степени очистки, достаточное для растворения соединения. При этом воду подщелачивают до рН 10...12 или подкисляют, используя 1М растворы гидроксида натиря или соляной кислоты в зависимости от природы соединения в соответствии с изобретением. Соединение перемешивают до растворения. Добавляют оставшийся объем воды в соответствии с инструкцией по эксплуатации миксера, в котором смешивают маисовый крахмал, часть натрий-кросскармелозы, часть микрокристаллической целлюлозы и повидон. Смесь гранулируют в аппарате с псевдоожиженным слоем (возможно применение гранулятора высокого сдвига). Влажные гранулы высушивают в воздушной сушилке при температуре воздуха на входе меньшей или равной 60°С в течение времени, достаточного для достижения влагосодержания, указанного инструкцией по эксплуатации гранулятора. Гранулы пропускают через сито подходящего калибра (порядка 1.2 мм) и смешивают с оставшейся частью натрий-кросскармелозы, МКЦ и сеаратом магния в подходящем миксере. Окончательно смесь таблетируют на подходящем прессе.

ПРИМЕР XLVIII

Метил-2-{1R,3S-3-[2-(3-фторфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензоат (72)

При комнатной температуре 50 мг 60% суспензии гидрида натрия и затем 1,08 ммоль 2-(3-фторфенил)-4-иодметил-5-метилоксазола добавляют к раствору 200 мг метил-2-(1R,3S-3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоата (47а) в 5 мл диметилформамида. После завершения реакции, ход которой контролировался ТСХ (приблизительно один час), добавляют метил-трет-бутиловый эфир (~30 мл) и смесь экстрагируют водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, растворители удаляют при пониженном давлении и остаток очищают ОФ-ВЭЖХ. Это дает 72 в виде светло-желтого масла. C₂₇H₃₀FNO₅ (467,54), МС(ЭРИ): 468 (М + Н⁺).

2-{1R,3S-3-[2-(3-Фторфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота (73)

100 мг 72 перемешивают в смеси 10 мл трет-бутанола и 1 мл 10N водного раствора гидроксида калия при 90°С. После завершения реакции согласно ТСХ (вплоть до двух дней) смесь подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, растворители удаляют при пониженном давлении и остаток очищают ОФ-ВЭЖХ. Это дает аморфное твердое вещество, продукт 73, с молекулярной массой 453,52 (C₂₆H₂₈FNO₅), МС(ЭРИ): 454,35 (М + Н⁺).

ПРИМЕР XLIX

2-{1R,3S-3-[2-(3-Метоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота (74)

Метил 2-(1R,3S-3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(3-метоксифенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают в аналогичных условиях, описанных для 72 и 73, продукт 74 молекулярной массы 465,55 (C₂₇H₃₁NO₆), МС(ЭРИ): 466,37 (М + Н⁺).

ПРИМЕР L

2-{1R,3S-3-[2-(3-Трифторметилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота (75)

Метил 2-(1R,3S-3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(3-трифторметилфенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают при аналогичных условиях, описанных для 72 и 73, продукт 75 молекулярной массы 503,52 (C₂₇H₂₈F₃NO₅), МС(ЭРИ): 504,37 (М + Н⁺).

ПРИМЕР LI

2-{1R,3S-3-[2-(3-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота (76)

Метил 2-(1R,3S-3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(3-хлорфенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают при аналогичных условиях, описанных для 72 и 73, продукт 76 молекулярной массы 469,97 (C₂₆H₂₈ClNO₅), МС(ЭРИ): 470,43 (М + Н⁺).

ПРИМЕР LII

2-{1R,3S-3-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота (77)

Метил 2-(1R,3S-3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(4-хлорфенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают при аналогичных условиях, описанных для 72 и 73, продукт 77 молекулярной массы 469,97 (C₂₆H₂₈ClNO₅), МС(ЭРИ): 470,40 (М + Н⁺).

ПРИМЕР LIII

2-{1R,3S-3-[2-(3-Метилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота (78)Метил 2-(1R,3S-3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(3-метилфенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают при аналогичных условиях, описанных для 72 и 73, продукт 78 молекулярной массы 449,55 (C₂₇H₃₁NO₅), МС(ЭРИ): 450,53 (М + Н⁺).

ПРИМЕР LIV

2-{1R,3S-3-[2-(3,4-Диметилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота (79)

Метил 2-(1R,3S-3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(3,4-диметилфенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают при аналогичных условиях, описанных для 72 и 73, продукт 79 молекулярной массы 463,58 (C₂₈H₃₃NO₅), МС(ЭРИ): 464,22 (М + Н⁺).

ПРИМЕР LV

2-{1R,3S-3-[2-(2,4-Диметилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота (80)

Метил 2-(1R,3S-3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(2,4-диметилфенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают при аналогичных условиях, описанных для 72 и 73, продукт 80 молекулярной массы 463,58 (C₂₈H₃₃NO₅), МС(ЭРИ): 464,22 (М + Н⁺).

Пример LVI

2-{1R,3S-3-[2-(2-Метилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота (81)

Метил 2-(1R,3S-3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(2-метилфенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают при аналогичных условиях, описанных для 72 и 73, продукт 81 молекулярной массы 449,55 (C₂₇H₃₁NO₅), МС(ЭРИ): 450,20 (М + Н⁺).

ПРИМЕР LVII

2-{1R,3S-3-[2-(3-Трифторметоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота (82)

Метил 2-(1R,3S-3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(3-трифторметоксифенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают при аналогичных условиях, описанных для 72 и 73, продукт 82 молекулярной массы 519,52 (C₂₇H₂₈F₃NO₆), МС(ЭРИ): 520,20 (М + Н⁺).

ПРИМЕР LVIII

2-{1R,3S-3-[2-(3,4-Диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота (83)

Метил 2-(1R,3S-3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(3,4-диметоксифенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают при аналогичных условиях, описанных для 72 и 73, продукт 83 молекулярной массы 495,58 (C₂₈H₃₃NO₇), МС(ЭРИ): 496,20 (М + Н⁺).

ПРИМЕР LIX

2-Метил-6-[1R,3S-3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)циклогексилоксиметил}бензойная кислота (84)

Метил 2-(1R,3S-3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-фенил-4-иодметил-5-метилоксазол дают при аналогичных условиях, описанных для 72 и 73, продукт 84 молекулярной массы 435,52 (C₂₆H₂₉NO₅), МС(ЭРИ): 436,32 (М + Н⁺).

ПРИМЕР LX

2-Метил-6-[1S,3R-3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}бензойная кислота (85)

Метил 2-(1S,3R-3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат (47b) и 2-фенил-4-иодметил-5-метилоксазол дают при аналогичных условиях, описанных для 72 и 73, продукт 85 молекулярной массы 435,52 (C₂₆H₂₉NO₅), МС(ЭРИ): 436,32 (М + Н⁺).

ПРИМЕР LXI

2-Метил-6-[1R,3S-3-(5-метил-2-п-толилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}бензойная кислота (86)

Метил 2-(1R,3S-3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(4-метилфенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают при аналогичных условиях, описанных для 72 и 73, продукт 86 молекулярной массы 449,55 (C₂₇H₃₁NO₅), МС(ЭРИ): 450,36 (М + Н⁺).

ПРИМЕР LXII

2-Метил-6-[1S,3R-3-(5-метил-2-п-толилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}бензойная кислота (87)

Метил 2-(1S,3R-3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(4-метилфенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают при аналогичных условиях, описанных для 72 и 73, продукт 87 молекулярной массы 449,55 (C₂₇H₃₁NO₅), МС(ЭРИ): 450,36 (М + Н⁺).

ПРИМЕР LXIII

2-{1R,3S-3-[2-(4-Метоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота (88)

Метил 2-(1R,3S-3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(4-метоксифенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают при аналогичных условиях, описанных для 72 и 73, продукт 88 молекулярной массы 465,55 (C₂₇H₃₁NO₆), МС(ЭРИ): 466,37 (М + Н⁺).

ПРИМЕР LXIV

2-{1S,3R-3-[2-(4-Метоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота (89)

Метил 2-(1S,3R-3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(4-метоксифенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают при аналогичных условиях, описанных для 72 и 73, продукт 89 молекулярной массы 465,55 (C₂₇H₃₁NO₆), МС(ЭРИ): 466,37 (М + Н⁺).

ПРИМЕР LXVI

2-{1R,3S-3-[2-(3-Бромфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота (90)

Метил 2-(1R,3S-3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(3-бромфенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают при аналогичных условиях, описанных для 72 и 73, продукт 90 молекулярной массы 514,42 (C₂₆H₂₈BrNO₅), МС(ЭРИ): 514,30, 516,30 (М + Н⁺).

ПРИМЕР LXVI

2-{1R,3S-3-[2-(4-Бромфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойная кислота (91)

Метил 2-(1R,3S-3-гидроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(4-бромфенил)-4-иодметил-5-метилоксазол дают при аналогичных условиях, описанных для 72 и 73, продукт 91 молекулярной массы 514,42 (C₂₆H₂₈BrNO₅), МС(ЭРИ): 514,29, 516,29 (М + Н⁺).

ПРИМЕР LXVII

Способ:

Метил-[2-(1S,4R-4-трет-бутилдиметилсиланилоксициклопент-2-енилоксиметил)-6-метил]бензоат

8,2 г 1S,4R-4-трет-Бутилдиметилсиланилоксициклопент-2-енол в 20 мл безводного диметилформамида (ДМФА) добавляют по каплям в атмосфере аргона при 0°С к суспензии 1,6 г 60% NaH в 12 мл безводного ДМФА. Затем добавляют при 0°С 20 мл 60% (2-бромметил-6-метил)метилбензоата. После завершения добавления баню со льдом удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Затем добавляют 200 мл метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ) и органическую фазу промывают 200 мл воды и 200 мл насыщенного раствора NaCl. Органический слой сушат над MgSO₄ и растворители удаляют. Оставшийся осадок очищают хроматографией (SiO₂, н-гептан/МТБЭ 8:1=>3:1), получая продукт, метил-[2-(1S,4R-4-трет-бутилдиметилсиланилоксициклопент-2-енилоксиметил)-6-метил]бензоат, в виде желтого масла. C₂₁H₃₂O₄Si (376,57), ЖХМС (ЭРИ): 377 (МН⁺).

Метил-[2-(1S,4R-4-гидроксициклопент-2-енилоксиметил)-6-метил]бензоат

К раствору 2,3 г метил-[2-(1S,4R-4-трет-бутилдиметилсиланилоксициклопент-2-енилоксиметил)-6-метил]бензоата в 20 мл ТГФ добавляют 10 мл 1М раствора тетрабутиламмонийфторида в ТГФ и смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Смесь разбавляют 100 мл МТБЭ и промывают 3 раза 100 мл воды, затем 50 мл насыщенного раствора NaCl. Органический слой сушат над MgSO₄ и растворитель удаляют. Оставшийся осадок очищают хроматографией (SiO₂, н-гептан/МТБЭ 1:1), получая продукт, метил-[2-(1S,4R-4-гидроксициклопент-2-енилоксиметил)-6-метил]бензоат, в виде желтоватого масла. C₁₅H₁₈O₄ (262,31). ЖХМС (ЭРИ): 263 (МН⁺).

Метил-{2-метил-6-[1S,4R-4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)циклопент-2-енилоксиметил]}бензоат

300 мг метил-[2-(1S,4R-4-гидроксициклопент-2-енилоксиметил)-6-метил]бензоата в 2 мл безводного ДМФА добавляют по каплям в атмосфере аргона к суспензии 55 мг 60% NaH в 3 мл безводного ДМФА. После перемешивания в течение 20 мин при комнатной температуре добавляют раствор 320 мг 5-метил-2-фенилоксазол-4-илметилхлорида в 1 мл ДМФА. Смесь перемешивают в течение 90 мин при комнатной температуре, затем добавляют 0,5 мл изопропанола с последующим добавлением 20 мл МТБЭ. Раствор промывают 3 раза 20 мл воды, затем 20 мл насыщенного раствора NaCl, органический слой сушат над MgSO₄ и растворители удаляют. Оставшийся осадок очищают хроматографией (SiO₂, н-гептан/МТБЭ 5:1). Отбирают фракции, содержащие продукт, и после удаления растворителей еще раз подвергают хроматографии (SiO₂, н-гептан/этилацетат 10:1), получая продукт, метил-{2-метил-6-[1S,4R-4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)циклопент-2-енилоксиметил]}бензоат, в виде желтоватого масла. C₂₅H₂₅NO₅ (419,48). ЖХМС (ЭРИ): 420 (МН⁺).

2-Метил-6-[1S,4R-4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)циклопент-2-енилоксиметил]бензойная кислота

60 мг Метил-{2-метил-6-[1S,4R-4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)циклопент-2-енилоксиметил]}бензоата в 1 мл 10М водного КОН и 1 мл трет-бутанола перемешивают в течение 4 дней при 100°С. Смесь разбавляют 10 мл воды и экстрагируют 3 раза 10 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушат над MgSO₄ и растворители удаляют. Очистка оставшегося остатка при помоши ВЭЖХ дает 2-метил-6-[1S,4R-4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)циклопент-2-енилоксиметил]бензойную кислоту в виде бесцветного масла. C₂₄H₂₃NO₅ (405,45). ЖХМС (ЭРИ): 406 (МН⁺).

ТАБЛИЦА 1а
Пример №	PPAR_α; EC₅₀ [нМ]
XLVIII	0,25
XLIX	0,52
L	0,19
LI	0,31
LII	0,10
LIII	0,40
LIV	0,08
LV	0,09
LVI	0,54
LVII	0,13
LVIII	0,46
LIX	0,20
LX	10
LXI	0,08
LXII	0,56
LXIII	0,13
LXIV	1,1
LXV	0,48

Claims

1. Соединение формулы

в которой кольцо А представляет (С₃-С₈)-циклоалкил или (С₃-C₈)-циклоалкенил, где в циклоалкильном кольце два атома углерода могут быть заменены атомами кислорода;

R1, R2 независимо друг от друга, представляют Н, F, Cl, Br, ОН, CF₃, OCF₃, (С₁-С₆)-алкил или O-(С₁-С₆)-алкил;

R3 представляет Н или (С₁-С₆)-алкил;

R4, R5, независимо друг от друга, представляют Н, (С₁-С₆)-алкил;

Х представляет (С₁-С₆)-алкил, где один атом углерода в алкильной группе может быть заменен атомом кислорода;

Y представляет (С₁-С₆)-алкил, где один атом углерода в алкильной группе может быть заменен атомом кислорода;

и его физиологически приемлемые соли.

2. Соединение формулы I по п.1,

где кольцо А представляет (С₃-С₈)-циклоалкил или (С₃-С₈)-циклоалкенил, где в циклоалкильном кольце два атома углерода могут быть заменены атомами кислорода;

R1, R2, независимо друг от друга, представляют Н, F, Cl, Br, ОН, CF₃, OCF₃, (С₁-С₆)-алкил или O-(С₁-С₆)-алкил;

R3 представляет Н или (С₁-С₆)-алкил;

R4 представляет Н, (С₁-С₆)-алкил;

R5 представляет (С₁-С₆)-алкил;

Х представляет (С₁-С₆)-алкил, где один атом углерода в алкильной группе заменен атомом кислорода;

Y представляет (С₁-С₆)-алкил, где один атом углерода в алкильной группе заменен атомом кислорода;

и его физиологически приемлемые соли.

3. Соединение формулы I по п.1 или 2, где

кольцо А представляет (С₃-С₈)-циклоалкил или (С₃-С₈)-циклоалкенил;

R3 представляет Н или (С₁-С₆)-алкил;

и его физиологически приемлемые соли.

4. Соединение формулы I по п.1 или 2, имеющее структуру Ia

кольцо А представляет циклогекса-1,3-диил;

R3 представляет Н или (С₁-С₆)-алкил;

и его физиологически приемлемые соли.

5. Фармацевтическая композиция, проявляющая активность агониста PPARα, включающая одно или несколько соединений по одному или нескольким из пп.1-4 в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

6. Способ получения фармацевтической композиции, проявляющей активность агониста PPARα и включающей одно или несколько соединений по одному или нескольким из пп.1-4 в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем, который включает смешение активного соединения с фармацевтически приемлемым носителем и придание этой смеси формы, подходящей для введения.

7. (+)-Цис-2-(3-(2-(4-Фторфенил)оксазол-4-илметокси)циклогексилокси-метил)-6-метилбензойная кислота 6b

8. 2-{3-[2-(3-Метоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклогексилокси-метил}-6-метилбензойная кислота формулы 53

или его энантиомер формулы

9. 2-Метил-6-[3-(5-метил-2-п-толилоксазол-4-илметокси)циклогексилокси-метил]бензойная кислота формулы 70

или его энантиомер формулы