RU2328272C2 - Суппозитории индуктора интерферона - Google Patents
Суппозитории индуктора интерферона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2328272C2 RU2328272C2 RU2005108089/15A RU2005108089A RU2328272C2 RU 2328272 C2 RU2328272 C2 RU 2328272C2 RU 2005108089/15 A RU2005108089/15 A RU 2005108089/15A RU 2005108089 A RU2005108089 A RU 2005108089A RU 2328272 C2 RU2328272 C2 RU 2328272C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- suppository
- per
- mixture
- interferon
- base
- Prior art date
Links
- 239000000829 suppository Substances 0.000 title claims abstract description 57
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 title abstract description 28
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 title abstract description 28
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 title abstract description 28
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 15
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims abstract description 14
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims abstract 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 claims description 23
- 239000002799 interferon inducing agent Substances 0.000 claims description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 10
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 8
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 8
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008162 cooking oil Substances 0.000 claims description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 2
- 235000019841 confectionery fat Nutrition 0.000 claims description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 11
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 9
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 7
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 7
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 101100027969 Caenorhabditis elegans old-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 3
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 3
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 3
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 2
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 2
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000709739 Enterobacteria phage f2 Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- -1 carboxyvinyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000001207 effect on phagocytes Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине и фармакологии, конкретно к разработке противовирусных препаратов в виде суппозиториев. В состав предлагаемого суппозитория наряду с консистентно-образующей основой (липофильной, гидрофильной или дифильной) и стабилизатором, выбранным из хлоргексидина биглюконата, нипагина и натрий карбоксиметилцеллюлозы, в качестве индуктора эндогенного интерферона природного происхождения вводится комплекс натриевых солей одно- и двуспиральных РНК из киллерных дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Количественное содержание указанных ингредиентов на суппозиторий массой 1,0 г составляет: комплекс натриевых солей одно- и двуспиральных РНК из киллерных дрожжей Saccharomyces cerevisiae - 50-150 мкг; стабилизатор - 10-30 мкг; вспомогательные вещества - остальное. Предложенный состав позволяет расширить номенклатуру лечебных противовирусных препаратов - индукторов неспецифической резистентности организма, обладающих сниженной токсичностью при сохранении эффективности. 5 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к медицине и фармакологии, конкретно к области разработки противовирусных препаратов в виде суппозиториев.
Эффективными средствами профилактики и терапии вирусных инфекций являются индукторы интерферона, стимулирующие выработку в организме человека и животных эндогенного интерферона. При этом необходим поиск средств, которые не только обладают интерферониндуцирующей активностью, но и могут быть просты в изготовлении и применении. Перспективными в этом отношении являются препараты, которые не требуют парентерального или инъекционного введения, в частности - суппозитории. Кроме того, обращение к такого рода лекарственной форме позволило бы расширить возможности терапевтического использования индукторов интерферона за счет белее четкого дозированного высвобождения активного начала при исключении нежелательных побочных эффектов - раздражение, воспаление и т.д. Следует также отметить, что отказ от инъекционного способа введения противовирусных препаратов исключает опасность инфицирования гепатитами В и С, а также ВИЧ-инфекцией; кроме того, введение противовирусной композиции в форме свечи обеспечивает быстрое поступление препарата в кровь и органы, богатые макрофагоцитарными и лимфоидными элементами.
К наиболее активным индукторам интерферона относятся синтетические полирибонуклеотиды и двуспиральные РНК (дсРНК) природного происхождения [1].
Известно использование в качестве индуктора интерферона двутяжевого комплекса полирибоуридиловой (поли-rU) и полирибоадениловой (поли-rA) кислот, который под названием "Полудан" используется при вирусных заболеваниях глаз [2]. Однако препараты индукторов интерферона на основе синтетических полирибонуклеотидов наряду с высокой эффективностью обладают токсичностью [3] и проявляют мутагенную активность [4].
На российском фармацевтическом рынке присутствует мазь "Ларифан" (производство Латвии) - высокополимерный индуктор интерферона природного происхождения, представляющий собой двуспиральную РНК фага f2 [5]. Недостатком препарата является то, что его активную основу составляет фаговая нуклеиновая кислота, представляющая потенциальную опасность для человека в связи с обнаружением массовой контаминации фагами вирусных вакцин.
Интерферон индуцирующих препаратов на основе двуспиральных РНК, выполненных в виде суппозитория, известно очень не много. Так американская фирма "Merck" Co. Inc. запатентовала мазь, которая предназначена для лечения герпетических поражений глаза и содержит синтетический индуктор интерферона - поли-rI - поли-rC, а также носитель: простые или сложные эфиры целлюлозы, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксивиниловые эфиры и полиэтиленгликоль [6]. В этом же изобретении описаны вагинальные и ректальные суппозитории на основе указанной полирибонуклеотидной композиции, которые имеют обычный размер и форму и содержат примерно от 2,5 до 250 мг индуктора интерферона на 1 г композиции.
Наиболее близким препаратом индуктора интерферона является лекарственная форма двутяжевого комплекса поли-rU* поли-rA* (200-250 мкг), выполненная в виде ректальной свечи, которая помимо индуктора интерферона содержит еще гиалуроновую кислоту (10-20 мг) в качестве иммуномодулятора и витамины С и Е (30-40 мг) в массовом соотношении 1:1 в качестве антиоксидантов в основе [7, прототип]. Недостатком препарата является то, что в качестве индуктора интерферона используется двутяжевый комплекс поли-rU* - поли-rA*, который имеет синтетическое происхождение и, как указывалось выше, проявляет токсичность и обладает мутагенной активностью.
Технической задачей изобретения является расширение номенклатуры противовирусных препаратов - индукторов неспецифической резистентности организма, путем создания лекарственной формы индуктора интерферона - суппозитория на основе дсРНК природного происхождения, обладающего сниженной токсичностью.
Поставленная задача решается путем введения в состав суппозитория наряду с консистентно-образующей основой (липофильной, гидрофильной или дифильной) и стабилизатором в качестве индуктора интерферона природного происхождения комплекса натриевых солей одно- и двуспиральных РНК из дрожжей Saccharomyces cerevisiae.
В настоящее время известен препарат индуктора интерферона для наружного применения (мазь), обладающий выраженной противовирусной активностью, биологически активной частью которого является комплекс натриевых солей одно- и двуспиральных РНК киллерных дрожжей Saccharomyces cerevisiae [8]. Этот препарат обладает высокой эффективностью, сниженной токсичностью и хорошей переносимостью.
Предлагаемый в данной разработке суппозиторий включают в качестве индуктора интерферона природного происхождения комплекс натриевых солей одно- и двуспиральных РНК киллерных дрожжей Saccharomyces cerevisiae, стабилизатор и вспомогательные вещества. Количественное содержание указанных ингредиентов на суппозиторий массой 1,0 г составляет:
| Комплекс натриевых солей одно- и двуспиральных РНК | |
| киллерных дрожжей Saccharomyces cerevisiae | 50-150 мкг |
| Стабилизатор | 10-30 мкг |
| Вспомогательные вещества | остальное. |
В качестве стабилизатора - бактериостатика (стабилизатора микробиологической чистоты) предлагаемый суппозиторий на основе комплекса натриевых солей одно- и двуспиральных РНК из дрожжей Saccharomyces cerevisiae может содержать нипагин или хлоргексидина биглюконат и/или производное метилцеллюлозы (NaКМЦ).
Суппозитории в качестве вспомогательных веществ содержат жировую основу, включающую твердый кондитерский жир или кулинарный жир и эмульгатор Т-2, поверхностно-активное вещество (ПАВ) Твин - 80, являющееся также солюбилизатором высокополимерной дс РНК; при этом основа может дополнительно содержать масло какао до 0,15 г в 1 г смеси и парафин до 0,10 г, а содержание ПАВ Твин - 80 составляет 0,03 г в 1 г смеси.
В качестве консистентно-образующей основы может быть использована дифильная основа, содержащая полиэтиленоксиды, твердый пищевой жир и ПАВ Твин - 80, или гидрофильная основа, содержащая полиэтиленоксиды и глицерин (в количестве 0,05 г на 1 г смеси).
В качестве антиоксиданта средство может дополнительно содержать витамин Е в количестве 0,0001-0,0005 г в 1 г смеси.
Консистентно-образующие композиции готовят с использованием вспомогательных веществ, разрешенных к медицинскому применению.
Кроме того, средство дополнительно может содержать диметилсульфоксид для увеличения проницаемости слизистых оболочек в количестве 0,0005-0,0025 г в 1 г смеси.
Сочетание индуктора интерферона в виде комплекса натриевых солей одно- и двуспиральных РНК природного происхождения (из киллерных дрожжей Saccharomyces cerevisiae) со стабилизаторами - бактериостатиками (стабилизаторами микробиологической чистоты) и антиоксидантами в суппозиторной консистентно-образующей основе позволяет расширить номенклатуру лечебных противовирусных препаратов - индукторов неспецифической резистентности организма, обладающих сниженной токсичностью, при сохранении эффективности.
Изучена стабильность физических свойств и активность предложенных суппозиториев индукторов интерферона. Проведены доклинические испытания на лабораторных животных. Исследованы токсичность, пирогенность, местнораздражающее действие, фармакокинетика, фагоцитозстимулирующая активность суппозиториев на модели генитального герпеса морских свинок, а также интерфе-рониндуцирующая активность препарата.
Результаты исследований на модели лабораторных животных показывают, что препарат суппозитория эффективен, безвреден, малотоксичен, не обладает пирогенностью и местно-раздражающим действием.
Новая лекарственная форма - суппозиторий индуктора интерферона использован в клинической практике при лечении хламидиоза. Показана его выраженная интерферониндуцирующая активность при эффективных лечебных свойствах.
Для лучшего понимания сущности изобретения ниже следуют примеры его конкретного выполнения.
Пример 1. Получение суппозиториев с липофильной консистентно-образующей основой.
Для получения суппозиториев массой 1 г в расплавленную основу - кулинарный жир, парафин, масло какао и эмульгатор Т-2 вводят ПАВ твин-80 в качестве солюбилизатора высокополимерной дс РНК, диметилсульфоксид для усиления проницаемости слизистых оболочек и хлоргексидина биглюконат в качестве стабилизатора микробиологической чистоты. Затем в полученную смесь добавляют раствор комплекса натриевых солей одно- и двуспиральных РНК Saccharomyces cerevisiae. Смесь выливают в формы для суппозиториев, охлаждают и упаковывают.
Указанные компоненты берут в следующем соотношении в 1 г смеси:
| Комплекс натриевых солей одно- и двуспиральных РНК | 50-150 мкг |
| Масло какао | 0-15 мг |
| Парафин | 10 мг |
| Твин-80 | 3 мг |
| Вода очищенная | 5 мг |
| Эмульгатор Т-2 | 3 мг |
| Диметилсульфоксид | 100 мкг |
| Хлоргексидина биглюконат | 250 мкг |
| Кулинарный жир | остальное |
Пример 2. Получение суппозиториев с гидрофильной консистентно-образующей основой.
Для получения суппозиториев массой 1 г в консистентно-образующую основу - расплав полиэтиленоксидов 1500 и 400 вводят глицерин, диметилсульфоксид для усиления проницаемости слизистых оболочек и хлоргексидина биглюконат в качестве стабилизатора микробиологической чистоты. В подготовленную основу вводят раствор комплекса натриевых солей, одно- и двуспиральных РНК Saccharomyces cerevisiae. Смесь выливают в формы для суппозиториев, охлаждают и упаковывают.
Указанные компоненты берут в следующем соотношении в 1 г смеси:
| Комплекс натриевых солей одно- и двуспиральных РНК | 50-150 мкг |
| Глицерин | 5 мг |
| Вода очищенная | 5 мг |
| Полиэтиленоксид 1500 | 20 мг |
| Хлоргексидина биглюконат | 250 мкг |
| Полиэтиленоксид 400 | остальное |
Пример 3. Получение суппозиториев с дифильной консистентно-образующей основой.
Для получения суппозиториев массой 1 г в расплавленную гидрофильную основу - расплав полиэтиленоксидов 1500 и 400, добавляют раствор комплекса натриевых солей одно- и двуспиральных РНК Saccharomyces cerevisiae. Затем вводят расплавленную гидрофобную основу (ТКЖ), ПАВ твин-80, эмульгатор Т-2, диметилсульфоксид, антиоксидант Е-2 и нипагин в качестве стабилизатора микробиологической чистоты (бактериостатика). Смесь выливают в формы для суппозиториев, охлаждают и упаковывают.
Указанные компоненты берут в следующем соотношении в 1 г смеси:
| Комплекс натриевых солей одно- и двуспиральных РНК | 50-150 мкг |
| ТКЖ | 240 мг |
| ПЭГ 400 | 350 мг |
| ПЭГ 1500 | 25 мг |
| Твин-80 | 4 мг |
| Эмульгатор Т-2 | 2 мг |
| Диметилсульфоксид | 100 мкг |
| Нипагин | 10 мкг |
| Антиоксидант Е-2 | 10-20 мкг |
| Вода очищенная | Остальное |
Состав суппозиториев с дифильной консистентно-образующей основой может быть и несколько иным.
Для получения суппозиториев массой 1 г в гидрофильную основу - раствор NaКМЦ добавляют раствор комплекса натриевых солей одно- и двуспиральных РНК Saccharomyces cerevisiae. Затем вводят глицерин и расплавленную гидрофобную основу (ТКЖ), эмульгатор Т-2, нипагин в качестве стабилизатора микробиологической чистоты (бактериостатика). Смесь вымешивают до получения однородной консистенции при температуре 37°, выливают в формы для суппозиториев, охлаждают и упаковывают.
Указанные компоненты берут в следующем соотношении в 1 г смеси:
| Комплекс натриевых солей одно- и двуспиральных РНК | 50-150 мкг |
| NaКМЦ | 300 мкг |
| Глицерин | 150 мкг |
| Эмульгатор Т-2 | 3 мг |
| Нипагин | 10 мкг |
| ТКЖ | 240 мг |
| Вода очищенная | Остальное |
Пример 4. Определение биологической активности суппозиториев на основе комплекса натриевых солей одно- и двуспиральных РНК.
Известно, что вирусы герпеса способны угнетать функциональную активность макрофагов и синтез интерферона, что сказывается на неспособности элиминировать вирус из организма. Очевидно, что при отборе перспективных антигерпетических средств следует оценивать их влияние на фагоциты.
Биологическую активность заявляемых суппозиториев оценивают по фагоцитарной активности на монослойной культуре перитонеальных макрофагов мышей ICR, самцов. Образцы суппозиториев, приготовленных согласно примерам 1-3, т.е. с различными консистентно-образующими основами и вспомогательными веществами, вводят мышам ректально в дозе 70 мг/мышь. В контрольных группах используют основу суппозиториев, которую вводят аналогичным образом.
Исследование фагоцитоза макрофагов проводят через 24 ч после введения суппозиториев.
Макрофаги выделяют из перитониальной полости мышей путем вымывания средой Хенкса с гепарином (5 ед. акт. на мл среды). Культивирование и все последующие операции проводят в среде Хенкса с 3% сыворотки крупного рогатого скота (КРС). Суспензию макрофагов (1×106 в мл) высевают на покровное стекло, помещенное в бюкс диаметром 35 мм.
Инкубацию проводят 1 ч при температуре 37°С. Для исследования фагоцитоза монослой отмывают от непрекрепившихся клеток и в качестве объекта фагоцитоза наносят 20 мкл суспензии опсонизированных эритроцитов барана (ЭБ) из расчета 20 эритроцитов на макрофаг. Монослой макрофагов продолжают инкубировать в течение 45 мин, отмывают, высушивают, готовят для микроскопического анализа.
Оценку фагоцитоза проводят путем пересчета перитонеальных макрофагов, поглотивших эритроциты барана.
Фагоцитарную активность (ФА) оценивают от общего числа макрофагов. Достоверность различий (Р) данных, полученных в опыте и контроле, оценивают с помощью критерия Стьюдента при обсчете 250 клеток на монослой. Процент стимуляции определяют по отношению показателей опытных групп животных к контролю по формуле:
Результаты этих экспериментов представлены в Таблице 1.
Данные представлены для суппозиториев, приготовленных по примеру 1.
| Таблица 1. | ||||
| Фагоцитоз стимулирующая активность суппозиториев | ||||
| Условия опыта | Показатели фагоцитоза | |||
| Препарат, Серия |
Время исследования | ФА, (%) | Фагоцитозстимулирующая активность | Достоверность различий (Р) |
| Суппозитории с 020900 Основа суппозиториев |
24 ч | 22,3±3,2 15,8±1,8 | 141,1% | 0,05 |
| Суппозитории с 010301 Основа суппозиториев |
24 ч | 27,8±1,8 12,75±2,6 | 218,0% | 0,05 |
| Суппозитории с 091100 Основа суппозиториев |
24 ч | 27,1±2,2 11.3±0,9 | 239,8% | 0,05 |
Проведенное исследование показывает, что патентуемые суппозитории обладают выраженной способностью активировать фагоцитоз. Это указывает на лечебное антигерпетическое действие препарата.
Пример 4. Исследование интерферониндуцирующей активности суппозиториев на животной модели.
Уровень интерферониндуцирующей активности суппозиториев, содержащих комплекс натриевых солей одно- и двуспиральных РНК в липофильной основе, оценивают в сыворотке крови мышей, полученной через сутки после интравагинального введения суппозиториев животным (опытные) или их основы (контрольные), а также у интактной группы животных. Образцы крови объемом 0,8-1,0 мл забирают в стерильные пробирки; сыворотку получают центрифугированием при 2,5 тыс.об/мин, переносят по 0,3-0,5 мл в стерильные пробирки и замораживают при - 20°С до анализа.
Титр интерферона определяют микрометодом в 96-луночных полистироловых планшетах с плоским дном. О наличии интерферона судят по подавлению цитопатического действия тест-вируса в культуре клеток мышиных фибробластов линии L-929. В качестве тест-вируса был использован вирус энцефаломиокардита (ЕМС) штамм "Колумбия" в дозе 100 ЦПД50 0,1 мл. За титр сывороточного интерферона принимают величину его наибольшего разведения, при котором наблюдается защита 50% клеток культуры от 100 ЦПД50 тест-вируса. Полученные данные, представленные в Таблице 2, показывают, что предложенные препараты суппозиториев обладают ярко выраженной интерферониндуцирующей активностью.
| Таблица 2 | |||
| Интерферониндуцирующая активность суппозиториев на животной модели | |||
| Группа животных Препарат суппозитория |
№ сывороток | Титр интерферона | |
| Индивидуальное значение | M±m | ||
| 1. Контрольные живо тные. | 1 2 |
<1:10 1:10 |
|
| Липофильная основа. | 3 | 1:10 | |
| 4 | <1:10 | <1:10 | |
| 5 | <1:10 | ||
| 6 | <1:10 | ||
| 2. Опытные животные | 7 | 1:10 | |
| Лечебные свечи | 8 | 1:10 | |
| 9 | 1:80 | ||
| 10 | 1:20 | 23,3±11,5 | |
| 11 | 1:10 | ||
| 12 | 1:10 | ||
| 3. Интактные животные | 13 | <1:10 | |
| 14 | <1:10 | ||
| 15 | <1:10 | <1:10 | |
| 16 | <1:10 | ||
| 17 | <1:10 | ||
| 18 | <1:10 | ||
Пример 5. Исследование индукции интерферона при использовании суппозиториев в клинической практике.
Свечами, полученными согласно Примеру 1, в условиях стационара лечили больных (мужчины) по поводу хламидиоза. Курс лечения составил 10 свечей по 1 суппозиторию ежедневно утром или вечером. Контроль титра интерферона проводили в сыворотке крови пациентов до лечения, во время приема суппозиториев на 2, 3, 5 день и через 10 дней после окончания курса терапии. Интерферониндуцирующую активность определяли титрованием сывороток крови, полученных от больных, в 96-луночных планшетах в перевиваемой линии клеток легкого эмбриона человека Л-68 по стандартной методике в среде Игла-МЕМ с добавлением 7% сыворотки КРС. Полученные данные представлены в Таблице 3.
| Таблица 3. | |||
| Интерферониндуцирующая активность суппозиториев | |||
| Пациент | Титр интерферона в сыворотке крови до лечения | Титр интерферона в сыворотке крови во время лечения | Титр интерферона в сыворотке крови после лечения |
| Больной К., 31 год | 1:8 | 1:32 | 1:2 |
| Больной Ч., 57 лет | 1:2 | 1: 16 | 1:2 |
| Больной Б., 26 лет | 1:2 | 1:16 | 1:4 |
Данные лабораторных исследований свидетельствуют о том, что ректальные свечи активно индуцируют эндогенный интерферон in vivo, оказывая системное действие. Показано, что в ответ на проводимое лечение (курс из 10 свечей) уровень сывороточного интерферона возрастает через 48 часов в среднем в 2-4 раза.
У всех больных отмечалось значительное уменьшение или полное исчезновение воспалительных процессов.
Таким образом, полученные данные показали высокую эффективность применения индуктора интерферона на основе комплекса натриевых солей одно- и двуспиральных РНК природного происхождения в виде свечи.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ф.И.Ершов, В.М.Жданов, в кн. "Индукторы интерферона", М., 1982 г., стр.7-18.
2. М.Д.Машковский, в кн. "Лекарственные средства", М.: Медицина, 1988 г., т.2, стр.386-387.
3. В.И.Масычева, И.Г.Надолинная // Острая токсичность и кумулятивные свойства полирибонуклеотидных комплексов поли И: поли Ц и поли Г: поли Ц // Фармакол. токсикол. // 1981 г., №3, стр.353-358.
4. В.Г.Матвеева // Исследование мутагенной активности синтетических индукторов интерферона на лабораторных мышах // Вопр. вирусологии // 1982 г., №5, стр.540-543.
5. Ф.И.Ершов, Н.П.Чижов, З.Б.Тазулахова // Противовирусные средства (справочник) // С-Петербург, 1993 г., УДК 616.988-085.281.8, стр.68-70.
6. Патент США №4283393, кл. А61К 31/70, опубл. 11.08.1981 г.
7. Патент РФ №2162687, кл. А61К 9/02, опубл. БИ №4 за 2001 г.
8. Патент РФ №2123339, кл. А61К 31/70, опубл. БИ №35 за 1998 г.
Claims (6)
1. Суппозиторий на основе индуктора интерферона, характеризующийся тем, что содержит в качестве индуктора интерферона комплекс натриевых солей одно-двуспиральных РНК природного происхождения из киллерных дрожжей Saccharomyces cerevisiae, стабилизатор, выбранный из группы хлоргексидина биглюконат, нипагин, натрий карбоксиметилцеллюлоза, а в качестве вспомогательных веществ гидрофильную, или липофильную, или дифильную основы при следующем соотношении ингредиентов на 1 свечу массой 1,0 г:
2. Суппозиторий по п.1, отличающийся тем, что в качестве вспомогательных веществ он содержит жировую основу, включающую твердый кондитерский жир или кулинарный жир и эмульгатор Т-2, и поверхностно-активное вещество (ПАВ) Твин - 80; при этом основа может дополнительно содержать масло какао до 0,15 г в 1 г смеси и парафин до 0,10 г, а содержание эмульгатора Т-2 и ПАВ Твин-80 составляет по 0,03 г в 1 г смеси.
3. Суппозиторий по п.1, отличающийся тем, что он содержит гидрофильную основу, включающую полиэтиленоксиды (1500 и 400) и глицерин в количестве 0,05 г на 1 г смеси.
4. Суппозиторий по п.1, отличающийся тем, что он содержит дифильную основу, включающую полиэтиленоксиды (1500 и 400), твердый пищевой жир и эмульгатор Т-2 и ПАВ Твин-80.
5. Суппозиторий по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что он дополнительно содержит в качестве антиоксиданта витамин Е в количестве 0,0001-0,0005 г в 1 г смеси.
6. Суппозиторий по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что он дополнительно содержит диметилсульфоксид для увеличения проницаемости слизистых оболочек в количестве 0,0005-0,0025 г в 1 г смеси.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005108089/15A RU2328272C2 (ru) | 2005-03-22 | 2005-03-22 | Суппозитории индуктора интерферона |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005108089/15A RU2328272C2 (ru) | 2005-03-22 | 2005-03-22 | Суппозитории индуктора интерферона |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005108089A RU2005108089A (ru) | 2006-09-10 |
| RU2328272C2 true RU2328272C2 (ru) | 2008-07-10 |
Family
ID=37112264
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005108089/15A RU2328272C2 (ru) | 2005-03-22 | 2005-03-22 | Суппозитории индуктора интерферона |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2328272C2 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2427373C1 (ru) * | 2010-11-08 | 2011-08-27 | Виктор Вениаминович Тец | Средство для индукции эндогенного интерферона |
| RU2496783C1 (ru) * | 2012-05-24 | 2013-10-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ВИТАЛАНГ" | ЛЕГКО ПРОНИКАЮЩИЙ ЧЕРЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ МЫЛКИЙ АМФИФИЛЬНЫЙ ИНДУКТОР ИНТЕРФЕРОНА γ |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2123339C1 (ru) * | 1996-06-18 | 1998-12-20 | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" | Противовирусное средство |
| RU2162687C2 (ru) * | 1998-02-03 | 2001-02-10 | Баринский Игорь Феликсович | Усовершенствованная лекарственная форма индуктора интерферона |
| RU2172631C2 (ru) * | 1999-10-08 | 2001-08-27 | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" | Индуктор интерферона пролонгированного действия |
-
2005
- 2005-03-22 RU RU2005108089/15A patent/RU2328272C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2123339C1 (ru) * | 1996-06-18 | 1998-12-20 | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" | Противовирусное средство |
| RU2162687C2 (ru) * | 1998-02-03 | 2001-02-10 | Баринский Игорь Феликсович | Усовершенствованная лекарственная форма индуктора интерферона |
| RU2172631C2 (ru) * | 1999-10-08 | 2001-08-27 | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" | Индуктор интерферона пролонгированного действия |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2427373C1 (ru) * | 2010-11-08 | 2011-08-27 | Виктор Вениаминович Тец | Средство для индукции эндогенного интерферона |
| WO2012064222A1 (ru) * | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Tets Viktor Veniaminovich | Средство для индукции эндогенного интерферона |
| US10029990B2 (en) | 2010-11-08 | 2018-07-24 | Viktor Veniaminovich Tets | Agent for inducing endogenous interferon |
| RU2496783C1 (ru) * | 2012-05-24 | 2013-10-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ВИТАЛАНГ" | ЛЕГКО ПРОНИКАЮЩИЙ ЧЕРЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ МЫЛКИЙ АМФИФИЛЬНЫЙ ИНДУКТОР ИНТЕРФЕРОНА γ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2005108089A (ru) | 2006-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2266512T3 (es) | Composiciones para inhibir angiogenesis. | |
| JPH0759498B2 (ja) | 長期持続接着性抗真菌坐薬 | |
| JPH11504000A (ja) | 造血前駆細胞の増殖を促進するチオール類 | |
| JPH08501317A (ja) | 抗菌性インターフェロン誘発性医薬品 | |
| RU2673807C2 (ru) | Средство, обладающее биоцидным действием | |
| CN111346081B (zh) | 包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物的新用途 | |
| TW201902474A (zh) | 用於治療中風及減少神經損傷的化合物及其用途 | |
| JP2004526763A (ja) | 眼科における局所用のマクロライド系医薬品組成物 | |
| RU2328272C2 (ru) | Суппозитории индуктора интерферона | |
| US9314446B2 (en) | Sustained releasing pharmaceutical composition | |
| CN111084765A (zh) | 表大麻二醇水合物在制备预防和/或治疗脑损伤药物中的应用及其药物组合物 | |
| RU2197248C2 (ru) | Лекарственный препарат, обладающий иммуномоделирующим, иммунокоррегирующим, противопаразитарным, противосклеротическим, противовирусным, противобактериальным, противогрибковым, противовоспалительным и противоопухолевым действием, и способ его приготовления | |
| JP2021130688A (ja) | 女性対象における不妊症の治療ための組成物 | |
| CN118319920B (zh) | 蒲公英甾醇或其盐在制备预防或治疗脓毒性脑损伤药物中的应用 | |
| CN107126418B (zh) | 供注射用双氯芬酸钠药物组合物及其制备方法 | |
| RU2404796C1 (ru) | Противовирусное средство с интерфероном человеческим лейкоцитарным на основе хитозана сукцината | |
| US3852454A (en) | Treatment of rheumatoid arthritis | |
| RU2744919C1 (ru) | Средство для лечения эндометрита у коров | |
| RU2814279C2 (ru) | Композиция для профилактики или лечения проктологических заболеваний | |
| RU2751034C1 (ru) | Способ получения препарата для лечения эндометрита у коров | |
| RU2411032C2 (ru) | Лекарственное средство тилорон в форме суппозиториев | |
| RU2552851C1 (ru) | ЛИПОСОМАЛЬНОЕ ПРОТИВОВИРУСНОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА-2b ЧЕЛОВЕКА В КАПСУЛИРОВАННОЙ ФОРМЕ ДЛЯ ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ | |
| RU2255086C1 (ru) | 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6- броминдола мезилат, обладающий противовирусной активностью, и фармацевтическая композиция с его использованием | |
| RU2414223C1 (ru) | Средство, обладающее иммуностимулирующим и гемостимулирующим действием | |
| US20250152606A1 (en) | Induction of irreversible infertility in female mammalian animals using a single progesterone implant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090323 |