RU2326677C1 - Pharmaceurical formulation having anticoagulative and antiaggregatory action and method of production - Google Patents
Pharmaceurical formulation having anticoagulative and antiaggregatory action and method of production Download PDFInfo
- Publication number
- RU2326677C1 RU2326677C1 RU2006141528/15A RU2006141528A RU2326677C1 RU 2326677 C1 RU2326677 C1 RU 2326677C1 RU 2006141528/15 A RU2006141528/15 A RU 2006141528/15A RU 2006141528 A RU2006141528 A RU 2006141528A RU 2326677 C1 RU2326677 C1 RU 2326677C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trisamine
- oil
- heparin
- water
- formulation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 30
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims abstract description 25
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims abstract description 15
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000171 lavandula angustifolia l. flower oil Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 7
- 244000178870 Lavandula angustifolia Species 0.000 claims abstract description 4
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 13
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 229940049638 carbomer homopolymer type c Drugs 0.000 claims description 8
- 229940043234 carbomer-940 Drugs 0.000 claims description 8
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 8
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940085237 carbomer-980 Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 claims description 3
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 abstract description 4
- 239000001524 citrus aurantium oil Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 abstract 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 2
- KVYGGMBOZFWZBQ-UHFFFAOYSA-N benzyl nicotinate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KVYGGMBOZFWZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 2
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHJKXVLJWUPWQG-PNRHKHKDSA-N Heparinsodiumsalt Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C(O)=O)O1 OHJKXVLJWUPWQG-PNRHKHKDSA-N 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010057267 Periphlebitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042345 Subcutaneous haematoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000558 Varicose Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 229950004580 benzyl nicotinate Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции на основе гепарина натрия, которая может быть использована для лечения варикозного синдрома и его осложнений: флеботромбоза, тромбофлебита, поверхностного перифлебита, варикозной язвы; послеоперационного варикозного флебита; осложнений после хирургического удаления подкожной вены ноги; травм, в т.ч. мышечно-сухожильных и капсульно-суставных тканей; ушибов, инфильтратов, локальных отеков; подкожных гематом.The invention relates to medicine, specifically to a pharmaceutical composition based on sodium heparin, which can be used to treat varicose syndrome and its complications: phlebothrombosis, thrombophlebitis, superficial periphlebitis, varicose ulcers; postoperative varicose phlebitis; complications after surgical removal of the saphenous vein of the leg; injuries, including muscle-tendon and capsular-articular tissues; bruises, infiltrates, local edema; subcutaneous hematomas.
Гепарин является гликозаминогликаном (мукополисахаридом), состоящим из сульфатированных остатков D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты. Основным свойством гепарина является его способность оказывать антикоагуляционное и антиагрегационное действие. Антикоагуляционный эффект связан с прямым действием гепарина на систему свертывания крови. Он потенцирует ингибиторное действие антитромбина III (кофактора гепарина) на активированные факторы коагуляции крови, включая факторы IXa, Xa, XIa и XIIa. В медицинской практике гепарин применяется в различных лекарственных формах: инъекционных растворах для внутривенного, внутримышечного и подкожного введения, а также в форме мазей и гелей для наружного применения, обычно в виде гепарина натрия (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: ООО «Новая волна», 2002 г., т.1, с.455).Heparin is a glycosaminoglycan (mucopolysaccharide) consisting of sulfated residues of D-glucosamine and D-glucuronic acid. The main property of heparin is its ability to exert anticoagulation and antiaggregatory action. The anticoagulant effect is associated with the direct effect of heparin on the blood coagulation system. It potentiates the inhibitory effect of antithrombin III (heparin cofactor) on activated blood coagulation factors, including factors IXa, Xa, XIa and XIIa. In medical practice, heparin is used in various dosage forms: injection solutions for intravenous, intramuscular and subcutaneous administration, as well as in the form of ointments and gels for external use, usually in the form of sodium heparin (Mashkovsky M.D. Medicines. - M .: LLC “New Wave”, 2002, vol. 1, p. 455).
С точки зрения медико-биологических требований к препаратам для местного применения во флебологии наиболее приемлемыми являются мягкие лекарственные формы, которые обеспечивают атравматичное нанесение на кожу.From the point of view of biomedical requirements for topical preparations in phlebology, the most acceptable are soft dosage forms that provide an atraumatic application to the skin.
Известна фармацевтическая композиция, включающая гепарин, анестезин, эмульгатор, основу и воду (пат. РФ №2151292). Однако композиция предназначена для лечения проктологических заболеваний, выполнена в виде суппозитория и неудобна для нанесения на кожу.Known pharmaceutical composition comprising heparin, anestezin, emulsifier, base and water (US Pat. RF No. 2151292). However, the composition is intended for the treatment of proctologic diseases, made in the form of a suppository and is inconvenient for application to the skin.
В патенте РФ №2058775 описана фармацевтическая композиция для лечения тромбофлебита, содержащая активное вещество на гидрофильной эмульсионной основе типа масло-вода I рода. В качестве активного вещества мазь содержит гепарин и дополнительно в качестве анестетика - анестезин. Однако применение указанной мази нередко вызывает побочные аллергические реакции. Кроме того, известная композиция характеризуется плохим высвобождением действующего вещества и требует наличия в своем составе бензилникотината для улучшения всасывания гепарина, что может повысить вероятность побочных эффектов, а наличие других видов активности (обеспечиваемых анестезином) не всегда необходимо.The patent of the Russian Federation No. 2058775 describes a pharmaceutical composition for the treatment of thrombophlebitis containing an active substance on a hydrophilic emulsion base of the type oil-water type I. As an active substance, the ointment contains heparin and, in addition, as an anesthetic, anestezin. However, the use of this ointment often causes adverse allergic reactions. In addition, the known composition is characterized by poor release of the active substance and requires the presence of benzyl nicotinate in its composition to improve heparin absorption, which can increase the likelihood of side effects, and the presence of other types of activity (provided by anesthesin) is not always necessary.
Наиболее близкой по технической сущности к изобретению является фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества натриевую соль гепарина и в качестве вспомогательных веществ - карбоксиполиметиленовый загущающий агент как гелеобразователь, органическое аминное основание, этиловый спирт и воду (патент Испании 8603924). Содержание действующего вещества составляет 400-1200 Международных единиц (ЕД) на грамм, количество карбоксиполиметиленового загущающего агента 1-3 мас.%. Гель получают смешением раствора натриевой соли гепарина в воде с этиловым спиртом, в котором могут быть растворены консерванты - метилпарабен и пропилпарабен, и последующим доведением полученной водно-спиртовой смеси, в которую введен гелеобразователь, органическим аминным основанием до рН 7,0-7,5. В качестве органического аминного основания указаны N-алкилэтаноламины, N,N-диалкилэтаноламины, N-алкилдиэтаноламины, а также моно- и полиэтаноламины, предпочтительно диэтаноламин. Однако известная композиция нестабильна при хранении и характеризуется малым сроком годности. Кроме того, к недостаткам известных композиций следует отнести неудовлетворительные органолептические свойства.The closest in technical essence to the invention is a pharmaceutical composition comprising heparin sodium salt as active ingredient and carboxypolymethylene thickening agent as a gelling agent, organic amine base, ethyl alcohol and water as an active ingredient (Spanish patent 8603924). The content of the active substance is 400-1200 International units (UNITS) per gram, the amount of carboxypolymethylene thickening agent is 1-3 wt.%. The gel is obtained by mixing a solution of heparin sodium in water with ethyl alcohol, in which preservatives methylparaben and propylparaben can be dissolved, and then bringing the resulting water-alcohol mixture into which the gelling agent is introduced, with an organic amine base to pH 7.0-7.5 . As the organic amine base, N-alkyl ethanolamines, N, N-dialkylethanolamines, N-alkyldiethanolamines, as well as mono- and polyethanolamines, preferably diethanolamine, are indicated. However, the known composition is unstable during storage and is characterized by a short shelf life. In addition, the disadvantages of the known compositions include unsatisfactory organoleptic properties.
Задача настоящего изобретения заключается в создании фармацевтической композиции, обладающей антикоагуляционным и антиагрегационным действием с оптимальным сочетанием вспомогательных веществ для мягкой лекарственной формы, содержащей в качестве действующего вещества гепарин натрия.The objective of the present invention is to provide a pharmaceutical composition having anticoagulant and antiplatelet action with the optimal combination of excipients for a soft dosage form containing heparin sodium as an active ingredient.
Техническим результатом, получаемым при реализации настоящего изобретения, является стабильность заявляемой фармацевтической композиции в ходе хранения при высокой терапевтической эффективности и отсутствии побочного действия, а также удовлетворительные органолептические свойства.The technical result obtained by the implementation of the present invention is the stability of the claimed pharmaceutical composition during storage with high therapeutic efficacy and the absence of side effects, as well as satisfactory organoleptic properties.
Указанный технический результат достигается тем, что предлагаемая фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества гепарин натрия и в качестве вспомогательных веществ карбоксиполиметиленовый загущающий агент, органическое аминное основание, этиловый спирт, консервант-нипагин и воду, содержит в качестве карбоксиполиметиленового загущающего агента - карбомер 940 или 980, органического аминного основания - трисамин и дополнительно масло лавандовое и масло неролиевое при следующем соотношении ингредиентов, г/на 100 г общей массы:The specified technical result is achieved by the fact that the proposed pharmaceutical composition comprising carboxypolymethylene thickening agent, organic amine base, ethyl alcohol, preservative nipagin and water as the active substance, contains carboxymer 940 or carbomer 940 or 980, an organic amine base - trisamine and additionally lavender oil and nerolium oil in the following ratio of ingredients, g / per 100 g total weight:
Гепарин натрия - 80000-120000 ЕД,Heparin sodium - 80,000-120,000 IU,
Карбомер 940 или 980 - 0,7-1,8,Carbomer 940 or 980 - 0.7-1.8,
Трисамин - до рН 5,5-6,5,Trisamine - up to pH 5.5-6.5,
Нипагин - 0,135-0,165,Nipagin - 0.135-0.165,
Масло лавандовое - 0,01-0,04,Lavender oil - 0.01-0.04,
Масло неролиевое - 0,005-0,02,Nerolium oil - 0.005-0.02,
Этиловый спирт - 18,0-29,0,Ethyl alcohol - 18.0-29.0,
Вода - до 100.Water - up to 100.
Заявляемое качественное и количественное соотношение ингредиентов найдено экспериментальным путем и является оптимальным.The claimed qualitative and quantitative ratio of ingredients found experimentally and is optimal.
Применение согласно изобретению в качестве органического аминного основания трисамина (химическое название - три(оксиметил)аминометан) и в качестве карбоксиполиметиленового загущающего агента карбомера 940 или 980 в заявленном соотношении с другими вспомогательными ингредиентами позволило добиться стабильности композиции и увеличить срок годности нового состава по сравнению с прототипом. Одновременно композиция имеет высокую фармакологическую активность и не проявляет побочного раздражающего действия.The use according to the invention as an organic amine base of trisamine (chemical name is tri (oxymethyl) aminomethane) and as a carboxypolymethylene thickening agent carbomer 940 or 980 in the stated ratio with other auxiliary ingredients allowed to achieve stability of the composition and increase the shelf life of the new composition compared to the prototype . At the same time, the composition has a high pharmacological activity and does not show a side irritant effect.
Специфическая фармакологическая (антикоагуляционная) активность новой композиции была изучена в экспериментах in vivo при накожном нанесении кроликам по влиянию на время свертывания крови. Установлено, что in vivo при накожном нанесении у кроликов заявляемая композиция оказывает выраженное антикоагуляционное действие, увеличивая время свертывания крови на 92,6% (по сравнению с контролем). В целом новый состав по выраженности антикоагуляционной активности соответствует референс-препарату, содержащему эквивалентную дозу гепарина натрия.The specific pharmacological (anticoagulant) activity of the new composition was studied in in vivo experiments with cutaneous application to rabbits by the effect on blood coagulation time. It was found that in vivo during cutaneous application in rabbits of the claimed composition has a pronounced anticoagulant effect, increasing blood coagulation time by 92.6% (compared with the control). In general, the new composition in terms of severity of anticoagulation activity corresponds to a reference preparation containing an equivalent dose of sodium heparin.
Объем исследований по изучению безвредности нового состава включал оценку острой и подострой токсичности, а также местнораздражающего действия. В результате проведенных исследований установлено, что новая композиция относится к практически нетоксичным веществам. Нанесение препарата в дозе 1,99 г/кг на всю поверхность тела животных, за исключением головы и хвоста, гибели животных не вызывало.The scope of studies on the safety of the new composition included an assessment of acute and subacute toxicity, as well as local irritating effects. As a result of the studies, it was found that the new composition relates to practically non-toxic substances. Application of the drug at a dose of 1.99 g / kg on the entire surface of the animal’s body, with the exception of the head and tail, did not cause the death of the animals.
Полученные в подостром эксперименте результаты свидетельствуют о том, что накожное нанесение заявляемой композиции крысам в течение 1 месяца в дозе 0,332 г/кг (1/6 от максимально испытанной в острых опытах) не оказывает токсического влияния на общее состояние животных, функциональные показатели ЦНС, электрофизиологическую активность миокарда, показатели периферической крови, не вызывает патологических сдвигов основных биохимических показателей крови животных, характеризующих метаболические процессы в печени, почках, миокарде.The results obtained in a subacute experiment indicate that the cutaneous application of the claimed composition to rats for 1 month at a dose of 0.332 g / kg (1/6 of the maximum tested in acute experiments) does not have a toxic effect on the general condition of animals, functional parameters of the central nervous system, and electrophysiological myocardial activity, peripheral blood parameters, does not cause pathological changes in the main biochemical blood parameters of animals that characterize metabolic processes in the liver, kidneys, myocardium.
Результаты патоморфологических исследований свидетельствуют, что при накожном нанесении в течение 1 месяца в исследованной дозе композиция не изменяет такой показатель, как относительная масса внутренних органов крыс. После воздействия этой композиции не выявляются морфологические признаки кардиотоксического, нефротоксического и гепатотоксического действия на организм экспериментальных животных. Препарат не вызывает видимых сдвигов в морфофункциональном состоянии центрального органа иммунной системы (тимус); не вызывает перестройки в различных участках коры надпочечников и связанные с этим изменения характера кортикоидного синтеза. Заявляемая композиция не проявляет местнораздражающего действия, что подтверждено гистологически.The results of pathomorphological studies indicate that with a cutaneous application for 1 month at the studied dose, the composition does not change such an indicator as the relative mass of the internal organs of rats. After exposure to this composition, morphological signs of cardiotoxic, nephrotoxic and hepatotoxic effects on the body of experimental animals are not detected. The drug does not cause visible shifts in the morphofunctional state of the central organ of the immune system (thymus); does not cause restructuring in various parts of the adrenal cortex and the associated changes in the nature of corticoid synthesis. The inventive composition does not exhibit a locally irritating effect, which is confirmed histologically.
Новую фармацевтическую композицию выполняют в виде мягкой лекарственной формы, предпочтительно в виде геля, так как последняя лекарственная форма является наиболее удобной для наружного применения при лечении венозных патологий.The new pharmaceutical composition is in the form of a soft dosage form, preferably in the form of a gel, since the latter dosage form is most convenient for external use in the treatment of venous pathologies.
Присутствие в составе в указанной пропорции лавандового и неролиевого масел придает предлагаемой фармацевтической композиции приятные органолептические свойства.The presence in the composition in the specified proportion of lavender and neroli oils gives the proposed pharmaceutical composition pleasant organoleptic properties.
Способ получения новой фармацевтической композиции включает последовательное прибавление к дисперсии карбоксиполиметиленового загущающего агента - карбомера 940 или 980, водного раствора гепарина натрия, раствора нипагина, лавандового и неролиевого масел в этиловом спирте и трисамина. В отличие от известного способа, по которому раствор гепарина натрия и гелеобразователь вводят в спиртосодержащую среду, согласно заявленному способу вводят раствор гепарина натрия в водную дисперсию гелеобразователя и прибавление этилового спирта к этой смеси осуществляют на последних этапах получения композиции. Это позволило снизить количество спирта в композиции до приемлемых значений в плане отсутствия отрицательного (пересушивающего) воздействия на кожу и получить конечный гель, удовлетворяющий требованиям на однородность и имеющий оптимальную вязкость для нанесения на кожу и фасовки - 5-20 Пас. В известном способе для получения однородности требуется значительный период гомогенизации конечной смеси - до 30 часов (в предлагаемом способе - на порядок меньше), и оптимальная вязкость достигается при более высоких значениях рН состава (7,0-7,5).A method of obtaining a new pharmaceutical composition involves the sequential addition of a dispersion of a carboxypolymethylene thickening agent — carbomer 940 or 980, an aqueous solution of sodium heparin, a solution of nipagin, lavender and neroli oils in ethanol and trisamine. In contrast to the known method in which a sodium heparin solution and a gelling agent are introduced into an alcohol-containing medium, according to the claimed method, a sodium heparin solution is introduced into an aqueous dispersion of a gelling agent and ethyl alcohol is added to this mixture in the last stages of preparing the composition. This allowed us to reduce the amount of alcohol in the composition to acceptable values in terms of the absence of a negative (overdrying) effect on the skin and to obtain a final gel that meets the requirements for uniformity and has an optimal viscosity for application to the skin and packaging - 5-20 Pass. In the known method for obtaining uniformity, a significant period of homogenization of the final mixture is required - up to 30 hours (in the proposed method - an order of magnitude less), and the optimal viscosity is achieved at higher pH values of the composition (7.0-7.5).
Трисамин целесообразно вводить в композицию в виде раствора, предпочтительно в виде водного раствора.Trisamine, it is advisable to introduce into the composition in the form of a solution, preferably in the form of an aqueous solution.
Типовой пример. В реактор №1 отмеривают или отвешивают часть воды очищенной. Затем порциями загружают предварительно отвешенный карбомер. Массу в реакторе перемешивают с помощью мешалки до получения однородной дисперсии.A typical example. In reactor No. 1, part of the purified water is measured or weighed. Then pre-weighed carbomer is loaded in portions. The mass in the reactor is stirred with a stirrer until a homogeneous dispersion is obtained.
В реактор №2 отмеривают или отвешивают часть воды очищенной. Затем загружают отвешенный порошок гепарина натрия и растворяют при перемешивании.Part 2 of the purified water is measured or weighed into reactor No. 2. Then weighed sodium heparin powder was added and dissolved with stirring.
В реактор №3 отвешивают спирт этиловый ректификованный, нипагин, лавандовое масло и неролиевое масло. Перемешивают до растворения веществ и образования прозрачного раствора.Rectified ethyl alcohol, nipagin, lavender oil and neroli oil are weighed into reactor No. 3. Stir until the substances dissolve and a clear solution forms.
В реактор №4 загружают предварительно отвешенный трисамин и часть воды очищенной, растворяют трисамин в воде очищенной при перемешивании.In reactor No. 4, pre-weighed trisamine and a portion of purified water are loaded, trisamine is dissolved in purified water with stirring.
Приготовленные растворы приливают к полученной однородной дисперсии карбомера в реакторе №1 при перемешивании в следующей последовательности: 1) водный раствор гепарина натрия, 2) спиртовый раствор нипагина и эфирных масел, 3) водный раствор трисамина. Перемешивают до образования однородного геля в течение 3 часов. Полученный состав фасуют в тубы.The prepared solutions are poured to the obtained uniform dispersion of carbomer in reactor No. 1 with stirring in the following sequence: 1) an aqueous solution of heparin sodium, 2) an alcohol solution of nipagin and essential oils, 3) an aqueous solution of trisamine. Stir until a homogeneous gel is formed for 3 hours. The resulting composition is Packed in tubes.
Конкретные примеры осуществления изобретения представлены в таблице.Specific embodiments of the invention are presented in the table.
Полученная по примерам 1-3 композиция удовлетворяет нормативным требованиям к фармацевтическому средству на однородность и микробиологическую чистоту, имеет срок годности более 27 месяцев и приятные органолептические свойства.Obtained in examples 1-3, the composition meets the regulatory requirements for a pharmaceutical agent for homogeneity and microbiological purity, has a shelf life of more than 27 months and pleasant organoleptic properties.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006141528/15A RU2326677C1 (en) | 2006-11-27 | 2006-11-27 | Pharmaceurical formulation having anticoagulative and antiaggregatory action and method of production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006141528/15A RU2326677C1 (en) | 2006-11-27 | 2006-11-27 | Pharmaceurical formulation having anticoagulative and antiaggregatory action and method of production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2326677C1 true RU2326677C1 (en) | 2008-06-20 |
Family
ID=39637279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006141528/15A RU2326677C1 (en) | 2006-11-27 | 2006-11-27 | Pharmaceurical formulation having anticoagulative and antiaggregatory action and method of production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2326677C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014062651A1 (en) * | 2012-10-18 | 2014-04-24 | Cary Douglas D | Stabilizer and preservative compositions and methods |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES8603924A1 (en) * | 1984-12-13 | 1986-01-01 | Menarini Lab | Hydro-alcoholic gel |
| DE19520575A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Permselect Ges Fuer Zellstrukt | Spray or gel compsn. contg. hyaluronic acid and heparin |
| RU2107492C1 (en) * | 1997-01-22 | 1998-03-27 | Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" | Ointment for treatment of thrombophlebitis |
| RU2128498C1 (en) * | 1995-10-13 | 1999-04-10 | Пак Владимир Николаевич | Foot gel |
-
2006
- 2006-11-27 RU RU2006141528/15A patent/RU2326677C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES8603924A1 (en) * | 1984-12-13 | 1986-01-01 | Menarini Lab | Hydro-alcoholic gel |
| DE19520575A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Permselect Ges Fuer Zellstrukt | Spray or gel compsn. contg. hyaluronic acid and heparin |
| RU2128498C1 (en) * | 1995-10-13 | 1999-04-10 | Пак Владимир Николаевич | Foot gel |
| RU2107492C1 (en) * | 1997-01-22 | 1998-03-27 | Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" | Ointment for treatment of thrombophlebitis |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014062651A1 (en) * | 2012-10-18 | 2014-04-24 | Cary Douglas D | Stabilizer and preservative compositions and methods |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR960005705B1 (en) | Pharmaceutical composition of florfenicol | |
| EP2030612B1 (en) | Pharmaceutical composition for treating burns and a method for the production thereof | |
| US9757328B2 (en) | Lysozyme gel formulations | |
| JP2007507422A (en) | A stable lyophilized pharmaceutical formulation of tetrodotoxin | |
| RU2140264C1 (en) | Agent "polimed" for external use | |
| RU2326677C1 (en) | Pharmaceurical formulation having anticoagulative and antiaggregatory action and method of production | |
| Tomoe | Dimethyl sulfoxide: A review of pharmacology and clinical effect on interstitial cystitis/bladder pain syndrome | |
| CA2599718A1 (en) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of neurological damage | |
| RU2408380C1 (en) | Medicinal composition for treating joint diseases (versions) | |
| RU2697669C1 (en) | Wound healing gel with liposomes and a method for production thereof | |
| RU2299070C2 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of vein diseases and method for its preparing | |
| RU2538079C1 (en) | Composition for treating anal fissures | |
| TW200404567A (en) | Stabilised topical formulations containing ketoprofen | |
| RU2309738C1 (en) | Pharmaceutical composition possessing anti-inflammatory and analgesic effect and method for its preparing | |
| CN113966212A (en) | Topical pharmaceutical composition in the form of an aqueous gel comprising at least amitriptyline | |
| RU2280438C2 (en) | Agent "foridone-gel" for treatment and prophylaxis of cardiovascular diseases | |
| RU2788332C1 (en) | Ointment for the treatment of traumatic damage to the skin | |
| RU2827071C1 (en) | Agent for treating degenerative processes of musculoskeletal system | |
| RU2292198C1 (en) | Broad activity spectrum means for treating cutaneous mycoses cases | |
| RU2798118C1 (en) | Method of producing an injectable pharmaceutical composition for animals based on methyluracil (dioxomethyltetrahydropyrimidine) | |
| EA018384B1 (en) | Topical formulation of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate | |
| RU2667465C2 (en) | Pharmaceutical composition for external use containing a salt of dexketoprofen, and a process for its preparation | |
| RU2238092C2 (en) | Aqueous medicinal composition for treatment of skin disease | |
| RU2442565C1 (en) | Medical ointment | |
| RU2314800C2 (en) | Agent possessing antifungal effect and method for its preparing |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171128 |