RU2321412C2 - Новый твердый препарат, содержащий блок-сополимер и антрациклиновый противоопухолевый препарат, и способ его получения - Google Patents
Новый твердый препарат, содержащий блок-сополимер и антрациклиновый противоопухолевый препарат, и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2321412C2 RU2321412C2 RU2004139076/15A RU2004139076A RU2321412C2 RU 2321412 C2 RU2321412 C2 RU 2321412C2 RU 2004139076/15 A RU2004139076/15 A RU 2004139076/15A RU 2004139076 A RU2004139076 A RU 2004139076A RU 2321412 C2 RU2321412 C2 RU 2321412C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- block copolymer
- injection
- derivative
- preparation
- anthracycline
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 106
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 title claims abstract description 69
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims abstract description 66
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 69
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 58
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 claims abstract description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 15
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims abstract description 9
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 9
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 45
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 36
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 31
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 25
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 20
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 12
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 10
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 10
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 9
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 9
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 8
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 6
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims 2
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 37
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 35
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 description 26
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- -1 pyrarubicin Chemical compound 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 10
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 8
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N L-aspartic acid beta-benzyl ester Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003174 cellulose-based polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к лекарственным средствам и касается противораковой композиции для инъекций, которая содержит производное антрациклина, имеющее противоопухолевую активность, в качестве активного начала, а также блок-сополимер, образованный производным полиэтиленоксида и производным полиаспарагиновой кислоты, отличающейся тем, что она дополнительно содержит сахарид, а также содержит основание, в качестве которого выступает соединение, выбранное из группы, состоящей из гидрокарбоната натрия, гидрофосфата натрия, цитрата натрия и гидроксида натрия, и при этом рН раствора имеет значение в диапазоне от 4 до 9. Также предложены композиция на основе мицелл блок-сополимера, раствор мицелл блок-сополимера, имеющий рН в диапазоне от 4 до 9, и твердая композиция для инъекций, полученная в результате высушивания мицеллярного раствора. Композиции по изобретению устойчивы в течение длительного периода времени и обладают улучшенной способностью повторного растворения. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к твердому препарату для инъекции, содержащему блок-сополимер, образованный гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, антрациклиновый противоопухолевый препарат в качестве терапевтического средства для лечения злокачественных опухолей, и к способу его получения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Известны несколько препаратов, получаемых в результате размещения антрациклинового противоопухолевого препарата в полимерной мицелле, сформированной блок-сополимером, образованным гидрофильным полимерным структурным звеном, в качестве основной цепи имеющим полиэтиленоксид, и полиаминокислотным структурным звеном, имеющим на боковой цепи растворимый в жире заместитель.
Например, работа JP-A №7-69900 описывает водный раствор мицеллярного препарата, содержащий блок-сополимер, образованный полиэтиленоксидами и полиаспарагиновой кислотой, которая связана с доксорубициновым остатком, и доксорубицин.
Однако данная публикация не содержит никакого конкретного описания в отношении пригодного для применения в клинической практике твердого препарата для инъекции. Проблемы способа получения упомянутого выше водного раствора связаны со способами обработки ультразвуковыми волнами и диализа, которые нелегко реализовать в промышленных масштабах, и использованием органических растворителей, таких как диметилформамид, при растворении блок-сополимера и доксорубицина, и простого изопропилового эфира и тому подобного при осаждении блок-сополимера. При использовании органического растворителя необходимы полное удаление растворителя и наличие аппарата, обладающего коррозионной стойкостью по отношению к используемому растворителю и характеристиками, противодействующими возникновению взрыва, и следует принять во внимание вопросы безопасности операторов в отношении паров растворителя, поэтому оборудование для получения препарата для инъекции будет иметь весьма специальное исполнение. В соответствии с этим в производственной установке для получения препаратов для инъекции органический растворитель часто не используют.
Поэтому желателен пригодный для применения в клинической практике твердый препарат для инъекции, содержащий блок-сополимер, образованный гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, и антрациклиновый противоопухолевый препарат, пригодный в качестве терапевтического средства для лечения злокачественных опухолей, демонстрирующий устойчивость в течение длительного периода времени, обеспечивающий безопасность добавок, и который можно было бы получать с использованием обычного производственного аппарата, не требующего применения процесса диализа и не использующего органический растворитель.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Автор настоящего изобретения поставил перед собой задачу исследования путей разрешения упомянутых выше проблем, и в результате он выявил новый твердый препарат для инъекции и способ его получения, что и составило предмет настоящего изобретения.
А именно, настоящее изобретение относится к
(1) твердому препарату для инъекции, содержащему блок-сополимер, образованный гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, антрациклиновый противоопухолевый препарат, сахарид и основание;
(2) твердому препарату для инъекции по п.(1), где антрациклиновым противоопухолевым препаратом являются доксорубицин либо его соль, а сахаридом является дисахарид;
(3) твердому препарату для инъекции по пп.(1) либо (2), где сахарид включает одно либо несколько соединений, выбираемых из группы, состоящей из сахарозы, трегалозы, мальтозы и лактозы;
(4) твердому препарату для инъекции по любому из пп. с (1) по (3), где основание включает одно либо несколько соединений, выбираемых из группы, состоящей из гидрокарбоната натрия, гидрофосфата натрия, цитрата натрия и гидроксида натрия;
(5) твердому препарату для инъекции по любому из пп. с (1) по (4), где гидрофильное полимерное структурное звено в блок-сополимере представляет собой производное полиэтиленоксида, а гидрофобное полиаминокислотное структурное звено представляет собой полиаспарагиновую кислоту, имеющую боковую цепь, с которой связан антрациклиновый противоопухолевый препарат;
(6) твердому препарату для инъекции по п.(5), где антрациклиновым противоопухолевым препаратом, связанным с боковой цепью гидрофобного полиаминокислотного структурного звена, является доксорубицин;
(7) твердому препарату для инъекции по п.(1), где содержание антрациклинового противоопухолевого препарата находится в диапазоне от 10 до 100 массовых частей, содержание сахарида находится в диапазоне от 10 до 500 массовых частей, а содержание основания находится в диапазоне от 0,1 до 10 массовых частей, в расчете на 100 массовых частей блок-сополимера, образованного гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном;
(8) твердому препарату для инъекции по п.(1), где соотношения компонентов соответствуют тому, что описывается ниже:
блок-сополимер, образованный гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном
от 10 до 85 массовых частей
антрациклиновый противоопухолевый препарат
от 1 до 50 массовых частей
сахарид
от 5 до 80 массовых частей
основание
от 0,05 до 5 массовых частей;
(9) твердому препарату для инъекции по п.(8), где антрациклиновым противоопухолевым препаратом являются доксорубицин либо его соль, сахаридом являются сахароза, трегалоза, мальтоза либо лактоза, а основанием являются гидрокарбонат натрия, гидрофосфат натрия, цитрат натрия либо гидроксид натрия;
(10) твердому препарату для инъекции по любому из пп. с (1) по (9), где твердым препаратом для инъекции является лиофилизованный препарат;
(11) препарату на основе мицелл блок-сополимера, образованного гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, содержащему антрациклиновый противоопухолевый препарат в гидрофобном внутреннем ядре, полученному в результате растворения твердого препарата для инъекции по любому из пп. с (1) по (10) в жидкости для вливания;
(12) раствору мицелл блок-сополимера, имеющему рН в диапазоне от 4 до 9, содержащему блок-сополимер, образованный гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, которое связывается с антрациклиновым противоопухолевым препаратом, антрациклиновый противоопухолевый препарат, сахарид и основание;
(13) способу получения твердого препарата для инъекции, включающему растворение блок-сополимера, образованного гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, антрациклинового противоопухолевого препарата, сахарида и основания в воде, а после этого высушивание их с получением твердой фазы;
(14) способу получения твердого препарата для инъекции по п.(13), где при растворении блок-сополимера, образованного гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, в воде добавляют основание, а смесь нагревают;
(15) способу получения твердого препарата для инъекции по п.(14), где температура нагревания находится в диапазоне от 50 до 80°С;
(16) способу получения твердого препарата для инъекции по любому из пп. с (13) по (15), включающему растворение блок-сополимера, образованного гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, антрациклинового противоопухолевого препарата, сахарида и основания в воде, а после этого фильтрование через мембранный фильтр;
(17) способу получения твердого препарата для инъекции по п.(16), где мембранный фильтр представляет собой фильтр на целлюлозной основе либо на основе синтетического полимера, а размер его пор находится в диапазоне от 0,05 до 0,5 мкм;
(18) мицеллярному раствору по п.(12), где антрациклиновым противоопухолевым препаратом является доксорубицин либо его соль, а сахаридом является дисахарид;
(19) мицеллярному раствору по п.(18), где дисахарид включает одно либо несколько соединений, выбираемых из группы, состоящей из сахарозы, трегалозы, мальтозы и лактозы;
(20) мицеллярному раствору по п.(12), где основание включает одно либо несколько соединений, выбираемых из группы, состоящей из гидрокарбоната натрия, гидрофосфата натрия, цитрата натрия и гидроксида натрия;
(21) мицеллярному раствору по п.(12), где антрациклиновым противоопухолевым препаратом является доксорубицин либо его соль, сахаридом является сахароза, трегалоза, мальтоза либо лактоза, а основанием являются гидрокарбонат натрия, гидрофосфат натрия, цитрат натрия либо гидроксид натрия;
(22) мицеллярному раствору по п.(12), где блок-сополимер образован гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, которое связанно с антрациклиновым противоопухолевым препаратом;
(23) мицеллярному раствору по п.(22), где гидрофильным полимерным структурным звеном блок-сополимера является производное полиэтиленоксида, а гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном является полиаспарагиновая кислота, имеющая боковую цепь, к которой присоединен антрациклиновый противоопухолевый препарат;
(24) мицеллярному раствору по пп.(22) либо (23), где антрациклиновым противоопухолевым препаратом, связанным с боковой цепью гидрофобного полиаминокислотного структурного звена, является доксорубицин;
(25) твердому препарату для инъекции, полученному в результате высушивания мицеллярного раствора по любому одному из пп. от (18) до (24).
НАИЛУЧШИЕ ВАРИАНТЫ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Твердый препарат для инъекции настоящего изобретения содержит блок-сополимер, образованный гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, антрациклиновый противоопухолевый препарат, сахарид и основание.
На антрациклиновый противоопухолевый препарат, используемый в твердом препарате для инъекции настоящего изобретения, особенных ограничений не накладывается при том условии, что он представляет собой производное антрациклина, обладающее противоопухолевой активностью, а говоря более конкретно, имеются в виду антрациклиновые антибиотики и их производные, используемые при клиническом лечении раковых заболеваний, и их примеры включают даунорубицин, доксорубицин, пирарубицин, акларубицин, эпирубицин, идарубицин и тому подобное. В особенности предпочтителен доксорубицин.
Если антрациклиновым противоопухолевым препаратом, используемым в настоящем изобретении, будет являться антрациклиновый противоопухолевый препарат, способный образовывать соль с кислотой либо с основанием, то использование такой соли также включается в объем настоящего изобретения. В качестве соли предпочтительна аддитивная соль кислоты, а в качестве кислоты для образования аддитивной соли кислоты используются, например, хлористо-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромисто-водородная кислота и тому подобное.
В качестве полимера, составляющего гидрофильное полимерное структурное звено в настоящем изобретении, включаются все полимеры, которые широко известны как проявляющие гидрофильность, однако конкретные их примеры включают полиэтиленоксид, полисахарид, полиакриловую кислоту, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и их производные и тому подобное, а в особенности предпочтительны производные полиэтиленоксида.
На гидрофобное полиаминокислотное структурное звено в настоящем изобретении особенных ограничений не накладывается при том условии, что им является α-аминокислота, либо β-аминокислота, либо их производные, демонстрирующие наличие гидрофобности, а предпочтительно им являются полиаминокислоты, у которых антрациклиновый противоопухолевый препарат связан с частью боковых цепей либо со всеми боковыми цепями, и в особенности предпочтительна полиаспарагиновая кислота, у которой доксорубицин связан с частью боковых цепей.
Блок-сополимер, образованный гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, используемый в настоящем изобретении, получают, например, по следующему способу. Блок-сополимер, полученный по данному способу, предположительно описывается, например, приведенной выше общей формулой (I). В данной формуле R представляет собой гидроксильную группу либо остаток антрациклинового противоопухолевого препарата, R1 представляет собой атом водорода либо низшую алкильную группу, предпочтительно низшую алкильную группу, R2 представляет собой низшую алкиленовую группу, R3 представляет собой метиленовую группу либо этиленовую группу, а R4 представляет собой атом водорода либо низшую ацильную группу, предпочтительно низшую ацильную группу. n представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 1000, m представляет собой целое число в диапазоне от 2 до 300, х+у представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 300, предпочтительно n находится в диапазоне от 80 до 300, m находится в диапазоне от 20 до 50, а х+у находится в диапазоне от 0 до 50, и х+у не больше, чем m. х и у могут принимать любое значение, в том числе 0, при том условии, что они являются целыми числами, удовлетворяющими упомянутому выше условию.
Антрациклиновый противоопухолевый препарат в остатке антрациклинового противоопухолевого препарата, обозначенном символом R, является тем же самым, что и антрациклиновый противоопухолевый препарат, упомянутый в качестве антрациклинового противоопухолевого препарата, используемого в вышеописанном твердом препарате для инъекции по настоящему изобретению, и конкретные примеры антрациклинового противоопухолевого препарата также являются теми же, что и выше, а предпочтительным антрациклиновым противоопухолевым препаратом является доксорубицин, как и в упомянутом выше случае. Массовая доля остатка антрациклинового противоопухолевого препарата в гидрофобном полиаминокислотном структурном звене в одной молекуле блок-сополимера предпочтительно находится в диапазоне от 20 до 70%, в особенности предпочтительно от 25 до 60%.
Низшая алкильная группа в R1 включает имеющие прямую цепь либо разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, а ее конкретные примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу и тому подобное, а предпочтительно это метильная группа.
Низшая алкиленовая группа в R2 включает имеющие прямую цепь либо разветвленные алкиленовые группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, и ее конкретные примеры включают метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу, 2-метилтриметиленовую группу, тетраметиленовую группу и тому подобное, а предпочтительно это триметиленовая группа.
R3 представляет собой метиленовую группу либо этиленовую группу, а предпочтительно это метиленовая группа.
Низшая ацильная группа в R4 включает ацильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, и ее конкретные примеры включают формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу и тому подобное, а предпочтительно это ацетильная группа.
На способ связывания остатка антрациклинового противоопухолевого препарата с боковой цепью полиаминокислоты в общей формуле (I) особенных ограничений не накладывается, а предпочтительно это амидная связь либо сложноэфирная связь, образованная аминогруппой либо гидроксильной группой антрациклинового противоопухолевого препарата и содержащей группу карбоновой кислоты с боковой цепью полиаминокислоты, и в особенности предпочтительна амидная связь, образованная первичной аминогруппой во фрагменте аминосахара антрациклинового противоопухолевого препарата и содержащей группу карбоновой кислоты боковой цепью полиаминокислоты.
В качестве блок-сополимера, образованного гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном в настоящем изобретении, в особенности предпочтительно упомянуть блок-сополимер, в котором R1 представляет собой метильную группу, R2 представляет собой триметиленовую группу, R3 представляет собой метиленовую группу, R4 представляет собой ацетильную группу, n находится в диапазоне от 80 до 300, m находится в диапазоне от 20 до 50, а х+у находится в диапазоне от 0 до 50, не превышая m.
Блок-сополимер, образованный гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, используемый в настоящем изобретении, может быть блок-сополимером, полученным в соответствии со способом, описанным, например, в работе JP-A №7-69900. А именно, в реакцию вводят полиэтиленгликоль, имеющий на одном конце цепи метокси-группу, а на другом конце цепи аминопропокси-группу, и β-бензил-L-аспартат-N-ангидрид карбоновой кислоты, концевую аминогруппу у получающегося в результате блок-сополимера ацилируют, бензиловый сложный эфир боковой цепи гидролизуют под действием щелочи и получающуюся в результате свободную карбоновую кислоту на боковой цепи и антрациклиновый противоопухолевый препарат конденсируют, используя конденсирующий агент и вещество, способствующее протеканию реакции, с получением блок-сополимера.
На сахарид, используемый в твердом препарате для инъекции настоящего изобретения, особенных ограничений не накладывается при том условии, что им является сахарид, пригодный для использования в качестве стабилизатора, вспомогательного вещества при растворении эксципиента, но предпочтителен дисахарид, и его конкретные примеры включают сахарозу, мальтозу, лактозу, трегалозу и тому подобное, а более предпочтительны сахароза и трегалоза. При использовании возможно комбинирование двух или более данных дисахаридов. Кроме того, с ними можно скомбинировать один либо несколько сахароспиртов. В качестве сахароспирта конкретно могут быть упомянуты инозит, ксилит, сорбит, маннит и тому подобное.
На основание, используемое в твердом препарате для инъекции настоящего изобретения, особенных ограничений не накладывается при том условии, что им может быть вспомогательное вещество, обеспечивающее растворение, для растворения блок-сополимера в воде, и такое основание может обладать способностью акцептирования протона, и оно характеризуется наличием щелочных свойств при растворении в воде. Говоря конкретно, предпочтительны гидроксид натрия, гидроксид калия, соль щелочного металла слабой кислоты (например, натриевая соль либо калиевая соль угольной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты и тому подобного), аммиак либо амины, такие как триэтаноламин и тому подобное, а более предпочтительны гидрокарбонат натрия, гидрофосфат натрия, цитрат натрия либо гидроксид натрия.
Доля в смеси блок-сополимера, образованного гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, в твердом препарате для инъекции по настоящему изобретению находится в диапазоне от 10 до 85%, предпочтительно от 30 до 60% в расчете на полное количество препарата.
Количество антрациклинового противоопухолевого препарата в твердом препарате для инъекции настоящего изобретения находится в диапазоне от 5 до 100 массовых частей, предпочтительно от 10 до 50 массовых частей в расчете на 100 массовых частей блок-сополимера, и его доля в смеси в препарате находится в диапазоне от 1 до 50%, предпочтительно от 5 до 20% в расчете на полное количество препарата.
Количество сахарида в твердом препарате для инъекции настоящего изобретения находится в диапазоне от 10 до 500 массовых частей, предпочтительно от 20 до 200 массовых частей в расчете на 100 массовых частей блок-сополимера, и его доля в смеси в препарате находится в диапазоне от 5 до 80%, предпочтительно от 25 до 65% в расчете на полное количество препарата.
Количество основания в препарате настоящего изобретения находится в диапазоне от 0,1 до 10 массовых частей, предпочтительно от 1 до 4 массовых частей в расчете на 100 массовых частей блок-сополимера, и его доля в смеси в препарате находится в диапазоне от 0,05 до 5%, предпочтительно от 0,5 до 2% в расчете на полное количество препарата.
Далее будет описан способ получения твердого препарата для инъекции настоящего изобретения.
Прежде всего в воду добавляют блок-сополимер, образованный гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, и основание и проводят их растворение в случае необходимости при нагревании. Концентрация блок-сополимера находится в диапазоне от 0,01 до 50%, предпочтительно от 0,1 до 25%. Количество основания соответствует количеству, при котором рН находится в диапазоне от 6 до 13, предпочтительно от 7 до 10, и оно находится в диапазоне от 0,1 до 10 массовых частей, предпочтительно от 1 до 4 массовых частей в расчете на 100 массовых частей блок-сополимера. Основание можно растворить в воде предварительно или же добавить одновременно с блок-сополимером либо после него. Нагревание осуществляют таким образом, чтобы создать температуры в диапазоне от 50 до 80°С, предпочтительно от 60 до 70°С. После растворения проводят быстрое охлаждение до 40°С либо до более низкой температуры. Время нагревания предпочтительно настолько короткое, насколько это будет возможно, для подавления разложения блок-сополимера и сведения его до минимального уровня, и в особенности предпочтительны 1 час либо более короткие промежутки времени.
В данный раствор блок-сополимера добавляют и в нем растворяют антрациклиновый противоопухолевый препарат и сахарид. Растворение проводят при температуре в диапазоне от 5 до 50°С, предпочтительно от 15 до 40°С. Количество антрациклинового противоопухолевого препарата находится в диапазоне от 5 до 100 массовых частей, предпочтительно от 10 до 50 массовых частей в расчете на 100 массовых частей блок-сополимера. Количество сахарида находится в диапазоне от 10 до 500 массовых частей, предпочтительно от 20 до 200 массовых частей. Допускается также, чтобы антрациклиновый противоопухолевый препарат и/или сахарид растворяли в воде по отдельности, а полученные в результате растворы смешивали друг с другом. Для того чтобы получить водный раствор комплекса блок-сополимер - антрациклиновый противоопухолевый препарат, в случае необходимости регулируют рН. Для операций смешивания и перемешивания можно использовать пропеллерную мешалку, гомогенизирующий смеситель, диспергатор и тому подобное. Для мицеллообразования, эмульгирования и суспендирования возможно использование гомогенизатора, гомогенизатора высокого давления и тому подобного и специально сконструированных машин.
рН водного раствора в случае необходимости регулируют, выдерживая его в диапазоне от 4 до 9, предпочтительно от 5 до 8. В качестве вещества, регулирующего рН, предпочтительны хлористо-водородная кислота, азотная кислота, гидроксид натрия, гидроксид калия, аммиак, амины, такие, как триэтаноламин и тому подобное, либо лимонная кислота, уксусная кислота, винная кислота, угольная кислота, молочная кислота, серная кислота, фосфорная кислота либо их соли щелочных металлов, такие как натриевые соли, калиевые соли и тому подобное, либо их аммониевые соли, а более предпочтительны хлористо-водородная кислота либо гидроксид натрия. Полученный таким образом водный раствор также включается в настоящее изобретение.
При использовании в качестве препарата для инъекции предпочтительно, чтобы водный раствор комплекса блок-сополимер - антрациклиновый противоопухолевый препарат получали в ходе асептической операции, либо чтобы его после получения отфильтровывали для стерилизации. Для выравнивания размера частиц у мицелл комплекса блок-сополимер - антрациклиновый противоопухолевый препарат перед фильтрованием для стерилизации возможно проведение фильтрования один или несколько раз. Операцию фильтрования можно провести при избыточном давлении. Данную операцию можно провести в ходе одной операции фильтрования с использованием фильтра, установленного совместно с фильтром для фильтрования при стерилизации. При фильтровании для выравнивания размера частиц у мицелл возможно использование мембранных фильтров, таких как обычные мембраны на целлюлозной основе либо на основе синтетического полимера и тому подобное, а минимальный размер пор предпочтительно находится в диапазоне от 0,05 до 0,5 мкм.
Для получения твердого порошка отфильтрованный водный раствор высушивают обычными способами. В качестве способа высушивания упоминаются, например, способ лиофилизации, способ распылительной сушки и тому подобное, а предпочтительна лиофилизация. Возможно использование лиофилизатора, обычно используемого для получения препаратов медицинского назначения, и водным раствором заполняют флакон или ампулу и проводят лиофилизацию и герметизацию с получением твердого препарата для инъекции.
Твердые препараты для инъекции, полученные по описанному выше способу получения, также включаются в настоящее изобретение.
Твердый препарат для инъекции настоящего изобретения, который представляет собой лиофилизованный препарат, также включается в настоящее изобретение.
Кроме этого, настоящее изобретение также включает препарат в виде водного раствора, сформированный мицеллами блок-сополимера, образованного гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном и гидрофильным полимерным структурным звеном, содержащий антрациклиновый противоопухолевый препарат в гидрофобном внутреннем ядре, полученный в результате растворения упомянутого выше твердого препарата для инъекции в жидкости для вливания.
В качестве жидкости для вливания в настоящем изобретении предполагаются обычно используемые жидкости для вливания, такие как растворитель для инъекций, физиологический раствор, раствор глюкозы и тому подобное. Их рН находится в диапазоне от 4 до 9, предпочтительно от 5 до 8. Препарат в виде водного раствора настоящего изобретения может содержать фармацевтически приемлемое вещество для регулирования рН и регулирующее изотоничность вещество, используемые для придания растворенной жидкости желательных величин рН и осмотического давления.
В качестве упомянутого выше вещества для регулирования рН предпочтительны хлористо-водородная кислота, гидроксид натрия, гидроксид калия, аммиак, амины, такие как триэтаноламин и тому подобное, и лимонная кислота, уксусная кислота, винная кислота, угольная кислота, молочная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, либо их соли щелочных металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль и тому подобное, либо их аммониевые соли, либо комбинация, содержащая кислоту и ее соль, оказывающую буферное действие, то есть более предпочтительна комбинация, содержащая лимонную кислоту, фосфорную кислоту либо их соли. В результате использования упомянутого выше вещества, для регулирующего рН, рН водного раствора выдерживают в диапазоне от 4 до 9, предпочтительно от 5 до 8.
В качестве упомянутого выше регулирующего изотоничность вещества могут быть упомянуты хлорид натрия, глицерин, моносахарид, такой как глюкоза, фруктоза, маннит, ксилит и тому подобное, дисахарид, такой как мальтоза и тому подобное, а предпочтительны хлорид натрия, глицерин и маннит. Регулирующее изотоничность вещество используют в такой концентрации, чтобы отношение осмотического давления растворенной жидкости к физиологическому раствору находилось бы в диапазоне от 0 до 3, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 2. Его концентрация предпочтительно находится в диапазоне от 0,5 до 1,8% для хлорида натрия, от 1,3 до 5% для глицерина и от 2,5 до 10% для маннита.
Кроме того, в настоящее изобретение также включается и блок-сополимерный мицеллярный водный раствор, имеющий рН в диапазоне от 4 до 9, полученный в результате растворения блок-сополимера, образованного гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, связанным с антрациклиновым противоопухолевым препаратом, антрациклинового противоопухолевого препарата, сахарида и основания в воде либо водном растворе, содержащем соль. В данном водном растворе блок-сополимер формирует мицеллы, содержащие гидрофильное полимерное структурное звено в качестве звена, расположенного на внешней стороне границы мицеллы, и гидрофобное полиаминокислотное структурное звено, связанное с антрациклиновым противоопухолевым препаратом, в качестве звена, расположенного на внутренней стороне границы мицеллы, а антрациклиновый противоопухолевый препарат в основном содержится в ее гидрофобном внутреннем ядре. В качестве блок-сополимера, антрациклинового противоопухолевого препарата, сахарида и основания могут быть указаны те из них, которые могут быть использованы в упомянутом выше твердом препарате для инъекции, а также в качестве их количеств и соотношений количеств упоминаются указанные выше диапазоны.
ПРИМЕРЫ
Результат изобретения будет конкретно проиллюстрирован в приведенных ниже примерах и тестовых примерах, однако объем изобретения ими не ограничивается.
Пример 1
В 20 мл растворителя для инъекций добавляли 1000 мг блок-сополимера, полученного в соответствии со справочным примером, описанным далее, и 18,5 мг гидрокарбоната натрия и проводили растворение при перемешивании при температуре в диапазоне от 60 до 70°С, после этого раствор охлаждали до комнатной температуры. Отдельно в 40 мл растворителя для инъекций при перемешивании растворяли 200 мг гидрохлорида доксорубицина и 1000 мг сахарозы. Оба раствора смешивали и, используя гидроксид натрия и хлористо-водородную кислоту, рН смеси доводили до 6, после этого полное количество доводили до 100 мл, используя растворитель для инъекций. Раствор отфильтровывали через мембранный фильтр, характеризующийся размером пор 0,45 мкм, после чего отфильтровывали для стерилизации через мембранный фильтр, характеризующийся размером пор 0,2 мкм. Раствором заполняли ампулы, помещая в каждую количество, равное 5 мл, проводили лиофилизацию, после чего ампулы запаивали с получением в результате твердых препаратов для инъекции. Для повторного растворения препарата к данному препарату добавляли 5 мл растворителя для инъекций, получая водный раствор комплекса блок-сополимер - доксорубицин. Средний диаметр мицелл данного комплекса составлял 27 нм при измерении по методу динамического светорассеяния.
Пример 2
В 20 мл растворителя для инъекций добавляли 1000 мг блок-сополимера (того же, что и в примере 1) и 8,8 мг гидроксида натрия и проводили растворение при перемешивании при температуре в диапазоне от 60 до 70°С, после этого раствор охлаждали до комнатной температуры. Отдельно в 40 мл растворителя для инъекций при перемешивании растворяли 200 мг гидрохлорида доксорубицина и 800 мг трегалозы. Оба раствора смешивали и, используя гидроксид натрия и хлористо-водородную кислоту, рН смеси доводили до 6, после этого полное количество доводили до 100 мл, используя растворитель для инъекций. Раствор отфильтровывали через мембранный фильтр, характеризующийся размером пор 0,45 мкм, после чего отфильтровывали для стерилизации через мембранный фильтр, характеризующийся размером пор 0,2 мкм. Раствором заполняли ампулы, помещая в каждую количество, равное 5 мл, проводили лиофилизацию, после чего ампулы запаивали с получением в результате твердых препаратов для инъекции. Для повторного растворения препарата к данному препарату добавляли 5 мл растворителя для инъекций, получая водный раствор комплекса блок-сополимер - доксорубицин. Средний диаметр мицелл данного комплекса составлял 28 нм при измерении по методу динамического светорассеяния.
Пример 3
В 20 мл растворителя для инъекций добавляли 1000 мг блок-сополимера (того же, что и в примере 1) и 18,5 мг гидрокарбоната натрия и проводили растворение при перемешивании при температуре в диапазоне от 60 до 70°С, после этого раствор охлаждали до комнатной температуры. Отдельно в 40 мл растворителя для инъекций при перемешивании растворяли 200 мг гидрохлорида доксорубицина и 1000 мг мальтозы. Оба раствора смешивали и, используя гидроксид натрия и хлористо-водородную кислоту, рН смеси доводили до 6, после этого полное количество доводили до 100 мл, используя растворитель для инъекций. Раствор отфильтровывали через мембранный фильтр, характеризующийся размером пор 0,45 мкм, после чего отфильтровывали для стерилизации через мембранный фильтр, характеризующийся размером пор 0,2 мкм. Раствором заполняли ампулы, помещая в каждую количество, равное 5 мл, проводили лиофилизацию, после чего ампулы запаивали с получением в результате твердых препаратов для инъекции. Для повторного растворения препарата к данному препарату добавляли 5 мл растворителя для инъекций, получая водный раствор комплекса блок-сополимер - доксорубицин. Средний диаметр мицелл данного комплекса составлял 29 нм при измерении по методу динамического светорассеяния.
Пример 4
В 20 мл растворителя для инъекций добавляли 1000 мг блок-сополимера (того же, что и в примере 1) и 9,6 мг гидроксида натрия и проводили растворение при перемешивании при температуре в диапазоне от 60 до 70°С, после этого раствор охлаждали до комнатной температуры. Отдельно в 40 мл растворителя для инъекций при перемешивании растворяли 200 мг гидрохлорида доксорубицина и 800 мг лактозы. Оба раствора смешивали и, используя гидроксид натрия и хлористо-водородную кислоту, рН смеси доводили до 6, после этого полное количество доводили до 100 мл, используя растворитель для инъекций. Раствор отфильтровывали через мембранный фильтр, характеризующийся размером пор 0,45 мкм, после чего отфильтровывали для стерилизации через мембранный фильтр, характеризующийся размером пор 0,2 мкм. Раствором заполняли ампулы, помещая в каждую количество, равное 5 мл, проводили лиофилизацию, после чего ампулы запаивали с получением в результате твердых препаратов для инъекции. Для повторного растворения препарата к данному препарату добавляли 5 мл растворителя для инъекций, получая водный раствор комплекса блок-сополимер - доксорубицин. Средний диаметр мицелл данного комплекса составлял 25 нм при измерении по методу динамического светорассеяния.
Пример 5
В 20 мл растворителя для инъекций добавляли 1000 мг блок-сополимера (того же, что и в примере 1), описываемого формулой (1), и 20 мг гидрокарбоната натрия и проводили растворение при перемешивании при температуре в диапазоне от 60 до 70°С, после этого раствор охлаждали до комнатной температуры. Отдельно в 40 мл растворителя для инъекций при перемешивании растворяли 200 мг гидрохлорида доксорубицина и 600 мг сахарозы. Оба раствора смешивали и, используя гидроксид натрия и хлористо-водородную кислоту, рН смеси доводили до 5,5, после этого полное количество доводили до 100 мл, используя растворитель для инъекций. Раствор отфильтровывали через мембранный фильтр, характеризующийся размером пор 0,45 мкм, после чего отфильтровывали для стерилизации через мембранный фильтр, характеризующийся размером пор 0,1 мкм. Раствором заполняли ампулы, помещая в каждую количество, равное 5 мл, проводили лиофилизацию, после чего ампулы запаивали с получением в результате твердых препаратов для инъекции. Для повторного растворения препарата к данному препарату добавляли 5 мл растворителя для инъекций, получая водный раствор комплекса блок-сополимер - доксорубицин. Средний диаметр мицелл данного комплекса составлял 36 нм при измерении по методу динамического светорассеяния.
Пример 6
В 20 мл растворителя для инъекций добавляли 1000 мг блок-сополимера (того же, что и в примере 1), описываемого формулой (1), и 20 мг гидрокарбоната натрия и проводили растворение при перемешивании при температуре в диапазоне от 60 до 70°С, после этого раствор охлаждали до комнатной температуры. Отдельно в 40 мл растворителя для инъекций при перемешивании растворяли 200 мг гидрохлорида доксорубицина и 1500 мг сахарозы. Оба раствора смешивали и, используя гидроксид натрия и хлористо-водородную кислоту, рН смеси доводили до 5,5, после этого полное количество доводили до 100 мл, используя растворитель для инъекций. Раствор отфильтровывали через мембранный фильтр, характеризующийся размером пор 0,45 мкм, после чего отфильтровывали для стерилизации через мембранный фильтр, характеризующийся размером пор 0,1 мкм. Раствором заполняли ампулы, помещая в каждую количество, равное 5 мл, проводили лиофилизацию, после чего ампулы запаивали с получением в результате твердых препаратов для инъекции. Для повторного растворения препарата к данному препарату добавляли 5 мл растворителя для инъекций, получая водный раствор комплекса блок-сополимер - доксорубицин. Средний диаметр мицелл данного комплекса составлял 35 нм при измерении по методу динамического светорассеяния.
Сравнительный пример 1
В 20 мл растворителя для инъекций добавляли 1000 мг блок-сополимера (того же, что и в примере 1) и 20 мг гидрокарбоната натрия и проводили растворение при перемешивании при температуре в диапазоне от 60 до 70°С, после этого раствор охлаждали до комнатной температуры. Отдельно в 40 мл растворителя для инъекций при перемешивании растворяли 200 мг гидрохлорида доксорубицина. Оба раствора смешивали и, используя гидроксид натрия и хлористо-водородную кислоту, рН смеси доводили до 6, после этого полное количество доводили до 100 мл, используя растворитель для инъекций. Раствор отфильтровывали через мембранный фильтр, характеризующийся размером пор 0,45 мкм, после чего отфильтровывали для стерилизации через мембранный фильтр, характеризующийся размером пор 0,2 мкм. Раствором заполняли ампулы, помещая в каждую количество, равное 5 мл, проводили лиофилизацию, после чего ампулы запаивали с получением в результате твердых препаратов для инъекции. Для повторного растворения препарата к данному препарату добавляли 5 мл растворителя для инъекций, получая водный раствор комплекса блок-сополимер - доксорубицин. Средний диаметр мицелл данного комплекса составлял 165 нм при измерении по методу динамического светорассеяния.
Тестовый пример 1 (свойство повторного растворения)
Твердые препараты для инъекции настоящего изобретения из примеров с 1 по 4 и твердый препарат для инъекции из сравнительного примера 1 хранили при 40°С в течение 1 недели и для повторного растворения препаратов добавляли 5 мл растворителя для инъекций. Сопоставляли время повторного растворения для данной операции. Тестирование проводили в соответствии со способом Sugihara et al. (M. Sugihara, "Iyakuhin housou no shiyousei to sono hyouka", p.138, Kodansha Ltd. Publishers, 1996). Кроме этого, по методу динамического светорассеяния измеряли средний диаметр мицелл после повторного растворения. Результаты продемонстрированы в таблице 1. Твердые препараты для инъекции настоящего изобретения из примеров с 1 по 4 были устойчивыми, не проявляя при действии нагревания изменений в отношении растворимости и среднего диаметра мицелл. Препарат из сравнительного примера 1, не содержащий сахарида, при действии нагревания потерял способность повторного растворения.
Способ тестирования
(1) К препаратам в ампулах из примеров и к препаратам в ампулах из сравнительного примера при 20°С добавляли 5 мл растворителя для инъекций.
(2) Смеси встряхивали в течение 15 секунд руками с амплитудой 40 см и скоростью 2 возвратно-поступательных движения/секунда и их оставляли отстаиваться еще в течение 5 секунд и наблюдали за условиями растворения.
(3) Повторяли встряхивание в течение 15 секунд и выдерживание в покое в течение 5 секунд и полное время встряхивания использовали в качестве времени повторного растворения.
| Таблица 1 | |||
| Препарат | Сахарид | Тестирование свойства повторного растворения во время получения (диаметр мицелл) | Тестирование свойства повторного растворения после хранения (диаметр мицелл) |
| Пример 1 | Сахароза | 15 сек (27 нм) | 15 сек (29 нм) |
| Пример 2 | Трегалоза | 15 сек (28 нм) | 15 сек (33 нм) |
| Пример 3 | Мальтоза | 15 сек (29 нм) | 30 сек (34 нм) |
| Пример 4 | Лактоза | 15 сек (25 нм) | 30 сек (40 нм) |
| Сравнительный пример 1 | Без добавления | 30 сек (165 нм) | Растворимость отсутствует (ее невозможно измерить) |
Растворимость отсутствует: отсутствие растворимости в течение 60 секунд.
Тестовый пример 2 (устойчивость)
Твердый препарат для инъекции настоящего изобретения из примера 1 хранили при 25°С в течение 6 месяцев, а его устойчивость исследовали по внешнему виду, коэффициенту сохранения, времени повторного растворения и среднему диаметру мицелл после хранения. Результаты продемонстрированы в таблице 2. Твердый препарат для инъекции настоящего изобретения был устойчив даже после хранения в течение длительного периода времени, и он был признан пригодным для применения в клинической практике.
| Таблица 2 | ||||
| Препарат | Внешний вид | Коэффициент сохранения | Время повторного растворения | Средний диаметр мицелл |
| Пример 1 | Изменения отсутствуют | 97,8% | 15 сек | 27 нм |
Справочный пример
В 464 мл диметилсульфоксида (ДМСО) растворяли 23,32 г полиэтиленгликоля, имеющего на одном конце цепи метокси-группу и на другом конце цепи 3-аминопропоксигруппу, (СН3(ОСН2СН2)nО(СН2)3NH2 (молекулярная масса: приблизительно 5000)) и смесь нагревали до 35°С. К данной смеси добавляли 42,87 г β-бензил-L-аспартат-N-ангидрида карбоновой кислоты (BLA-NCA) и реакцию между ними проводили в течение 22 часов. Реакционную смесь помещали в смешанный растворитель, состоящий из 3,73 литра диизопропилового эфира (IPE) и 0,93 литра этанола (EtOH), а отложившийся осадок отфильтровывали и промывали смешанным раствором, состоящим из IPE (изопропиловый эфир) и EtOH (4:1), затем IPE, после этого проводили высушивание в вакууме и получали 54,29 г сополимера, имеющего на одном конце цепи метокси-группу полиэтиленгликоля-поли(β-бензил-L-аспартата) (количество звеньев аспарагиновой кислоты: 29,0).
52,85 г полученного в результате сополимера «имеющий на одном конце цепи метокси-группу полиэтиленгликоль-поли(β-бензил-L-аспартат)» растворяли в 529 мл диметилформамида и раствор нагревали до 35°С. К данной смеси добавляли 2,50 мл уксусного ангидрида и реакцию между ними проводили в течение 3 часов. Реакционную смесь помещали в смешанный растворитель, состоящий из 4,76 литра диизопропилового эфира (IPE) и 0,53 литра этанола (EtOH), а отложившийся осадок отфильтровывали и промывали смешанным раствором, состоящим из IPE и EtOH (9:1), и IPE, после этого проводили высушивание в вакууме и получали 51,67 г N-ацетилированного соединения сополимера, имеющего на одном конце цепи метокси-группу полиэтиленгликоля и поли(β-бензил-L-аспартата).
50,19 г получающегося в результате N-ацетилированного соединения сополимера, имеющего на одном конце цепи метокси-группу полиэтиленгликоля-поли(β-бензил-L-аспартата), вводили в реакцию с 753 мл ацетонитрила и 2,16 литра 0,2 н. раствора гидроксида натрия на 5 часов. Реакционную смесь нейтрализовали, используя 2 н. хлористо-водородную кислоту, после этого смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления ацетонитрила, затем три раза экстрагировали, используя 1,2 литра этилацетата. Водный слой концентрировали, после этого очищали, пользуясь колонкой HP-20 SS (производимой компанией Mitsubishi Chemical Co. Ltd.) и колонкой Dowex 50W8 (производимой компанией Dow Chemical Co. Ltd.), далее ее концентрировали при пониженном давлении, после чего проводили лиофилизацию. Получающийся в результате лиофилизованный продукт растворяли в 320 мл диметилформамида (ДМФА), а раствор помещали в смешанный растворитель, состоящий из 2,56 литра гексана и 0,64 литра этилацетата. Отложившийся осадок отфильтровывали и промывали смешанным раствором, состоящим из гексана и этилацетата (4:1), и гексаном, после этого проводили высушивание в вакууме и получали 33,20 г N-ацетилированного соединения сополимера полиэтиленгликоля с концевой метоксигруппой и полиаспарагиновой кислоты.
28,85 г получающегося в результате N-ацетилированного соединения сополимера «полиэтиленгликоль с концевой метокси-группой-полиаспарагиновая кислота» растворяли в 577 мл диметилформамида, а раствор грели при 35°С. К данной смеси добавляли 19,75 г дициклогексилкарбодиимида (DCC) и 11,01 г N-гидроксисукцинимида (HOSu) и реакцию между ними проводили в течение 1 часа. Получающуюся в результате дициклогексилмочевину отфильтровывали через ватный тампон. Получающийся в результате фильтрат разбавляли, используя 2,3 литра этилацетата, после этого к данной смеси добавляли 3,5 литра гексана. Отложившийся осадок отфильтровывали и промывали смешанным раствором, состоящим из гексана и этилацетата (3:1), после этого проводили высушивание в вакууме и получали 33,82 г N-ацетилированного соединения сополимера полиэтиленгликоля с концевой метоксигруппой и полиаспарагиновой кислоты, активированного в результате этерификации с HOSu.
33,73 г получающегося в результате N-ацетилированного соединения сополимера полиэтиленгликоля с концевой метоксигруппой и полиаспарагиновой кислоты, активированного в результате этерификации с HOSu, растворяли в 1,35 литра диметилформамида, а смесь грели при 35°С. Добавляли 26,13 г гидрохлорида доксорубицина в виде порошка, в котором он и находился, и его суспендировали в реакционной жидкости, после этого добавляли 8,16 мл триэтиламина и реакцию между ними проводили в течение 1 часа. Реакционную смесь помещали в смешанный растворитель, состоящий из 4,0 литра этилацетата и 16,0 литра гексана, а отложившийся осадок отфильтровывали и промывали смешанным раствором, состоящим из гексана и этилацетата (3:1), после этого проводили высушивание в вакууме. После чего получающийся в результате осадок суспендировали в 590 мл ацетонитрила, затем добавляли 1780 мл воды и смесь перемешивали при нагревании при 35°С. После того как убеждались в растворении осадка, раствор перемешивали в течение 1 часа, затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления ацетонитрила и проводили лиофилизацию. Получающийся в результате лиофилизованный продукт дополнительно очищали и получали 45,39 г конденсата N-ацетилированного соединения сополимера полиэтиленгликоля с концевой метоксигруппой и полиаспарагиновой кислоты - доксорубицина. Доля части, связывающей доксорубицин, составляла в данном блок-сополимере приблизительно 47%.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение впервые позволило получить твердый препарат для инъекции, представляющий собой мицеллярный препарат медицинского назначения, содержащий доксорубицин, который представляет собой пригодный для применения в клинической практике противоопухолевый препарат, полученный из блок-сополимера, образованного гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, который устойчив в течение длительного периода времени, характеризуется превосходной способностью повторного растворения, обеспечивая безопасность добавок и являясь пригодным для применения в клинической практике, и создать способ его получения, не требующий использования специального аппарата для органического растворителя, воздействия ультразвуковыми волнами и проведения диализа, позволяющий осуществить получение в результате комбинирования обычных производственных процессов и пригодный для реализации в промышленных масштабах.
Упомянутый выше твердый препарат для инъекции представляет собой твердую композицию, полученную из комплекса блок-сополимера с антрациклиновым противоопухолевым препаратом, образованного из блок-сополимера и антрациклинового противоопухолевого препарата, и при использовании растворяемую в жидкости для вливания с получением водного раствора мицелл комплекса (блок-сополимер) - (антрациклиновый противоопухолевый препарат).
Claims (15)
1. Противораковая композиция для инъекций, содержащая производное антрациклина, имеющее противоопухолевую активность, в качестве активного начала, а также блок-сополимер, образованный производным полиэтиленоксида и производным полиаспарагиновой кислоты, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит сахарид, а также содержит основание, в качестве которого выступает соединение, выбранное из группы, состоящей из гидрокарбоната натрия, гидрофосфата натрия, цитрата натрия и гидроксида натрия, и при этом рН раствора имеет значение в диапазоне от 4 до 9, где соотношение компонентов является следующим, мас.ч.:
2. Композиция по п.1, где антрациклиновое противоопухолевое средство представляет собой доксорубицин либо его соль, а сахарид представляет собой сахарозу, трегалозу, мальтозу либо лактозу.
3. Композиция по п.1 или 2, где данная композиция представляет собой лиофилизованный препарат.
4. Композиция на основе мицелл блок-сополимера, образованного производным полиэтиленоксида и производным полиаспарагиновой кислоты, содержащая антрациклиновое противоопухолевое средство в гидрофобном внутреннем ядре мицелл, полученная в результате растворения твердой противораковой композиции для инъекции по любому из пп.1 - 3 в жидкости для вливания.
5. Раствор мицелл блок-сополимера, имеющий рН в диапазоне от 4 до 9, содержащий блок-сополимер, образованный производным полиэтиленоксида и производным полиаспарагиновой кислоты, связанным с антрациклиновым противоопухолевым средством, антрациклиновое противоопухолевое средство, сахарид и основание, выбранное из группы, состоящей из гидрокарбоната натрия, гидрофосфата натрия, цитрата натрия и гидроксида натрия.
6. Способ получения твердой композиции для инъекций, включающий растворение блок-сополимера, образованного производным полиэтиленоксида и производным полиаспарагиновой кислоты, антрациклинового противоопухолевого средства, сахарида и основания, выбранного из группы, состоящей из гидрокарбоната натрия, гидрофосфата натрия, цитрата натрия и гидроксида натрия в воде, а после этого высушивание их с получением твердой фазы.
7. Способ получения твердой композиции для инъекций по п.6, в котором при растворении в воде блок-сополимера, образованного производным полиэтиленоксида и производным полиаспарагиновой кислоты, добавляют основание, а смесь нагревают.
8. Способ получения твердой композиции для инъекций по п.7, где температура нагревания находится в диапазоне от 50 до 80°С.
9. Способ получения твердой композиции для инъекций по любому одному из пп.6-8, включающий растворение блок-сополимера, образованного производным полиэтиленоксида и производным полиаспарагиновой кислоты, антрациклинового противоопухолевого средства, сахарида и основания в воде, а затем фильтрование через мембранный фильтр.
10. Способ получения твердой композиции для инъекций по п.9, где мембранный фильтр представляет собой фильтр на целлюлозной основе либо на основе синтетического полимера, а размер его пор находится в диапазоне от 0,05 до 0,5 мкм.
11. Мицеллярный раствор по п.5, где антрациклиновое противоопухолевое средство представляет собой доксорубицин либо его соль, а сахарид представляет собой дисахарид.
12. Мицеллярный раствор по п.11, где дисахарид включает одно либо несколько соединений, выбираемых из группы, состоящей из сахарозы, трегалозы, мальтозы и лактозы.
13. Мицеллярный раствор по п.5, где производным полиаспарагиновой кислоты в составе блок-сополимера является полиаспарагиновая кислота, имеющая боковую цепь, к которой присоединено антрациклиновое противоопухолевое средство.
14. Мицеллярный раствор по п.13, где антрациклиновое противоопухолевое средство, связанное с боковой цепью полиаспарагиновой кислоты, представляет собой доксорубицин.
15. Твердая композиция для инъекций, полученная в результате высушивания мицеллярного раствора по любому из пп.11-14.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002-161263 | 2002-06-03 | ||
| JP2002161263A JP2004010479A (ja) | 2002-06-03 | 2002-06-03 | ブロック共重合体とアンスラサイクリン系抗癌剤を含む新規固型製剤及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004139076A RU2004139076A (ru) | 2005-08-10 |
| RU2321412C2 true RU2321412C2 (ru) | 2008-04-10 |
Family
ID=29706574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004139076/15A RU2321412C2 (ru) | 2002-06-03 | 2003-06-02 | Новый твердый препарат, содержащий блок-сополимер и антрациклиновый противоопухолевый препарат, и способ его получения |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050119193A1 (ru) |
| EP (1) | EP1510215A4 (ru) |
| JP (1) | JP2004010479A (ru) |
| KR (1) | KR20050010020A (ru) |
| CN (1) | CN1658887A (ru) |
| CA (1) | CA2488251A1 (ru) |
| PL (1) | PL372561A1 (ru) |
| RU (1) | RU2321412C2 (ru) |
| TW (1) | TWI287451B (ru) |
| WO (1) | WO2003101465A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MD3972C2 (ru) * | 2009-03-11 | 2010-07-31 | Ион МЕРЕУЦЭ | Средство и метод лечения предраковых состояний |
| RU2478371C2 (ru) * | 2008-12-26 | 2013-04-10 | Самъянг Биофармасьютикалз Корпорейшн | Способ получения композиции полимерных мицелл, содержащей лекарство, слаборастворимое в воде |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2518964C (en) * | 2003-03-20 | 2011-09-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Micellar preparation containing sparingly water-soluble anticancer agent and novel block copolymer |
| RU2375384C2 (ru) * | 2004-09-22 | 2009-12-10 | Ниппон Каяку Кабусики Кайся | Новый блок-сополимер, мицеллярный препарат и противораковое средство, включающее мицеллярный препарат в качестве активного ингредиента |
| EP1807436B1 (en) * | 2004-10-25 | 2014-06-18 | Intezyne Technologies Inc. | Heterobifunctional poly(ethylene glycol) and uses thereof |
| MX2007012157A (es) * | 2005-04-01 | 2008-03-14 | Intezyne Technologies Llc | Micelas polimericas para suministro de farmacos. |
| US20090258079A1 (en) | 2005-05-10 | 2009-10-15 | Ryoichi Katakai | Biocompatible Block Copolymer, Use Thereof and Manufacturing Method Thereof |
| US8148338B2 (en) * | 2006-02-22 | 2012-04-03 | Supratek Pharma Inc. | Doxorubicin formulations for anti-cancer use |
| US8323669B2 (en) | 2006-03-28 | 2012-12-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of taxane |
| CA2861601A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Intezyne Technologies, Inc. | Poly (ethylene glycol) containing chemically disparate endgroups |
| WO2007135910A1 (ja) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | ポドフィロトキシン類の高分子結合体 |
| US20090239782A1 (en) * | 2006-10-03 | 2009-09-24 | Masaharu Nakamura | High-molecular weight conjugate of resorcinol derivatives |
| EP2080779B1 (en) * | 2006-11-06 | 2016-05-18 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist |
| JP5548365B2 (ja) | 2006-11-08 | 2014-07-16 | 日本化薬株式会社 | 核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体 |
| ES2439497T3 (es) * | 2007-09-04 | 2014-01-23 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Preparación de una inyección, de una solución para inyección y de un kit de inyección |
| USRE46190E1 (en) | 2007-09-28 | 2016-11-01 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of steroids |
| WO2009078755A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-06-25 | Ardenia Investments, Ltd. | Drug delivery system for administration of a water soluble, cationic and amphiphilic pharmaceutically active substance |
| WO2009078756A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-06-25 | Ardenia Investments, Ltd. | Drug delivery system for administration of a water soluble, cationic and amphiphilic pharmaceutically active substance |
| EP2258397B1 (en) * | 2008-03-18 | 2017-10-11 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of physiologically active substance |
| US9149540B2 (en) * | 2008-05-08 | 2015-10-06 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative |
| WO2010131675A1 (ja) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | 日本化薬株式会社 | 水酸基を有する生理活性物質の高分子結合体 |
| WO2012067138A1 (ja) | 2010-11-17 | 2012-05-24 | 日本化薬株式会社 | 新規なシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体 |
| ES2635117T3 (es) | 2011-09-11 | 2017-10-02 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Método para la fabricación de un copolímero de bloques |
| CN108159005B (zh) * | 2012-04-09 | 2021-03-23 | 日本迈科洛生物制药有限公司 | 注射剂用组合物 |
| WO2017068227A1 (es) * | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Universidade De Santiago De Compostela | Métodos para utilizar reguladores de aumento de la expresión o activación de p53 y/o reguladores de disminución o inhibidores de la expresión de p63-alfa para el tratamiento de nafld (enfermedad de hígado graso no-alcohólico) y/o nash (esteatohepatitis no- alcohólica) |
| KR20240161641A (ko) * | 2022-03-17 | 2024-11-12 | 니치유 가부시키가이샤 | 폴리에틸렌글리콜 유도체의 제조 방법 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0781548A2 (en) * | 1995-12-15 | 1997-07-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Production of sustained-release preparation for injection |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2108486B (en) * | 1981-10-26 | 1986-01-29 | Farmos Group Ltd | Alkane and alkene derivatives and their preparation and use |
| JP2517760B2 (ja) * | 1989-05-11 | 1996-07-24 | 新技術事業団 | 水溶性高分子化医薬製剤 |
| JPH04354954A (ja) * | 1991-05-31 | 1992-12-09 | Green Cross Corp:The | 薬物のリポソームを充填した注射器 |
| KR940003548U (ko) * | 1992-08-14 | 1994-02-21 | 김형술 | 세탁물 건조기 |
| JP3270592B2 (ja) * | 1992-10-26 | 2002-04-02 | 日本化薬株式会社 | ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤 |
| JPH06206830A (ja) * | 1992-10-27 | 1994-07-26 | Nippon Kayaku Co Ltd | ブロック共重合体−薬剤複合体及び高分子ブロック共重合体 |
| JP3682475B2 (ja) * | 1993-08-31 | 2005-08-10 | 靖久 桜井 | 水溶性抗癌剤 |
| ES2216517T3 (es) * | 1998-05-29 | 2004-10-16 | Skyepharma Canada Inc. | Composiciones de microcapsulas termoprotegidas y procedimiento para su esterilizacion terminal con vapor. |
-
2002
- 2002-06-03 JP JP2002161263A patent/JP2004010479A/ja active Pending
-
2003
- 2003-06-02 US US10/515,411 patent/US20050119193A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-02 KR KR10-2004-7019569A patent/KR20050010020A/ko not_active Ceased
- 2003-06-02 WO PCT/JP2003/006945 patent/WO2003101465A1/ja not_active Ceased
- 2003-06-02 PL PL03372561A patent/PL372561A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-06-02 RU RU2004139076/15A patent/RU2321412C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-02 TW TW092114959A patent/TWI287451B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-06-02 EP EP03730781A patent/EP1510215A4/en not_active Withdrawn
- 2003-06-02 CA CA002488251A patent/CA2488251A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-02 CN CN03812694XA patent/CN1658887A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0781548A2 (en) * | 1995-12-15 | 1997-07-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Production of sustained-release preparation for injection |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2478371C2 (ru) * | 2008-12-26 | 2013-04-10 | Самъянг Биофармасьютикалз Корпорейшн | Способ получения композиции полимерных мицелл, содержащей лекарство, слаборастворимое в воде |
| MD3972C2 (ru) * | 2009-03-11 | 2010-07-31 | Ион МЕРЕУЦЭ | Средство и метод лечения предраковых состояний |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003101465A1 (en) | 2003-12-11 |
| EP1510215A4 (en) | 2009-05-13 |
| CA2488251A1 (en) | 2003-12-11 |
| AU2003241741A1 (en) | 2003-12-19 |
| KR20050010020A (ko) | 2005-01-26 |
| CN1658887A (zh) | 2005-08-24 |
| RU2004139076A (ru) | 2005-08-10 |
| US20050119193A1 (en) | 2005-06-02 |
| TWI287451B (en) | 2007-10-01 |
| JP2004010479A (ja) | 2004-01-15 |
| TW200405815A (en) | 2004-04-16 |
| PL372561A1 (en) | 2005-07-25 |
| EP1510215A1 (en) | 2005-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2321412C2 (ru) | Новый твердый препарат, содержащий блок-сополимер и антрациклиновый противоопухолевый препарат, и способ его получения | |
| US8920788B2 (en) | High-molecular weight conjugate of physiologically active substances | |
| EP0795561B1 (en) | Novel anthracycline compound derivatives and medicinal preparations containing the same | |
| EP2019122A1 (en) | Polymer conjugate of podophyllotoxin | |
| RU2324701C2 (ru) | Мицеллярный препарат, содержащий малорастворимый в воде противораковый агент, содержащее его противораковое средство и новый блок-сополимер | |
| RU2316314C2 (ru) | Способ получения композита блок-сополимер-лекарство | |
| US9993569B2 (en) | Pharmaceutical preparation of camptothecin-containing polymer derivative | |
| US10543281B2 (en) | Pharmaceutical composition containing camptothecin polymer derivative | |
| CA2206333C (en) | Novel anthracycline compound derivative and pharmaceutical preparation containing the same | |
| JP6797182B2 (ja) | カンプトテシン類高分子誘導体を含有する医薬製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100603 |