RU2321404C1 - Фармацевтическая композиция, предназначенная для перорального введения производного пиразол-3-карбоксамида - Google Patents
Фармацевтическая композиция, предназначенная для перорального введения производного пиразол-3-карбоксамида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2321404C1 RU2321404C1 RU2006120447/15A RU2006120447A RU2321404C1 RU 2321404 C1 RU2321404 C1 RU 2321404C1 RU 2006120447/15 A RU2006120447/15 A RU 2006120447/15A RU 2006120447 A RU2006120447 A RU 2006120447A RU 2321404 C1 RU2321404 C1 RU 2321404C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- carboxamide
- composition according
- pyrazole
- amphiphilic
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 30
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 16
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 11
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 oleoyl macrogol Chemical compound 0.000 claims description 8
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 8
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HMXDWDSNPRNUKI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-ethyl-N-(1-piperidinyl)-3-pyrazolecarboxamide Chemical compound CCC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Br)C=C1 HMXDWDSNPRNUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 3
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- NXMUXTAGFPJGTQ-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O NXMUXTAGFPJGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims 5
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims 4
- PCTQJMRJRCHZJT-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-ethyl-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 PCTQJMRJRCHZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 claims 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 21
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 5
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 4
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 2
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-5-methyl-2-phenyl-1h-pyrazol-3-one Chemical class O=C1C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C(C)NN1C1=CC=CC=C1 KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 101000656751 Haloarcula marismortui (strain ATCC 43049 / DSM 3752 / JCM 8966 / VKM B-1809) 30S ribosomal protein S24e Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101150088918 Mcm6 gene Proteins 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- LNCDZGSESVBWGF-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;hydrate Chemical compound O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O LNCDZGSESVBWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Фармацевтическая композиция в жидкой или полутвердой форме, самоэмульгируемая или самомикроэмульгируемая в водной среде, для перорального введения производного пиразол-3-карбоксамида, в котором указанное производное пиразол-3-карбоксамида растворено в смеси, в которой весовое содержание одного или нескольких липидных растворителей производного пиразол-3-карбоксамида составляет от 35 до 75% и весовое содержание неионного гидрофильного поверхностно-активного вещества, гирофильно-липифильный баланс которого от 10 до 18, составляет от 5 до 50%. Композиция по изобретению позволяет улучшить растворение производного пиразол-3-карбоксамида и повысить биодоступность в организме человека натощак. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для перорального введения производного пиразол-3-карбоксамида, а также его фармацевтически приемлемых солей и их сольватов.
Под производным пиразол-3-карбоксамида понимают соединение, выбранное из N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида и N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида. В настоящем описании указанные соединения называют «действующими началами согласно изобретению».
N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамид, называемый далее соединением А, описан, например, в европейском патенте ЕР-В-1150961. N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид, называемый далее соединением В, международное принятое наименование которого римонобант, описан в европейском патенте ЕР-В-656354. Эти соединения являются антагонистами каннабиноидных рецепторов СВ1.
Эти соединения являются молекулами, малорастроримыми в воде, соответственно: 0,1 мкг/л и 1 мкг/л при рН 6,5. К тому же эти соединения имеют повышенные коэффициенты мембранной проницаемости: соответственно 78,10-7 см/с и 96,10-7 см/с по модели клеток СаСО2, описанной M.C.Gres и др. в Phamaceutical Research, 1198, 15(5), 726-7333.
Фармацевтическая композиция, содержащая производное пиразол-3-карбоксамида в тонкоизмельченной форме и поверхностно-активное вещество, была описана в европейском патенте ЕР-В-969832. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение В в смеси с Poloxamer 127 и макроголглицерид, описана в международной заявке на патент WO 98/43635.
В заявке на патент WO 2004/009057 описан способ получения дисперсии кристалличеких наночастиц в водной среде и использование слабоконцентрированного поверхностно-активного вещества, позволяющего избежать растворения указанных наночастиц; примеры осуществления касаются, в частности, соединения А и соединения В.
В настоящее время найдены фармацевтические композиции, содержащие производное пиразол-3-карбоксамида согласно изобретению, которые позволяют улучшить растворение действующих начал согласно изобретению и повысить биодоступность в организме человека натощак.
Эти фармацевтические композиции содержат гомогенную диспергируемую в воде смесь, в которой действующее начало согласно изобретению растворено в липидном растворителе, в который вводят гидрофильное поверхностно-активное вещество для самопроизвольного образования высокодисперсной эмульсии или микроэмульсии при их разведении в водной среде, такие композиции являются так называемыми самоэмульгируемыми или самомикроэмульгируемыми.
Микроэмульсия представляет собой прозрачную стабильную в термодинамическом отношении систему (Microemulsion and related system in Surfactant Sciences Series, Marcel Dekker Inc., 1988, 30, стр.25-26).
Под высокодисперсной эмульсией понимают эмульсию, в которой размер диспергированных шаровидных частиц меньше 5 мкм. Эта высокодисперсная эмульсия отличается тем, что она достаточно стабильна для того, чтобы пройти по желудочно-кишечному тракту до места всасывания, т.е. до кишечника.
Таким образом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в жидкой или полутвердой форме, самоэмульгируемой или самомикроэмульгируемой в водной среде, для перорального введения производного пиразол-3-карбоксамида, выбранного из N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида и N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида, в которой указанное производное пиразол-3-карбоксамида растворено в смеси, содержащей один или несколько липидных растворителей производного пиразол-3-карбоксамида и неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество, гирофильно-липифильный баланс которого больше 10 и предпочтительно составляет от 10 до 18.
Согласно настоящему изобретению весовое содержание активного вещества составляет от 0,1 до 6%, предпочтительно от 0,1 до 5%.
В фармацевтической композиции согласно изобретению весовое содержание липидного растворителя или смеси липидных растворителей составляет от 35 до 75%, предпочтительно от 35 до 55%.
Предпочтительно в состав фармацевтической композиции согласно изобретению входит также амфифильный сорастворитель или смесь амфифильных сорастворителей. Присутствие такого амфифильного сорастворителя способствует растворению активного вещества согласно изобретению и последующему эмульгированию фармацевтической композиции в водной среде. Весовое содержание амфифильного сорастворителя или каждого из амфифильных сорастворителей, в случае их присутствия, составляет менее 30%. Если присутствуют два амфифильных растворителя, их общее весовое содержание составляет менее 50%, предпочтительно менее 45%.
Таким образом фармацевтическая композиция согласно изобретению предпочтительно содержит от 10 до 50% одного или нескольких амфифильных сорастворителей, более предпочтительно от 10 до 45%.
Предпочтительно неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество состоит либо из одного поверхностно-активного вещества, гидрофильно-липифильный баланс которого больше 10, либо из смеси поверхностно-активных веществ, гирофильно-липифильный баланс которой больше 10. Согласно настоящему изобретению весовое содержание поверхностно-активного вещества составляет от 5 до 50%, предпочтительно от 5 до 25% и оптимально от 5 до 15%.
Таким образом концентрация поверхностно-активного вещества, используемого согласно настоящему изобретению, явно превышает критическую мицеллярную концентрацию (СМС), что позволяет использовать растворимость указанного поверхностно-активного вещества в условиях настоящего изобретения.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно вводить в мягких желатиновых капсулах или в твердых желатиновых капсулах, запечатанных или скрепленных полосой.
Согласно настоящему изобретению можно использовать такие неионные поверхностно-активное вещества, как:
Гидрогенизированное касторовое масло-Полиоксиэтилен 35: Cremophor® El, гидрогенизированное касторовое масло-Полиоксиэтилен 40: Cremophor® RH40, выпускаемые фирмой BASF.
Полиоксиэтиленполисорбат: Tween® 80, Tween® 20, Tween® 60, Tween® 85, выпускаемый фирмой ICI.
Сорбитана монолаурат: Span 20, сорбитана моноолеат: Span 80, выпускаемые фирмой ICI.
Витамин Е/TPGS: токоферола пропиленгликоль 1000 сукцинат: выпускаемый фирмой Eastam.
Гидроксистеарат полиэтиленгликоля 15: Solutol® HS15, выпускаемый фирмой BASF.
Предпочтительными гидрофильными поверхностно-активными веществами, используемыми индивидуально или в смеси, являются Cremophor® RH40, Cremophor® El, Витамин Е/TPGS, Tween® 80.
Поскольку такие поверхностно-активные вещества как Span являются липофильными, их используют в смеси с другими поверхностно-активными веществами, так чтобы гидрофильно-липофильный баланс смеси поверхностно-активных веществ был больше 10.
Под липидными растворителями и амфифильными сорастворителями понимают производные натуральных жирных кислот, предпочтительно растительного происхождения, полученные этерификацией со спиртом:
или глицерин (моно-, ди-, триглицериды),
или гликоль, возможно имеющий длинную цепь (макроголглицериды).
В зависимости от длины цепи жирной кислоты и в зависимости от природы спирта эти растворители имеют более или менее амфифильный характер.
Согласно настоящему изобретению можно использовать такие липидные растворители как:
Олеолмакрогол 6 гицериды (полигликозилированные ненасыщенные глицериды): Labrafil® 1944 CS, выпускаемый фирмой Gattefossé.
Полипропиленгликоля каприлат капрат: Labrafac® PG, выпускаемый фирмой Gattefossé.
Сложный моно-эфир пропиленгликоля и каприловой кислоты: Capmul® PG8, выпускаемый фирмой Abitec.
Глицерина олеат: Peceol®, выпускаемый фирмой Gattefossé.
Моно и диглицерид, имеющий среднюю цепь (капринокаприловый): Capmul® MCM, выпускаемый фирмой Abitec.
Полиглицерина олеат: олеиновый Plurol®, выпускаемый фирмой Gattefossé.
Каприновый/каприловый триглицерид: Migliol® 812, выпускаемый фирмой Dynamit Nobel, Labrafac® CC, выпускаемый фирмой Gattefossé.
Предпочтительными растворителями липидов, индивидуальными или в смеси, являются Labrafil® 1944 CS и Migliol® 812 или Labrafac® CC или Capmul® MCM.
Согласно изобретению можно использовать амфифильные сорастворители, такие как:
Пропиленгликоля монолаурат: Capmul® PG12, выпускаемый фирмой Abitec.
Пропиленгликоля монолаурат: Lauroglycol® 90, выпускаемый фирмой Gattefossé.
Каприлокапроилмакрогол 8 глицериды (насыщенные этилдигликозилированные глицериды):
Labrasol®, Gélucire 44-14, выпускаемый фирмой Gattefossé, простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля: Transcutol®, выпускаемый фирмой Gattefossé.
PEG 400: полиэтиленгликоль 400, выпускаемый фирмой Huls или ICI.
Предпочтительно используют индивидуально или в смеси амфифильные расворители: Labrasol® и Gélucire 44-14, Capmul® PG12 или Lauroglycol® 90.
ПРИМЕРЫ
Получают несколько фармацевтических композиций согласно изобретению по следующей методике: смешивают один или несколько выбранных липидных растворителей с поверхностно-активным веществом при температуре от 30 до 65°С, предпочтительно от 40 до 45°С в условиях перемешивания, предварительно расплавив, если необходимо, разные растворители. Вводят активное вещество, продолжая перемешивать в течение времени, необходимого для растворения указанного активного вещества, затем полученный таким образом состав перемещают к пункту, где его помещают в желатиновые капсулы.
Пример 1: Составы, содержащие один или несколько липидных растворителей и поверхностно-активное вещество.
| Состав Пример |
Компоненты | Мас.% |
| 1.1 | Miglyol 812 | 49,6 |
| Витамин E TPGS | 49,6 | |
| Соединение А | 0,8 | |
| Состав Пример |
Компоненты | Мас.% |
| 1.2 | Miglyol 812 | 74,4 |
| Витамин E TPGS | 24,8 | |
| Соединение А | 0,8 |
Пример 2: Составы, содержащие липидный растворитель, поверхностно-активное вещество и один или несколько амфифильных сорастворителей.
| Состав Пример |
Компоненты | Мас.% |
| 2.1 | Miglyol 812 | 45,9 |
| Crémophor RH 40 | 12 | |
| Lauroglycol 90 | 21,5 | |
| Labrasol | 20 | |
| Соединение А | 0,6 |
| Состав Пример |
Компоненты | Мас.% |
| 2.2 | Miglyol 812 | 41,5 |
| Crémophor RH 40 | 12 | |
| Labrasol | 20 | |
| Lauroglycol 90 | 21,5 | |
| Соединение B | 5 | |
| Состав Пример |
Компоненты | Мас.% |
| 2.3 | Miglyol 812 | 45,25 |
| Витамин E TPGS | 12 | |
| Labrasol | 20 | |
| Lauroglycol 90 | 21,5 | |
| Соединение A | 1,25 | |
| Состав Пример |
Компоненты | Мас.% |
| 2.4 | Labrafil 1944 CS | 53,8 |
| Tween 80 | 9,8 | |
| Labrasol | 17,9 | |
| Lauroglycol 90 | 17,9 | |
| Соединение A | 0,6 |
| Состав Пример |
Компоненты | Мас.% |
| 2.5 | Labrafil 1944 CS | 70 |
| Crémophor RH 40 | 9,5 | |
| Span 20 | 2,4 | |
| Labrasol | 17,5 | |
| Соединение B | 0,6 | |
| Состав Пример |
Компоненты | Мас.% |
| 2.6 | Labrafil 1944 CS | 39,8 |
| Tween 85 | 49,7 | |
| Labrasol | 10 | |
| Соединение B | 0,5 | |
| Состав Пример |
Компоненты | Мас.% |
| 2.7 | Miglyol 812 | 41,5 |
| Cremophor RH 40 | 12 | |
| Labrasol | 20 | |
| Lauroglycol 90 | 21,5 | |
| Соединение A | 5 | |
| Состав Пример |
Компоненты | Мас.% |
| 2.8 | Labrafac CC | 45,9 |
| Cremophor EL | 12 | |
| Labrasol | 20 | |
| Lauroglycol 90 | 21,5 | |
| Соединение A | 0,6 | |
| Состав Пример |
Компоненты | Мас.% |
| 2.9 | Miglyol 812 | 41,5 |
| Cremophor RH 40 | 12 | |
| Gelucire 44-14 | 20 | |
| Lauroglycol 90 | 21,5 | |
| Соединение B | 5 | |
| Состав Пример |
Компоненты | Мас.% |
| 2.10 | Miglyol 812 | 41,5 |
| Cremophor RH 40 | 12 | |
| Labrasol | 20 | |
| Lauroglycol 90 | 11 | |
| Capmul MCM | 10,5 | |
| Соединение B | 5 | |
| Состав Пример |
Компоненты | Мас.% |
| 2.11 | Miglyol 812 | 41,5 |
| Cremophor RH 40 | 12 | |
| Gelucire 44-14 | 20 | |
| Lauroglycol 90 | 21,5 | |
| Соединение A | 5 | |
| Состав Пример |
Компоненты | Мас.% |
| 2.12 | Miglyol 812 | 41,5 |
| Cremophor RH 40 | 12 | |
| Labrasol | 20 | |
| Lauroglycol 90 | 15,5 | |
| Capmul MCM | 6 | |
| Соединение B | 5 |
Оценивали способность к образованию высокодисперсной и стабильной эмульсии каждого из указанных выше составов путем их разведения 1/10 в имитированной кишечной среде с рН 6.
С одной стороны, наблюдали время начала осаждения, которое свидетельствует о стабильности эмульсии, и, с другой стороны, под микроскопом наблюдали за маслянистыми шаровидными частицами, диспергированными в водной среде, для контроля ее дисперсности.
Во всех случаях время начала осаждения значительно превышало 24 часа.
Многие шаровидные частицы, наблюдаемые в оптический микроскоп, имели диаметр примерно 1 мкм, самые большие при этом могли достигать 5 мкм.
Измерения кинетики растворения in vitro:
Показатели кинетики растворения исследовали в устройстве, снабженном лопастями (устройство №2 фмрмы Pharmacopée), в имитированном физиологическом растворе с рН 6 при 37°С и при перемешивании со скоростью 75 об/мин.
Состав в желатиновых капсулах вводили в устройство для растворения во время 0 и процентное содержание высокодисперсного эмульгированного продукта определяли во времена 15, 30, 60 минут, затем 2, 3 и 4 часа путем титрования посредством ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) среды растворения после фильтрования через фильтр с ячейками размером 5 мкм (таким образом титровали только активное вещество, которое представляло собой эмульсию с достаточно высокой степенью дисперсности, чтобы не задерживаться фильтром с ячейками 5 мкм).
Экспериментальное время было более продолжительным чем то, которое необходимо для достижения кишечника (от 2 до 3 часов), где в основном происходит всасывание.
Для сравнения провели тот же эксперимент на растворение следующего состава, называемого контрольным образцом:
| Состав образца сравнения: | |
| Компоненты | мг/ед |
| Соединение А | 10 |
| Кукурузный крахмал | 80 |
| Моногидрат лактозы 200 меш | 274 |
| Гипромелоза | 10 |
| Лаурилсульфат натрия | 2 |
| Очищенная вода | необходимое количество |
| Натриевая кроскамелоза | 20 |
| Стеарат магния | 4 |
| Желатиновая капсула размером №0 | наполненная желатиновая капсула 400 мг |
Эксперимент проводили с той же начальной концентрацией соединения А в среде для каждого теста на растворение. Так в 250 мл среды растворения вводили или 1 желатиновую капсулу образца сравнения, содержащую 10 мг соединения А, или 10 мг соединения А из капсулы с составом 1.1, или с составом 2.1 (см. табл.1).
| Таблица 1 Растворение in vitro |
||||||
| Время в минутах | 15 | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 |
| % соединения А в высокодисперсной эмульсии состава 1.1 | 94,2 | 95,3 | 92,2 | 95 | 92,5 | 91,2 |
| % соединения А в высокодисперсной эмульсии состава 2.1 | 33,6 | 82,5 | 97 | 99,7 | 100 | 99,6 |
| % растворенного соединения А в составе контрольного образца | 14,2 | 23 | 23,8 | 26,7 | 20 | 22,7 |
Было отмечено, что составы согласно изобретению позволяют «растворять» более 80% соединения согласно изобретению в высокодисперсной эмульсии в течение 30 минут и что они остаются в растворенном состоянии в течение по меньшей мере 4 часов, а состав контрольного образца, напротив, позволяет растворить только примерно 25% активного вещества.
Измерение биодоступности в организме человека.
Фрамацевтические композиции согласно изобретению также испытывали in vivo на человеке в целях изучения влияния состава согласно изобретению на биодоступность действующего начала натощак и после еды.
В первом опытном испытании сравнивали биодоступность действующего начала в составе контрольного образца, описанного выше, натощак и после еды.
В этом опытном испытании дозу 50 мг соединения А вводили перорально в один прием 12 здоровым добровольцам и 2 приема натощак и после еды провели разупорядоченно с интерваллом в 21 день.
Анализы крови брали после приема: через 30 минут, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 2,5 часа, 3 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа, 36 часов, 48 часов, 72 часа, 120 часов и 168 часов. Измеряли различные фармакокинетические параметры, позволяющие установить биодоступность действующего начала (см. табл.2).
| Таблица 2 Биодоступность соединения А в составе образца сравнения |
|||
| Tmax (часы) | Cmax (нг/мл) | AUC (нг. час/мл) | |
| После еды | 4 (2,5-6,0) | 524 (152) | 15949 (6192) |
| Натощак | 2,0 (1,0-4,0) | 126 (60) | 4480 (1542) |
Испытания состава образца сравнения показали, что значения Cmax и AUC (участок под кривой) соответственно в 4,3 и 3,5 раза больше после еды, чем натощак.
Во втором опытном испытании оценивали биодоступность действующего начала в составах согласно изобретению.
В этом опытном испытании дозу 10 мг соединения А принимали 12 здоровых добровольцев натощак в один прием перорально или в составе образца сравнения, или в составе 1.1 в твердой желатиновой капсуле, или в составе 2.1 в мягкой желатиновой капсуле. Приемы осуществляли разупорядоченно с интерваллом в 8 дней. Анализы крови брали как и в предыдущем примере и измеряли фармакокинетические параметры.
Через 15 дней те же пациенты принимали после еды состав 2.1 в тех же условиях и измеряли фармакокинетичекие параметры (см. табл.3).
| Таблица 3 Всасывание соединения А у пациентов натощак и после еды |
||||
| Параметр | Состав контрольного образца, при введении натощак | Состав 2.1, при введении натощак | Состав 1.1, при введении натощак | Состав 2.1, при введении после еды |
| Cmax, нг/мл | 47 (17) | 160 (38) | 147 (33) | 139 (37,7) |
| Tmax, час | 1,5 (1,3) | 1 (1,2) | 1,5 (1,3) | 1,5 (0,5) |
| AUC нг. час/мл | 906 (420) | 1520 (664) | 1350 (497) | 1760 (782) |
Цифры, указанные в скобках (), обозначают стандартные отклонения.
Констатировали, что Cmax и AUC составов согласно изобретению имеют близкие значения независимо от состава, если пациент принимал его натощак.
Повышение биодоступности натощак, основанное на увеличении AUC, составляет соответственно 165% и 152% для составов 2.1 и 1.1 по отношению к образцу сравнения.
Кроме того очевидно, что разница в биодоступности в составе 2.1 натощак и после еды незначительна.
Следовательно, составы согласно изобретению позволяют существенно повысить биодоступность натощак, устранив таким образом разницу между биодоступностью натощак и после еды.
Claims (16)
1. Фармацевтическая композиция в жидкой или полутвердой форме, самоэмульгируемая или самомикроэмульгируемая в водной среде, для перорального введения производного пиразол-3-карбоксамида, выбранного из N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида и N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида, в которой указанное производное пиразол-3-карбоксамида растворено в смеси, в которой весовое содержание одного или нескольких липидных растворителей производного пиразол-3-карбоксамида составляет от 35 до 75% и весовое содержание неионного гидрофильного поверхностно-активного вещества, гидрофильно-липифильный баланс которого от 10 до 18, составляет от 5 до 50%.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая дополнительно амфифильный сорастворитель или смесь амфифильных сорастворителей.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой весовое содержание присутствующих амфифильного сорастворителя или каждого из амфифильных сорастворителей составляет менее 30%.
4. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой весовое содержание амфифильного сорастворителя или смеси амфифильных сорастворителей составляет от 10 до 50%.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой весовое содержание липидного растворителя или смеси липидных растворителей составляет от 35 до 55%.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой поверхностно-активное вещество состоит из одного поверхностно-активного вещества или смеси поверхностно-активных веществ.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой весовое содержание поверхностно-активного вещества составляет от 5 до 15%.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой весовое содержание производного пиразол-3-карбоксамида составляет от 0,1 до 6%.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой один или несколько липидных растворителей выбирают из
олеоилмакрогол 6 глицеридов (полигликозилированных ненасыщенных глицеридов);
полипропиленгликоля каприлат капрата;
сложного моноэфира пропиленгликоля и каприловой кислоты;
глицерина олеата;
моно и диглицерида, имеющего среднюю цепь (капринокаприлового);
полиглицерина олеата;
каприлового/капринового триглицерида.
10. Композиция по п.1, в которой одно или несколько поверхностно-активных веществ выбирают из
полиоксиэтилена 35 гидрогенизированного касторового масла;
полиоксиэтилена 40 гидрогенизированного касторового масла;
полиоксиэтиленполисорбата;
сорбитана монолаурата;
витамина E/TPGS: сукцината токоферолпропиленгликоля 1000;
гидроксистеарата полиэтиленгликоля 15.
11. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой один или несколько амфифильных сорастворителей выбирают из
каприлокапроилмакрогол 8 глицеридов или Labrasol®;
лауроилмакроглицерида или Gélucire 44-14;
пропиленгликоля монолаурата или Capmul® PG12 или Lauroglycol® 90.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, пригодная для введения в мягких желатиновых капсулах.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, пригодная для введения в твердых желатиновых капсулах, запечатанных или скрепленных полосой.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая
каприловый/каприновый триглицерид 45,9%;
полиоксиэтилен 40 гидрогенизированного касторового масла 12%;
пропиленгликоля монолаурат 21,5%;
каприлокапроилмакрогол 8 глицериды 20%;
N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамид 0,6%.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая
каприловый/каприновый триглицерид 41,5%;
полиоксиэтилен 40 гидрогенизированного касторового масла 12%;
пропиленгликоля монолаурат 21,5%;
каприлокапроилмакрогол 8 глицериды 20%;
N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамид 5%.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая
каприловый/каприновый триглицерид 41,5%;
полиоксиэтилен 40 гидрогенизированного касторового масла 12%;
пропиленгликоля монолаурат 21,5%;
каприлокапроилмакрогол 8 глицериды 20%;
N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамид 5%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0313259 | 2003-11-10 | ||
| FR0313259A FR2861992B1 (fr) | 2003-11-10 | 2003-11-10 | Composition pharmaceutique destinee a l'administration orale d'un derive de pyrazole-3-carboxamide. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006120447A RU2006120447A (ru) | 2007-12-20 |
| RU2321404C1 true RU2321404C1 (ru) | 2008-04-10 |
Family
ID=34508418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006120447/15A RU2321404C1 (ru) | 2003-11-10 | 2004-11-09 | Фармацевтическая композиция, предназначенная для перорального введения производного пиразол-3-карбоксамида |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20060264469A1 (ru) |
| EP (1) | EP1691808B1 (ru) |
| JP (1) | JP4767171B2 (ru) |
| KR (1) | KR20060108668A (ru) |
| CN (1) | CN100528158C (ru) |
| AR (1) | AR047237A1 (ru) |
| AT (1) | ATE429227T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004289086A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0416341A (ru) |
| CA (1) | CA2544413A1 (ru) |
| CY (1) | CY1110478T1 (ru) |
| DE (1) | DE602004020797D1 (ru) |
| DK (1) | DK1691808T3 (ru) |
| ES (1) | ES2325373T3 (ru) |
| FR (1) | FR2861992B1 (ru) |
| HR (1) | HRP20090393T1 (ru) |
| IL (1) | IL175556A (ru) |
| MA (1) | MA28419B1 (ru) |
| NO (1) | NO20062609L (ru) |
| NZ (1) | NZ547763A (ru) |
| PL (1) | PL1691808T3 (ru) |
| PT (1) | PT1691808E (ru) |
| RU (1) | RU2321404C1 (ru) |
| SI (1) | SI1691808T1 (ru) |
| TW (1) | TWI280129B (ru) |
| WO (1) | WO2005046690A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200604451B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1880715A1 (en) | 2006-07-19 | 2008-01-23 | Abbott GmbH & Co. KG | Pharmaceutically acceptable solubilizing composition and pharmaceutical dosage form containing same |
| EP1920767A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-14 | Abbott GmbH & Co. KG | Melt-processed imatinib dosage form |
| WO2009024590A2 (en) * | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Basilea Pharmaceutica Ag | Antifungal composition |
| MY158809A (en) * | 2010-09-22 | 2016-11-15 | Craun Res Sdn Bhd | Pharmaceutical compositions for calanolides, their derivatives and analogues, and process for producing the same |
| US20130317117A1 (en) * | 2010-11-24 | 2013-11-28 | Pharmaceutics International, Inc. | Self micro-emulsifying drug delivery system with increased bioavailability |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5059691A (en) * | 1990-01-22 | 1991-10-22 | American Cyanamid Company | N-((dialkylamino)methylene)-substituted pyrazolo (1,5-A)-pyrimidine-3-carboxamides and N-((dialkylamino)methylene)-substituted-4,5-dihydropyrazolo-(1,5-A)-pyrimidine-3-carboxamides |
| US5624941A (en) * | 1992-06-23 | 1997-04-29 | Sanofi | Pyrazole derivatives, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE198041T1 (de) * | 1993-09-28 | 2000-12-15 | Scherer Gmbh R P | Herstellung von weichgelatinekapseln |
| GB9405304D0 (en) * | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
| AU692255B2 (en) * | 1995-04-24 | 1998-06-04 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Self-emulsifiable formulation producing an oil-in-water emulsion |
| JPH11505257A (ja) * | 1995-05-19 | 1999-05-18 | アボツト・ラボラトリーズ | 親油性薬物の自己乳化性製剤 |
| US5993858A (en) * | 1996-06-14 | 1999-11-30 | Port Systems L.L.C. | Method and formulation for increasing the bioavailability of poorly water-soluble drugs |
| TW495509B (en) * | 1997-03-14 | 2002-07-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel pyrimidine derivative |
| FR2761265B1 (fr) * | 1997-03-28 | 1999-07-02 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates |
| FR2761266B1 (fr) * | 1997-03-28 | 1999-07-02 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates |
| US6617426B1 (en) * | 1999-06-22 | 2003-09-09 | Merck & Co Inc | Cysteinyl protease inhibitors |
| JP2001151669A (ja) * | 1999-11-24 | 2001-06-05 | Nippon Kayaku Co Ltd | 経口用自己乳化製剤 |
| SK8562002A3 (en) * | 1999-12-23 | 2003-10-07 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations |
| GB0001928D0 (en) * | 2000-01-27 | 2000-03-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
| FR2831883B1 (fr) * | 2001-11-08 | 2004-07-23 | Sanofi Synthelabo | Forme polymorphe du rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| DE60313299T2 (de) * | 2002-03-01 | 2008-01-03 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Selbstemulgierende systeme zur abgabe von taxoiden |
| GB0216700D0 (en) * | 2002-07-18 | 2002-08-28 | Astrazeneca Ab | Process |
-
2003
- 2003-11-10 FR FR0313259A patent/FR2861992B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-11-08 AR ARP040104109A patent/AR047237A1/es unknown
- 2004-11-08 TW TW093134037A patent/TWI280129B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-11-09 NZ NZ547763A patent/NZ547763A/xx unknown
- 2004-11-09 RU RU2006120447/15A patent/RU2321404C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-11-09 CA CA002544413A patent/CA2544413A1/fr not_active Abandoned
- 2004-11-09 AU AU2004289086A patent/AU2004289086A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-09 DE DE602004020797T patent/DE602004020797D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-11-09 PT PT04805418T patent/PT1691808E/pt unknown
- 2004-11-09 BR BRPI0416341-9A patent/BRPI0416341A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-11-09 KR KR1020067009010A patent/KR20060108668A/ko not_active Ceased
- 2004-11-09 WO PCT/FR2004/002875 patent/WO2005046690A1/fr not_active Ceased
- 2004-11-09 EP EP04805418A patent/EP1691808B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2004-11-09 CN CNB2004800367848A patent/CN100528158C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-09 SI SI200431173T patent/SI1691808T1/sl unknown
- 2004-11-09 DK DK04805418T patent/DK1691808T3/da active
- 2004-11-09 ES ES04805418T patent/ES2325373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-11-09 ZA ZA200604451A patent/ZA200604451B/en unknown
- 2004-11-09 JP JP2006538894A patent/JP4767171B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-09 AT AT04805418T patent/ATE429227T1/de active
- 2004-11-09 HR HR20090393T patent/HRP20090393T1/xx unknown
- 2004-11-09 PL PL04805418T patent/PL1691808T3/pl unknown
-
2006
- 2006-05-08 US US11/382,111 patent/US20060264469A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-08 MA MA29012A patent/MA28419B1/fr unknown
- 2006-05-09 IL IL175556A patent/IL175556A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-06-06 NO NO20062609A patent/NO20062609L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-09-09 US US12/206,884 patent/US20090004261A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-07-21 CY CY20091100777T patent/CY1110478T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5059691A (en) * | 1990-01-22 | 1991-10-22 | American Cyanamid Company | N-((dialkylamino)methylene)-substituted pyrazolo (1,5-A)-pyrimidine-3-carboxamides and N-((dialkylamino)methylene)-substituted-4,5-dihydropyrazolo-(1,5-A)-pyrimidine-3-carboxamides |
| US5624941A (en) * | 1992-06-23 | 1997-04-29 | Sanofi | Pyrazole derivatives, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20070084531A (ko) | 치환된 아미드의 경구 투여용 액체 및 반고체 약제학적제형 | |
| CA2362277C (en) | Spontaneously dispersible n-benzoyl staurosporine compositions | |
| CZ266399A3 (cs) | Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin A | |
| RU2279894C2 (ru) | Фармацевтические композиции для перорального и местного применения | |
| SK285471B6 (sk) | Farmaceutické prostriedky obsahujúce cyklosporín | |
| JP2005513096A (ja) | シクロスポリン、親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤を含んで成る医薬組成物 | |
| US20090004261A1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration of a pyrazole-3-carboxamide derivative | |
| JP2010511722A (ja) | バルサルタンのマイクロエマルジョン投与形態およびその製造方法 | |
| KR101928589B1 (ko) | 알리스포리비르를 포함하는 제약 조성물 | |
| KR20060130072A (ko) | 레닌 억제제를 포함하는 마이크로에멀젼 예비농축액 | |
| RS20050971A (sr) | Emulzioni sistemi koji sadrže derivate azetidina | |
| EP1082119B1 (en) | Microemulsion preconcentrates containing a piperidine substance p antagonist | |
| JP5036114B2 (ja) | テルビナフィン含有医薬組成物 | |
| RU2397759C2 (ru) | Микроэмульсионные композиции, включающие антагонисты вещества р | |
| AU741923B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| MXPA06005247A (es) | Composicion farmaceutica destinada a la administracion oral de un derivado de pirazol-3-carboxamida | |
| KR20220139513A (ko) | 자가유화형 나노에멀전을 이용한 경구 투여 제제 | |
| HK1102021B (en) | Pharmaceutical composition for oral administration of a pyrazol-3-carboxamide derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20111110 |