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KR20060130072A - 레닌 억제제를 포함하는 마이크로에멀젼 예비농축액 - Google Patents

레닌 억제제를 포함하는 마이크로에멀젼 예비농축액 Download PDF

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KR20060130072A
KR20060130072A KR1020067011901A KR20067011901A KR20060130072A KR 20060130072 A KR20060130072 A KR 20060130072A KR 1020067011901 A KR1020067011901 A KR 1020067011901A KR 20067011901 A KR20067011901 A KR 20067011901A KR 20060130072 A KR20060130072 A KR 20060130072A
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KR
South Korea
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pharmaceutical composition
oil
hlb value
microemulsion
hydroxy
Prior art date
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Abandoned
Application number
KR1020067011901A
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English (en)
Inventor
이자벨 오팅거
Original Assignee
노파르티스 아게
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Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 레닌 억제제를 활성 성분으로서 포함하는 경구 투여용 제약 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 활성 성분 및 1종 이상의 흡수 증진 부형제를 포함하고, 자발적으로 분산가능한 유중수 마이크로에멀젼을 제공하지만 수성 매질, 예를 들어 위액 중에서의 추가 희석시에는 수중유 마이크로에멀젼으로 전환되는 마이크로에멀젼 예비농축액 형태의 갈레누스 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들의 제조 방법 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이기도 하다.
δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 유도체, 레닌 억제제, 유중수 마이크로에멀젼, 수중유 마이크로에멀젼, 마이크로에멀젼 예비농축액

Description

레닌 억제제를 포함하는 마이크로에멀젼 예비농축액 {MICROEMULSION PRECONCENTRATE COMPRISING A RENIN INHIBITOR}
본 발명은 예를 들어 미국 특허 제5,559,111호 (상기 문헌의 전문은 본원에 참고로 도입됨)에 개시된 것과 같이 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 유도체를 활성 성분으로서 포함하는 경구 투여용 제약 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 활성 성분 및 1종 이상의 흡수 증진 부형제를 포함하고, 자발적으로 분산가능한 유중수 (w/o) 마이크로에멀젼을 제공하지만 수성 매질, 예를 들어 위액 중에서의 추가 희석시에는 수중유 (o/w) 마이크로에멀젼으로 전환되는 마이크로에멀젼 예비농축액(preconcentrate) 형태의 갈레누스 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들의 제조 방법 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이기도 하다.
δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 유도체는 일반적으로 투여와 관련하여 매우 특이한 난점이 있는 강력한 레닌 억제제류이며, 특히 약물 생체이용률 및 대상체내 및 대상체 사이의 투여량 반응에서의 변동성 문제 등으로 인해 비통상적인 투여 형태를 개발해야 할 필요가 있는 갈레누스 제제이다.
경구 약물 전달에 마이크로에멀젼을 이용하는 것은 통상적인 에멀젼 (또는 마크로에멀젼)의 경우에 비하여 다음과 같은 많은 이점이 있다: 마이크로에멀젼은 많은 양의 에너지 투입이 필요 없이 자발적으로 형성되기 때문에 제조가 용이하고 상업적 용도로 규모를 늘리기도 용이하고; 입도가 작아서 열역학적으로 안정적이어서 저장 기간이 길고; 외관이 등방성으로 투명하여 분광학적 수단으로 모니터링될 수 있고; 점도가 비교적 낮아서 수송과 혼합이 용이하고; 계면 면적이 넓어서 표면 반응이 가속화되며; 계면 장력이 낮아서 유연하면서도 높은 투과력을 갖고; 마지막으로, 약물 가용화 및 효소에 의한 가수분해로부터의 약물 보호가 개선될 가능성을 제공한다. 추가로, 마이크로에멀젼은 과량의 분산된 상을 가하거나 또는 온도 변화에 대한 반응으로 상 반전이 일어날 수 있는데, 이것은 시험관내 및 생체내 모두에서 마이크로에멀젼으로부터의 약물 방출에 영향을 줄 수 있는 이 시스템의 성질이다. 예를 들어, 미국 특허 제5,633,226호에 기재되어 있는 바와 같이, 예를 들어 내부 친수성 상 중의 수용성 약물을 함유하는 w/o 마이크로에멀젼을 인간을 비롯한 동물의 신체에 직접 투여시에는, 체액 자체가 w/o 마이크로에멀젼을 o/w 마이크로에멀젼으로 전환시키기에 충분하기 때문에 약물이 서서히 계내(in situ) 방출된다. 이것은, 체액이 이용되기 때문에 투여되는 액체의 전체 부피가 더 적다는 점에서 물을 사용한 예비전환에 비해 특히 유리하다. 이 방법은 펩티드, 단백질 또는 효소에 의해 쉽게 공격받는 결합을 갖는 다른 분자 등과 같은 약물의 투여에 특히 유용하며, 이때 상기 오일은 체액에 의해 에멀젼이 전환되면서 상기 약물이 서서히 방출될 때까지 약물을 보호한다.
펩티드 등을 비롯한 여러가지 약물의 생체이용률 증대를 위해서 액체 기재의 마이크로에멀젼을 사용하는 것은 예를 들어 GB 2,222,770 및 국제 PCT 특허 출원 제WO 94/08605호 등에 이미 기재된 바 있다. 따라서, GB 2,222,770은 고도로 소수 성인 시클로스포린 펩티드와 함께 사용하기 위한 마이크로에멀젼 및 상응하는 마이크로에멀젼 예비농축액을 개시한다. 따라서, 적합한 예비농축액은 친수성 성분으로서의 1,2-프로필렌 글리콜, 친유성 성분으로서의 카프릴산-카프르산 트리글리세리드 및 계면활성제-보조계면활성제로서 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 수소첨가 피마자유와 글리세린 모노올레에이트의 혼합물 (11:1 비율)을 포함한다. 이때, 상기 제제를 물로 희석하면 w/o 마이크로에멀젼이 아닌 o/w 마이크로에멀젼이 생성될 수 있다. 상기 제WO 94/08605호는 (i) 오일 및 낮은 HLB 값의 계면활성제가 중쇄 및 장쇄 지방산 성분의 물리적 혼합물로 존재하는 친유성 상, (ii) 높은 HLB 값의 계면활성제, 및 (iii) 수용성 치료제를 포함하는 수성 친수성 상을 포함하는, 자가-에멀젼화 w/o 마이크로에멀젼을 개시한다.
전형적으로, 마이크로에멀젼은 성분들이 수성 매질과 접촉하게 될 때 자발적으로 또는 실질적으로 자발적으로 형성되는 약간 불투명하거나, 유백광을 내거나, 불투명하지 않거나 또는 실질적으로 불투명하지 않은 콜로이드성 분산액이다. 마이크로에멀젼은 열역학적으로 안정적이고, 전형적으로는 평균 직경이 약 200 nm (2000 Å) 미만인 분산된 소적을 함유한다. 일반적으로, 마이크로에멀젼은 평균 직경이 약 150 nm (1500 Å) 미만, 전형적으로는 100 nm 미만, 일반적으로는 10 nm 초과인 소적 또는 액체 나노입자를 포함하고, 24시간까지의 기간 동안에는 안정적이다.
마이크로에멀젼의 형성은 일반적으로 3종 이상의 성분, 예를 들어 물 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 친수성 상, 오일 및 계면활성제(들)과 같은 친유성 상의 조합을 포함한다. w/o 또는 o/w 마이크로에멀젼을 형성하는 경향은 친유성 상 및 계면활성제(들)의 성질에 의해 영향을 받는다.
본원에서, 마이크로에멀젼 예비농축액은 수성 매질, 예를 들어 물 중에서 예를 들어 약 1:1 내지 약 1:300, 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:70, 더욱 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:10 범위로 희석한 후 또는 경구 투여 후의 위액 중에서 자발적으로 마이크로에멀젼을 형성하는 조성물로 정의된다. 바람직하게는, 본 발명의 마이크로에멀젼 예비농축액은 친수성 상, 친유성 상 및 계면활성제를 포함하고, 이들을 혼합하면 예를 들어 안정적인 w/o 마이크로에멀젼 또는 다른 미셀(micellar) 조성물이 형성된다.
계면활성제는 친수성-친유성 평형 (HLB, Hydrophilic-Lipophilic Balance)이라고 알려진 1 내지 20 범위의 실험값(empirical scale)을 기초로 하여 편리하게 분류된다. 일반적으로, w/o 마이크로에멀젼은 HLB 값이 약 2.5 내지 6 범위인 계면활성제 (또는 에멀젼화제)를 사용할 때 형성되고, o/w 마이크로에멀젼은 HLB 값이 약 8 내지 약 18 범위인 계면활성제를 사용할 때 형성된다. 낮은 계면 장력이 마이크로에멀젼의 열역학적 안정성에 기여한다는 것은 오랫동안 인식되어 왔다. 마이크로에멀젼에 관한 일반적인 고찰은 예를 들어 문헌 [Kahlweit in Science, 240, 617-621 (1988)] 등에서 찾을 수 있다.
일반적으로 단쇄 알콜인 보조계면활성제의 역할은, 계면활성제 막을 침투하여 결과적으로는 계면활성제 분자들 사이의 빈 공간으로 인한 장애가 있는 막을 생성함으로써 계면 유동성을 증가시키는 것이다. 그러나, 마이크로에멀젼에서의 보 조계면활성제 사용은 임의적이고, 알콜-무함유 자가-에멀젼화 에멀젼 및 마이크로에멀젼은 예를 들어 [Pouton et al. in lnt. Journal of Pharmaceutics, 27, 335-348 (1985)] 및 [Osborne et al. in J. Disp. Sci. Tech., 9, 415-423 (1988)] 등의 문헌에 기재되어 있다.
본 발명에 따라, δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 레닌 억제제를 포함하는 안정적인 제약 조성물, 특히 생체이용률 특징이 이롭고 대상체내 및 대상체 사이의 생체이용률 파라미터에서의 변동성이 감소된 제약 조성물이 마이크로에멀젼 예비농축액, 특히 w/o 예비농축액으로서 수득될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 조성물은 활성 성분의 배출을 억제하거나 그의 세포투과 흡수를 증진시킴으로써, 예를 들어 막 유동성을 증가시킴으로써 기존에 제기되었던 문제들을 실질적으로 감소시켜서 이 활성 성분의 경구 흡수를 증대시키는 1종 이상의 부형제를 포함한다. 본 발명에 따른 조성물은 개별 대상체마다 그리고 개별 대상체 사이에서 흡수율/생체이용률 수준을 증대시키는 것과 동시에 이것의 변동성은 감소시키면서 효과적으로 투여될 수 있는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명은 이러한 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 유도체를 허용가능한 투여량 수준으로 사용하여 효과적인 요법을 달성할 수 있고, 1일 투여량 요건의 표준화 및 최적화가 각 개체마다 더욱 근접해지도록 할 수 있다. 결과적으로, 바람직하지 못한 잠재적 부작용의 발생이 줄어들 수 있고 요법의 전체 비용이 감소될 수 있다.
본 발명이 적용되는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 유도체는 레닌 억제 활성을 갖는 임의의 것이기 때문에, 예를 들어 고혈압, 아테롬성경화증, 불안정 관상 증후군, 울혈성 심부전, 심장 비대증, 심장 섬유증, 경색후 심근증, 불안정 관상 증후군, 이완기 기능장애, 만성 신장 질환, 간 섬유증, 신장병증, 혈관병 및 신경병증과 같은 당뇨병으로 인한 합병증, 관상 혈관 질환, 혈관성형술 후의 재발협착증, 안압 상승, 녹내장, 비정상적인 혈관 성장, 알도스테론과잉증, 인지력 손상, 알쯔하이머, 치매, 불안 상태 및 인지 장애의 치료용 치료제 등으로서 제약학적 유용성을 갖는다.
따라서, 본 발명은 (a) 친유성 성분, (b) 높은 HLB 값의 계면활성제, 및 (c) 친수성 성분을 포함하는 흡수 증진 담체 매질 중에 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 레닌 억제제를 활성 성분으로서 포함하고 혼합시에 안정적인 마이크로에멀젼 예비농축액을 형성하는 제약 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 친유성 성분은 낮은 HLB 값의 계면활성제를 포함한다.
더욱 바람직하게는, 상기 친유성 성분은 중쇄 또는 장쇄 지방산 또는 이들의 지방산 혼합물을 기재로 하는 낮은 HLB 값의 계면활성제, 및 중쇄 또는 장쇄 지방산 트리글리세리드 또는 이들의 트리글리세리드 혼합물인 오일을 포함한다.
가장 바람직하게는, 상기 친유성 성분은 중쇄 지방산 또는 이들의 지방산 혼합물을 기재로 하는 낮은 HLB 값의 계면활성제, 및 중쇄 지방산 트리글리세리드 또는 이들의 트리글리세리드 혼합물인 오일을 포함한다.
친유성 성분의 상기 중쇄 지방산은 탄소 원자가 8 내지 12개인 것이 바람직하다.
유리하게는, 본 발명의 흡수 증진 담체 매질의 성분들은 모두가 흡수 증진 부형제로 구성될 수 있다. 그러나, 1종의 흡수 증진 성분, 예를 들어 높은 HLB 값의 계면활성제만으로도 충분할 수 있다.
바람직하게는, 상기 활성 성분을 담체 매질의 친수성 성분 중에 용해하여, 혼합시에는 안정적인 마이크로에멀젼 예비농축액을 형성하는 제약 조성물을 형성한다. 바람직하게는, 본 발명의 마이크로에멀젼 예비농축액은 투여 또는 수성 매질로 희석시에 자발적으로 o/w 마이크로에멀젼으로 전환되는 w/o 마이크로에멀젼의 형태이다.
바람직하게는, 본 발명의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 레닌 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염이다:
Figure 112006042153296-PCT00001
상기 식에서,
R1은 C1 - 4알콕시-C1 - 4알콕시 또는 C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬이고,
R2는 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이며,
R3 및 R4는 독립적으로 분지쇄 C3 -4 알킬이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 레닌 억제제는 R1이 3-메톡시프로폭시이고, R2가 메톡시이며, R3 및 R4가 이소프 로필인 상기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염이다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 레닌 억제제는 알리스키렌(aliskiren)이라고도 알려져 있는 (2S,4S,5S,7S)-5-아미노-4-히드록시-2-이소프로필-7-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-8-메틸-노난산 (2-카르바모일-2-메틸-프로필)-아미드 헤미푸마레이트이다.
본 발명에 따라, 상기 활성 성분은 본 발명의 전체 조성물의 약 25 중량％ 이하의 중량에 해당하는 양, 예를 들어 약 0.1 중량％로 존재할 수 있다. 상기 활성 성분은 조성물의 0.5 내지 15 중량％의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
이하에서는 본원에 사용된 각종 용어의 정의를 기재하여, 본 발명의 제약 조성물의 담체 매질을 설명할 것이다. 바람직한 실시양태는 단지 예시에 불과한 것이지 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아님을 이해해야 하고, 추가의 정보 및 예는 문헌 [Rowe et al., "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 4th Edition, Pharmaceutical Press, London, Chicago (2003)] 등에서 찾을 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "중쇄 지방산"은 탄소 원자가 6 내지 12개, 바람직하게는 8 내지 12개이고, 분지형 또는 비분지형일 수 있고 바람직하게는 비분지형이며, 임의로 치환될 수 있는 지방산 부분을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "장쇄 지방산"은 포화, 모노-불포화 또는 폴리-불포화일 수 있고, 탄소 원자가 14 내지 22개, 바람직하게는 14 내지 18개이고, 분지형 또는 비분지형일 수 있고 바람직하게는 비분지형이며, 임의로 치환될 수 있는 지방산 부분을 지칭한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 중쇄 및 장쇄 지방산 트리글리세리드는 천연 물질이거나 반합성 또는 합성 물질일 수 있으며, 여러 지방산 트리글리세리드들의 블렌드를 포함할 수 있다. 본원에서 사용하기에 적합한 트리글리세리드는 시판업체로부터 쉽게 구입할 수 있다.
본원에서 사용하기에 바람직한 중쇄 지방산 트리글리세리드의 예는 아코메드(ACOMED), 미리톨(MYRITOL), 캅텍스(CAPTEX), 네오비(NEOBEE) M5F, 미글리올(MIGLYOL) 810, 미글리올 812, 미글리올 818, 마졸(MAZOL), 세프솔(SEFSOL) 860 및 세프솔 870이라는 상표명으로 시판되는 포화 중쇄 지방산 트리글리세리드 등이다.
특히 유용한 중쇄 지방산 트리글리세리드는 카프르산 (C10)과 임의로 혼합된 카프릴산 (C8)을 포함하며, 예를 들어 50 내지 100％ (w/w)의 카프릴산 및 0 내지 50％ (w/w)의 카프르산 트리글리세리드가 혼합된 것이다. 적합한 예로는 캅텍스 355, 캅텍스 200, 캅텍스 350, 캅텍스 850, 캅텍스 800, 캅텍스 8000, 미글리올 810, 미글리올 812 및 미글리올 818 (이것은 또한 리놀레산 트리글리세리드를 포함함) 등이 있다. 바람직한 중쇄 지방산 트리글리세리드는 캅텍스 200 및 미글리올 812이다.
적합한 장쇄 지방산 트리글리세리드는 천연 식물, 식물성유 및 어유, 예를 들어 상어유, 올리브유, 참깨유, 땅콩유, 피마자유, 홍화씨유, 해바라기씨유 및 대두유 등으로부터 편리하게 얻을 수 있고, 이들은 천연 상태이거나 또는 부분적으로 또는 완전히 수소첨가된 것일 수 있다. 대두유는 올레산 (25％), 리놀레산 (54％), 리놀렌산 (6％), 팔미트산 (11％) 및 스테아르산 (4％) 트리글리세리드로 구성되며, 홍화씨유는 올레산 (13％), 리놀레산 (76％), 스테아르산 (4％) 및 팔미트산 (5％) 트리글리세리드로 구성된다. 이러한 장쇄 지방산 트리글리세리드에서는 주요 지방산 성분이 C18의 포화, 모노불포화 또는 폴리불포화 지방산, 바람직하게는 C18-모노불포화 지방산 또는 C18-폴리불포화 지방산인 것이 적합하다.
필요에 따라서는, 중쇄 지방산 부분을 필수로 함유하는 트리글리세리드를 장쇄 지방산 부분을 필수로 함유하는 트리글리세리드와 물리적으로 혼합하여 중쇄 및 장쇄 지방산 트리글리세리드를 원하는 비율로 포함하는 인공 혼합물을 생성함으로써 중쇄 및 장쇄 지방산 트리글리세리드의 혼합물을 수득할 수 있다는 것을 알 것이다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 낮은 HLB 값의 계면활성제로는 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드 및 이들의 혼합물 등이 있으나 이에 제한되지 않으며, 소량 (중량)의 유리 지방산을 포함할 수도 있다. 모노글리세리드 및 디글리세리드 각각은 여러가지 지방산 모노글리세리드와 디글리세리드의 블렌드를 포함할 수 있다.
적합한 중쇄 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드는 카프릴산 및 카프르산으로부터 형성된다. 적합한 블렌드는 약 50 내지 100％의 카프릴산 및 약 0 내지 약 50％의 카프르산 모노글리세리드 및(또는) 디글리세리드를 포함한다. 이들 의 적합한 시판품으로는 카프물(CAPMUL) (미국 오하이오주 콜럼부스 소재의 카를샴 리피드 스페셜티스(Karlsham Lipid Specialties))이라는 상표명으로 시판되는 낮은 HLB 값의 흡수 증진 계면활성제, 예를 들어 카프로산 (3.2％), 카프릴산 (66.8％), 카프르산 (29.6％), 라우르산 (0.3％) 및 팔미트산 (0.1％)의 지방산 조성을 가지며 모노글리세리드 (77.4％), 디글리세리드 (21％) 및 유리 글리세롤 (1.6％)을 포함하는 카프물 MCM, 및 카프릴산을 98％ 이상 포함하는 지방산 조성 (제조업체의 데이타)을 가지며 모노글리세리드 (70 내지 90％), 디글리세리드 (10 내지 30％) 및 유리 글리세롤 (2 내지 4％)을 포함하는 카프물 MCM C8 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
적합한 장쇄 지방산 모노글리세리드로는 글리세롤모노올레에이트, 글리세롤 모노팔미테이트 및 글리세롤 모노스테아레이트 등이 있다. 이들의 적합한 시판예로는 미베롤(MYVEROL)이라는 상표명으로 시판되는 제품, 예를 들어 미베롤 18-92 및 18-99, 미바텍스(MYVATEX) 및 미바플렉스(MYVAPLEX) 등이 있다. 또다른 유용한 장쇄 지방산 모노글리세리드 함유 제품은 글리세롤 모노올레에이트에 추가하여 프로필렌 글리콜 (10％)을 포함하는 아를라셀(ARLACEL) 186이다. 미베롤 18-99의 주요 지방산은 올레산 (61％), 리놀레산 (21％), 리놀렌산 (9％) 및 팔미트산 (4％)이다. 상기 장쇄 모노글리세리드 중의 주요 지방산 성분은 C18의 포화, 모노불포화 또는 폴리불포화 지방산, 바람직하게는 C18-모노불포화 지방산 또는 C18-폴리불포화 지방산인 것이 적합하다. 추가로, 모노글리세리드의 디아세틸화 및 디숙시닐화 버 전, 예를 들어 미바텍스 SMG라는 상표명으로 시판되는 제품 등도 유용할 수 있다.
프로필렌 글리콜 모노지방산 에스테르가 사용될 수도 있다. 상기 지방산 성분은 탄소 원자가 바람직하게는 8 내지 12개인 포화 지방산과 불포화 지방산을 둘다 포함할 수 있다. 특히 적합한 것은 카프릴산과 라우르산의 프로필렌 글리콜 모노 에스테르이고, 예를 들어 닉코 케미칼스 컴파니, 리미티드(Nikko Chemicals Co., Ltd.)가 세프솔 218, 카프리올(CAPRYOL) 90 및 라우로글리콜(LAUROGLYCOL) 90이라는 상표명으로 시판되는 것, 또는 아비테크(Abitec)가 가테포쎄(Gattefosse) 또는 카프물 PG-8이라는 상표명으로 시판하는 것 등이 있다.
낮은 HLB 값의 계면활성제는 HLB 값이 약 2.5 내지 약 6 범위인 것이 바람직하고, 예를 들어 카프물 MCM의 HLB 값은 약 5.5이다.
적합하게는, 오일 및 낮은 HLB 값의 계면활성제를 함께 포함하는 친유성 상은 본 발명의 전체 조성물의 약 15 내지 약 80 중량％, 바람직하게는 약 20 내지 약 70 중량％, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 60 중량％로 존재할 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 높은 HLB 값의 계면활성제로는 배출을 억제함으로써 흡수를 증진시키는 비이온성 계면활성제 등이 있으나 이에 제한되지 않고, 이것의 예는 다음과 같다:
(a) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르. 예를 들어 MYRJ 52 (폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트) 등의 MYRJ라는 상표명으로 시판되는 유형의 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르 등. 다른 관련 제품으로는 포화 히드록시 지방산, 예를 들어 C18 내지 C20 지방산을 에틸렌 옥시드 또는 폴리에틸렌 글리콜과 반응시켜 생성할 수 있는 폴리에톡실화 포화 히드록시 지방산 등이 있다. 본 발명에 적합한 예는 당업계에 공지된 것 및 시판품, 예를 들어 바스프(BASF)사가 솔루톨(SOLUTOL)이라는 상표명으로 시판하는 제품 등이다. 특히 바람직한 것은, 예를 들어 바스프 기술지 MEF 151E (1986)로부터 알려져 있으며 약 70 중량％의 폴리에톡실화 12-히드록시스테아레이트 및 약 30 중량％의 에스테르화되지 않은 폴리에틸렌 글리콜 성분으로 구성된 솔루톨 HS15이다.
(b) 폴리옥시에틸렌-소르비탄 지방산 에스테르 (폴리소르베이트). 예를 들어 모노라우릴 및 트리라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르, 예를 들어 트윈(TWEEN), 예를 들어 트윈 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81 및 85라는 상표명으로 시판되는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 등이 있으며 이들 부류 중에서는 트윈 80 (폴리소르바트(polysorbat) 80)이 특히 바람직하다.
(c) 천연 또는 수소첨가 피마자유와 에틸렌 옥시드의 반응 생성물. 천연 또는 수소첨가 피마자유는 에틸렌 옥시드와 약 1:35 내지 약 1:60의 몰비로 반응할 수 있고, 폴리에틸렌글리콜 성분은 생성물로부터 임의로 제거할 수 있다. 이러한 각종 계면활성제는 시판되고 있다. 특히 적합한 계면활성제로는 상표명 크레모포르(CREMOPHOR), 예를 들어, 크레모포르 RH40 (폴리옥실(polyoxyl) 40 수소첨가 피마자유) 및 크레모포르 EL (폴리옥실 35 피마자유)으로 시판되는 폴리에틸렌글리콜-수소첨가 피마자유 등이 있다.
(d) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 블럭 공중합체, 폴록사머. 예를 들어 공지되어 있고 플루로닉(PLURONIC), 루트롤(LUTROL) 및 모놀란(MONOLAN)이라는 상표명으로 시판되는 유형의 것. 이 부류 중에서 특히 바람직한 제품은 융점이 약 52℃이고 분자량이 약 6800 내지 8975인 바스프의 플루로닉 F68 (폴록사머 188)이다.
(e) 폴리옥시에틸렌 글리콜 장쇄 알킬 에테르. 예를 들어 폴리옥시에틸화 글리콜 라우릴 에테르.
(f) 폴리옥시에틸렌 글리콜 장쇄 알킬 에스테르. 예를 들어 PEG-모노스테아레이트.
(g) 수용성 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙신산 에스테르 (TPGS). 예를 들어 미국 텍사스주에 소재하는 이스트맨 파인 케미칼스 킹스포트(Eastman Fine Chemicals Kingsport)가 시판하는 비타민 E-TPGS 등과 같이 중합도 약 1000의 것.
본원에 사용하는데 있어서, 높은 HLB 값의 계면활성제는 HLB 값이 13 내지 20 범위인 것이 바람직하다.
높은 HLB 값의 계면활성제는 본 발명의 전체 조성물의 약 5 내지 약 60 중량％, 바람직하게는 약 10 내지 약 50 중량％로 포함될 수 있다.
낮은 HLB 값의 계면활성제와 높은 HLB 값의 계면활성제의 블렌드는 HLB 값이 바람직하게는 약 7 내지 약 15, 더욱 바람직하게는 약 8 내지 약 13의 범위이다.
전형적으로, 친수성 성분은 수용해도가 1 g/100 mL 이상, 예를 들어 25℃에서 5 g/100 mL 이상이다. 이것은 바람직하게는 활성 성분과 물의 신속한 혼합을 제공한다. 이러한 혼합은 통상의 실험, 예를 들어 각종 크로마토그래피 방법, 예를 들어 기체 크로마토그래피 (GC) 등으로 측정할 수 있다. 편리하게, 친수성 성분 또는 친수성 상은 유기 용매, 예를 들어 에테르와 혼화성일 수도 있다. 일반적으로, 친수성 성분은 흡수 증진 알콜, 예를 들어 수혼화성 알콜, 예를 들어 무수 에탄올, 글리세롤, 글리콜, 예를 들어 1,2-프로필렌 글리콜 또는 폴리올, 예를 들어 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜 모노에테르, 예를 들어 트란스쿠톨, 또는 이의 성분들의 혼합물 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 친수성 성분은 바람직하게는 폴리알킬렌 글리콜, 더욱 바람직하게는 폴리(C2-C3)-알킬렌글리콜을 포함한다. 전형적인 예는 바람직한 분자량이 200 내지 1000 달톤, 더욱 바람직하게는 200 내지 400인 폴리에틸렌글리콜이다. 특히 바람직한 친수성 성분은 폴리에틸렌 글리콜 300 (PEG 300)이다.
친수성 성분은 본 발명의 조성물의 약 1 내지 약 20 중량％, 바람직하게는 약 3 내지 약 10 중량％로 존재할 수 있다.
친유성 성분, 친수성 성분 및 높은 HLB 값의 계면활성제의 상대 비율은 표준 3원 플롯 그래프상의 "마이크로에멀젼" 영역에 있는 것이 바람직하다. 이들 상 다이아그램은 예를 들어 GB 2,222,770 및 국제 PCT 특허 출원 제WO 96/13273호에 기재된 것과 같은 통상의 방식으로 생성될 수 있다.
각종 상은 임의로 추가의 성분을 함유할 수 있고, 이들 추가 성분의 예로는 다음을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다:
(a) 지질, 예를 들어 인지질, 특히 레시틴, 예를 들어 대두 레시틴, 난 레시틴 또는 난 인지질, 콜레스테롤 또는 장쇄 지방산, 예를 들어 올레산.
(b) 산화방지제, 예를 들어 n-프로필 갈레이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA) 및 이들의 혼합 이성질체, δ-α-토코페롤 및 이들의 혼합 이성질체, 아스코르브산, 프로필파라벤, 메틸파라벤 및 시트르산 (일수화물). 예를 들어 3％ 미만, 바람직하게는 1％ (w/w) 미만 양으로 사용됨.
(c) 담즙산 염, 예를 들어 이들의 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 타우로콜레이트.
(d) 안정화제, 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로스. 예를 들어 3％ 미만, 바람직하게는 1％ (w/w) 미만 양으로 사용됨.
(e) 항균제, 예를 들어 벤조산 (나트륨 염).
(f) 디옥틸숙시네이트, 디-옥틸나트륨 술포숙시네이트 또는 나트륨 라우릴 술페이트.
(g) 프로필렌 글리콜 모노지방산 및 이지방산 에스테르, 예를 들어 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 디라우레이트, 히드록시스테아레이트, 이소스테아레이트, 라우레이트, 리시놀레이트 등. 이 중에서도 미글리올 840 및 임비터(Imwitor) 408이라고 알려져 시판되는 프로필렌 글리콜 카프릴산/카프르산 디에스테르가 특히 바람직함.
(h) 프로테아제 억제제, 예를 들어 아프로티닌.
바람직하게는, 본 발명의 마이크로에멀젼 예비농축액의 희석시에 생성되는 o/w 마이크로에멀젼 소적 또는 입자의 직경은 예를 들어 레이저 광 산란 기술에 의한 수평균 직경으로 측정할 때 150 nm 미만, 더욱 바람직하게는 100 nm 미만, 훨씬 더욱 바람직하게는 50 nm 미만, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 35 nm 범위이다.
염료 용해성, 수분산성 및 전도성 측정 등의 간단한 시험을 이용하여 마이크로에멀젼이 o/w형인지 또는 w/o형인지 여부를 결정할 수 있다. 수용성 염료는 o/w 마이크로에멀젼 중에서는 분산될 것이지만, w/o 마이크로에멀젼 중에서는 원래의 형태로 유지될 것이다. 유사하게, o/w 마이크로에멀젼은 일반적으로 물 중에 분산가능하지만, w/o 마이크로에멀젼은 일반적으로 그렇지 않다. 또한, o/w 마이크로에멀젼은 전기를 전도하지만, w/o는 그렇지 않다. 이 시스템의 등방성은 편광하에서의 시험으로 확인할 수 있다. 미셀 성질의 마이크로에멀젼은 등방성이어서, 편광하에서 시험할 때 복굴절을 일으키지 않는다.
본 발명의 마이크로에멀젼 예비농축액, 바람직하게는 w/o 마이크로에멀젼 형태의 예비농축액은, 그 성분들이 접촉하게 되면 자발적으로 또는 실질적으로 자발적으로, 즉 실질적인 에너지 공급을 가하지 않아도 형성된다. 예를 들어, 고전단 에너지 없이도 균질화 및(또는) 마이크로유동화 또는 다른 기계적 진탕에 의해 형성된다. 따라서, 상기 마이크로에멀젼 예비농축액은, 필요에 따라서는 확실하게 완벽히 혼합되도록 완만한 혼합 또는 교반을 실시하여 적절량을 혼합하는 단순한 과정으로 쉽게 제조될 수 있다. 바람직하게는, 치료제를 친수성 상 중에 직접 용해하거나 또는 그의 스톡(stock) 용액을 희석하여 친수성 상 중에 용해한 후에 이것을 오일 및 낮은 HLB 값의 계면활성제의 사전 혼합된 조합물에 혼합하며 가한 다 음에 높은 HLB 값의 계면활성제를 가할 수도 있고, 또는 이 순서를 바꾸어 수행할 수도 있다. 별법으로, 오일, 낮은 HLB 값의 계면활성제, 높은 HLB 값의 계면활성제 및 친수성 성분을 혼합하여 약물-무함유 마이크로에멀젼 예비농축액을 먼저 제조한 후에 이 조성물에 치료제를 가할 수도 있다. 마이크로에멀젼 예비농축액을 제조하는 동안 모든 성분들을 가용화하기 위해 더 높은 온도 (40 내지 60℃)가 필요할 수도 있지만, 바람직한 시스템은 실온에서 제제화될 수 있다.
본원에서 정의된 바와 같이, 활성 성분 또는 치료제는 당업계에 공지된 표준 시험관내 및 생체내 시험법, 예를 들어 미국 특허 제5,559,111호에 개시되어 있는 시험법으로 측정할 수 있는 바와 같이 레닌 억제 활성을 발휘하는 임의의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 유도체를 지칭한다. δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 유도체는 문헌에 기재된 절차, 예를 들어 미국 특허 제5,559,111호에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 흡수 증진 부형제, 및 경구 투여될 수 있으며 생물학적 활성을 보유하는 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 레닌 억제제를 포함하고, 자발적으로 분산가능한 w/o 마이크로에멀젼을 제공하지만 수성 매질, 예를 들어 위액 중에서의 추가 희석시에는 o/w 마이크로에멀젼으로 전환되는 마이크로에멀젼 예비농축액 형태의 제약 조성물을 제공하고, 이에 의해서 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 유도체의 생체이용률이 충분치 못하였던 기존 제제의 단점이 극복된다.
따라서, 본 발명은 고혈압, 아테롬성경화증, 불안정 관상 증후군, 울혈성 심 부전, 심장 비대증, 심장 섬유증, 경색후 심근증, 불안정 관상 증후군, 이완기 기능장애, 만성 신장 질환, 간 섬유증, 신장병증, 혈관병 및 신경병증과 같은 당뇨병으로 인한 합병증, 관상 혈관 질환, 혈관성형술 후의 재발협착증, 안압 상승, 녹내장, 비정상적인 혈관 성장, 알도스테론과잉증, 인지력 손상, 알쯔하이머, 치매, 불안 상태 및 인지 장애의 치료가 필요한 환자에게 앞서 정의한 바와 같은 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
필요에 따라, 본 발명의 제약 조성물은 예를 들어 이것을 경구 투여가능한 캡슐 쉘(shell)에 충전함으로써 단위 투여량 형태로 제제화하는 것이 바람직하다. 상기한 캡슐 쉘은 연질 젤라틴 캡슐 쉘일 수도 있고 또는 경질 젤라틴 캡슐 쉘일 수도 있다. 조성물이 단위 투여량 형태인 경우, 각각의 단위 투여량은 활성 성분을 0.1 내지 300 mg, 바람직하게는 활성 성분을 10 내지 150 mg, 더욱 바람직하게는 활성 성분을 10 내지 100 mg, 예를 들어 15 mg 또는 75 mg 함유하는 것이 적합하다. 이러한 단위 투여량 형태는 요법의 특정 목적, 요법의 시기 등에 따라 1일 1 내지 5회 투여하는 것이 적합하다. 그러나, 원한다면, 상기 조성물은 마시는 용액제 형태일 수 있고, 물 또는 임의의 다른 수성 시스템, 예를 들어, 유즙(乳汁), 포도 과즙을 제외한 과즙 등을 포함하여 예를 들어 약 1:10 내지 약 1:100으로 희석하면 마시기에 적합한 콜로이드성 시스템 등을 제공할 수 있다.
추가로, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 앞서 기재한 제약 조성물에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명은 약제 제조에 있어서 지방산 트리글리세리드, 낮은 HLB 값의 계면활성제, 높은 HLB 값의 계면활성제, 친수성 성분 및 상기 정의한 치료제의 용도를 제공한다.
따라서, 본 발명은 레닌 활성에 의해 매개되는 상태, 바람직하게는 고혈압, 아테롬성경화증, 불안정 관상 증후군, 울혈성 심부전, 심장 비대증, 심장 섬유증, 경색후 심근증, 불안정 관상 증후군, 이완기 기능장애, 만성 신장 질환, 간 섬유증, 신장병증, 혈관병 및 신경병증과 같은 당뇨병으로 인한 합병증, 관상 혈관 질환, 혈관성형술 후의 재발협착증, 안압 상승, 녹내장, 비정상적인 혈관 성장, 알도스테론과잉증, 인지력 손상, 알쯔하이머, 치매, 불안 상태 및 인지 장애의 치료용 약제의 제조에 있어서, 본원에서 기재한 바와 같은 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은, 예를 들어 하기 예시한 실시예에서의 조성물은 표준 안정성 시험으로 나타나는 바와 같이 양호한 안정성 특성을 나타낼 수 있으며, 예를 들어 1년, 2년 또는 3년, 및 심지어는 그 이상까지의 저장 안정성을 가질 수 있다. 미셀 예비농축액, 특히 w/o 예비농축액 형태의 본 발명의 조성물은 안정적인 1일 또는 그 이상 안정적인 수성 미셀, 예를 들어 o/w 마이크로에멀젼을 생성한다.
상기한 기재는 본 발명의 바람직한 실시양태를 포함하여 본 발명을 완전하게 개시한 것이다. 본원에서 구체적으로 개시한 상기 실시양태의 변형 및 개선은 하기하는 청구의 범위 내에 속한다. 추가의 설명 없이도, 당업자라면 전술한 기재로부터 본 발명을 최대한 이용할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 본원의 실시예는 단지 예시하기 위한 것이지 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것임 을 이해해야 한다.
일반적으로, 하기 예시한 실시예의 마이크로에멀젼 예비농축액은 우선 적절량의 치료제, 예를 들어 알리스키렌을 친수성 성분, 예를 들어 PEG 300 중에 필요하다면 완전한 용해 달성을 위해 교반하면서 용해하여 제조될 수 있다. 이어서, 약물을 함유하는 상기 친수성 상을 오일과 낮은 HLB 값의 계면활성제의 혼합물 적절량 (중량)에 첨가한 후, 완만하게 교반하면서 여기에 높은 HLB 값의 계면활성제를 첨가한다. 별법으로, 약물을 함유하는 상기 친수성 상을 높은 HLB 값의 계면활성제에 첨가하고, 완벽하게 혼합한 후에 이것을 오일과 낮은 HLB 값의 계면활성제 혼합물에 첨가한다. 필요하다면, 상기한 약물-함유 마이크로에멀젼 예비농축액을 이후에 상응하는 약물-무함유 마이크로에멀젼으로 희석하여 약물 농도를 조정한다.
실시예 1
알리스키렌 75.00 mg
폴리소르바트 80 (트윈 80) 212.50 mg
PEG 300 42.50 mg
프로필렌 글리콜 디-카프릴레이트/카프레이트 (캅텍스 200) 166.67 mg
카프릴산 56.67 mg
실시예 2
알리스키렌 75.00 mg
마크로골(Macrogol)-15 히드록시스테아레이트 (솔루톨 HS15) 233.75 mg
PEG 300 21.25 mg
글리세릴 트리-카프릴레이트/카프레이트 (미글리올 812) 166.67 mg
카프릴산 56.67 mg
실시예 3
알리스키렌 75.00 mg
마크로골-15 히드록시스테아레이트 (솔루톨 HS15) 212.50 mg
PEG 300 21.25 mg
프로필렌 글리콜 디-카프릴레이트/카프레이트 (캅텍스 200) 127.50 mg
카프릴산 63.75 mg
실시예 4
알리스키렌 75.00 mg
마크로골-15 히드록시스테아레이트 (솔루톨 HS15) 212.50 mg
PEG 300 21.25 mg
프로필렌 글리콜 디-카프릴레이트/카프레이트 (캅텍스 200) 127.50 mg
카프릴산의 모노글리세리드/디글리세리드 (카프물 MCM C8) 63.75 mg
실시예 5
알리스키렌 15.00 mg
마크로골-15 히드록시스테아레이트 (솔루톨 HS15) 344.75 mg
PEG 300 49.25 mg
프로필렌 글리콜 디-카프릴레이트/카프레이트 (캅텍스 200) 394.00 mg
카프릴산 197.00 mg
실시예 6
알리스키렌 15.00 mg
마크로골-15 히드록시스테아레이트 (솔루톨 HS15) 443.25 mg
PEG 300 49.25 mg
글리세릴 트리-카프릴레이트/카프레이트 (미글리올 812) 328.33 mg
카프릴산 164.17 mg
실시예 7
알리스키렌 15.00 mg
마크로골-15 히드록시스테아레이트 (솔루톨 HS15) 492.50 mg
PEG 300 49.25 mg
카프리올 90 295.50 mg
카프릴산의 모노글리세리드/디글리세리드 (카프물 MCM C8) 147.75 mg
실시예 8
알리스키렌 15.00 mg
폴리소르바트 80 (트윈 80) 394.00 mg
PEG 300 98.50 mg
프로필렌 글리콜 디-카프릴레이트/카프레이트 (캅텍스 200) 328.33 mg
카프릴산의 모노글리세리드/디글리세리드 (카프물 MCM C8) 164.17 mg
실시예 9
알리스키렌 15.00 mg
폴리소르바트 80 (트윈 80) 344.75 mg
PEG 300 98.50 mg
프로필렌 글리콜 디-카프릴레이트/카프레이트 (캅텍스 200) 361.17 mg
카프릴산의 모노글리세리드/디글리세리드 (카프물 MCM C8) 180.58 mg
실시예 10
알리스키렌 15.00 mg
비타민 E-TPGS 394.00 mg
PEG 300 98.50 mg
프로필렌 글리콜 디-카프릴레이트/카프레이트 (캅텍스 200) 328.33 mg
카프릴산의 모노글리세리드/디글리세리드 (카프물 MCM C8) 164.17 mg
실시예 11
알리스키렌 15.00 mg
비타민 E-TPGS 197.00 mg
PEG 300 98.50 mg
프로필렌 글리콜 디-카프릴레이트/카프레이트 (캅텍스 200) 459.67 mg
카프릴산의 모노글리세리드/디글리세리드 (카프물 MCM C8) 229.83 mg
실시예 12
알리스키렌 15.00 mg
비타민 E-TPGS 295.50 mg
PEG 300 98.50 mg
프로필렌 글리콜 디-카프릴레이트/카프레이트 (캅텍스 200) 394.00 mg
카프릴산의 모노글리세리드/디글리세리드 (카프물 MCM C8) 197.00 mg
실시예 13
알리스키렌 15.00 mg
비타민 E-TPGS 344.75 mg
PEG 300 98.50 mg
프로필렌 글리콜 디-카프릴레이트/카프레이트 (캅텍스 200) 361.17 mg
카프릴산의 모노글리세리드/디글리세리드 (카프물 MCM C8) 180.58 mg

Claims (28)

  1. (a) 친유성 성분,
    (b) 높은 HLB (친수성-친유성 평형, Hydrophilic-Lipophilic Balance) 값의 계면활성제, 및
    (c) 친수성 성분
    을 포함하는 흡수 증진 담체 매질 중에 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 레닌 억제제를 포함하고, 혼합시에 안정적인 마이크로에멀젼 예비농축액을 형성하는 경구 투여용 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 친유성 성분이 낮은 HLB 값의 계면활성제를 포함하는 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 친유성 성분이 중쇄 또는 장쇄 지방산 또는 이들의 지방산 혼합물을 기재로 하는 낮은 HLB 값의 계면활성제, 및 중쇄 또는 장쇄 지방산 트리글리세리드 또는 이들의 트리글리세리드 혼합물인 오일을 포함하는 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 친유성 성분이 중쇄 지방산 또는 이들의 지방산 혼합물을 기재로 하는 낮은 HLB 값의 계면활성제, 및 중쇄 지방산 트리글리세리드 또는 이들의 트리글리세리드 혼합물인 오일을 포함하는 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 마이크로에멀젼 예비농축액이, 투여 또는 수성 매질로 희석시에 자발적으로 수중유 마이크로에멀젼으로 전환되는 유중수 마이크로에멀젼의 형태인 제약 조성물.
  6. 제4항에 있어서, δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 레닌 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염인 제약 조성물:
    <화학식 I>
    Figure 112006042153296-PCT00002
    상기 식에서,
    R1은 C1 - 4알콕시-C1 - 4알콕시 또는 C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬이고,
    R2는 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이며,
    R3 및 R4는 독립적으로 분지쇄 C3 -4 알킬이다.
  7. 제6항에 있어서, δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 레닌 억제제가 R1이 3-메톡시프로폭시이고, R2가 메톡시이며, R3 및 R4가 이소프로필인 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염인 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 레닌 억제제가 (2S,4S,5S,7S)-5-아미노-4-히드록시-2-이소프로필-7-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-8-메틸-노난산 (2-카르바모일-2-메틸-프로필)-아미드 헤미푸마레이트인 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 마이크로에멀젼 예비농축액이, 투여 또는 수성 매질로 희석시에 자발적으로 수중유 마이크로에멀젼으로 전환되는 유중수 마이크로에멀젼의 형태인 제약 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 친유성 성분의 중쇄 지방산의 탄소 원자가 8 내지 12개인 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 오일이 프로필렌 글리콜 디-카프릴레이트/카프레이트 및 글리세릴 트리-카프릴레이트/카프레이트로부터 선택된 제약 조성물.
  12. 제6항에 있어서, 낮은 HLB 값의 계면활성제의 HLB 값이 약 2.5 내지 약 6 범위인 제약 조성물.
  13. 제6항에 있어서, 높은 HLB 값의 계면활성제의 HLB 값이 약 13 내지 약 20 범 위인 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 높은 HLB 값의 계면활성제가 폴리소르바트(polysorbat) 80, 마크로골(macrogol)-15 히드록시스테아레이트, 비타민 E-TPGS 및 폴리옥실(polyoxyl) 40 수소첨가 피마자유로부터 선택된 제약 조성물.
  15. 제6항에 있어서, 친수성 상이 PEG 300을 포함하는 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 친유성 성분의 중쇄 지방산의 탄소 원자가 8 내지 12개인 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 낮은 HLB 값의 계면활성제의 HLB 값이 약 2.5 내지 약 6 범위인 제약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 높은 HLB 값의 계면활성제의 HLB 값이 약 13 내지 약 20 범위인 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 레닌 억제제가 R1이 3-메톡시프로폭시이고, R2가 메톡시이며, R3 및 R4가 이소프로필인 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염인 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 오일이 프로필렌 글리콜 디-카프릴레이트/카프레이트 및 글리세릴 트리-카프릴레이트/카프레이트로부터 선택된 제약 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 높은 HLB 값의 계면활성제가 폴리소르바트 80, 마크로골-15 히드록시스테아레이트, 비타민 E-TPGS 및 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유로부터 선택된 제약 조성물.
  22. 제19항에 있어서, δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 레닌 억제제가 (2S,4S,5S,7S)-5-아미노-4-히드록시-2-이소프로필-7-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-벤질]-8-메틸-노난산 (2-카르바모일-2-메틸-프로필)-아미드 헤미푸마레이트인 제약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 오일이 프로필렌 글리콜 디-카프릴레이트/카프레이트 및 글리세릴 트리-카프릴레이트/카프레이트로부터 선택된 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 높은 HLB 값의 계면활성제가 폴리소르바트 80, 마크로골-15 히드록시스테아레이트, 비타민 E-TPGS 및 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유로부터 선택된 제약 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 마이크로에멀젼 예비농축액이, 투여 또는 수성 매질로 희석시에 자발적으로 수중유 마이크로에멀젼으로 전환되는 유중수 마이크로에멀젼의 형태인 제약 조성물.
  26. 고혈압, 울혈성 심부전, 심장 비대증, 심장 섬유증, 경색후 심근증, 신장병증, 혈관병 및 신경병증과 같은 당뇨병으로 인한 합병증, 관상 혈관 질환, 혈관성형술 후의 재발협착증, 안압 상승, 녹내장, 비정상적인 혈관 성장, 알도스테론과잉증, 불안 상태 및 인지 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
  27. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 제약 조성물.
  28. 레닌 활성과 관련된 상태의 치료용 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 제약 조성물의 용도.
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