RU2395508C1 - Новые производные бензотиазинона и их применение в качестве антибактериальных средств - Google Patents
Новые производные бензотиазинона и их применение в качестве антибактериальных средств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2395508C1 RU2395508C1 RU2008151149/04A RU2008151149A RU2395508C1 RU 2395508 C1 RU2395508 C1 RU 2395508C1 RU 2008151149/04 A RU2008151149/04 A RU 2008151149/04A RU 2008151149 A RU2008151149 A RU 2008151149A RU 2395508 C1 RU2395508 C1 RU 2395508C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dioxa
- benzothiazin
- azaspiro
- compound
- dec
- Prior art date
Links
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title abstract description 4
- MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 2h-1$l^{4},2-benzothiazine 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)NC=CC2=C1 MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 9
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 2- (7,12-dioxa-8-azaspiro [5,6] dodec-3-yl) -6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- OIVWRILMGSSNGF-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-diethoxypiperidin-1-yl)-6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound C1CC(OCC)(OCC)CCN1C1=NC(=O)C2=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C2S1 OIVWRILMGSSNGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GTUIRORNXIOHQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound O1C(C)COC11CCN(C=2SC3=C([N+]([O-])=O)C=C(C=C3C(=O)N=2)C(F)(F)F)CC1 GTUIRORNXIOHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- QSJGFZDTACFFEX-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(N=2)=O)=C1SC=2N(CC1)CCC21OCCO2 QSJGFZDTACFFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEIILLGFAIGEOG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound O1C(C)C(C)OC11CCN(C=2SC3=C([N+]([O-])=O)C=C(C=C3C(=O)N=2)C(F)(F)F)CC1 VEIILLGFAIGEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VJSHKFYWACQPMO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzothiazine-6-carbonitrile Chemical compound O1C(C)COC11CCN(C=2SC3=C([N+]([O-])=O)C=C(C=C3C(=O)N=2)C#N)CC1 VJSHKFYWACQPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- CLYBTEDMGHNHHL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound N=1C(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C2SC=1N(CC1)CCC21OCCO2 CLYBTEDMGHNHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMXVZRSVFQPDSH-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-7-methyl-6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(C)=C([N+]([O-])=O)C=C(C(N=2)=O)C=1SC=2N(CC1)CCC21OCCO2 UMXVZRSVFQPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PFVRLCVNKFTIHO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound O1C(C)COC11CCN(C=2SC3=C([N+]([O-])=O)C=C(C=C3C(=O)N=2)[N+]([O-])=O)CC1 PFVRLCVNKFTIHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YDSGXDNXKNXNQV-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-(3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound O1C(C)COC11CCN(C=2SC3=C([N+]([O-])=O)C(C)=C(C=C3C(=O)N=2)[N+]([O-])=O)CC1 YDSGXDNXKNXNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 2
- QDCNDFPWSATDRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undecan-9-yl)-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(N=2)=O)=C1SC=2N(CC1)CCC21OCCCO2 QDCNDFPWSATDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 abstract description 2
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- RHEJIPYJRKZVBA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-yl)-6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound O1C(C)(C=2SC3=C([N+]([O-])=O)C=C(C=C3C(=O)N=2)[N+]([O-])=O)COC21CCNCC2 RHEJIPYJRKZVBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- LWFUFLREGJMOIZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O LWFUFLREGJMOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- PGPIAKBVRKWQON-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzothiazine-6-carbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C#N)=CC(C(N=2)=O)=C1SC=2N(CC1)CCC21OCCO2 PGPIAKBVRKWQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWSWGHTXPGSKST-UHFFFAOYSA-N 2-(7,12-dioxa-3-azaspiro[5.6]dodecan-3-yl)-6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound N=1C(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C2SC=1N(CC1)CCC21OCCCCO2 OWSWGHTXPGSKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- GBEMNSRGSOIQIX-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CSC2=C1 GBEMNSRGSOIQIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJMGWMDITIICJK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl VJMGWMDITIICJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXOOYOGWDCMSKG-UHFFFAOYSA-N 2-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undecan-9-yl)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzothiazine-6-carbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C#N)=CC(C(N=2)=O)=C1SC=2N(CC1)CCC21OCCCO2 BXOOYOGWDCMSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEEACTTWORLLPM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CNC=N1 HEEACTTWORLLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOWGCWIDCJFGFG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(Cl)=O)=C1Cl MOWGCWIDCJFGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUASQOAEBVHEHE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC([N+]([O-])=O)=C1O RUASQOAEBVHEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RETYNXIZDXSBKL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-methyl-3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound CC1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(O)=O)C(O)=C1[N+]([O-])=O RETYNXIZDXSBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUNYRQCTAPBWCF-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1O XUNYRQCTAPBWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010013453 Disseminated tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061822 Drug intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 201000006836 Miliary Tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000186365 Mycobacterium fortuitum Species 0.000 description 1
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 1
- 108700035964 Mycobacterium tuberculosis HsaD Proteins 0.000 description 1
- 241000187644 Mycobacterium vaccae Species 0.000 description 1
- 241000144944 Mylossoma aureum Species 0.000 description 1
- 101100062394 Picea mariana DAD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(E)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl]-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)c1ccncc1.CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(\C=N\N4CCN(C)CC4)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004490 capsule suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000004659 dithiocarbamates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006379 löwenstein-jensen medium Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004613 tight binding model Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Описываются новые производные бензотиазинона формулы (I) и их использование в качестве антибактериальных средств при инфекционных заболеваниях, вызываемых бактериями, особенно вызываемых микобактериями туберкулеза (ТБ) и проказы, в которых R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой NO2, CN, CONR7R8, COOR9, СНО, галоген, SO2NR7R8, OCF3, трифторметил; R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой Н или метил; R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой линейный или разветвленный алифатический радикал, имеющий 1-8 членов в цепи, или R5 и R6 вместе представляют собой бивалентный радикал -(CR9 2)m-, или R5 и R6 вместе представляют собой бивалентный радикал: ! ! R7, R8 и R9 независимо представляют собой Н или линейный или разветвленный алифатический радикал, имеющий 1-7 членов в цепи, или фенил. Описывается также способ получения производных бензотиазинона, фармацевтическая композиция, обладающая активностью против микобактерий. 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 6 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к новым производным бензотиазина и их применению в качестве антибактериальных средств при инфекционных заболеваниях млекопитающих (людей и животных), вызываемых бактериями, особенно при таких заболеваниях, как туберкулез (ТБ) и проказа, вызываемых микобактериями.
Тиазиноны, их производные и их применение в качестве антибактериальных средств, особенно против микобактерий (ТБ), описаны, например, в AR 242567 А1, AU 3704400 A1, CA 1322551 C1 или ЕР 0245901 В1.
Как известно, во всем мире наблюдается угрожающий рост заболеваемости туберкулезом, вызываемого микобактериями, выработавшими устойчивость к имеющимся лекарствам (B.R.Bloom, J.L.Murray. Tuberculosis: commentary on a reemergent killer. Science 257, 1992, 1055-1064). Чрезвычайно опасным является распространение микобактерий, обладающих множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Таковыми являются микобактерии, устойчивые по меньшей мере к двум из наиболее активных лекарств от туберкулеза, изониазиду и рифампицину, а также устойчивые к стрептомицину, пиранзинамиду и этамбутолу. Доля МЛУ-ТБ в некоторых странах уже превышает 20%. С учетом общего роста количества заболеваний туберкулезом это ежегодно служит причиной около 3000000 смертей по всему миру.
Для лечения таких заболеваний, как ТБ или проказа, существует острая необходимость в новых лекарствах с новыми механизмами действия, особенно для преодоления лекарственной устойчивости и для преодоления известных существенных побочных эффектов имеющихся лекарств.
Задача изобретения
Настоящее изобретение направлено на создание новых соединений, обладающих активностью против микобактерий, как потенциально новых лекарств от туберкулеза, призванных решить проблемы, связанные с устойчивостью и лекарственной непереносимостью.
Решение технической проблемы
Цель была достигнута получением соединений формулы I
или его соли,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой NO2, CN, CONR7R8, COOR9, СНО, галоген, SO2NR7R8, OCF3, моно-, ди- или трифторметил;
R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой Н или метил;
R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой линейный или разветвленный алифатический радикал, имеющий 1-8 членов в цепи, или R5 и R6 вместе представляют собой бивалентный радикал -(CR9 2)m-, или R5 и R6 вместе представляют собой бивалентный радикал:
где m равен 1-4;
R7, R8 и R9 независимо представляют собой Н или линейный или разветвленный алифатический радикал, имеющий 1-7 членов в цепи, или фенил.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), выбранным из группы, состоящей из:
2-(4-R5-4-R6-пиперидин-1-ил)-8-нитро-6-трифторметил-1,3-бензотиазин-4-он,
6-циано-2-(4-R5-4-R6-пиперидин-1-ил)-8-нитро-1,3-бензотиазин-4-он,
6-амидо-2-(4-R5-4-R6-пиперидин-1-ил)-8-нитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-Rl-6-R2-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-Rl-6-R2-1,3-бензотиазин-4-он,
2-[(2R)-2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил]-8-Rl-6-R2-1,3-бензотиазин-4-он,
2-[(2S)-2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил]-8-Rl-6-R2-l,3-бензотиазин-4-он,
2-(2,3-диметил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-Rl-6-R2-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(1,5-диокса-9-азаспиро[5.5]ундец-9-ил)-8-Rl-6-R2-1,3-бензотиазин-4-он,
где R1, R2, R5 и R6 имеют значения, указанные выше.
Более конкретно, настоящее изобретение относится по меньшей мере к одному соединению, выбранному из группы, состоящей из:
2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(7,12-диокса-8-азаспиро[5.6]додец-3-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-7-метил-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил,
2-(1,4-диокса-8-азампиро[4.5]дец-8-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(4,4-диэтоксипиперидин-1-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
7-метил-2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(2,3-диметил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(1,5-диокса-9-азаспиро[5,.5]ундец-9-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(1,5-диокса-9-азаспиро[5.5]ундец-9-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил,
2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил.
Для получения целевых соединений мы разработали оригинальный способ синтеза 1,3-бензотиазин-4-она с использованием производных дитиокарбамата в качестве промежуточного соединения (способ А). Классический способ синтеза 1,3-бензотиазин-4-она с использованием тиоцианатных солей (способ В) также пригоден. Оба способа представлены на схеме ниже.
Соединения по настоящему изобретению неожиданно демонстрируют высокую антибактериальную активность, особенно против микобактерий, с величинами минимальных подавляющих концентраций (МПК) в диапазоне от 0,23 пг/мл до не более 10 мкг/мл для быстрорастущих микобактерий, в диапазоне 0,195-1,56 мкг/мл для М. tuberculosis, включая полирезистентные штаммы, определенными классическим способом, и величиной МПК 0,030 мкг/мл для М. tuberculosis H37Rv, определенной методом с использованием красителя Alamar Blue. Соединения по настоящему изобретению неожиданно демонстрируют высокий уровень селективности по отношению исключительно к микобактериям, что существенно снижает вероятность вредных побочных эффектов.
Соединения по настоящему изобретению не мутагенны при концентрации 5 мг/мл в SOS-хромотесте.
Соединения по настоящему изобретению терапевтически активны in vivo на мышиной модели туберкулезной инфекции, превосходя основное противотуберкулезное лекарство изониазид, использованное в качестве положительного контроля. Выжили 100% мышей. Все животные в контрольной группе умерли не позднее 33 дня.
Соединение по настоящему изобретению (особенно соединение №2 = пример 1 в примерах осуществления изобретения) не токсично при пероральном введении дозировок в диапазоне до 2000 мг/кг, и представляет собой соединение, хорошо переносимое животными в первый и последующие 24 часа после введения. В течение 7 дней исследований соединение 2 не вызвало изменений в общем состоянии и поведении мышей, не повлияло на двигательную и рефлекторную активность, циклы активности и спокойствия, чистку, потребление пищи, не было случаев смерти животных. LD50 для соединения 2 составляет >2000 мг/кг.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению пригодны для лечения туберкулезной инфекции и других инфекций, вызванных микобактериями, у людей и животных.
Соответственно настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I.
Изобретение также относится к соединению формулы I для использования в способе лечения бактериальных инфекций у млекопитающих. Предпочтительными соединениями формулы I для использования в таком способе являются соединения, особо перечисленные выше.
Препараты соединений по настоящему изобретению получают приготовлением разбавленных растворов или суспензий в фармацевтически приемлемой водной, органической или водно-органической среде для местного или парентерального введения внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекцией, или для интраназального применения; или выпускаются в форме таблетки, капсулы или водной суспензии с традиционными наполнителями для перорального введения или в форме суппозитория.
Соединения можно использовать в дозировках 0,001 -1000 мг/кг массы тела.
Описанные далее примеры в приведенной ниже экспериментальной части служат для иллюстрации изобретения, но не должны пониматься как ограничивающие данное изобретение.
Структуры соединений по настоящему изобретению устанавливали по способу синтеза и данным элементного анализа, а также с помощью метода ядерного магнитного резонанса и/или масс-спектрометрии, а также рентгеноструктурным анализом.
Примеры осуществления изобретения
Исходные материалы
Реагенты и растворители приобретали в Lancaster Synthesis (Lancashire, Англия) или в Aldrich (Sigma-Aldrich Company, St-Louis, США) и использовали в синтезе без дополнительной очистки. Температуры плавления определяли в соответствии с ВР процедурой и не корректировали (Electrothermal 9001, GB). Если в результатах анализа указаны только символы элементов, то экспериментально найденные значения находились в пределах ±0.3% от теоретически рассчитанных значений (Carlo-Erba 5500, Италия). ЯМР спектры записывали на приборе Varian Unity Plus 400 (США). Химические сдвиги для 1Н ЯМР выражены в м.д. в слабое поле относительно ТМС (δ). Масс-спектры записывали на приборе Finnigan SSQ-700 (США) с прямым вводом. Протекание реакций и чистоту соединений контролировали методом ТСХ с использованием алюминиевых пластинок Silicagel 60 F254 (Merck Co, Германия).
Пример 1
2-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он, (соединение 1)
Способ А.
К 50 мл перемешиваемого 25%-ного водного раствора аммиака прикапывали раствор 5 г 2-хлор-3-нитро-5-трифторметилбензоилхлорида (D.E Welch, R.R.Baron, B.A.Burton, J. Med. Chem. 12; 2; 1969; 299-303) в ацетонитриле (10 мл) при -20°С. Через 10 мин добавляли 50 мл этилацетата. Органическую фазу отделяли, дважды промывали водой, высушивали над Na2SO4, обрабатывали активированным углем, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали кристаллизацией из этанола. Выход 2-хлор-3-нитро-5-(трифторметил)бензамида составил 92%. Т.пл. 195-197°С (метанол). Вычислено для C8Н4ClFN2O3: С, 35,78; Н, 1,50; N, 10,43
Найдено: С, 36,01; Н, 1,53; N, 10,39
0,5 г 2,2-хлор-3-нитро-5-(трифторметил)бензамида растворяли в 25 мл этанола. Реакционную смесь обрабатывали 0,5 г дигидрата натриевой соли 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-дитиокарбоновой кислоты (Z. Ge, R. Li, Т. Cheng, Synth. Commun., 29, 18, 1999, 3191 - 3196) и оставляли на 18 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали в 50 мл охлажденной воды и отфильтровывали полученный желтый осадок. Чистый конечный продукт получали после двукратной перекристаллизации из этанола. 2-(Аминокарбонил)-6-нитро-4-(трифторметил)фенил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбодитиоат представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 0,47 г.Т.пл. 138-140°С.
Вычислено для C11H12N4O2S2: С, 42,57; Н, 3,57; N, 9,31; S, 14,21
Найдено: С, 42,61; Н, 3,67; N, 9,22; S, 14,30
0,4 г 2-(аминокарбонил)-6-нитро-4-(трифторметил)фенил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбодитиоата растворяли в 25 мл этанола. Реакционную смесь обрабатывали 0,32 г Na2HPO4×12H2O и кипятили в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, светло-желтый осадок отфильтровывали и промывали 30 мл метанола. Чистый конечный продукт получали после двукратной перекристаллизации из этанола. 2 - представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 0,47 г. Т.пл. 211-212°С.
Rf (гексан-ацетон; 2/1) - 0,35
MC:m/z 417(M+).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,83 и 8,77 (два 1Н, два с, 2СН), 3,80 (8Н, уширенный с, N(CH2CH2)2C), 2,02 (4Н, уширенный с, OCH2CH2O) м.д.
Вычислено для C16H14F3N3O5S: С, 46,04; Н, 3,38; N, 10,07; S, 7,68
Найдено: С, 45,94; Н, 3,37; N, 10,09; S, 7,76
Способ В. Методика в точности повторяла методику, описанную в J.Imrich, P.Kristian, Coll. Czech. Chem. Commun., 47, 1982. 3268-3282; D.Koscik, P.Kristian, J.Gonda, E.Dandarova, Coll. Czech. Chem. Commun., 48, 1983, 3315-3328; D.Koscik, P.Kristian, O.Forgac, Coll. Czech. Chem. Commun., 48, 1983, 3427-3432; Т.Н.Cronin, Н. - J.E. Hess, Pat. US 3522247. Выход 2-(1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-трифторметил)-1,3-бензо-тиазин-4-она составлял 0,21 г. Соединение по спектроскопическим данным идентично соединению, полученному способом А.
Пример 2
2-(2-Метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он, (соединение 2)
Получено по методике, описанной в Примере 1. Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 54%. Т.пл. 192-3°С.
Rf (гексан-ацетон; 2/1) - 0,30.
MC: m/z 431 (M+).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,81 и 8,77 (два 1Н, два с, 2СН), 4,24 (1Н, м, СН), 4,11 (1Н, м, СН), 4,06 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 3,47 (1Н, т, СН), 3,27 (1Н, с, СН), 1,80 (4Н, уширенный д, С(СН2)2), 1,23 (3Н, д, СН3) м.д.
Вычислено для C17H16N3O5S: С, 47,33; Н, 3,74; N, 9,74; S, 7,43
Найдено: С, 47,36; Н, 3,80; N, 9,87; S, 7,51
Пример 3
2-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он, (соединение 4)
Получено по методике, описанной в Примере 1, с использованием 2-гидрокси-3,5-динитробензойной кислоты в качестве исходного материала. Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 43%. Т.пл. 271-3°С (EtOH/ДМФА).
Rf (гексан-ацетон; 2/1) - 0,25.
MC: m/z 394 (M+).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 9,15 и 9,12 (два 1H, два с, 2СН), 3,86 (8Н, уширенный с, N(CH2CH2)2C), 2,97 (4Н, уширенный с, OCH2CH2O) м.д.
Вычислено для C15H14N4O7S: С, 45,68; Н, 3,58; N, 14,21; S, 8,13
Найдено: С, 45,34; Н, 3,56; N, 14,30; S, 7,98
Пример 4
2-(2-Метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]децил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он, (соединение 4)
Получено по методике, описанной в Примере 1, с использованием 2-гидрокси-3,5-динитробензойной кислоты в качестве исходного материала. Желтое кристаллическое вещество. Выход 57%. Т.пл. 139-142°С (EtOH/ДМФА).
Rf (гексан-ацетон; 2/1) - 0,50.
MC: m/z 408 (М+).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 9,08 и 9,11 (два 1H, два с, 2СН), 4,23 (1Н, м, СН), 4,10 (1Н, м, СН), 4,06 (4Н, уширенный с, N(HC2)2), 3,43 (1Н, т, СН), 3,27 (1Н, с, СН), 1,80 (4Н, уширенный д, С(СН2)2), 1,20 (3Н, д, СН3) м.д.
Вычислено для C16H16N4O7S: С, 47,06; Н, 3,95; N, 13,72; S, 7,85
Найдено: С, 46,87; Н, 3,91; N, 13,57; S, 7,83
Пример 5
2-(2,3-Диметил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он, (соединение 5)
Получено по методике, описанной в Примере 1, с использованием 2-гидрокси-3-нитро-5-трифторметилбензойной кислоты в качестве исходного материала. Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 58%. Т.пл. 205-207°С (EtOH/ДМФА).
Rf (гексан-ацетон; 2/1) - 0,55.
MC: m/z 44522 (M+).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,82 и 8,77 (два 1Н, два с, 2СН), 3,86 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 3,45-3,53 (2Н, м, 2СН), 2,41 (4Н, уширенный д, С(СН2)2), 1,13-1,17 (6Н, м, 2СН3) м.д.
Вычислено для C18H18F3N3O5S: С, 48,54; Н, 4,07; N, 9,43; S, 7,20
Найдено: С, 48,66; Н, 4,12; N, 9,32; S, 7,46
Пример 6
2-(4,4-Диэтоксипиперидин-1 -ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он, (соединение 6)
Получено по методике, описанной в Примере 1, с использованием в качестве исходного материала 2-гидрокси-3,5-динитробензойной кислоты. Желтое кристаллическое вещество. Выход 32%. Т.пл. 179-181°С (i-PrOH).
Rf (гексан-ацетон; 2/1) - 0,30.
MC: m/z 424(M+).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 9,08 и 9,11 (два 1Н, два с, 2СН), 3,60-3,67 (4Н, м, N(CH2)2) 2,11-2,08 (4Н, м, С(СН2)2), 3,47 и 3,57 (два 2Н, кв, 2OCH2), 1,16 (6Н, т, 2СН3), м.д.
Вычислено для C17H20N4O7S: С, 48,11; Н, 4,75; N, 13,20; S, 7,56
Найдено: С, 48,12; Н, 4,73; N, 13,41; S, 7,67
Пример 7
2-(7,12-Диокса-3-азаспиро[5.6]додец-3-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он, (соединение 7)
Получено по методике, описанной в Примере 1, с использованием в качестве исходного материала 2-гидрокси-3,5-динитробензойной кислоты. Желтое кристаллическое вещество. Выход 51%. Т.пл. 193-195°С (i-PrOH/ДМФА).
Rf (гексан-ацетон; 2/1) - 0,45.
MC: m/z 422(M+).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,97 и 9,16 (два 1Н, два с, 2СН), 3,57-3,74 (8Н, м, 4СН2), 1,93-2,35 (8Н, м, 4СН2) м.д.
Вычислено для C17H18H4O7S: С, 48,34; Н, 4,30; N, 13,26; S, 7,56
Найдено: С, 48,21; Н, 4,43; N, 13,30; S, 7,66
Пример 8
2-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-7-метил-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он, (соединение 8)
Получено по методике, описанной в Примере 1, с использованием в качестве исходного материала 2-гидрокси-4-метил-3,5-динитробензойной кислоты. Желтое кристаллическое вещество. Выход 51%. Т.пл. 207-210°С (i-PrOH/ДМФА).
Rf (гексан-ацетон; 2/1) - 0,30.
MC: m/z 408(M+).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,77 (1Н, с, СН), 3,86 (8Н уширенный с, N(CH2CH2)2C), 2,97 (4Н, уширенный с, OCH2CH2O), 2,79 (3Н с, СН3) м.д.
Вычислено для C16H16H4O7S: С, 47,06; Н, 3,95; N, 13,72; S, 7,85
Найдено: С, 47,12; Н, 4,01; N, 13,69; S, 7,94
Пример 9
2-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил, (соединение 9)
К перемешиваемому раствору 5 г (19 ммоль) 2-гидрокси-5-иодобензойной кислоты в 50 мл ДМФА добавляли небольшими порциями 2,5 г (22 ммоль) сухого CuCN (I). Реакционную смесь кипятили в течение 5 ч, добавляли 100 мл воды и 50 мл этилацетата. Затем при хорошей вентиляции осторожно добавляли концентрированную соляную кислоту, пока pH не достиг ~ 3. Органическую фазу отделяли, дважды промывали водой, высушивали над Na2SO4, обрабатывали активированным углем, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали кристаллизацией из воды. Выход 5-циано-2-гидроксибензойной кислоты составил 71%. По методике, описанной в Примере 1. Выход 44%. Т.пл. 217-220°С (EtOH/ДМФА).
Rf (гексан-ацетон; 2/1) - 0,50.
MC: m/z 374(M+).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,74 и 8,67 (два 1Н, два с, 2СН), 3,41 (8Н, уширенный с, N(CH2CH2)2C), 2,93 (4Н, уширенный с, OCH2CH2O) м.д.
Вычислено для C16H14N4O5S: С, 51,33; Н, 3,77; N, 14,97; S, 8,57
Найдено: С, 51,30; Н, 3,84; N, 14,89; S, 8,62
Пример 10
2-(2-Метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил, (соединение 10)
Получено по методике, описанной в Примере 9. Желтое кристаллическое вещество. Выход 34%. Т.пл. 251-253°С (EtOH/ДМФА).
Rf (гексан-ацетон; 2/1) - 0,40.
МС: m/z 388 (М+).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,73 и 8,61 (два 1Н, два с, 2СН), 4,23 (1Н, м, СН), 4,11 (1Н, м, СН), 4,07 (4Н, уширенный с N(CH2)2), 3,51 (1Н, т, СН), 3,27 (1Н, с, СН), 1,81 (4Н, уширенный д, С(СН2)2), 1,22 (3Н, д. СН3) м.д.
Вычислено для C17H16N4O5S: С, 52,57; Н, 4,15; N, 14,43; S, 8,26
Найдено: С, 52,42; Н, 4,08; N, 14,50; S, 8,27
Пример 11
2-(1,5-Диокса-9-азаспиро[5.5]ундец-9-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил, (соединение 11)
Получено по методике, описанной в Примере 9. Желтое кристаллическое вещество. Выход 40%. Т.пл. 230-232°С (EtOH/ДМФА).
Rf (гексан-ацетон; 2/1) - 0,15.
МС: m/z 388 (М+).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) 6 8,74 и 8,61 (два 1Н, два с, 2СН), 3,29-3,65 (6Н, м, 3СН2), 2,38 (4Н, уширенный с, 2СН2), 1,82-1,93 (4Н, м, 20%) м.д.
Вычислено для C17H16N4O5S: С, 52,57; Н, 4,15; N, 14,43; S, 8,26
Найдено: С, 52,52; Н, 4,11; N, 14,59; S, 8,13
Пример 12
Определение in vitro ингибирующей активности против микобактерий для соединений по настоящему изобретению.
Антибактериальную активность рассматриваемых соединений против Mycobacterium smegmatis SG 987, М. aureum SB66, М. vaccae IMET 1010670 и M.fortuitum В тестировали посредством определения минимальных подавляющих концентраций (МПК) методом микроразбавления в бульоне Мюллера-Хинтона (Difco) в соответствии с указаниями NCCLS [National Committee for Clinical Laboratory Standards: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; 5th Ed.; Villanova, Ed.; Approved standard Document M7-A5. NCCLS, (2000)].
Активность против М. tuberculosis H37Rv тестировали следующим методом определения минимальных подавляющих концентраций (МПК) и минимальных бактерицидных концентраций (МБК).
Штаммы высевали на твердую среду Ловенштайна-Йенсена. Через 21 день выросшие культуры использовали для приготовления суспензий для посева, имеющих концентрацию 5×108 микробных клеток/мл. По 0,2 мл данной суспензии высевали в пробирки с 2 мл жидкой среды Школьниковой, содержащие соответствующие концентрации исследуемых соединений - от 100,0 до 0,195 мг/мл. После 14 дней инкубирования при 37°С, пробирки с жидкой средой центрифугировали 15 мин при 3000 об/мин. После удаления супернатанта осадок ресуспендировали в 0,8 мл стерильного 0,9%-ного раствора NaCl. 0,1 мл данной суспензии отбирали для приготовления мазков, которые затем окрашивали по методу Циль-Нильсена. Оставшийся осадок высевали в объемах 0,2 мл в три пробирки с твердой средой Ловенштайна-Йенсена, не содержащей лекарств, для определения минимальных бактерицидных концентраций (МБК). Результаты подводили после 21-28 дней культивирования при 37°С. Контролем служили пробирки с культурами тестовых штаммов, не подвергавшиеся обработке исследуемыми веществами.
Минимальными бактерицидными концентрациями лекарств (МБК) считали концентрацию лекарства, полностью подавляющую рост микобактерий на твердой среде. Бактериостатический эффект (МПК) характеризовался наличием в мазках всего лишь отдельных микобактерий и сильным уменьшением количества колоний, выросших на твердой среде, по сравнению с контрольными образцами.
Результаты представлены в Таблицах 1 и 2.
Пример 13
Определение in vivo ингибирующей активности соединений по настоящему изобретению против Mycobacterium tuberculosis на мышиной модели ТБ
Для определения химиотерапевтической эффективности авторы использовали мышей линии BALB/c экспериментальным гематогенно-диссеминированным туберкулезом. Мыши были получены из Центрального Питомника Лабораторных Животных Российской Академии Медицинских Наук. В данное исследование авторы включали мышей после карантина, со стандартным весом (20-25 г) и только мужские особи. Мышей инфицировали 2-недельной вирулентной культурой Mycobacterium tuberculosis H37Rv посредством внутривенной инъекции (в хвостовую вену) микобактериальной суспензии в дозировке 5×106 КОЕ (колониеобразующих единиц) в 0,5 мл физиологического раствора. Всех экспериментальных животных разделяли на группы в зависимости от применяемых схем лечения (Таблица 3). Дозировки тестируемых лекарств выбирали исходя из литературных данных и результатов предшествующих исследований.
| Таблица 3 | |||
| Группа № | Соединение | Дозировка (мг/кг) | Количество животных в группе |
| 3 | 2 | 12 | 10 |
| 4 | 2 | 25 | 10 |
| 5 | Изониазид (INH) | 25 | 10 |
| 6 | Без лечения | 10 | |
Лечение начинали на следующий день после инфицирования. Лекарства вводили перорально в виде суспензии в смеси карбоксиметилцеллюлоза/вода с небольшим количеством PEG-400.
Химиотерапию проводили ежедневно 6 раз в неделю (за исключением воскресенья).
Животных усыпляли эфирным наркозом. Для определения эффективности каждой схемы лечения авторы регистрировали макроскопические изменения в паренхиматозных органах мышей, рост микобактерий из патологического материала на твердой среде, а также бактериоскопический индекс поражения органов. Авторы проводили качественный и количественный анализ макроскопических изменений в печени, селезенке и легких и вычисляли индекс поражения (используя четырехбалльную шкалу).
Макроскопическое определение эффективности каждой схемы лечения выражали в индексе эффективности, вычисленном по формуле:
Микробиологическое исследование включало культуру для определения КОЕ в паренхиматозных органах. Для этого авторы гомогенизовали правое легкое и отдельно селезенку с 6%-ной серной кислотой, центрифугировали, промывали водой и солевым раствором. Полученное вещество (около 0,5 мл) разбавляли 1,0 мл солевого раствора и гомогенизовали. Данную суспензию (0,5 мл) исследуемых органов разбавляли в 100 и 1000 раз солевым раствором и распределяли на твердую среду Finn-2. Культуры инкубировали при 37°С в течение 1 месяца и контролировали еженедельно начиная с 10-го дня. Через 28 дней подсчитывали КОЕ.
Данные макроскопического и микробиологического исследований паренхиматозных органов мышей, умерших во время эксперимента, были также учтены в общей оценке результатов эксперимента, представленных в Таблицах 4-6.
| Таблица 4 | ||||
| Индексы поражения органов у мышей и эффективность лечения | ||||
| Группа | Лекарство | Дозировка (мг/кг) | Индекс поражения | Индекс эффективности (%) |
| 3 | Соединение 2 | 12 | 2,1 | 44.7 |
| 4 | Соединение 2 | 25 | 1,0 | 78 |
| 5 | INH, Изониазид | 25 | 1,2 | 70,5 |
| 6 | Контроль | - | 3,8 | - |
| Таблица 5 | |||||
| Результаты микробиологического исследования правого легкого и селезенки экспериментальных мышей (через 42 дня после посева среды культуры) | |||||
| Группа | Соединение | Дозировка (мг/кг) | Правое легкое Культура, без разбавления КОЕ |
Селезенка Культура, без разбавления КОЕ |
|
| 3 | 2 | 12 | ~60 | ~60 | |
| 4 | 2 | 25 | -35 | ~35 | |
| 5 | INH, Изониазид | 25 | ~40 | ~40 | |
| 6 | Контроль | - | >120 (общий рост) | >120 (общий рост) | |
Все животные из контрольной группы умерли не позднее 33 дня.
Claims (12)
1. Соединение формулы I
или его соль,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой NO2, CN, CONR7R8, COOR9, СНО, галоген, SO2NR7R8, OCF3, или трифторметил;
R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой Н или метил;
R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой линейный или разветвленный алифатический радикал, имеющий 1-8 членов в цепи, или R5 и R6 вместе представляют собой бивалентный радикал -(CR9 2)m-, где m равен 1-4, или R5 и R6 вместе представляют собой бивалентный радикал:
R7, R8 и R9 независимо представляют собой Н или линейный или разветвленный алифатический радикал, имеющий 1-7 членов в цепи, или фенил.
или его соль,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой NO2, CN, CONR7R8, COOR9, СНО, галоген, SO2NR7R8, OCF3, или трифторметил;
R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой Н или метил;
R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой линейный или разветвленный алифатический радикал, имеющий 1-8 членов в цепи, или R5 и R6 вместе представляют собой бивалентный радикал -(CR9 2)m-, где m равен 1-4, или R5 и R6 вместе представляют собой бивалентный радикал:
R7, R8 и R9 независимо представляют собой Н или линейный или разветвленный алифатический радикал, имеющий 1-7 членов в цепи, или фенил.
2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R1 представляет собой NO2, R2 представляет собой CF3, R3 и R4 представляют собой Н, и R5 и R6 имеют значения, указанные в п.1.
3. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R1 представляет собой NO2, R2 представляет собой CN, R3 и R4 представляют собой Н, и R5 и R6 имеют значения, указанные в п.1.
4. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R1 и R2 представляет собой NO2, R3 и R4 представляют собой Н, и R5 и R6 имеют значения, указанные в п.1.
5. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой C1-8алкил.
6. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(7,12-диокса-8-азаспиро[5,6]додец-3-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-7-метил-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил,
2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(4,4-диэтоксипиперидин-1-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
7-метил-2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(2,3-диметил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(1,5-диокса-9-азаспиро[5.5]ундец-9-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(1,5-диокса-9-азаспиро[5.5]ундец-9-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил,
2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил.
2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(7,12-диокса-8-азаспиро[5,6]додец-3-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-7-метил-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил,
2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(4,4-диэтоксипиперидин-1-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
7-метил-2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(2,3-диметил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(1,5-диокса-9-азаспиро[5.5]ундец-9-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(1,5-диокса-9-азаспиро[5.5]ундец-9-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил,
2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил.
7. 2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он.
8. Применение соединения формулы (I) или его соли по любому из предшествующих пунктов для приготовления фармацевтической композиции, обладающей активностью против микобактерий.
9. Применение соединения по любому из пп.1-7 для приготовления лекарственного средства для терапевтического или профилактического лечения туберкулезной инфекции или инфекции проказы у млекопитающих.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против микобактерий, включающая соединение по любому из пп.1-7.
11. Соединение по любому из пп.1-7 для использования в способе терапевтического или профилактического лечения туберкулезной инфекции или инфекции проказы у млекопитающих.
12. Способ получения соединения формулы (I), включающий стадию обработки соединения формулы:
где заместители R1, R2, R5 и R6 такие, как они определены в п.1, и заместители R3 и R4 представляют собой водород, H2O/EtOH с получением соединения формулы (I).
где заместители R1, R2, R5 и R6 такие, как они определены в п.1, и заместители R3 и R4 представляют собой водород, H2O/EtOH с получением соединения формулы (I).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008151149/04A RU2395508C1 (ru) | 2006-05-24 | 2006-05-24 | Новые производные бензотиазинона и их применение в качестве антибактериальных средств |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008151149/04A RU2395508C1 (ru) | 2006-05-24 | 2006-05-24 | Новые производные бензотиазинона и их применение в качестве антибактериальных средств |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2395508C1 true RU2395508C1 (ru) | 2010-07-27 |
Family
ID=42698033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008151149/04A RU2395508C1 (ru) | 2006-05-24 | 2006-05-24 | Новые производные бензотиазинона и их применение в качестве антибактериальных средств |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2395508C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2752568C2 (ru) * | 2016-09-22 | 2021-07-29 | Ляйбниц-Институт Фюр Натурштофф-Форшунг Унд Инфекционсбиологи Е.Ф. Ханс-Кнёлль Институт (Хки) | Новые антимикробные соединения, их применение для лечения инфекций млекопитающих и новый метаболический механизм |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3522247A (en) * | 1967-11-07 | 1970-07-28 | Pfizer & Co C | 2-amino-6,7-disubstituted-4h-1,3-benzothiazine-4-ones as bronchodilators |
| RU2162087C2 (ru) * | 1995-01-11 | 2001-01-20 | Мерк Патент Гмбх | 3-алкоксикарбонил-тиадиазиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция |
| WO2005092872A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Arpida A/S | Peptide deformylase inhibitors |
-
2006
- 2006-05-24 RU RU2008151149/04A patent/RU2395508C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3522247A (en) * | 1967-11-07 | 1970-07-28 | Pfizer & Co C | 2-amino-6,7-disubstituted-4h-1,3-benzothiazine-4-ones as bronchodilators |
| RU2162087C2 (ru) * | 1995-01-11 | 2001-01-20 | Мерк Патент Гмбх | 3-алкоксикарбонил-тиадиазиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция |
| WO2005092872A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Arpida A/S | Peptide deformylase inhibitors |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2752568C2 (ru) * | 2016-09-22 | 2021-07-29 | Ляйбниц-Институт Фюр Натурштофф-Форшунг Унд Инфекционсбиологи Е.Ф. Ханс-Кнёлль Институт (Хки) | Новые антимикробные соединения, их применение для лечения инфекций млекопитающих и новый метаболический механизм |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20110160193A1 (en) | New Benzothiazinone Derivatives and Their Use as Antibacterial Agents | |
| KR101588064B1 (ko) | 새로운 항균 화합물, 이들의 합성 및 포유류 감염 치료를 위한 이들의 용도 | |
| WO2012066518A1 (en) | 2-piperazin-1-yl-4h-1,3-benzothiazin-4-one derivatives and their use for the treatment of mammalian infections | |
| CN115160301B (zh) | 一种山荷叶素衍生物、其制备方法及用途 | |
| RU2395508C1 (ru) | Новые производные бензотиазинона и их применение в качестве антибактериальных средств | |
| EP2181998B1 (en) | New benzothiazinone derivative and its use as antibacterial agent | |
| US4318925A (en) | 4-Homoisotwistane derivatives | |
| HK1142605A (en) | New benzothiazinone derivative and its use as antibacterial agent | |
| US20080255166A1 (en) | Dithiocarbamate derivatives and their use as antibacterial agents | |
| TW200922597A (en) | New benzothiazinone derivatives, their preparation and use as antibacterials |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140525 |