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CN115160301B - 一种山荷叶素衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents

一种山荷叶素衍生物、其制备方法及用途 Download PDF

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CN115160301B CN202110368342.9A CN202110368342A CN115160301B CN 115160301 B CN115160301 B CN 115160301B CN 202110368342 A CN202110368342 A CN 202110368342A CN 115160301 B CN115160301 B CN 115160301B
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Abstract

本发明涉及一种山荷叶素衍生物、其制备方法及用途，具体地，所述衍生物具有式I所示结构，其可作为病毒(尤其是COVID‑19)抑制剂用于治疗和/或预防、缓解由病毒感染引起的疾病，并且结果表明，本发明化合物具有较好的病毒抑制活性，且毒副作用低，具有较好的成药前景。

Description

一种山荷叶素衍生物、其制备方法及用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地涉及一种山荷叶素衍生物、其制备方法及用途。
背景技术
病毒引起的各类流行病对人及动物产生了严重的危害。近年来，SARS病毒引起的非典型性肺炎，MERS病毒引起的中东呼吸综合征以及H1N1病毒引起的禽流感严重危害了人类的生命健康。2020年初发现并持续至今的COVID-19病毒更是引起了全球性的新冠肺炎大爆发。因此，开发具有抗病毒活性的药物迫在眉睫。
山荷叶素是一种木脂体类化合物，具有抗炎、抗菌、抗肿瘤等多种药理活性，最近研究显示，山荷叶素及其衍生物能有效抑制病毒增殖。2005年，有文献报道了一系列内酰胺类山荷叶素衍生物，该类衍生物对乙肝病毒、单纯疱疹病毒等均具有良好的抑制活性。2017年，Zhang等人报道了一个连接D-异鼠李糖的山荷叶素糖苷(Patentiflorin A)，发现该化合物对多种HIV病毒的半数一直浓度均小于50nM；2019年，Alicia等人对该化合物的研究显示，Patentiflorin A在体外和体内都显示出强力的寨卡病毒抑制活性，进一步研究显示，该化合物能有效抑制溶酶体和核内体酸化，阻止寨卡病毒进入细胞。综上所述，山荷叶素及其衍生物能作为病毒抑制剂用于感染性疾病的治疗。山荷叶素结构和碳原子编号如下：
目前，针对病毒，如2019-nCoV冠状病毒导致的严重肺炎疾病尚无特效的疫苗和抗病毒药物。这些感染性疾病严重影响了人们的生命健康，研发效果好的小分子抗病毒药物迫在眉睫。
发明内容
本发明目的是提供一种新型的山荷叶素衍生物，并对衍生物的病毒抑制活性进行了测试，结果显示，这类衍生物具有广谱的抗病毒活性，其中，多数衍生物具有较好的病毒抑制活性。
本发明的第一方面，提供一种式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，
式中，
表示单键或双键；
R选自：卤素、氘、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氘C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、
Y选自：NR'、O、S；其中，R'选自：H、C1-C6烷基；
Z选自：O、S、氘、卤素；
R1和R2各自独立地选自：氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、-C(＝O)-R7、-(CH2)m-O-C(＝O)-R7、-C(＝O)-(CH2)m-O-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-O-R7、-C(＝O)-(CH2)m-C(＝O)-O-R7、-C(＝O)O-R8、-(CH2)m-SO2NR9R10；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；其中，(CH2)m中的H可任选地被Ra取代；
R7和R8各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(CH2)C6-C14芳基、-(CH2)-(5-14元杂芳基)；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；
R9和R10各自独立地选自：氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氘C1-C6烷基；
R'1和R'2各自独立地选自：氢、卤素、OH、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；
R3和R4各自独立地选自：氢、氰基、羟基、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C6-C10芳基、酰胺基、-COORa、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(S)NH2、氨基甲酸酯基、醚基、硫醚基、羧酸基；
或者R3与R4连接于相邻的两个碳原子，并且与其相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；
R5和R6各自独立地选自：氢、氰基、羟基、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C6-C10芳基、酰胺基、-COORa、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(S)NH2、氨基甲酸酯基、醚基、硫醚基、羧酸基；
或者R5与R6连接于相邻的两个碳原子，并且与其相连的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个Ra取代；
Ra选自：卤素、氘、羟基、氰基、酰胺基、-COOC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、氘C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、C1-C6烷基羰基、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(S)NH2、醚基、硫醚基；
R”1和R”2各自独立地选自：氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氘C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、-C(＝O)O-R8；
m独立地为0、1、2、3或4。
在另一优选例中，R8选自：叔丁基、烯丙基、苄基、笏甲基。
在另一优选例中，所述的化合物、其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其具有式(II)所示的结构：
式中，
表示单键或双键；
Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义如上所述。
在另一优选例中，表示双键。
在另一优选例中，Y为O。
在另一优选例中，Z为O。
在另一优选例中，所述的化合物、其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其具有式(III)所示的结构：
式中，
R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义如上所述。
在另一优选例中，部分为
其中，Rb选自：H、卤素、氘、羟基、氰基、酰胺基、-COOC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、氘C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基；
n独立地为1、2或3。
在另一优选例中，所述的化合物、其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其具有式(IV)所示的结构：
式中，
Rb选自：H、卤素、氘、羟基、氰基、酰胺基、-COOC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、氘C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基；
R1、R2、R5和R6的定义如上所述。
在另一优选例中，R5和R6各自独立地选自：氢、氰基、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，部分为
在另一优选例中，R、Y、Z、Rb、R1、R2、R3、R4、R5和R6为实施例中各具体化合物所对应基团。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
在另一优选例中，所述化合物为实施例中所示化合物。
本发明第二方面，提供一种药物组合物，其包含第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物；和药学上可接受的载体。
在另一优选例中，提供一种药物组合物的制备方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明所述第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物进行混合，从而形成药物组合物。
本发明第三方面，提供一种第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物的用途，用于制备治疗或预防与病毒感染引起的相关疾病的药物。
在另一优选例中，所述病毒选自：新型冠状病毒(COVID-19)、乙肝病毒、丙肝病毒、流感病毒、人类免疫缺陷病毒。
在另一优选例中，所述病毒感染引起的相关疾病选自下组：呼吸道感染、肺炎及其并发症，或其组合。
本发明第四方面，提供一种抑制2019新型冠状病毒(COVID-19)的SARS-CoV-2Mpro蛋白酶的活性的方法，包括步骤：将第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物与COVID-19的SARS-CoV-2 Mpro蛋白酶接触，从而抑制COVID-19的SARS-CoV-2 Mpro蛋白酶的活性。
在另一优选例中，所述的方法是非治疗性和非诊断性的。
在另一优选例中，所述的方法是体外的。
在另一优选例中，所述的COVID-19的SARS-CoV-2 Mpro蛋白酶是重组的或COVID-19表达的SARS-CoV-2 Mpro蛋白酶。
本发明第五方面，提供一种治疗、预防、和/或缓解由病毒感染引起的相关疾病的方法，包括步骤：给需要的对象施用安全有效量的第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中所述的式I化合物如上所述。
在另一优选例中，所述的对象为灵长目哺乳动物，如人。
本发明第六方面，提供一种第一方面所述的式(I)化合物的制备方法，其中，所述方法包括步骤：
i)在惰性溶剂中，式1化合物与MOH、MOM或MCl发生反应，得到式2化合物；
ii)在惰性溶剂中，催化剂存在下，式2化合物与RH反应，得到式(I)化合物；
其中，
M为CF3SO2、MsSO2、TsSO2。
R、R3、R4、R5、R6、Y、Z的定义如上所述。
在另一优选例中，步骤ii)中催化剂为Pd2(dba)3、tBu-Xphos、碳酸钾。
在另一优选例中，步骤i)中，所述反应在惰性溶剂(二氯甲烷)中，MOH、MOM或MCl(如三氟甲磺酸酐)存在下进行，反应时间例如为1小时，反应温度例如为0℃。
在另一优选例中，步骤ii)中，所述反应可以在例如Pd2(dba)3、tBu-Xphos、碳酸钾存在下进行，反应时间例如为12小时，反应温度例如为90℃。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选，首次意外地开发了一类可有效抑制病毒(如，2019新型冠状病毒(COVID-19))的活性成分，即通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、、前药或溶剂化物。试验表明，本发明的活性成分可高效地抑制病毒(如，2019新型冠状病毒(COVID-19))的蛋白酶活性，从而抑制病毒的复制和活力。在此基础上完成了本发明。
术语
术语“C1-C6烷基”指的是含1-6个碳的直链或支链饱和脂肪族烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等。
术语“C3-C6环烷基”指的是含3-6个碳的饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基取代基，例如环丙基、环丁基、环戊基等，多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“3-6元杂环基”指的是饱和或不饱和的单环或多环环状烃取代基，其中包括3至6个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫的杂原子，例如环氧乙烷基、环氧丙烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢咪唑基等。
术语“C2-C6烯基”指的是含2-6个碳的烯烃分子中少一个氢原子而成的烃基，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基等。
术语“C2-C6炔基”指的是含2-6个碳且包含一个碳碳三键的烃基取代基，例如乙炔基、丙炔基、炔丙基等。
术语“酰胺基”指的是含有-C(O)NR1R2基团的化合物，例如-CONH2、-CONHCH3等。
术语“醚基”指的是含有-(CH2)mO(CH2)nCH3的化合物，其中，m和n各自独立地为1-6的整数，例如-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH3等。
术语“硫醚基”指的是含有-(CH2)mS(CH2)nCH3的化合物，其中，m和n各自独立地为1-6的整数，例如-CH2SCH2CH3，-CH2CH2SCH2CH3等。
术语“氨基甲酸酯基”指的是含有-NHC(O)R1的化合物，例如-NHCOOCH3，-NHCOOC(CH3)3。
术语“羧基”指的是-C(O)OH。
术语“C6-C14芳基”指的是具有共轭π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(共享毗邻碳原子对的环)，例如苯基、萘基、芴基。
术语“5-14元杂芳基”指具有5-14个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的环状芳香基团。其可以是单环，也可以是稠环形式。具体的实例可以为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷硫基、氧代基、酰胺基、磺酰胺基、甲酰基、甲酰胺基、羧基和羧酸酯基等。
术语“3-6元含N杂环基”指的是饱和或不饱和的单环环状取代基，包含1至3个N原子，例如四氢吡咯基、二氢咪唑基、二氢吡唑基、哌啶基、哌嗪基等。
术语“卤素”指的是F、Cl、Br、I。
术语“C1-C6烷氧基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。
本发明所述的基团除非特别说明是“取代的或未取代的”，否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、3-6元杂环烷基、C3-C6环烷基、5-14元杂芳基、C6-C14芳基。
在本发明中，术语“多个”独立指2、3、4、5个。
如本文所用，术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1H-吲唑与2H-吲唑。化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
如无特别说明，本发明的化合物及其药学上可接受的盐还可能以包括立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、光学异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物等变体的形式存在，这些变体同样包含在本发明范围内。
活性成分
在本发明中，提供了一种可有效抑制病毒复制的活性成分。该活性成分为式(I)所示的化合物，该活性成分可有效预防、治疗和/或缓解病毒引起的相关疾病。
如本文所用，“本发明化合物”指式(I)所示的化合物，并且还包括及式(I)化合物的立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
式中，R、R3、R4、R5、R6、Y、Z的定义如上所示。
优选地，所述的化合物具有式(II)所示的结构：
式中，
表示单键或双键，优选地，表示双键；
Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义如上所述。
优选地，Y为O，Z为O。
优选地，所述的化合物具有式(III)所示的结构：
式中，
R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义如上所述。
优选地，所述的化合物具有式(IV)所示的结构：
式中，
Rb、R1、R2、R5和R6的定义如上所述。
优选地，上述各式中，R5和R6各自独立地选自：氢、氰基、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
应理解，本发明的活性成分包括式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。应理解，本发明的活性成分还包括式(I)化合物的晶型、无定形化合物、以及氘代化合物等形式。
所述“药学上可接受的盐”为式(I)化合物与无机酸或有机酸反应形成常规的无毒盐。例如，常规的无毒盐可通过式(I)化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者通式(I)化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者式(I)化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐；或者通式(I)化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸或乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
药物组合物和应用
本发明还提供了以通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物中的一种或多种的混合物为有效成分在制备治疗和/或预防、缓解由病毒(如新型冠状病毒(COVID-19)、乙肝病毒、丙肝病毒、流感病毒、人类免疫缺陷病毒等)染引起疾病的药物中的用途。
本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为0.001-99wt％的活性成份，优选的比例是通式(I)化合物作为活性成分占总重量的0.1wt％～90wt％，其余部分为药学可接受的载体、稀释液或溶液或盐溶液。
需要的时候，在本发明药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位计量中通常包含0.05-400mg式(I)化合物，优选地，制剂配方的单位计量中包含1mg-500mg通式(I)化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最优选日剂量为0.01-400mg/kg体重，一次性服用，或0.01-200mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
本发明的药物或抑制剂可通过各种不同方式施用，例如可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹导入机体。
化合物的制备方法
以下方案和实例中描述了制备式(I)的化合物的方法。原料和中间体从商业来源购买，由已知步骤制备，或以其他方式说明。在某些情况下，可以改变执行反应方案的步骤的顺序，以促进反应或避免不需要的副反应产物。
通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～150℃，优选10℃～100℃)下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-48小时。
优选地，本发明化合物可通过如下步骤制得
i)在惰性溶剂(如二氯甲烷、氯仿)中，式1化合物与MOH、MOM或MCl发生反应，得到式2化合物；
ii)在惰性溶剂(如甲苯、二甲苯和氯苯等)中，催化剂(如Pd2(dba)3、tBu-Xphos、碳酸钾)存在下，式2化合物与RH反应，得到式(I)化合物；
其中，
M为CF3SO2、MsSO2、TsSO2。
R、R3、R4、R5、R6、Y、Z的定义如上所述。
优选地，步骤i)中，所述反应在惰性溶剂(如二氯甲烷)中，MOH、MOM或MCl(如三氟甲磺酸酐)存在下进行，反应时间例如为1小时，反应温度例如为0℃。
步骤ii)中，所述反应可以在例如Pd2(dba)3、tBu-Xphos、碳酸钾存在下进行，反应时间例如为12小时，反应温度例如为90℃。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明化合物具有广谱的抑制病毒(如新型冠状病毒(COVID-19)、乙肝病毒、丙肝病毒、流感病毒、人类免疫缺陷病毒等)的活性。
(b)本发明化合物可高效地抑制SARS-CoV-2M pro蛋白酶，部分化合物的IC50值达到约0.02μM。
(c)本发明化合物的毒副作用低，成药性好。
(d)本发明化合物为一类全新的7-位氨基取代的山荷叶素衍生物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
1H-NMR用Agilent 400MHz核磁共振波谱仪测定；山荷叶素购于宝鸡辰光生物科技有限公司，其余试剂由上海毕得医药科技有限公司生产。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪，后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)柱色谱法；其中硅胶(200-300目)由青岛海洋化工厂生产，GF-254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。
实施例
实施例1化合物S1的制备
将山荷叶素(1g,1eq)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三乙胺(731μL,2eq)，冰浴下滴加三氟甲磺酸酐(797μL,1.8eq)，搅拌一小时。反应液加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，加二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离(PE:EA＝10:1),得1.2g化合物S1(白色固体，产率89％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.43(s,1H),7.15(s,1H),6.99(d,J＝7.9Hz,1H),6.85–6.80(m,2H),6.09(dd,J＝16.9,1.4Hz,2H),5.48(s,2H),4.08(s,3H),3.83(s,3H).
实施例2化合物S2的制备
将化合物S1(1.2g，1eq)、Pd2(dba)3(125mg，0.05eq)、tBu-Xphos(302mg，0.26eq)、碳酸钾(943mg，2.5eq)、氨基甲酸叔丁酯(480mg，1.5eq)，溶于干燥的甲苯(20mL)中，氮气置换多次，90℃回流过夜，硅藻土过滤，滤液旋干后用乙酸乙酯溶解，加水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析(DCM:EA＝15:1)，得800mg化合物S2(白色固体，产率：71％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.27(s,1H),7.12(s,1H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),6.85–6.78(m,2H),6.47(s,1H),6.07(d,J＝19.7Hz,2H),5.37(s,2H),4.08(s,3H),3.81(s,3H),1.57(s,9H).HRMS(ESI):480.1650
实施例3化合物S3的制备
将化合物S2(800mg，1eq)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌一小时，旋掉多余溶剂，用1N的氢氧化钠溶液调节pH至6，加二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析(DCM:EA＝3:1)，得566mg化合物S3(红色固体，产率：89％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.10(d,J＝3.8Hz,2H),6.93(d,J＝7.9Hz,1H),6.84–6.77(m,2H),6.03(d,J＝28.0Hz,2H),5.27(s,2H),4.14(s,2H),4.06(s,3H),3.80(s,3H).HRMS(ESI):380.1051。
实施例4化合物S4的制备
将化合物S3(80mg，1eq)溶于二氯甲烷(2mL)，加入溴乙酸甲酯(60μL，3eq)、碳酸钾(58mg，2eq)、碘化钠(63mg，2eq)，60℃封管过夜。反应液加入乙酸乙酯稀释，加水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析(DCM:EA＝30:1)，得69mg化合物S4(白色固体，产率：73％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.36(s,1H),7.07(s,1H),6.93(d,J＝7.8Hz,1H),6.79(d,J＝1.5Hz,1H),6.77(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),6.04(dd,J＝19.2,1.5Hz,3H),5.47(s,2H),4.12(s,2H),4.07(s,3H),3.79(s,3H),3.78(s,3H).HRMS(ESI):452.1266。
实施例5化合物S5的制备
将化合物S4(60mg，1eq)溶于四氢呋喃(2mL)，加入2mol/L的氢氧化锂水溶液(0.1mL，1.5eq)。室温搅拌一小时，反应液加水稀释，用1N的盐酸调节pH至5-6，加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析(DCM:EA＝30:1)，得20mg化合物S5(红色固体，产率：38％)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.45(s,1H),7.01(s,1H),6.92(d,J＝7.8Hz,1H),6.74(d,J＝1.5Hz,1H),6.72(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.03(dd,J＝7.9,1.2Hz,2H),5.69(s,2H),4.01(s,3H),3.70(s,3H),3.19(s,3H).HRMS(ESI):394.1201。
实施例6化合物S6和S7的制备
将化合物S3(30mg，1eq)溶于1mL二氯甲烷，加入三乙胺(22μL，2eq)，冰浴下滴加新制备的酰氯(1.5eq)，反应过夜。反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，加二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析(DCM:EA＝5:1)，得24mg化合物S6(淡黄色固体，产率：45％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.57(s,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,2H),7.51(d,J＝7.2Hz,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,2H),7.25–7.14(m,3H),7.07(s,1H),6.92(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),6.84–6.75(m,2H),6.09–5.97(m,2H),5.61(s,1H),5.19(s,2H),4.63–4.34(m,3H),4.16(t,J＝6.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.78(s,3H),1.58(s,3H).
将化合物S8溶于二氯甲烷(1mL)，加入二乙胺(0.5mL)，室温搅拌两小时。反应液旋干，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)，得8mg化合物S7(淡黄色固体，产率：50％)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.39(s,1H),7.13(s,1H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),6.82(d,J＝1.5Hz,1H),6.79(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.05(dd,J＝7.1,1.1Hz,2H),5.29(s,2H),4.02(s,3H),3.89(q,J＝6.9Hz,1H),3.74(s,3H),1.56(d,J＝6.9Hz,3H).HRMS(ESI):451.1419
实施例7化合物S8和S9的制备
将化合物S3(40mg，1eq)溶于二氯甲烷(1mL)，加入三乙胺(29μL，2eq)，冰浴下滴加新制备的酰氯(1.5eq)，室温搅拌三小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，加二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析(DCM:EA＝8:1)，得64mg化合物S8(白色固体，产率：45％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.64(s,1H),7.70(d,J＝7.4Hz,2H),7.53(d,J＝7.4Hz,2H),7.30(dd,J＝8.8,6.1Hz,2H),7.20(t,J＝7.3Hz,3H),7.08(s,1H),6.90(dd,J＝7.9,6.5Hz,1H),6.80(t,J＝2.0Hz,1H),6.79–6.74(m,1H),6.05(d,J＝1.4Hz,1H),6.03–5.97(m,2H),5.19(s,2H),4.74(s,1H),4.67–4.58(m,1H),4.56–4.40(m,3H),4.18(t,J＝6.7Hz,1H),3.89(s,3H),3.78(s,3H),2.12(s,3H).
将化合物S8(64mg，1eq)溶于二氯甲烷(1mL)，加入哌啶(29μL，2eq)，室温搅拌三小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，加二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析(DCM:EA＝8:1)，得30mg化合物S9(白色固体，产率：45％)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.39(s,1H),7.13(s,1H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),6.82(d,J＝1.5Hz,1H),6.79(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.05(dd,J＝7.1,1.1Hz,2H),5.29(s,2H),4.02(s,3H),3.89(q,J＝6.9Hz,1H),3.80(d,J＝4Hz,2H),3.74(s,3H),2.05(s,3H).HRMS(ESI):509.1436
实施例8化合物S10和S11的制备
将化合物S3(28mg，1eq)溶于二氯甲烷(1mL)，加入吡啶磺酸盐(55mg，2eq)，室温搅拌一小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，加二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析(DCM:EA＝8:1)，得粗品化合物S10。将化合物S10溶于二氯甲烷(1mL)，加入三氟乙酸(1mL),室温搅拌一小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，加二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析(DCM:EA＝8:1)，得16mg化合物S11(白色固体，产率：50％)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.81(s,1H),7.07(d,J＝0.9Hz,1H),6.96–6.91(m,1H),6.78–6.72(m,2H),6.03(dt,J＝7.0,1.2Hz,2H),5.59(s,2H),4.04(d,J＝1.0Hz,3H),3.70(d,J＝0.9Hz,3H).HRMS(ESI):459.0779。
生物活性测试例
化合物S2-S11抗病毒活性测试
1.化合物S2-S11对SARS-CoV-2 M pro蛋白酶的抑制活性测试
以5-[(2′-氨基乙基)-氨基]萘磺酸(EDANS)和4-[[4-(二甲基氨基)苯基]偶氮]苯甲酸(Dabcyl)为底物标记，采用荧光共振能量转移(FRET)法测定了SARS-CoV-2 M pro蛋白水解活性。以含有DABCYL-KTSAVLQ-SGFRKME-EDANS片段的合成荧光肽作为底物，在590/20nm和360/40nm的激发下监测SARS-CoV-2 M pro蛋白酶催化底物裂解而产生的荧光增强。在缓冲液中加入10μM起10倍稀释，5个浓度梯度的化合物、SARS-CoV-2 M pro(10mg/mL)和相关荧光肽(10μM)，25℃孵育60分钟。计算剩余酶活性，并根据logistic微分方程确定化合物的半数抑制浓度(IC50)，测试结果如表1所示
表1：SARS-CoV-2M pro抑制活性(IC50)
实验结果表明：本发明化合物对SARS-CoV-2M pro蛋白酶均有较好的抑制活性，从而可以有效地抑制COVID-19，尤其是化合物S3、S4、S5。
2.化合物S2-S11对不同病毒的抑制活性测试
筛选方法：
化合物10μM浓度起10倍稀释，5个浓度梯度。
将感染HCV病毒的Huh-7细胞，接种于96孔板，直到融合生长。在培养基中加入不同浓度的化合物共同孵育3天，3天后除去培养基，加入50μL细胞裂解缓冲液。细胞裂解液在室温下震荡15分钟，将裂解液平均分配转移到96孔板中，每孔加入100μL荧光素酶活性测定底物。通过光度计计算化合物抑制活性。
将HepDE19细胞接种于96孔板37℃孵育过夜，加入不同浓度的化合物孵育5天，5天后除去培养基，加入50μL细胞裂解缓冲液，将细胞裂解液离心，取上清液，平均分配转移至96孔板中，加2M NaOH/20×SCC(3M NaCl，0.3M柠檬酸钠，pH 7.0)室温30分钟，将样品用1MTris(pH 7.4)/2M NaCl，用DIG标记的HBV特异性DNA探针检测细胞裂解液中HBV DNA的存在，并通过半点密度进行定量。
将人外周血单核细胞培育七天，在96孔板中将不同浓度的化合物与HIV-1N119(非核苷逆转录酶抑制剂耐药菌株)在37℃下孵育七天，加入50μL细胞裂解缓冲液，将细胞裂解液离心，取上清液，用p24抗原ELISA法检测感染细胞的HIV p24水平。测试结果如表2所示
表2：化合物S2-S11病毒抑制活性(EC50)
化合物 HBV(μM) HCV(μM) HIV-1N119(μM)
S2 0.31 0.22 0.35
S3 0.08 0.12 0.06
S4 0.32 0.15 0.11
S5 0.10 0.09 0.07
S6 0.21 0.12 0.16
S7 0.13 0.23 0.17
S8 0.45 0.15 0.26
S9 0.16 0.08 0.19
S10 0.31 0.25 0.35
S11 0.21 0.19 0.25
Diphyllin 1.2 0.93 1.3
实验结果表明：本发明化合物对HBV、HCV和耐药型HIV病毒均具有较好的抑制活性，尤其是化合物S3、S5、S9对三种病毒的抑制活性明显优于原型化合物山荷叶素(Diphyllin)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (6)

1.式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐，
式中，
其特征在于，所述化合物选自下组：
2.如权利要求1中所述的化合物、其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下组：
3.如权利要求1中所述的化合物、其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下组：
4.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1中所述的化合物、其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
5.一种如权利要求1中所述的化合物、其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防与新冠病毒感染引起的相关疾病的药物。
6.一种如权利要求1中所述的化合物、其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备抑制2019新型冠状病毒(COVID-19)的SARS-CoV-2Mpro蛋白酶的活性的药物。
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