RU2395508C1 - Novel benzothiazinone derivatives and use thereof as antibacterial agents - Google Patents
Novel benzothiazinone derivatives and use thereof as antibacterial agents Download PDFInfo
- Publication number
- RU2395508C1 RU2395508C1 RU2008151149/04A RU2008151149A RU2395508C1 RU 2395508 C1 RU2395508 C1 RU 2395508C1 RU 2008151149/04 A RU2008151149/04 A RU 2008151149/04A RU 2008151149 A RU2008151149 A RU 2008151149A RU 2395508 C1 RU2395508 C1 RU 2395508C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dioxa
- benzothiazin
- azaspiro
- compound
- dec
- Prior art date
Links
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title abstract description 4
- MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 2h-1$l^{4},2-benzothiazine 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)NC=CC2=C1 MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 9
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 2- (7,12-dioxa-8-azaspiro [5,6] dodec-3-yl) -6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- OIVWRILMGSSNGF-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-diethoxypiperidin-1-yl)-6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound C1CC(OCC)(OCC)CCN1C1=NC(=O)C2=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C2S1 OIVWRILMGSSNGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GTUIRORNXIOHQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound O1C(C)COC11CCN(C=2SC3=C([N+]([O-])=O)C=C(C=C3C(=O)N=2)C(F)(F)F)CC1 GTUIRORNXIOHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- QSJGFZDTACFFEX-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(N=2)=O)=C1SC=2N(CC1)CCC21OCCO2 QSJGFZDTACFFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEIILLGFAIGEOG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound O1C(C)C(C)OC11CCN(C=2SC3=C([N+]([O-])=O)C=C(C=C3C(=O)N=2)C(F)(F)F)CC1 VEIILLGFAIGEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VJSHKFYWACQPMO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzothiazine-6-carbonitrile Chemical compound O1C(C)COC11CCN(C=2SC3=C([N+]([O-])=O)C=C(C=C3C(=O)N=2)C#N)CC1 VJSHKFYWACQPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- CLYBTEDMGHNHHL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound N=1C(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C2SC=1N(CC1)CCC21OCCO2 CLYBTEDMGHNHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMXVZRSVFQPDSH-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-7-methyl-6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(C)=C([N+]([O-])=O)C=C(C(N=2)=O)C=1SC=2N(CC1)CCC21OCCO2 UMXVZRSVFQPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PFVRLCVNKFTIHO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound O1C(C)COC11CCN(C=2SC3=C([N+]([O-])=O)C=C(C=C3C(=O)N=2)[N+]([O-])=O)CC1 PFVRLCVNKFTIHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YDSGXDNXKNXNQV-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-(3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound O1C(C)COC11CCN(C=2SC3=C([N+]([O-])=O)C(C)=C(C=C3C(=O)N=2)[N+]([O-])=O)CC1 YDSGXDNXKNXNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 2
- QDCNDFPWSATDRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undecan-9-yl)-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(N=2)=O)=C1SC=2N(CC1)CCC21OCCCO2 QDCNDFPWSATDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 abstract description 2
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- RHEJIPYJRKZVBA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-yl)-6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound O1C(C)(C=2SC3=C([N+]([O-])=O)C=C(C=C3C(=O)N=2)[N+]([O-])=O)COC21CCNCC2 RHEJIPYJRKZVBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- LWFUFLREGJMOIZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O LWFUFLREGJMOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- PGPIAKBVRKWQON-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzothiazine-6-carbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C#N)=CC(C(N=2)=O)=C1SC=2N(CC1)CCC21OCCO2 PGPIAKBVRKWQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWSWGHTXPGSKST-UHFFFAOYSA-N 2-(7,12-dioxa-3-azaspiro[5.6]dodecan-3-yl)-6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound N=1C(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C2SC=1N(CC1)CCC21OCCCCO2 OWSWGHTXPGSKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- GBEMNSRGSOIQIX-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CSC2=C1 GBEMNSRGSOIQIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJMGWMDITIICJK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl VJMGWMDITIICJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXOOYOGWDCMSKG-UHFFFAOYSA-N 2-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undecan-9-yl)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzothiazine-6-carbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C#N)=CC(C(N=2)=O)=C1SC=2N(CC1)CCC21OCCCO2 BXOOYOGWDCMSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEEACTTWORLLPM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CNC=N1 HEEACTTWORLLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOWGCWIDCJFGFG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(Cl)=O)=C1Cl MOWGCWIDCJFGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUASQOAEBVHEHE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC([N+]([O-])=O)=C1O RUASQOAEBVHEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RETYNXIZDXSBKL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-methyl-3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound CC1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(O)=O)C(O)=C1[N+]([O-])=O RETYNXIZDXSBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUNYRQCTAPBWCF-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1O XUNYRQCTAPBWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010013453 Disseminated tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061822 Drug intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 201000006836 Miliary Tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000186365 Mycobacterium fortuitum Species 0.000 description 1
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 1
- 108700035964 Mycobacterium tuberculosis HsaD Proteins 0.000 description 1
- 241000187644 Mycobacterium vaccae Species 0.000 description 1
- 241000144944 Mylossoma aureum Species 0.000 description 1
- 101100062394 Picea mariana DAD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(E)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl]-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)c1ccncc1.CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(\C=N\N4CCN(C)CC4)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004490 capsule suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000004659 dithiocarbamates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006379 löwenstein-jensen medium Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004613 tight binding model Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к новым производным бензотиазина и их применению в качестве антибактериальных средств при инфекционных заболеваниях млекопитающих (людей и животных), вызываемых бактериями, особенно при таких заболеваниях, как туберкулез (ТБ) и проказа, вызываемых микобактериями.The present invention relates to new benzothiazine derivatives and their use as antibacterial agents for infectious diseases of mammals (humans and animals) caused by bacteria, especially diseases such as tuberculosis (TB) and leprosy caused by mycobacteria.
Тиазиноны, их производные и их применение в качестве антибактериальных средств, особенно против микобактерий (ТБ), описаны, например, в AR 242567 А1, AU 3704400 A1, CA 1322551 C1 или ЕР 0245901 В1.Thiazinones, their derivatives and their use as antibacterial agents, especially against mycobacteria (TB), are described, for example, in AR 242567 A1, AU 3704400 A1, CA 1322551 C1 or EP 0245901 B1.
Как известно, во всем мире наблюдается угрожающий рост заболеваемости туберкулезом, вызываемого микобактериями, выработавшими устойчивость к имеющимся лекарствам (B.R.Bloom, J.L.Murray. Tuberculosis: commentary on a reemergent killer. Science 257, 1992, 1055-1064). Чрезвычайно опасным является распространение микобактерий, обладающих множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Таковыми являются микобактерии, устойчивые по меньшей мере к двум из наиболее активных лекарств от туберкулеза, изониазиду и рифампицину, а также устойчивые к стрептомицину, пиранзинамиду и этамбутолу. Доля МЛУ-ТБ в некоторых странах уже превышает 20%. С учетом общего роста количества заболеваний туберкулезом это ежегодно служит причиной около 3000000 смертей по всему миру.As you know, around the world there is a menacing increase in the incidence of tuberculosis caused by mycobacteria that have developed resistance to existing drugs (B.R. Bloom, J.L. Murray. Tuberculosis: commentary on a reemergent killer. Science 257, 1992, 1055-1064). Extremely dangerous is the spread of multidrug-resistant mycobacteria (MDR). These are mycobacteria resistant to at least two of the most active drugs for tuberculosis, isoniazid and rifampicin, as well as resistant to streptomycin, pyranzinamide and ethambutol. The share of MDR-TB in some countries already exceeds 20%. Given the overall increase in tuberculosis, this causes about 3,000,000 deaths worldwide every year.
Для лечения таких заболеваний, как ТБ или проказа, существует острая необходимость в новых лекарствах с новыми механизмами действия, особенно для преодоления лекарственной устойчивости и для преодоления известных существенных побочных эффектов имеющихся лекарств.For the treatment of diseases such as TB or leprosy, there is an urgent need for new drugs with new mechanisms of action, especially to overcome drug resistance and to overcome the known significant side effects of existing drugs.
Задача изобретенияObject of the invention
Настоящее изобретение направлено на создание новых соединений, обладающих активностью против микобактерий, как потенциально новых лекарств от туберкулеза, призванных решить проблемы, связанные с устойчивостью и лекарственной непереносимостью.The present invention is directed to the creation of new compounds with activity against mycobacteria, as potentially new drugs for tuberculosis, designed to solve the problems associated with resistance and drug intolerance.
Решение технической проблемыSolution to a technical problem
Цель была достигнута получением соединений формулы IThe goal was achieved by obtaining compounds of formula I
или его соли,or its salt,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой NO2, CN, CONR7R8, COOR9, СНО, галоген, SO2NR7R8, OCF3, моно-, ди- или трифторметил;where R 1 and R 2 independently from each other represent NO 2 , CN, CONR 7 R 8 , COOR 9 , CHO, halogen, SO 2 NR 7 R 8 , OCF 3 , mono-, di - or trifluoromethyl;
R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой Н или метил;R 3 and R 4 independently of one another are H or methyl;
R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой линейный или разветвленный алифатический радикал, имеющий 1-8 членов в цепи, или R5 и R6 вместе представляют собой бивалентный радикал -(CR9 2)m-, или R5 и R6 вместе представляют собой бивалентный радикал:R 5 and R 6 independently from each other represent a linear or branched aliphatic radical having 1-8 members in a chain, or R 5 and R 6 together represent a bivalent radical - (CR 9 2 ) m -, or R 5 and R 6 together represent a bivalent radical:
где m равен 1-4;where m is 1-4;
R7, R8 и R9 независимо представляют собой Н или линейный или разветвленный алифатический радикал, имеющий 1-7 членов в цепи, или фенил.R 7 , R 8 and R 9 independently represent H or a linear or branched aliphatic radical having 1-7 members in the chain, or phenyl.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), выбранным из группы, состоящей из:In a preferred embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) selected from the group consisting of:
2-(4-R5-4-R6-пиперидин-1-ил)-8-нитро-6-трифторметил-1,3-бензотиазин-4-он,2- (4-R 5 -4-R 6- piperidin-1-yl) -8-nitro-6-trifluoromethyl-1,3-benzothiazin-4-one,
6-циано-2-(4-R5-4-R6-пиперидин-1-ил)-8-нитро-1,3-бензотиазин-4-он,6-cyano-2- (4-R 5 -4-R 6 -piperidin-1-yl) -8-nitro-1,3-benzothiazin-4-one,
6-амидо-2-(4-R5-4-R6-пиперидин-1-ил)-8-нитро-1,3-бензотиазин-4-он,6-amido-2- (4-R 5 -4-R 6 -piperidin-1-yl) -8-nitro-1,3-benzothiazin-4-one,
2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-Rl-6-R2-1,3-бензотиазин-4-он,2- (1,4-dioxa-8-azazpiro [4.5] dec-8-yl) -8-R l -6-R 2 -1,3-benzothiazin-4-one,
2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-Rl-6-R2-1,3-бензотиазин-4-он,2- (2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -8-R l -6-R 2 -1,3-benzothiazin-4-one,
2-[(2R)-2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил]-8-Rl-6-R2-1,3-бензотиазин-4-он,2 - [(2R) -2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl] -8-R l -6-R 2 -1,3-benzothiazin-4-one,
2-[(2S)-2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил]-8-Rl-6-R2-l,3-бензотиазин-4-он,2 - [(2S) -2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl] -8-R l -6-R 2 -l, 3-benzothiazin-4-one,
2-(2,3-диметил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-Rl-6-R2-1,3-бензотиазин-4-он,2- (2,3-dimethyl-1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -8-R l -6-R 2 -1,3-benzothiazin-4-one,
2-(1,5-диокса-9-азаспиро[5.5]ундец-9-ил)-8-Rl-6-R2-1,3-бензотиазин-4-он,2- (1,5-dioxa-9-azazpiro [5.5] undec-9-yl) -8-R l -6-R 2 -1,3-benzothiazin-4-one,
где R1, R2, R5 и R6 имеют значения, указанные выше.where R 1 , R 2 , R 5 and R 6 have the meanings indicated above.
Более конкретно, настоящее изобретение относится по меньшей мере к одному соединению, выбранному из группы, состоящей из:More specifically, the present invention relates to at least one compound selected from the group consisting of:
2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,2- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -8-nitro-6- (trifluoromethyl) -1,3-benzothiazin-4-one,
2-(7,12-диокса-8-азаспиро[5.6]додец-3-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,2- (7,12-dioxa-8-azaspiro [5.6] dodec-3-yl) -6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one,
2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-7-метил-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,2- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -7-methyl-6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one,
2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил,2- (1,4-dioxa-8-azazpiro [4.5] dec-8-yl) -8-nitro-4-oxo-1,3-benzothiazine-6-carbonitrile,
2-(1,4-диокса-8-азампиро[4.5]дец-8-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,2- (1,4-dioxa-8-azampiro [4.5] dec-8-yl) -6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one,
2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,2- (2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one,
2-(4,4-диэтоксипиперидин-1-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,2- (4,4-diethoxypiperidin-1-yl) -6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one,
7-метил-2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,7-methyl-2- (2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one,
2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,2- (2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -8-nitro-6- (trifluoromethyl) -1,3-benzothiazin-4-one,
2-(2,3-диметил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,2- (2,3-dimethyl-1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -8-nitro-6- (trifluoromethyl) -1,3-benzothiazin-4-one,
2-(1,5-диокса-9-азаспиро[5,.5]ундец-9-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,2- (1,5-dioxa-9-azazpiro [5, .5] undec-9-yl) -8-nitro-6- (trifluoromethyl) -1,3-benzothiazin-4-one,
2-(1,5-диокса-9-азаспиро[5.5]ундец-9-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил,2- (1,5-dioxa-9-azaspiro [5.5] undec-9-yl) -8-nitro-4-oxo-1,3-benzothiazine-6-carbonitrile,
2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил.2- (2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -8-nitro-4-oxo-1,3-benzothiazine-6-carbonitrile.
Для получения целевых соединений мы разработали оригинальный способ синтеза 1,3-бензотиазин-4-она с использованием производных дитиокарбамата в качестве промежуточного соединения (способ А). Классический способ синтеза 1,3-бензотиазин-4-она с использованием тиоцианатных солей (способ В) также пригоден. Оба способа представлены на схеме ниже.To obtain the target compounds, we developed an original method for the synthesis of 1,3-benzothiazin-4-one using dithiocarbamate derivatives as an intermediate compound (method A). The classical method for the synthesis of 1,3-benzothiazin-4-one using thiocyanate salts (method B) is also suitable. Both methods are presented in the diagram below.
Соединения по настоящему изобретению неожиданно демонстрируют высокую антибактериальную активность, особенно против микобактерий, с величинами минимальных подавляющих концентраций (МПК) в диапазоне от 0,23 пг/мл до не более 10 мкг/мл для быстрорастущих микобактерий, в диапазоне 0,195-1,56 мкг/мл для М. tuberculosis, включая полирезистентные штаммы, определенными классическим способом, и величиной МПК 0,030 мкг/мл для М. tuberculosis H37Rv, определенной методом с использованием красителя Alamar Blue. Соединения по настоящему изобретению неожиданно демонстрируют высокий уровень селективности по отношению исключительно к микобактериям, что существенно снижает вероятность вредных побочных эффектов.The compounds of the present invention unexpectedly exhibit high antibacterial activity, especially against mycobacteria, with minimum inhibitory concentrations (MIC) ranging from 0.23 pg / ml to not more than 10 μg / ml for fast-growing mycobacteria, in the range of 0.195-1.56 μg / ml for M. tuberculosis, including multiresistant strains, determined by the classical method, and a MIC value of 0.030 μg / ml for M. tuberculosis H37Rv, determined by the method using Alamar Blue dye. The compounds of the present invention unexpectedly exhibit a high level of selectivity with respect exclusively to mycobacteria, which significantly reduces the likelihood of harmful side effects.
Соединения по настоящему изобретению не мутагенны при концентрации 5 мг/мл в SOS-хромотесте.The compounds of the present invention are not mutagenic at a concentration of 5 mg / ml in the SOS chromotest.
Соединения по настоящему изобретению терапевтически активны in vivo на мышиной модели туберкулезной инфекции, превосходя основное противотуберкулезное лекарство изониазид, использованное в качестве положительного контроля. Выжили 100% мышей. Все животные в контрольной группе умерли не позднее 33 дня.The compounds of the present invention are therapeutically active in vivo in a murine model of tuberculosis infection, superior to the main anti-TB drug isoniazid used as a positive control. 100% of the mice survived. All animals in the control group died no later than 33 days.
Соединение по настоящему изобретению (особенно соединение №2 = пример 1 в примерах осуществления изобретения) не токсично при пероральном введении дозировок в диапазоне до 2000 мг/кг, и представляет собой соединение, хорошо переносимое животными в первый и последующие 24 часа после введения. В течение 7 дней исследований соединение 2 не вызвало изменений в общем состоянии и поведении мышей, не повлияло на двигательную и рефлекторную активность, циклы активности и спокойствия, чистку, потребление пищи, не было случаев смерти животных. LD50 для соединения 2 составляет >2000 мг/кг.The compound of the present invention (especially compound No. 2 = example 1 in the embodiments) is non-toxic when administered orally in a range of up to 2000 mg / kg, and is a compound well tolerated by animals in the first and subsequent 24 hours after administration. During 7 days of studies, compound 2 did not cause changes in the general condition and behavior of mice, did not affect motor and reflex activity, activity and calm cycles, cleansing, food intake, and there were no deaths of animals. The LD 50 for compound 2 is> 2000 mg / kg.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению пригодны для лечения туберкулезной инфекции и других инфекций, вызванных микобактериями, у людей и животных.Thus, the compounds of the present invention are suitable for the treatment of tuberculosis infection and other infections caused by mycobacteria in humans and animals.
Соответственно настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I.Accordingly, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising a compound of formula I.
Изобретение также относится к соединению формулы I для использования в способе лечения бактериальных инфекций у млекопитающих. Предпочтительными соединениями формулы I для использования в таком способе являются соединения, особо перечисленные выше.The invention also relates to a compound of formula I for use in a method for treating bacterial infections in mammals. Preferred compounds of formula I for use in such a process are those specifically listed above.
Препараты соединений по настоящему изобретению получают приготовлением разбавленных растворов или суспензий в фармацевтически приемлемой водной, органической или водно-органической среде для местного или парентерального введения внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекцией, или для интраназального применения; или выпускаются в форме таблетки, капсулы или водной суспензии с традиционными наполнителями для перорального введения или в форме суппозитория.Preparations of the compounds of the present invention are prepared by preparing dilute solutions or suspensions in a pharmaceutically acceptable aqueous, organic or aqueous-organic medium for topical or parenteral administration by intravenous, subcutaneous or intramuscular injection, or for intranasal use; or are available in the form of a tablet, capsule or aqueous suspension with conventional excipients for oral administration or in the form of a suppository.
Соединения можно использовать в дозировках 0,001 -1000 мг/кг массы тела.The compounds can be used in dosages of 0.001-1000 mg / kg body weight.
Описанные далее примеры в приведенной ниже экспериментальной части служат для иллюстрации изобретения, но не должны пониматься как ограничивающие данное изобретение.The following examples in the experimental part below are intended to illustrate the invention, but should not be construed as limiting the invention.
Структуры соединений по настоящему изобретению устанавливали по способу синтеза и данным элементного анализа, а также с помощью метода ядерного магнитного резонанса и/или масс-спектрометрии, а также рентгеноструктурным анализом.The structures of the compounds of the present invention were established by the synthesis method and elemental analysis data, as well as using the method of nuclear magnetic resonance and / or mass spectrometry, as well as x-ray diffraction analysis.
Примеры осуществления изобретенияExamples of carrying out the invention
Исходные материалыSource materials
Реагенты и растворители приобретали в Lancaster Synthesis (Lancashire, Англия) или в Aldrich (Sigma-Aldrich Company, St-Louis, США) и использовали в синтезе без дополнительной очистки. Температуры плавления определяли в соответствии с ВР процедурой и не корректировали (Electrothermal 9001, GB). Если в результатах анализа указаны только символы элементов, то экспериментально найденные значения находились в пределах ±0.3% от теоретически рассчитанных значений (Carlo-Erba 5500, Италия). ЯМР спектры записывали на приборе Varian Unity Plus 400 (США). Химические сдвиги для 1Н ЯМР выражены в м.д. в слабое поле относительно ТМС (δ). Масс-спектры записывали на приборе Finnigan SSQ-700 (США) с прямым вводом. Протекание реакций и чистоту соединений контролировали методом ТСХ с использованием алюминиевых пластинок Silicagel 60 F254 (Merck Co, Германия).Reagents and solvents were purchased from Lancaster Synthesis (Lancashire, England) or Aldrich (Sigma-Aldrich Company, St-Louis, USA) and used in the synthesis without further purification. Melting points were determined in accordance with the BP procedure and were not corrected (Electrothermal 9001, GB). If the analysis results indicate only the symbols of the elements, then the experimentally found values were within ± 0.3% of theoretically calculated values (Carlo-Erba 5500, Italy). NMR spectra were recorded on a Varian Unity Plus 400 instrument (USA). Chemical shifts for 1 H NMR are expressed in ppm. in a weak field relative to TMS (δ). Mass spectra were recorded on a Finnigan SSQ-700 instrument (USA) with direct input. The reaction progress and the purity of the compounds were monitored by TLC using Silicagel 60 F 254 aluminum plates (Merck Co, Germany).
Пример 1Example 1
2-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он, (соединение 1)2- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -8-nitro-6- (trifluoromethyl) -1,3-benzothiazin-4-one, (compound 1)
Способ А.Method A.
К 50 мл перемешиваемого 25%-ного водного раствора аммиака прикапывали раствор 5 г 2-хлор-3-нитро-5-трифторметилбензоилхлорида (D.E Welch, R.R.Baron, B.A.Burton, J. Med. Chem. 12; 2; 1969; 299-303) в ацетонитриле (10 мл) при -20°С. Через 10 мин добавляли 50 мл этилацетата. Органическую фазу отделяли, дважды промывали водой, высушивали над Na2SO4, обрабатывали активированным углем, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали кристаллизацией из этанола. Выход 2-хлор-3-нитро-5-(трифторметил)бензамида составил 92%. Т.пл. 195-197°С (метанол). Вычислено для C8Н4ClFN2O3: С, 35,78; Н, 1,50; N, 10,43A solution of 5 g of 2-chloro-3-nitro-5-trifluoromethylbenzoyl chloride (DE Welch, RR Baron, BABurton, J. Med. Chem. 12; 2; 1969; 299-303) was added dropwise to 50 ml of a stirred 25% aqueous ammonia solution. in acetonitrile (10 ml) at -20 ° C. After 10 minutes, 50 ml of ethyl acetate was added. The organic phase was separated, washed twice with water, dried over Na 2 SO 4 , treated with activated carbon, filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by crystallization from ethanol. The yield of 2-chloro-3-nitro-5- (trifluoromethyl) benzamide was 92%. Mp 195-197 ° C (methanol). Calculated for C 8 H 4 ClFN 2 O 3 : C, 35.78; H, 1.50; N, 10.43
Найдено: С, 36,01; Н, 1,53; N, 10,39Found: C, 36.01; H, 1.53; N, 10.39
0,5 г 2,2-хлор-3-нитро-5-(трифторметил)бензамида растворяли в 25 мл этанола. Реакционную смесь обрабатывали 0,5 г дигидрата натриевой соли 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-дитиокарбоновой кислоты (Z. Ge, R. Li, Т. Cheng, Synth. Commun., 29, 18, 1999, 3191 - 3196) и оставляли на 18 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали в 50 мл охлажденной воды и отфильтровывали полученный желтый осадок. Чистый конечный продукт получали после двукратной перекристаллизации из этанола. 2-(Аминокарбонил)-6-нитро-4-(трифторметил)фенил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбодитиоат представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 0,47 г.Т.пл. 138-140°С.0.5 g of 2,2-chloro-3-nitro-5- (trifluoromethyl) benzamide was dissolved in 25 ml of ethanol. The reaction mixture was treated with 0.5 g of 1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane-8-dithiocarboxylic acid sodium dihydrate (Z. Ge, R. Li, T. Cheng, Synth. Commun., 29, 18, 1999, 3191 - 3196) and left at room temperature for 18 hours. Then the reaction mixture was poured into 50 ml of chilled water and the resulting yellow precipitate was filtered off. The pure final product was obtained after twofold recrystallization from ethanol. 2- (Aminocarbonyl) -6-nitro-4- (trifluoromethyl) phenyl-1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-carbodithioate is a light yellow crystalline substance. Yield 0.47 g. Mp. 138-140 ° C.
Вычислено для C11H12N4O2S2: С, 42,57; Н, 3,57; N, 9,31; S, 14,21Calculated for C 11 H 12 N 4 O 2 S 2 : C, 42.57; H, 3.57; N, 9.31; S, 14.21
Найдено: С, 42,61; Н, 3,67; N, 9,22; S, 14,30Found: C, 42.61; H, 3.67; N, 9.22; S, 14.30
0,4 г 2-(аминокарбонил)-6-нитро-4-(трифторметил)фенил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбодитиоата растворяли в 25 мл этанола. Реакционную смесь обрабатывали 0,32 г Na2HPO4×12H2O и кипятили в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, светло-желтый осадок отфильтровывали и промывали 30 мл метанола. Чистый конечный продукт получали после двукратной перекристаллизации из этанола. 2 - представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 0,47 г. Т.пл. 211-212°С.0.4 g of 2- (aminocarbonyl) -6-nitro-4- (trifluoromethyl) phenyl-1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane-8-carbodithioate was dissolved in 25 ml of ethanol. The reaction mixture was treated with 0.32 g of Na 2 HPO 4 × 12H 2 O and boiled for 6 hours. Then the reaction mixture was cooled, the light yellow precipitate was filtered off and washed with 30 ml of methanol. The pure final product was obtained after twofold recrystallization from ethanol. 2 - represents a light yellow crystalline substance. Yield 0.47 g. 211-212 ° C.
Rf (гексан-ацетон; 2/1) - 0,35R f (hexane-acetone; 2/1) - 0.35
MC:m/z 417(M+).MS: m / z 417 (M + ).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,83 и 8,77 (два 1Н, два с, 2СН), 3,80 (8Н, уширенный с, N(CH2CH2)2C), 2,02 (4Н, уширенный с, OCH2CH2O) м.д. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.83 and 8.77 (two 1H, two s, 2CH), 3.80 (8H, broad s, N (CH 2 CH 2 ) 2 C), 2.02 (4H, broad s, OCH 2 CH 2 O) ppm
Вычислено для C16H14F3N3O5S: С, 46,04; Н, 3,38; N, 10,07; S, 7,68Calculated for C 16 H 14 F 3 N 3 O 5 S: C, 46.04; H, 3.38; N, 10.07; S, 7.68
Найдено: С, 45,94; Н, 3,37; N, 10,09; S, 7,76Found: C, 45.94; H, 3.37; N, 10.09; S, 7.76
Способ В. Методика в точности повторяла методику, описанную в J.Imrich, P.Kristian, Coll. Czech. Chem. Commun., 47, 1982. 3268-3282; D.Koscik, P.Kristian, J.Gonda, E.Dandarova, Coll. Czech. Chem. Commun., 48, 1983, 3315-3328; D.Koscik, P.Kristian, O.Forgac, Coll. Czech. Chem. Commun., 48, 1983, 3427-3432; Т.Н.Cronin, Н. - J.E. Hess, Pat. US 3522247. Выход 2-(1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-трифторметил)-1,3-бензо-тиазин-4-она составлял 0,21 г. Соединение по спектроскопическим данным идентично соединению, полученному способом А.Method B. The methodology exactly repeated the methodology described in J.Imrich, P. Kristian, Coll. Czech Chem. Commun., 47, 1982. 3268-3282; D. Koscik, P. Kristian, J. Gonda, E. Dandarova, Coll. Czech Chem. Commun., 48, 1983, 3315-3328; D. Koscik, P. Kristian, O. Forgac, Coll. Czech Chem. Commun., 48, 1983, 3427-3432; T.N. Cronin, N. - J.E. Hess, Pat. US 3,522,247. The yield of 2- (1,4-dioxa-8-aza-spiro [4.5] dec-8-yl) -8-nitro-6-trifluoromethyl) -1,3-benzo-thiazin-4-one was 0 , 21 g. The compound according to spectroscopic data is identical to the compound obtained by method A.
Пример 2Example 2
2-(2-Метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он, (соединение 2)2- (2-Methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -8-nitro-6- (trifluoromethyl) -1,3-benzothiazin-4-one, (compound 2)
Получено по методике, описанной в Примере 1. Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 54%. Т.пл. 192-3°С.Obtained by the method described in Example 1. Light yellow crystalline substance. Yield 54%. Mp 192-3 ° C.
Rf (гексан-ацетон; 2/1) - 0,30.R f (hexane-acetone; 2/1) - 0.30.
MC: m/z 431 (M+).MS: m / z 431 (M + ).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,81 и 8,77 (два 1Н, два с, 2СН), 4,24 (1Н, м, СН), 4,11 (1Н, м, СН), 4,06 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 3,47 (1Н, т, СН), 3,27 (1Н, с, СН), 1,80 (4Н, уширенный д, С(СН2)2), 1,23 (3Н, д, СН3) м.д. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.81 and 8.77 (two 1H, two s, 2CH), 4.24 (1H, m, CH), 4.11 (1H, m, CH), 4 06 (4H, broad s, N (CH 2 ) 2 ), 3.47 (1H, t, CH), 3.27 (1H, s, CH), 1.80 (4H, broad d, C (CH) 2 ) 2 ), 1.23 (3H, d, CH 3 ) ppm.
Вычислено для C17H16N3O5S: С, 47,33; Н, 3,74; N, 9,74; S, 7,43Calculated for C 17 H 16 N 3 O 5 S: C, 47.33; H, 3.74; N, 9.74; S, 7.43
Найдено: С, 47,36; Н, 3,80; N, 9,87; S, 7,51Found: C, 47.36; H, 3.80; N, 9.87; S, 7.51
Пример 3Example 3
2-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он, (соединение 4)2- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one, (compound 4)
Получено по методике, описанной в Примере 1, с использованием 2-гидрокси-3,5-динитробензойной кислоты в качестве исходного материала. Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 43%. Т.пл. 271-3°С (EtOH/ДМФА).Obtained by the method described in Example 1, using 2-hydroxy-3,5-dinitrobenzoic acid as a starting material. Light yellow crystalline substance. Yield 43%. Mp 271-3 ° C (EtOH / DMF).
Rf (гексан-ацетон; 2/1) - 0,25.R f (hexane-acetone; 2/1) 0.25.
MC: m/z 394 (M+).MS: m / z 394 (M + ).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 9,15 и 9,12 (два 1H, два с, 2СН), 3,86 (8Н, уширенный с, N(CH2CH2)2C), 2,97 (4Н, уширенный с, OCH2CH2O) м.д. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.15 and 9.12 (two 1H, two s, 2CH), 3.86 (8H, broad s, N (CH 2 CH 2 ) 2 C), 2.97 (4H, broad s, OCH 2 CH 2 O) ppm
Вычислено для C15H14N4O7S: С, 45,68; Н, 3,58; N, 14,21; S, 8,13Calculated for C 15 H 14 N 4 O 7 S: C, 45.68; H, 3.58; N, 14.21; S, 8.13
Найдено: С, 45,34; Н, 3,56; N, 14,30; S, 7,98Found: C, 45.34; H, 3.56; N, 14.30; S, 7.98
Пример 4Example 4
2-(2-Метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]децил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он, (соединение 4)2- (2-Methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decyl) -6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one, (compound 4)
Получено по методике, описанной в Примере 1, с использованием 2-гидрокси-3,5-динитробензойной кислоты в качестве исходного материала. Желтое кристаллическое вещество. Выход 57%. Т.пл. 139-142°С (EtOH/ДМФА).Obtained by the method described in Example 1, using 2-hydroxy-3,5-dinitrobenzoic acid as a starting material. Yellow crystalline substance. Yield 57%. Mp 139-142 ° C (EtOH / DMF).
Rf (гексан-ацетон; 2/1) - 0,50.R f (hexane-acetone; 2/1) - 0.50.
MC: m/z 408 (М+).MS: m / z 408 (M + ).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 9,08 и 9,11 (два 1H, два с, 2СН), 4,23 (1Н, м, СН), 4,10 (1Н, м, СН), 4,06 (4Н, уширенный с, N(HC2)2), 3,43 (1Н, т, СН), 3,27 (1Н, с, СН), 1,80 (4Н, уширенный д, С(СН2)2), 1,20 (3Н, д, СН3) м.д. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.08 and 9.11 (two 1H, two s, 2CH), 4.23 (1H, m, CH), 4.10 (1H, m, CH), 4 06 (4H, broad s, N (HC 2 ) 2 ), 3.43 (1H, t, CH), 3.27 (1H, s, CH), 1.80 (4H, broad d, C (CH) 2 ) 2 ), 1.20 (3H, d, CH 3 ) ppm.
Вычислено для C16H16N4O7S: С, 47,06; Н, 3,95; N, 13,72; S, 7,85Calculated for C 16 H 16 N 4 O 7 S: C, 47.06; H, 3.95; N, 13.72; S, 7.85
Найдено: С, 46,87; Н, 3,91; N, 13,57; S, 7,83Found: C, 46.87; H, 3.91; N, 13.57; S, 7.83
Пример 5Example 5
2-(2,3-Диметил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он, (соединение 5)2- (2,3-Dimethyl-1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -8-nitro-6- (trifluoromethyl) -1,3-benzothiazin-4-one, (compound 5)
Получено по методике, описанной в Примере 1, с использованием 2-гидрокси-3-нитро-5-трифторметилбензойной кислоты в качестве исходного материала. Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 58%. Т.пл. 205-207°С (EtOH/ДМФА).Obtained by the method described in Example 1, using 2-hydroxy-3-nitro-5-trifluoromethylbenzoic acid as the starting material. Light yellow crystalline substance. Yield 58%. Mp 205-207 ° C (EtOH / DMF).
Rf (гексан-ацетон; 2/1) - 0,55.R f (hexane-acetone; 2/1) - 0.55.
MC: m/z 44522 (M+).MS: m / z 44522 (M + ).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,82 и 8,77 (два 1Н, два с, 2СН), 3,86 (4Н, уширенный с, N(CH2)2), 3,45-3,53 (2Н, м, 2СН), 2,41 (4Н, уширенный д, С(СН2)2), 1,13-1,17 (6Н, м, 2СН3) м.д. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.82 and 8.77 (two 1H, two s, 2CH), 3.86 (4H, broad s, N (CH 2 ) 2 ), 3.45-3, 53 (2H, m, 2CH), 2.41 (4H, broad d, C (CH 2 ) 2 ), 1.13-1.17 (6H, m, 2CH 3 ) ppm.
Вычислено для C18H18F3N3O5S: С, 48,54; Н, 4,07; N, 9,43; S, 7,20Calculated for C 18 H 18 F 3 N 3 O 5 S: C, 48.54; H, 4.07; N, 9.43; S, 7.20
Найдено: С, 48,66; Н, 4,12; N, 9,32; S, 7,46Found: C, 48.66; H, 4.12; N, 9.32; S, 7.46
Пример 6Example 6
2-(4,4-Диэтоксипиперидин-1 -ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он, (соединение 6)2- (4,4-Diethoxypiperidin-1-yl) -6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one, (compound 6)
Получено по методике, описанной в Примере 1, с использованием в качестве исходного материала 2-гидрокси-3,5-динитробензойной кислоты. Желтое кристаллическое вещество. Выход 32%. Т.пл. 179-181°С (i-PrOH).Obtained by the method described in Example 1, using 2-hydroxy-3,5-dinitrobenzoic acid as starting material. Yellow crystalline substance. Yield 32%. Mp 179-181 ° C (i-PrOH).
Rf (гексан-ацетон; 2/1) - 0,30.R f (hexane-acetone; 2/1) - 0.30.
MC: m/z 424(M+).MS: m / z 424 (M + ).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 9,08 и 9,11 (два 1Н, два с, 2СН), 3,60-3,67 (4Н, м, N(CH2)2) 2,11-2,08 (4Н, м, С(СН2)2), 3,47 и 3,57 (два 2Н, кв, 2OCH2), 1,16 (6Н, т, 2СН3), м.д. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.08 and 9.11 (two 1H, two s, 2CH), 3.60-3.67 (4H, m, N (CH 2 ) 2 ) 2.11- 2.08 (4H, m, C (CH 2 ) 2 ), 3.47 and 3.57 (two 2H, q, 2OCH 2 ), 1.16 (6H, t, 2CH 3 ), ppm.
Вычислено для C17H20N4O7S: С, 48,11; Н, 4,75; N, 13,20; S, 7,56Calculated for C 17 H 20 N 4 O 7 S: C, 48.21; H, 4.75; N, 13.20; S, 7.56
Найдено: С, 48,12; Н, 4,73; N, 13,41; S, 7,67Found: C, 48.12; H, 4.73; N, 13.41; S, 7.67
Пример 7Example 7
2-(7,12-Диокса-3-азаспиро[5.6]додец-3-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он, (соединение 7)2- (7,12-dioxa-3-azaspiro [5.6] dodec-3-yl) -6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one, (compound 7)
Получено по методике, описанной в Примере 1, с использованием в качестве исходного материала 2-гидрокси-3,5-динитробензойной кислоты. Желтое кристаллическое вещество. Выход 51%. Т.пл. 193-195°С (i-PrOH/ДМФА).Obtained by the method described in Example 1, using 2-hydroxy-3,5-dinitrobenzoic acid as starting material. Yellow crystalline substance. Yield 51%. Mp 193-195 ° C (i-PrOH / DMF).
Rf (гексан-ацетон; 2/1) - 0,45.R f (hexane-acetone; 2/1) - 0.45.
MC: m/z 422(M+).MS: m / z 422 (M + ).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,97 и 9,16 (два 1Н, два с, 2СН), 3,57-3,74 (8Н, м, 4СН2), 1,93-2,35 (8Н, м, 4СН2) м.д. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.97 and 9.16 (two 1H, two s, 2CH), 3.57-3.74 (8H, m, 4CH 2 ), 1.93-2.35 (8H, m, 4CH 2 ) ppm
Вычислено для C17H18H4O7S: С, 48,34; Н, 4,30; N, 13,26; S, 7,56Calculated for C 17 H 18 H 4 O 7 S: C, 48.34; H, 4.30; N, 13.26; S, 7.56
Найдено: С, 48,21; Н, 4,43; N, 13,30; S, 7,66Found: C, 48.21; H, 4.43; N, 13.30; S, 7.66
Пример 8Example 8
2-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-7-метил-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он, (соединение 8)2- (1,4-dioxa-8-azazpiro [4.5] dec-8-yl) -7-methyl-6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one, (compound 8)
Получено по методике, описанной в Примере 1, с использованием в качестве исходного материала 2-гидрокси-4-метил-3,5-динитробензойной кислоты. Желтое кристаллическое вещество. Выход 51%. Т.пл. 207-210°С (i-PrOH/ДМФА).Obtained by the method described in Example 1, using 2-hydroxy-4-methyl-3,5-dinitrobenzoic acid as the starting material. Yellow crystalline substance. Yield 51%. Mp 207-210 ° C (i-PrOH / DMF).
Rf (гексан-ацетон; 2/1) - 0,30.R f (hexane-acetone; 2/1) - 0.30.
MC: m/z 408(M+).MS: m / z 408 (M + ).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,77 (1Н, с, СН), 3,86 (8Н уширенный с, N(CH2CH2)2C), 2,97 (4Н, уширенный с, OCH2CH2O), 2,79 (3Н с, СН3) м.д. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.77 (1H, s, CH), 3.86 (8H broad s, N (CH 2 CH 2 ) 2 C), 2.97 (4H broad s, OCH 2 CH 2 O), 2.79 (3H s, CH 3 ) ppm.
Вычислено для C16H16H4O7S: С, 47,06; Н, 3,95; N, 13,72; S, 7,85Calculated for C 16 H 16 H 4 O 7 S: C, 47.06; H, 3.95; N, 13.72; S, 7.85
Найдено: С, 47,12; Н, 4,01; N, 13,69; S, 7,94Found: C, 47.12; H, 4.01; N, 13.69; S, 7.94
Пример 9Example 9
2-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил, (соединение 9)2- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -8-nitro-4-oxo-1,3-benzothiazine-6-carbonitrile, (compound 9)
К перемешиваемому раствору 5 г (19 ммоль) 2-гидрокси-5-иодобензойной кислоты в 50 мл ДМФА добавляли небольшими порциями 2,5 г (22 ммоль) сухого CuCN (I). Реакционную смесь кипятили в течение 5 ч, добавляли 100 мл воды и 50 мл этилацетата. Затем при хорошей вентиляции осторожно добавляли концентрированную соляную кислоту, пока pH не достиг ~ 3. Органическую фазу отделяли, дважды промывали водой, высушивали над Na2SO4, обрабатывали активированным углем, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали кристаллизацией из воды. Выход 5-циано-2-гидроксибензойной кислоты составил 71%. По методике, описанной в Примере 1. Выход 44%. Т.пл. 217-220°С (EtOH/ДМФА).To a stirred solution of 5 g (19 mmol) of 2-hydroxy-5-iodobenzoic acid in 50 ml of DMF was added in small portions 2.5 g (22 mmol) of dry CuCN (I). The reaction mixture was boiled for 5 hours, 100 ml of water and 50 ml of ethyl acetate were added. Then, with good ventilation, concentrated hydrochloric acid was carefully added until the pH reached ~ 3. The organic phase was separated, washed twice with water, dried over Na 2 SO 4 , treated with activated carbon, filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by crystallization from water. The yield of 5-cyano-2-hydroxybenzoic acid was 71%. According to the method described in Example 1. Yield 44%. Mp 217-220 ° C (EtOH / DMF).
Rf (гексан-ацетон; 2/1) - 0,50.R f (hexane-acetone; 2/1) - 0.50.
MC: m/z 374(M+).MS: m / z 374 (M + ).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,74 и 8,67 (два 1Н, два с, 2СН), 3,41 (8Н, уширенный с, N(CH2CH2)2C), 2,93 (4Н, уширенный с, OCH2CH2O) м.д. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.74 and 8.67 (two 1H, two s, 2CH), 3.41 (8H, broad s, N (CH 2 CH 2 ) 2 C), 2.93 (4H, broad s, OCH 2 CH 2 O) ppm
Вычислено для C16H14N4O5S: С, 51,33; Н, 3,77; N, 14,97; S, 8,57Calculated for C 16 H 14 N 4 O 5 S: C, 51.33; H, 3.77; N, 14.97; S, 8.57
Найдено: С, 51,30; Н, 3,84; N, 14,89; S, 8,62Found: C, 51.30; H, 3.84; N, 14.89; S, 8.62
Пример 10Example 10
2-(2-Метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил, (соединение 10)2- (2-Methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -8-nitro-4-oxo-1,3-benzothiazine-6-carbonitrile, (compound 10)
Получено по методике, описанной в Примере 9. Желтое кристаллическое вещество. Выход 34%. Т.пл. 251-253°С (EtOH/ДМФА).Obtained by the method described in Example 9. Yellow crystalline substance. Yield 34%. Mp 251-253 ° C (EtOH / DMF).
Rf (гексан-ацетон; 2/1) - 0,40.R f (hexane-acetone; 2/1) - 0.40.
МС: m/z 388 (М+).MS: m / z 388 (M + ).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,73 и 8,61 (два 1Н, два с, 2СН), 4,23 (1Н, м, СН), 4,11 (1Н, м, СН), 4,07 (4Н, уширенный с N(CH2)2), 3,51 (1Н, т, СН), 3,27 (1Н, с, СН), 1,81 (4Н, уширенный д, С(СН2)2), 1,22 (3Н, д. СН3) м.д. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.73 and 8.61 (two 1H, two s, 2CH), 4.23 (1H, m, CH), 4.11 (1H, m, CH), 4 07 (4H, broad with N (CH 2 ) 2 ), 3.51 (1H, t, CH), 3.27 (1H, s, CH), 1.81 (4H, broad d, C (CH 2) ) 2 ), 1.22 (3H, d. CH 3 ) ppm.
Вычислено для C17H16N4O5S: С, 52,57; Н, 4,15; N, 14,43; S, 8,26Calculated for C 17 H 16 N 4 O 5 S: C, 52.57; H, 4.15; N, 14.43; S, 8.26
Найдено: С, 52,42; Н, 4,08; N, 14,50; S, 8,27Found: C, 52.42; H, 4.08; N, 14.50; S, 8.27
Пример 11Example 11
2-(1,5-Диокса-9-азаспиро[5.5]ундец-9-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил, (соединение 11)2- (1,5-dioxa-9-azazpiro [5.5] undec-9-yl) -8-nitro-4-oxo-1,3-benzothiazine-6-carbonitrile, (compound 11)
Получено по методике, описанной в Примере 9. Желтое кристаллическое вещество. Выход 40%. Т.пл. 230-232°С (EtOH/ДМФА).Obtained by the method described in Example 9. Yellow crystalline substance. Yield 40%. Mp 230-232 ° C (EtOH / DMF).
Rf (гексан-ацетон; 2/1) - 0,15.R f (hexane-acetone; 2/1) - 0.15.
МС: m/z 388 (М+).MS: m / z 388 (M + ).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) 6 8,74 и 8,61 (два 1Н, два с, 2СН), 3,29-3,65 (6Н, м, 3СН2), 2,38 (4Н, уширенный с, 2СН2), 1,82-1,93 (4Н, м, 20%) м.д. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) 6 8.74 and 8.61 (two 1H, two s, 2CH), 3.29-3.65 (6H, m, 3CH 2 ), 2.38 (4H, broad s, 2CH 2 ), 1.82-1.93 (4H, m, 20%) ppm.
Вычислено для C17H16N4O5S: С, 52,57; Н, 4,15; N, 14,43; S, 8,26Calculated for C 17 H 16 N 4 O 5 S: C, 52.57; H, 4.15; N, 14.43; S, 8.26
Найдено: С, 52,52; Н, 4,11; N, 14,59; S, 8,13Found: C, 52.52; H, 4.11; N, 14.59; S, 8.13
Пример 12Example 12
Определение in vitro ингибирующей активности против микобактерий для соединений по настоящему изобретению.Determination of in vitro inhibitory activity against mycobacteria for the compounds of the present invention.
Антибактериальную активность рассматриваемых соединений против Mycobacterium smegmatis SG 987, М. aureum SB66, М. vaccae IMET 1010670 и M.fortuitum В тестировали посредством определения минимальных подавляющих концентраций (МПК) методом микроразбавления в бульоне Мюллера-Хинтона (Difco) в соответствии с указаниями NCCLS [National Committee for Clinical Laboratory Standards: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; 5th Ed.; Villanova, Ed.; Approved standard Document M7-A5. NCCLS, (2000)].The antibacterial activity of the compounds in question against Mycobacterium smegmatis SG 987, M. aureum SB66, M. vaccae IMET 1010670 and M.fortuitum B was tested by determining the minimum inhibitory concentrations (MIC) by microdilution in Muller-Hinton broth (Difco) according to the guidelines of NCCLS [ National Committee for Clinical Laboratory Standards: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; 5 th Ed .; Villanova, Ed .; Approved standard Document M7-A5. NCCLS, (2000)].
Активность против М. tuberculosis H37Rv тестировали следующим методом определения минимальных подавляющих концентраций (МПК) и минимальных бактерицидных концентраций (МБК).Activity against M. tuberculosis H37Rv was tested by the following method for determining minimum inhibitory concentrations (MIC) and minimal bactericidal concentrations (MBC).
Штаммы высевали на твердую среду Ловенштайна-Йенсена. Через 21 день выросшие культуры использовали для приготовления суспензий для посева, имеющих концентрацию 5×108 микробных клеток/мл. По 0,2 мл данной суспензии высевали в пробирки с 2 мл жидкой среды Школьниковой, содержащие соответствующие концентрации исследуемых соединений - от 100,0 до 0,195 мг/мл. После 14 дней инкубирования при 37°С, пробирки с жидкой средой центрифугировали 15 мин при 3000 об/мин. После удаления супернатанта осадок ресуспендировали в 0,8 мл стерильного 0,9%-ного раствора NaCl. 0,1 мл данной суспензии отбирали для приготовления мазков, которые затем окрашивали по методу Циль-Нильсена. Оставшийся осадок высевали в объемах 0,2 мл в три пробирки с твердой средой Ловенштайна-Йенсена, не содержащей лекарств, для определения минимальных бактерицидных концентраций (МБК). Результаты подводили после 21-28 дней культивирования при 37°С. Контролем служили пробирки с культурами тестовых штаммов, не подвергавшиеся обработке исследуемыми веществами.The strains were seeded on solid Lovenstein-Jensen medium. After 21 days, the grown cultures were used to prepare inoculum suspensions having a concentration of 5 × 10 8 microbial cells / ml. 0.2 ml of this suspension were sown in test tubes with 2 ml of Shkolnikova's liquid medium containing the corresponding concentrations of the studied compounds - from 100.0 to 0.195 mg / ml. After 14 days of incubation at 37 ° C, the tubes with liquid medium were centrifuged for 15 min at 3000 rpm. After removal of the supernatant, the precipitate was resuspended in 0.8 ml of a sterile 0.9% NaCl solution. 0.1 ml of this suspension was selected for the preparation of smears, which were then stained according to the Ziehl-Nielsen method. The remaining sediment was sown in volumes of 0.2 ml in three tubes with solid drug-free Lowenstein-Jensen medium to determine the minimum bactericidal concentrations (MBC). The results were failed after 21-28 days of cultivation at 37 ° C. Controls were test tubes with cultures of test strains that were not subjected to treatment with the test substances.
Минимальными бактерицидными концентрациями лекарств (МБК) считали концентрацию лекарства, полностью подавляющую рост микобактерий на твердой среде. Бактериостатический эффект (МПК) характеризовался наличием в мазках всего лишь отдельных микобактерий и сильным уменьшением количества колоний, выросших на твердой среде, по сравнению с контрольными образцами.The minimum bactericidal concentration of drugs (MBC) was considered the concentration of the drug, completely inhibiting the growth of mycobacteria on a solid medium. The bacteriostatic effect (MIC) was characterized by the presence of only individual mycobacteria in the smears and a strong decrease in the number of colonies grown on a solid medium compared to control samples.
Результаты представлены в Таблицах 1 и 2.The results are presented in Tables 1 and 2.
Пример 13Example 13
Определение in vivo ингибирующей активности соединений по настоящему изобретению против Mycobacterium tuberculosis на мышиной модели ТБDetermination of the in vivo inhibitory activity of the compounds of the present invention against Mycobacterium tuberculosis in a murine TB model
Для определения химиотерапевтической эффективности авторы использовали мышей линии BALB/c экспериментальным гематогенно-диссеминированным туберкулезом. Мыши были получены из Центрального Питомника Лабораторных Животных Российской Академии Медицинских Наук. В данное исследование авторы включали мышей после карантина, со стандартным весом (20-25 г) и только мужские особи. Мышей инфицировали 2-недельной вирулентной культурой Mycobacterium tuberculosis H37Rv посредством внутривенной инъекции (в хвостовую вену) микобактериальной суспензии в дозировке 5×106 КОЕ (колониеобразующих единиц) в 0,5 мл физиологического раствора. Всех экспериментальных животных разделяли на группы в зависимости от применяемых схем лечения (Таблица 3). Дозировки тестируемых лекарств выбирали исходя из литературных данных и результатов предшествующих исследований.To determine chemotherapeutic efficacy, the authors used BALB / c mice with experimental hematogenously disseminated tuberculosis. Mice were obtained from the Central Laboratory Animal Nursery of the Russian Academy of Medical Sciences. In this study, the authors included quarantined mice with standard weights (20–25 g) and only males. Mice were infected with a 2-week virulent culture of Mycobacterium tuberculosis H37Rv by intravenous injection (in the tail vein) of mycobacterial suspension at a dose of 5 × 10 6 CFU (colony forming units) in 0.5 ml of physiological saline. All experimental animals were divided into groups depending on the treatment regimens used (Table 3). Dosages of the tested drugs were selected based on literature data and the results of previous studies.
Лечение начинали на следующий день после инфицирования. Лекарства вводили перорально в виде суспензии в смеси карбоксиметилцеллюлоза/вода с небольшим количеством PEG-400.Treatment was started the day after infection. Drugs were administered orally as a suspension in a mixture of carboxymethyl cellulose / water with a small amount of PEG-400.
Химиотерапию проводили ежедневно 6 раз в неделю (за исключением воскресенья).Chemotherapy was carried out daily 6 times a week (except Sunday).
Животных усыпляли эфирным наркозом. Для определения эффективности каждой схемы лечения авторы регистрировали макроскопические изменения в паренхиматозных органах мышей, рост микобактерий из патологического материала на твердой среде, а также бактериоскопический индекс поражения органов. Авторы проводили качественный и количественный анализ макроскопических изменений в печени, селезенке и легких и вычисляли индекс поражения (используя четырехбалльную шкалу).Animals were euthanized with ether anesthesia. To determine the effectiveness of each treatment regimen, the authors recorded macroscopic changes in the parenchymal organs of mice, the growth of mycobacteria from pathological material on a solid medium, as well as the bacterioscopic index of organ damage. The authors performed a qualitative and quantitative analysis of macroscopic changes in the liver, spleen, and lungs and calculated the lesion index (using a four-point scale).
Макроскопическое определение эффективности каждой схемы лечения выражали в индексе эффективности, вычисленном по формуле:Macroscopic determination of the effectiveness of each treatment regimen was expressed in the efficiency index calculated by the formula:
Микробиологическое исследование включало культуру для определения КОЕ в паренхиматозных органах. Для этого авторы гомогенизовали правое легкое и отдельно селезенку с 6%-ной серной кислотой, центрифугировали, промывали водой и солевым раствором. Полученное вещество (около 0,5 мл) разбавляли 1,0 мл солевого раствора и гомогенизовали. Данную суспензию (0,5 мл) исследуемых органов разбавляли в 100 и 1000 раз солевым раствором и распределяли на твердую среду Finn-2. Культуры инкубировали при 37°С в течение 1 месяца и контролировали еженедельно начиная с 10-го дня. Через 28 дней подсчитывали КОЕ.A microbiological study included a culture for the determination of CFU in parenchymal organs. For this, the authors homogenized the right lung and separately the spleen with 6% sulfuric acid, centrifuged, washed with water and saline. The resulting substance (about 0.5 ml) was diluted with 1.0 ml of saline and homogenized. This suspension (0.5 ml) of the test organs was diluted 100 and 1000 times with saline and distributed on Finn-2 solid medium. The cultures were incubated at 37 ° C for 1 month and monitored weekly starting from the 10th day. After 28 days, CFU was counted.
Данные макроскопического и микробиологического исследований паренхиматозных органов мышей, умерших во время эксперимента, были также учтены в общей оценке результатов эксперимента, представленных в Таблицах 4-6.Data from macroscopic and microbiological studies of the parenchymal organs of mice that died during the experiment were also taken into account in the overall assessment of the experimental results presented in Tables 4-6.
Культура, без разбавления КОЕRight lung
Culture, without dilution CFU
Культура, без разбавления КОЕSpleen
Culture, without dilution CFU
Все животные из контрольной группы умерли не позднее 33 дня.All animals from the control group died no later than 33 days.
Claims (12)
или его соль,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой NO2, CN, CONR7R8, COOR9, СНО, галоген, SO2NR7R8, OCF3, или трифторметил;
R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой Н или метил;
R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой линейный или разветвленный алифатический радикал, имеющий 1-8 членов в цепи, или R5 и R6 вместе представляют собой бивалентный радикал -(CR9 2)m-, где m равен 1-4, или R5 и R6 вместе представляют собой бивалентный радикал:
R7, R8 и R9 независимо представляют собой Н или линейный или разветвленный алифатический радикал, имеющий 1-7 членов в цепи, или фенил.1. The compound of formula I
or its salt,
where R 1 and R 2 independently from each other represent NO 2 , CN, CONR 7 R 8 , COOR 9 , CHO, halogen, SO 2 NR 7 R 8 , OCF 3 , or trifluoromethyl;
R 3 and R 4 independently of one another are H or methyl;
R 5 and R 6 independently from each other represent a linear or branched aliphatic radical having 1-8 members in a chain, or R 5 and R 6 together represent a bivalent radical - (CR 9 2 ) m -, where m is 1- 4, or R 5 and R 6 together represent a bivalent radical:
R 7 , R 8 and R 9 independently represent H or a linear or branched aliphatic radical having 1-7 members in the chain, or phenyl.
2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(7,12-диокса-8-азаспиро[5,6]додец-3-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-7-метил-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил,
2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(4,4-диэтоксипиперидин-1-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
7-метил-2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6,8-динитро-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(2,3-диметил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(1,5-диокса-9-азаспиро[5.5]ундец-9-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-1,3-бензотиазин-4-он,
2-(1,5-диокса-9-азаспиро[5.5]ундец-9-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил,
2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-8-нитро-4-оксо-1,3-бензотиазин-6-карбонитрил.6. The compound of formula (I) according to claim 1, selected from the group consisting of the following compounds:
2- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -8-nitro-6- (trifluoromethyl) -1,3-benzothiazin-4-one,
2- (7,12-dioxa-8-azaspiro [5,6] dodec-3-yl) -6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one,
2- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -7-methyl-6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one,
2- (1,4-dioxa-8-azazpiro [4.5] dec-8-yl) -8-nitro-4-oxo-1,3-benzothiazine-6-carbonitrile,
2- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one,
2- (2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one,
2- (4,4-diethoxypiperidin-1-yl) -6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one,
7-methyl-2- (2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -6,8-dinitro-1,3-benzothiazin-4-one,
2- (2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -8-nitro-6- (trifluoromethyl) -1,3-benzothiazin-4-one,
2- (2,3-dimethyl-1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -8-nitro-6- (trifluoromethyl) -1,3-benzothiazin-4-one,
2- (1,5-dioxa-9-azaspiro [5.5] undec-9-yl) -8-nitro-6- (trifluoromethyl) -1,3-benzothiazin-4-one,
2- (1,5-dioxa-9-azazpiro [5.5] undec-9-yl) -8-nitro-4-oxo-1,3-benzothiazine-6-carbonitrile,
2- (2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -8-nitro-4-oxo-1,3-benzothiazine-6-carbonitrile.
где заместители R1, R2, R5 и R6 такие, как они определены в п.1, и заместители R3 и R4 представляют собой водород, H2O/EtOH с получением соединения формулы (I). 12. A method of obtaining a compound of formula (I), comprising the stage of processing a compound of formula
where the substituents R 1 , R 2 , R 5 and R 6 are as defined in claim 1, and the substituents R 3 and R 4 are hydrogen, H 2 O / EtOH to give a compound of formula (I).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008151149/04A RU2395508C1 (en) | 2006-05-24 | 2006-05-24 | Novel benzothiazinone derivatives and use thereof as antibacterial agents |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008151149/04A RU2395508C1 (en) | 2006-05-24 | 2006-05-24 | Novel benzothiazinone derivatives and use thereof as antibacterial agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2395508C1 true RU2395508C1 (en) | 2010-07-27 |
Family
ID=42698033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008151149/04A RU2395508C1 (en) | 2006-05-24 | 2006-05-24 | Novel benzothiazinone derivatives and use thereof as antibacterial agents |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2395508C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2752568C2 (en) * | 2016-09-22 | 2021-07-29 | Ляйбниц-Институт Фюр Натурштофф-Форшунг Унд Инфекционсбиологи Е.Ф. Ханс-Кнёлль Институт (Хки) | New antimicrobial compounds, their use for treatment of mammalian infections and new metabolic mechanism |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3522247A (en) * | 1967-11-07 | 1970-07-28 | Pfizer & Co C | 2-amino-6,7-disubstituted-4h-1,3-benzothiazine-4-ones as bronchodilators |
| RU2162087C2 (en) * | 1995-01-11 | 2001-01-20 | Мерк Патент Гмбх | 3-alkoxycarbonylthiadiazinones, method of their synthesis and pharmaceutical composition |
| WO2005092872A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Arpida A/S | Peptide deformylase inhibitors |
-
2006
- 2006-05-24 RU RU2008151149/04A patent/RU2395508C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3522247A (en) * | 1967-11-07 | 1970-07-28 | Pfizer & Co C | 2-amino-6,7-disubstituted-4h-1,3-benzothiazine-4-ones as bronchodilators |
| RU2162087C2 (en) * | 1995-01-11 | 2001-01-20 | Мерк Патент Гмбх | 3-alkoxycarbonylthiadiazinones, method of their synthesis and pharmaceutical composition |
| WO2005092872A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Arpida A/S | Peptide deformylase inhibitors |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2752568C2 (en) * | 2016-09-22 | 2021-07-29 | Ляйбниц-Институт Фюр Натурштофф-Форшунг Унд Инфекционсбиологи Е.Ф. Ханс-Кнёлль Институт (Хки) | New antimicrobial compounds, their use for treatment of mammalian infections and new metabolic mechanism |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20110160193A1 (en) | New Benzothiazinone Derivatives and Their Use as Antibacterial Agents | |
| KR101588064B1 (en) | New antimicrobial compounds, their synthesis and their use for treatment of mammalian infections | |
| WO2012066518A1 (en) | 2-piperazin-1-yl-4h-1,3-benzothiazin-4-one derivatives and their use for the treatment of mammalian infections | |
| RU2395508C1 (en) | Novel benzothiazinone derivatives and use thereof as antibacterial agents | |
| EP2181998B1 (en) | New benzothiazinone derivative and its use as antibacterial agent | |
| US4318925A (en) | 4-Homoisotwistane derivatives | |
| HK1142605A (en) | New benzothiazinone derivative and its use as antibacterial agent | |
| US20080255166A1 (en) | Dithiocarbamate derivatives and their use as antibacterial agents | |
| TW200922597A (en) | New benzothiazinone derivatives, their preparation and use as antibacterials |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140525 |