RU2386627C2 - Селективные ингибиторы бутирилхолинэстеразы - Google Patents
Селективные ингибиторы бутирилхолинэстеразы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2386627C2 RU2386627C2 RU2006146946/04A RU2006146946A RU2386627C2 RU 2386627 C2 RU2386627 C2 RU 2386627C2 RU 2006146946/04 A RU2006146946/04 A RU 2006146946/04A RU 2006146946 A RU2006146946 A RU 2006146946A RU 2386627 C2 RU2386627 C2 RU 2386627C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compounds
- disease
- compound
- pharmaceutically acceptable
- formula
- Prior art date
Links
- 108010053652 Butyrylcholinesterase Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 102000021944 Butyrylcholinesterase Human genes 0.000 title claims abstract 7
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 2
- -1 3-ethoxybenzoyl Chemical group 0.000 claims description 30
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- OTVHXWFANORBAK-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)propanamide Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(=O)N)=CNC2=C1 OTVHXWFANORBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 3
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 claims description 3
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 claims description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004849 abnormal protein aggregation Effects 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 208000003736 Gerstmann-Straussler-Scheinker Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010072075 Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 208000020861 perceptual disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 20
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 20
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- OUYRPOHWEJUTCQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethanamine Chemical compound C1CC(CCN)CCN1CC1=CC=CC=C1 OUYRPOHWEJUTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CC(c1c2)=C(*)*(*)c1ccc2N Chemical compound CC(c1c2)=C(*)*(*)c1ccc2N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUABZJZJXPSZCN-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)phenol Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1O AUABZJZJXPSZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIYZWOIELWZHJV-NRFANRHFSA-N 2-[(4s)-4-[[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonylamino]-5-(4-ethylpiperidin-1-yl)-5-oxopentyl]guanidine Chemical compound C1CC(CC)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C(N(C)C)C=CC=C12 IIYZWOIELWZHJV-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- HNQZRUDJRPSFAU-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-yl-1h-indole Chemical class C1CCCCN1C1=CC2=CC=CC=C2N1 HNQZRUDJRPSFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(=O)O)=CNC2=C1 GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-L 5-[(3-carboxylato-4-nitrophenyl)disulfanyl]-2-nitrobenzoate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)[O-])=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C([O-])=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 2
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBOMCVGYCRMEA-UHFFFAOYSA-N tryptophol Chemical compound C1=CC=C2C(CCO)=CNC2=C1 MBBOMCVGYCRMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVRCLXXJIQTXHC-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C(O)=O)C2=C1 HVRCLXXJIQTXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNQUKOMNJNMODK-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethylcarbamic acid Chemical compound C1CC(CCNC(=O)O)CCN1CC1=CC=CC=C1 RNQUKOMNJNMODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFGHMZUJMRWBK-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-1h-indol-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 WTFGHMZUJMRWBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHFYJMNOBRLYSC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(O)=O)=C(C)NC2=C1 BHFYJMNOBRLYSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 102000014303 Amyloid beta-Protein Precursor Human genes 0.000 description 1
- 108010079054 Amyloid beta-Protein Precursor Proteins 0.000 description 1
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000615866 Antho Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- HMVFITKXZCNKSS-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCOC Chemical compound CN(C)CCOC HMVFITKXZCNKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- SNIXRMIHFOIVBB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxyl-tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCNO)=CNC2=C1 SNIXRMIHFOIVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 description 1
- JTEDVYBZBROSJT-UHFFFAOYSA-N indole-3-butyric acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCCC(=O)O)=CNC2=C1 JTEDVYBZBROSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 231100000863 loss of memory Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- YMWXRPAGHCBLJY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(1-methylindol-3-yl)acetamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1CC(=O)NCCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 YMWXRPAGHCBLJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVABANWNMXGOAK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(1h-indol-3-yl)acetamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(=O)NCCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 QVABANWNMXGOAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCYBYBVIQAOJW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)acetamide Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(=O)NCCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 LXCYBYBVIQAOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYRSYRWGMJCJBA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(5-bromo-1h-indol-3-yl)acetamide Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC=C1CC(=O)NCCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ZYRSYRWGMJCJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTKBXGKRLFVQP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-3-(1h-indol-3-yl)propanamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCC(=O)NCCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 WXTKBXGKRLFVQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGYPQZJZPNGND-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(1h-indol-3-yl)butanamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCCC(=O)NCCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 KMGYPQZJZPNGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical class NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- VXPCQISYVPFYRK-UHFFFAOYSA-N profenamine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(CC(C)N(CC)CC)C3=CC=CC=C3SC2=C1 VXPCQISYVPFYRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
где А, В представляют собой С; D выбирают из N; Х выбирают из -CRaRb-, -O-; Y выбирают из О; Z1 и Z2 независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, имеющего от 1 до 8 атомов, R1-R4 независимо выбирают из водорода или галогена; R5-R16 независимо представляют собой водород; где Ra и Rb независимо представляют собой водород; n равен 1-3; m равен 0 или 1; к равен 2; или к его фармацевтически приемлемым солям или сольватам. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, ингибирующей бутирилхолинэстеразу (BuChE), на основе указанных соединений. Технический результат - получение новых соединений и фармацевтической композиции на их основе, которые могут применяться для лечения или профилактики когнитивных расстройств и/или нейродегенеративных расстройств. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к соединениям индолилпиперидина, обладающим селективной фармакологической активностью по отношению к ферменту - бутирилхолинэстеразе (BuChE), способам получения таких соединений, фармацевтическим композициям, их содержащим, а также к применению их в терапии, в частности, для лечения и/или профилактики заболеваний, в которых принимает участие BuChE, таких как когнитивное расстройство и нейродегенеративные расстройства.
Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой общее прогрессирующее слабоумие, включающее потерю памяти и высшей когнитивной функции. Эта болезнь характеризуется наличием амилоидных отложений в головном мозге страдающих этим заболеванием. Эти отложения проявляются как в виде экстрацеллюлярных отложений (амилоидных бляшек), так и в виде интрацеллюлярных отложений (нейрофибриллярных клубков). Основным компонентом амилоидных бляшек является амилоидный белок (Aβ), который образуется в результате протеолитического расщепления белка-предшественника амилоидного белка (APP). Основной составной частью нейрофибриллярных клубков является цитоскелетный tau-белок.
Ацетилхолинэстераза (EC 3.1.1.7; AChE) и бутирилхолинэстераза (EC 3.1.1.8; BuChE) представляют собой два гомологически близких белка. Оба белка присутствуют у всех позвоночных, и оба способны к гидролизу нейромедиатора, ацетилхолина (ACh). У человека присутствуют две функционально различные холинэстеразы, AChE и BuChE, обладающие значительной степенью (>50%) гомологии аминокислотной последовательности, которые кодируются двумя отдельными генами, AChE и BChE соответственно. Два гена имеют аналогичную организацию экзонов и интронов, но радикально различающийся нуклеотидный состав, AchE обогащен G и C, тогда как BChE обогащен A и T. Наличие двух различных генов ChE у всех позвоночных, изученных к настоящему времени, указывает на то, что оба белковых продукта являются биологически необходимыми для этих видов и предположительно имеют разные функции.
Было сделано предположение, что антихолинергические лекарственные средства ухудшают память здоровых людей, подобно тому, как это наблюдают на ранней стадии развития AD. Поэтому основным современным и в краткосрочной перспективе самым многообещающим методом терапии AD является стимуляция холинергической системы. С тех пор как была создана «холинергическая гипотеза» болезни Альцгеймера (AD), понимание холинергических механизмов, свойственных данному расстройству, эволюционировало. Применение ингибиторов холинэстераз (ChE) в настоящее время является основным фармакологическим методом лечения, предлагающим рациональный, основанный на доказательной базе, подход к устранению симптомов заболевания (Giacobini E., Neurochem Res. 2003, Apr; 28(3-4): 515-22. “Cholinesterases: new roles in brain function and in Alzheimer's Disease”). Однако, как было показано, анти-ChE агент, физостигмин, обладает краткосрочным незначительным положительным воздействием на когнитивные функции. Загрузка предшественника с холином или фосфатидилхолином является неэффективной.
Первоначально исследование, кроме того, было сосредоточено на селективных ингибиторах ацетилхолинэстеразы (AChE). Хотя многие годы это не было замечено, бутирилхолинэстераза (BuChE) также способна к гидролизу ацетилхолина (ACh) и может играть важную роль в патофизиологии и симптоматологии AD (Greig NH, Lahiri DK, Sambamurti K, Int. Psychogeriatr. 2002, 14:77-91 “Butyrylcholinesterase: an important new target in Alzheimer's Disease therapy”).
Наблюдение, что BuChE оказывается связанной с бляшками в тот момент, когда они из диффузной доброкачественной формы созревают в плотную нейротоксичную форму, обусловленную патологией заболевания, привело к предположению, что BuChE может играть активную роль в этом процессе (Saez-Valero J, et al., J Neurosci Res. 2003 72(4):520-6 “Glycosylation of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase changes as a function of the duration of Alzheimer's Disease”).
Содержание BuChE в мозге увеличивается с возрастом, тогда как для AChE обнаруживают противоположную тенденцию. Каталитическая активность BuChE может, поэтому, играть более существенную роль при гидролизе ACh в стареющем мозге, полагая, что ингибирование BuChE может оказывать большее влияние на холинергическую нейротрансмиссию у людей пожилого возраста. Присутствие BuChE в амилоидных бляшках и нейрофибриллярных клубках при AD было подтверждено многочисленными исследователями. Кажется разумным допустить, что этот фермент является глиальным продуктом и что его местоположение в бляшках и клубках может явиться результатом общего воспалительного процесса, связанного с AD. Противодействие активности этого фермента (каталитической или некаталитической) представляет собой многообещающую терапевтическую стратегию воздействия на течение нейропатологического процесса при AD (Greig NH, Utsuki T, Yu Q, Zhu X, Holloway HW, Perry T, Lee B, Ingram DK, Lahiri DK. Curr Med Res Opin. 2001; 17(3): 159-65, “A new therapeutic target in Alzheimer's Disease treatment: attention to butyrylcholinesterase”; Giacobini E. Drug's Aging., 2001, 18(12): 891-8, “Selective inhibitors of butyrylcholinesterase: a valid alternative for therapy of Alzheimer's Disease?”).
Производные пиперидина являются соединениями, представляющими интерес в фармацевтической промышленности. Многие семейства этого класса соединений обнаруживали разнообразную биологическую активность, связанную с ЦНС, такую как ингибирование AChE или гидрокситриптаминовых (HT) рецепторов.
В EP 229391 описаны производные пиперидина, обладающие селективной анти-AChE активностью. Среди прочих описанных, они представляют собой ароматическую часть индола. В EP 1300395 описаны соединения 4-замещенного пиперидина, обладающего ингибирующим воздействием на AChE.
В CN 1345724 описывают индолилпиперидины, применяемые для лечения болезни Альцгеймера; описанные соединения обладают ингибирующей активностью по отношению к AchE, но они не селективны по отношению к BuChE (см. CN 1345724, таблица 1).
Несмотря на возможное терапевтическое применение анатагонистов BuChE, до настоящего времени сообщалось об очень незначительном количестве соединений, обладающих селективной ингибирующей активностью по отношению к BuChE, таких как, например, этопропазин (гидрохлорид 10-(2-диэтиламинопропил)фенотиазина), дансиларгинин-N-(3-этил-1,5-пентандиил)амид (DAPA), фенетилнорсимсерин и соединения, описанные в WO 9902154 или EP 1251131. Очевидно, что существует потребность в обнаружении соединений, которые обладают фармакологической активностью по отношению к BuChE, которые высокоэффективны и селективны и способны дифференцировать BuChE и AChE.
В настоящее время авторы обнаружили семейство структурно различающегося класса соединений, которые являются ингибиторами BuChE, обладающими очень высокой селективностью, некоторые из них проявляют активность даже ниже наномолярного диапазона. Кроме того, соединения по изобретению обладают низкой токсичностью.
Значимыми структурными особенностями этих соединений является наличие гетероциклической части, пиперидиновой части с аралкильным заместителем на атоме N и связующего звена между этими двумя частями; связующее звено содержит амидоподобные функциональные группы. Авторы обнаружили, что селективность и активность могут меняться вместе с природой и длиной связующего звена, а также природой и заместителями указанных выше частей. То, что гетероцикл не соединен со связующим звеном через карбонил или гетероатом, является существенным для уровня селективности.
В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы I
формула 1
где A, B независимо выбирают из С или N;
D выбирают из C, O, S, N;
при условии, что, по крайней мере, один из А, В и D является гетероатомом;
X выбирают из -CRaRb-, -O-, -S-, -NRa-;
Y выбирают из O, S, NRa;
Z1 и Z2 независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила, -CORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -C=NRa, -CN, -ORa, -OC(O)Ra, -S(O)tRa, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NO2, -N=CRaRb или галогена,
где Z1 и Z2 вместе с A и В или В и D могут образовывать конденсированную кольцевую систему, или вместе с R1 или R4 могут образовывать конденсированную кольцевую систему;
R1-R16 независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила, -CORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -C=NRa, -CN, -ORa, -OC(O)Ra, -S(O)tRa, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NO2, -N=CRaRb или галогена;
где Ra и Rb, каждый независимо, выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного арилокси или галогена;
n равен 1-6;
m равен 0 или 1;
к равен 1-8;
или их фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сольват;
при условии, что соединение не является (aR) 1H-индол-3-пропанамидом, N-[[1-[(4-хлорфенил)метил]-4-пиперидинил]метил]-a-[(3-этоксибензоил)амино].
Соединение (aR) 1H-индол-3-пропанамид, N-[[1-[(4-хлорфенил)метил]-4-пиперидинил]метил]-a-[(3-этоксибензоил)амино] описано в WO 9925686.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или сольват и фармацевтически приемлемые носитель, адъювант или наполнитель. В предпочтительном варианте осуществления композиция является пероральной.
Настоящее изобретение также относится к применению определенных выше соединений при изготовлении лекарственного препарата предпочтительно для лечения когнитивных расстройств, таких как старческое слабоумие, цереброваскулярное слабоумие, легкое расстройство восприятия, расстройство, связанное с дефицитом внимания, и/или нейродегенеративное слабоумие с отклоняющимися от нормы агрегациями белка, особенно болезнь или состояние Альцгеймера, или прионовое нейродегенеративное заболевание, такое как болезнь Крейтцфельдта-Якоба или болезнь Герстманна-Штраусслера-Шейнкера.
Еще в одном аспекте изобретение относится к применению определенных выше соединений в качестве реактивов для биологических анализов.
Еще в одном аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы I, приведенной выше, посредством амидирования реагента, содержащего гетероциклическую часть, при помощи части аминсодержащего 4-замещенного пиперидина.
Типичные соединения по изобретению селективно ингибируют бутирилхолинэстеразу с очевидным отличием на несколько порядков величины от ингибирования AChE, как показано в примерах.
В приведенном выше определении соединений формулы (I) нижеследующие термины имеют следующие значения.
Термин “алкил” относится к радикалу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящей из атомов углерода и водорода, при отсутствии насыщенности, имеющему один-восемь атомов углерода, который присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и т.д. Алкильные радикалы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как галоген, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто и алкилтио.
Термин “амино” относится к радикалу формулы -NH2, -NHRa или -NRaRb, где Ra и Rb определены выше.
Термин “арил” относится к фенильному, нафтильному, инденильному, фенантрильному или антрацильному радикалу предпочтительно фенильному или нафтильному радикалу. Арильный радикал может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, такими как гидрокси, меркапто, галоген, алкил, фенил, алкокси, галогеналкил, нитро, циано, диалкиламино, аминоалкил, ацил и алкоксикарбонил, как определено в настоящем описании.
Термин “аралкил” относится к арильной группе, соединенной с алкильной группой. Предпочтительные примеры включают бензил и фенетил.
Термин “ацил” относится к радикалу формулы -C(O)-Rc и -CO)-Rd, где Rc представляет собой алкильный радикал, определенный выше, и Rd представляет собой арильный радикал, определенный выше, например ацетил, пропионил, бензоил и тому подобное.
Термин “циклоалкил” относится к стабильному 3-10-членному моноциклическому или бициклическому радикалу, который является насыщенным или частично насыщенным и который состоит исключительно из атомов углерода и водорода. Если в описании особо не оговорено иное, термин “циклоалкил” подразумевает включение циклоалкильных радикалов, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как алкил, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро, алкокси, карбокси и алкоксикарбонил.
Термин “конденсированный арил” относится к арильной группе, главным образом фенильной или гетероарильной группе, конденсированной с еще одним кольцом.
Термин “алкокси” относится к радикалу формулы -ORa, где Ra представляет собой алкильный радикал, определенный выше, например метокси, этокси, пропокси и т.д.
Термин “галоген” относится к брому, хлору, иоду или фтору.
Термин “гетероциклил” относится к стабильному 3-15-членному циклическому радикалу, который состоит из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы состоящей из азота, кислорода и серы, предпочтительно 4-8-членному кольцу с одним или несколькими гетероатомами, более предпочтительно 5- или 6-членному кольцу с одним или несколькими гетероатомами. Учитывая цели данного изобретения, гетероцикл может быть моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале необязательно могут быть окисленными; атом азота необязательно может быть кватернизирован; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным или ароматическим. Примеры таких гетероциклов включают, но без ограничения, азепины, бензимидазол, бензотиазол, фуран, изотиазол, имидазол, индол, пиперидин, пиперазин, пурин, хинолин, тиадиазол, тетрагидрофуран.
Ссылки в настоящем описании на замещенные группы в соединениях по настоящему изобретению относятся к обозначенной части, которая может быть замещена в одном или нескольких подходящих положениях одной или несколькими подходящими группами, например галогеном, таким как фтор, хлор, бром и иод; циано; гидроксилом; нитро; азидо; алканоилом, таким как Cl-6алканоильная группа, например ацил и тому подобное; карбоксамидо; алкильными группами, включающими такие группы, которые имеют от 1 до приблизительно 12 атомов углерода или от 1 до, приблизительно, 6 атомов углерода и более предпочтительно, 1-3 атома углерода; алкенильными и алкинильными группами, включающими группы, имеющие одну или несколько ненасыщенных связей и от 2 до, приблизительно, 12 атомов углерода или от 2 до, приблизительно, 6 атомов углерода; алкоксигруппами, имеющими одну или несколько кислородных связей и от 1 до, приблизительно, 12 атомов углерода, или от 1 до, приблизительно, 6 атомов углерода; арилокси, такими как фенокси; алкилтиогруппами, включающими части, имеющие одну или несколько тиоэфирных связей и от 1 до, приблизительно, 12 атомов углерода или от 1 до, приблизительно, 6 атомов углерода; алкилсульфинильными группами, включающими части, имеющие одну или несколько сульфинильных связей и от 1 до, приблизительно, 12 атомов углерода или от 1 до, приблизительно, 6 атомов углерода; алкилсульфонильными группами, включающими части, имеющие одну или несколько сульфонильных связей и от 1 до, приблизительно, 12 атомов углерода или от 1 до, приблизительно, 6 атомов углерода; аминоалкильными группами, такими как группы, имеющие один или несколько атомов N и от 1 до, приблизительно, 12 атомов углерода или от 1 до, приблизительно, 6 атомов углерода; карбоциклическим арилом, имеющим 6 или более атомов углерода, в частности фенилом или нафтилом, и аралкилом, таким как бензил. Если не оговорено иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и каждое замещение является независимым от других замещений.
Предпочтительно, когда в соединениях формулы I связующее звено содержит алкиленовые единицы между частями, как в соединениях следующей формулы II
формула II
где A, B, D, Z1, Z2, X, Y, n, m, k и R1-R16 являются такими, как определено выше.
В еще одном варианте осуществления предпочтительно, когда в соединениях формулы I связующее звено содержит амидные функциональные группы.
В следующем варианте осуществления гетероциклическая часть представляет собой индолоподобный гетероцикл, такой как в соединениях формулы III
формула III
где A, B, Z1, Z2, X, Y, n, m, k и R1-R16 определены выше. Атом N гетероцикла может быть дополнительно замещен, например, алкилом, аралкилом и т.д.
В еще одном варианте осуществления атом N в пиперидине замещен бензильной группой. В этом случае соединения, предпочтительно, представлены формулой IV
формула IV
где Z1, Z2, X, n, m, k и R1-R4 определены выше.
В этом случае индольный гетероцикл, предпочтительно, соединен со связывающим звеном через положение 3. В предпочтительном варианте, который, в частности, демонстрирует хорошую селективность и активность, m равен 0 и n равен 2.
В следующем варианте осуществления X, предпочтительно, является -CH2- или -O-.
В еще одном варианте осуществления к, предпочтительно, равен 2.
Некоторые соединения по изобретению, из которых соединение 5 является предпочтительным вследствие его хорошей активности и селективности, приведены в примерах.
Если не оговорено иное, то полагают, что соединения по изобретению, кроме того, включают соединения, которые отличаются только наличием одного или нескольких атомов, обогащенных изотопами. Например, соединения, отвечающие настоящим структурам, за исключением того, что водород заменен дейтерием или тритием, или углерод заменен углеродом 13C- или 14C-, или соединения, обогащенные азотом 15N-, включены в объем настоящего изобретения.
Термин “фармацевтически приемлемые соли, производные, сольваты, пролекарства” относится к любой фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, сольвату или любому другому соединению, которое при введении реципиенту способно (прямо или косвенно) обеспечить поступление соединения, описанного в данном описании. Однако будет понятно, что фармацевтически неприемлемые соли также включены в объем изобретения, так как они могут оказаться полезными при получении фармацевтически приемлемых солей. Получение солей, пролекарств и производных может быть осуществлено способами, известными в данной области.
Например, фармацевтически приемлемые соли соединений, предлагаемые в настоящем изобретении, синтезируют из исходного химического соединения, содержащего основную или кислотную часть, с помощью общепринятых химических способов. Обычно такие соли, например, получают взаимодействием свободных кислотных или основных форм указанных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе или в их смеси. Обычно неводная среда, такая как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил являются предпочтительными. Примеры аддитивных солей кислоты включают аддитивные соли минеральных кислот, такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, нитрат, фосфат, и аддитивные соли органических кислот, такие как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. Примеры аддитивных солей оснований включают неорганические соли, такие как, например, соли натрия, калия, кальция, аммония, магния, алюминия и лития, и соли органических оснований, такие как, например, этилендиамин, этаноламин, N,N-диалкиленэтаноламин, триэтаноламин, глюкамин, и соли основных аминокислот.
Особенно предпочтительными производными или пролекарствами являются такие, которые улучшают биодоступность соединений по изобретению при введении таких соединений пациенту (например, кровь более легко абсорбирует соединение при его пероральном введении) или которые ускоряют доставку исходного соединения к биологическому компартменту (например, мозговая или лимфатическая система), по сравнению с доставкой самого исходного соединения.
Любое соединение, которое является пролекарством соединения формулы (I), включено в объем изобретения. Термин “пролекарство” использован в его наиболее широком значении и охватывает производные, которые in vivo превращаются в соединения по изобретению. Такие производные очевидны для специалистов в данной области и включают, в зависимости от функциональных групп, присутствующих в молекуле, но без ограничения, следующие производные настоящих соединений: сложные эфиры, сложные эфиры аминокислот, сложные эфиры ортофосфорной кислоты, металлические соли сложных эфиров бензосульфокислоты, карбоматы и амиды.
Соединения по изобретению могут находиться в кристаллической форме или в виде свободных соединений, или в виде сольватов, и обе формы включены в объем настоящего изобретения. Способы сольватации, вообще говоря, известны в данной области. Подходящими сольватами являются фармацевтически приемлемые сольваты. В конкретном варианте осуществления сольват представляет собой гидрат.
Соединения формулы (I) или их соли, или сольваты, предпочтительно, находятся в фармацевтически приемлемой или, по существу, чистой форме. Под фармацевтически приемлемой формой подразумевают форму, inter alia, имеющую фармацевтически приемлемый уровень чистоты, исключая обычные фармацевтические добавки, такие как разбавители и носители, и не содержащую веществ, которые считают токсичными при обычном уровне дозирования. Уровни чистоты веществ лекарственных средств, предпочтительно, превышают 50%, более предпочтительно, превышают 70%, наиболее предпочтительно, превышают 90%. В предпочтительном варианте осуществления уровень чистоты соединения формулы (I) или его солей, сольватов или пролекарств составляют 95%.
Соединения по настоящему изобретению, представляемые описанной выше формулой (I), в зависимости от присутствия хирального центра, могут включать энантиомеры или, в зависимости от наличия кратных связей, изомеры (например, Z, E). Отдельные изомеры, энантиомеры или диастереоизомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы (I), определенные выше, могут быть получены с помощью подходящих методик синтеза из фрагментов, содержащих гетероциклические и пиперидиновые части, соединяя их с образованием необходимого связующего звена между ними, такого как
где заместители являются такими, как определено выше, и W представляет собой уходящую группу.
Например, они могут быть получены амидированием производных индолкарбоновой кислоты соединениями аминопиперидина, такими как описано Padwa. A. et al., в Synthesis, 9, 1994, 993-1004. Общий метод синтеза карбоматов описан, например, Bruce, A.; Spangle, L.A.; Kaldor, S.W.; в Tetrahedron Letters, 1996, 7, 937-940.
При необходимости продукты реакции могут быть очищены общепринятыми методами, такими как кристаллизация или хроматография. Там, где описанные выше способы получения соединений по изобретению приводят к получению смесей стереоизомеров, эти изомеры могут быть разделены с помощью общепринятых методов, таких как препаративная хроматография. При наличии хирального центра соединения могут быть получены в рацемической форме, или индивидуальные энантиомеры могут быть получены с помощью энантиоспецифичного синтеза или посредством повторного растворения.
Одной предпочтительной фармацевтически приемлемой формой является кристаллическая форма, включая такую форму в фармацевтической композиции. В случае солей и сольватов, дополнительные части, ионные и растворителя, также должны быть нетоксичны. Соединения по изобретению могут представлять собой различные полиморфные формы; имеется в виду, что изобретение охватывает все такие формы.
Соединения, представляемые приведенной выше формулой (I) по настоящему изобретению, их соли, их сольваты или пролекарства обнаруживают высшую ингибирующую активность по отношению к бутирилхолинэстеразе. Поэтому еще один аспект изобретения относится к способу лечения, улучшающему или предотвращающему заболевание или состояние, связанное с BuChE; включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтической композиции. Среди заболеваний, которые могут быть подвергнуты лечению, находятся такие когнитивные расстройства, как старческое слабоумие, цереброваскулярное слабоумие, легкое расстройство восприятия, расстройство, связанное с дефицитом внимания, и/или нейродегенеративное слабоумие с отклоняющимися от нормы агрегациями белка, особенно болезнь или состояние Альцгеймера, или прионовое нейродегенеративное заболевание, такое как болезнь Крейтцфельдта-Якоба или болезнь Герстманна-Штраусслера-Шейнкера.
Настоящее изобретение, кроме того, предлагает фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, производное, пролекарство или его стереоизомеры вместе с фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или наполнителем, предназначенные для введения пациенту.
Примеры фармацевтических композиций включают любые твердые (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы и т.д.) или жидкие (растворы, суспензии или эмульсии) композиции для перорального, местного или парентерального введения.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтические композиции находятся в пероральной форме, твердой или жидкой. Пригодные дозированные формы для перорального введения могут быть таблетками, капсулами, сиропами или растворами и могут содержать общепринятые эксципиенты, известные в данной области, такие как связующие агенты, например сироп, аравийская камедь, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактоза, сахар, маисовый крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; таблетированные лубриканты, например стеарат магния; дезинтегранты, например крахмал, поливинилпирролидон, натрийкрахмалгликолят или микрокристаллическая целлюлоза; или фармацевтически приемлемые увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия.
Твердые пероральные композиции могут быть получены обычными способами составления смесей, наполнения или таблетирования. Повторные операции смешивания могут быть использованы для распределения активного агента по всем таким композициям, используя большие количества наполнителей. Такие операции являются общепринятыми в данной области. Таблетки, например, могут быть получены посредством влажного или сухого гранулирования и необязательно покрыты оболочкой, способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике, в частности энтеросолюбильной оболочкой.
Фармацевтические композиции также могут быть приспособлены для парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии или лиофилизованные продукты в соответствующей единичной дозированной форме. Могут быть использованы адекватные эксципиенты, такие как агенты, увеличивающие объем, буферирующие агенты или поверхностно-активные вещества.
Указанные препараты будут получать, используя стандартные методы, которые описывают или на которые ссылаются в Spanish and US Pharmacopoeias и аналогичных справочных текстах.
Введение соединений или композиций по настоящему изобретению может быть осуществлено любым пригодным способом, таким как внутривенное вливание, использование пероральных препаратов и интраперитониальным и внутривенным введением. Пероральное введение является предпочтительным из-за удобства для пациента и хронического характера заболеваний, подлежащих лечению.
Обычно эффективное количество вводимого соединения по изобретению будет зависеть от относительной эффективности выбранного соединения, тяжести расстройства, подлежащего лечению, и массы пациента. Однако активные соединения обычно вводят один или несколько раз в день, например 1, 2, 3 или 4 раза, ежедневно, в обычной общей дневной дозе, находящейся в интервале от 0,1 до 1000 мг/кг/день.
Для осуществления комбинированной терапии соединения и композиции по данному изобретению могут быть использованы вместе с другими лекарственными средствами. Другие лекарственные средства могут составлять часть той же самой композиции или могут быть предусмотрены как отдельная композиция для одновременного введения или введения в разное время.
Следующие примеры являются дополнительной иллюстрацией изобретения, их не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Получение соединений
Соединения 1-6 получали, как показано на схеме 1
К раствору производных индолкарбоновой кислоты в ТГФ добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол в атмосфере N2, смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре; затем добавляли амин, полученный раствор перемешивали в течение 20 часов; затем растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь растворителей в соотношении, указанном для каждого отдельного случая.
(l) N-[2-(l-Бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-(1H-индол-3-ил)-ацетамид
Реагенты: индол-3-уксусная кислота (152,4 мг, 0,87 ммоль), 3 мл ТГФ, 1,1'-карбонилдиимидазол (149,2 мг, 0,92 ммоль), и 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этиламин (200 мг, 0,92 ммоль). Условия: комнатная температура, в течение ночи. Очистка: колоночная хроматография на силикагеле, используя AcOEt/MeOH (2:1). Выход: 110 мг (35%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, (м.д.): (8,53, ушир., 1H), (7,50, д, 1H, J=7,6 Гц), (7,35, д, 1H, J=7,6), (7,26-7,17, м, 6H), (7,11-7,08, м, 2H), (5,65, м, 1H, NHCO), (3,70, с, 2H), (3,43, с, 2H), (3,16, c, 2H, J=6,8), (2,77-2,74, м, 2H), (1,81-1,75, м, 2H), (1,48-1,45, м, 2H), (1,25-1,20, м, 2H), (1,31-1,06, м, 3H). 13C-ЯМР (CDCl3): 171,4, 138,0, 136,4, 129,3, 128,1, 127,0, 126,39, 123,7, 122,6, 120,0, 118,7, 111,4, 109,0, 63,3, 53,5, 37,2, 36,0, 33,4, 33,2, 32,0.
Электрораспылительная ионизация (ESI)-МС [M+H+]+ 375,23.
(2) N-[2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-(1-метил-1H-индол-3-ил)ацетамид
Реагенты: 1-метилиндол-3-карбоновая кислота (165 мг, 0,87 ммоль), 3 мл ТГФ, 1,1'-карбонилдиимидазол (149,2 мг, 0,92 ммоль) и 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этиламин (200 мг, 0,92 ммоль).
Условия: комнатная температура, в течение ночи. Очистка: колоночная хроматография на силикагеле, используя AcOEt/MeOH (3:1). Выход: 40 мг (12%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, (м.д.): (7,42, д, 1H, J=7,6 Гц), (7,25-7,13, м, 7H), (7,11-7,08, м, 1H), (6,70, с, 1H), (5,48, м, 1H, NHCO), (3,70, с, 3H), (3,60, с, 2H), (3,37, с, 2H), (3,16, м, 2H), (2,75-2,68, м, 2H), (1,70-1,80, м, 2H), (1,40-1,48, м, 2H), (1,43-1,10, м, 2H), (1,10-1,01, м, 3H). 13C-ЯМР (CDCl3): 171,4, 137,0, 129,3, 129,2, 128,3, 128,1, 127,35, 126,9, 122,1, 119,5, 118,8, 109,4, 107,4, 63,3, 53,5, 37,1, 36,0, 33,2, 32,3, 32,0.
ESI-МС [M+H+]+ 389,25.
(3) N-[2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-(2-метил-1H-индол-3-ил)ацетамид
Реагенты: 2-метилиндол-3-карбоновая кислота (165 мг, 0,87 мг), 3 мл ТГФ, 1,1'-карбонилдиимидазол (149,2 мг, 0,92 мг) и 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этиламин (200 мг, 0,92 мг).
Условия: комнатная температура, в течение ночи. Очистка: колоночная хроматография на силикагеле, используя AcOEt/MeOH (5:0.02). Выход: 153 мг (46%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, (м.д.): (8,53, ушир., 1H), (7,42, д, 1H, J=7,6 Гц), (7,25-7,20, м, 5H), (7,18-7,01, м, 3H), (5,62, м, 1H, NHCO), (3,62, с, 2H), (3,42, с, 2H), (3,20-3,10, м, 2H), (2,80-2,72, м, 2H), (2,32, с, 3H), (1,82-1,75, м, 2H), (1,5-1,44, м, 2H), (1,15-1,10, м, 2H) (1,20-1,05, м, 3H). 13C-ЯМР (CDCl3): 171,5, 137,2, 129,2, 128,0, 126,9, 122,4, 119,7, 117,6, 110,5, 104,3, 63,3, 53,5, 37,0, 35,8, 33,2, 32,1, 31,9, 11,4.
ESI-МС [M+H+]+389,25.
(4) N-[2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил]-2-(5-бром-1H-индол-3-ил)ацетамид
Реагенты: 5-броминдол-3-уксусная кислота (221 мг, 0,87 ммоль), 3 мл ТГФ, 1,1'-карбонилдиимидазол (149,2 мг, 0,92 ммоль) и 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этиламин (200 мг, 0,92 ммоль).
Условия: комнатная температура, в течение ночи. Очистка: колоночная хроматография на силикагеле, используя AcOEt/MeOH (5:0,1). Выход: 60 мг (15%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, (м.д.): (9,3, ушир.с, 1H), (7,65, с, 1H), (7,29-7,20, м, 7H), (7,10, с, 1H), (5,71, м, 1H, NHCO), (3,65, с, 2H), (3,46, с, 2H), (3,25-3,17, м, 2H), (2,85-2,76, м, 2H), (1,88-1,80, м, 2H), (1,56-1,48, м, 2H), (1,32-1,48, м, 2H), (1,10-1,01, м, 3H). 13C-ЯМР (CDCl3): 170,6, 137,8, 134,7, 129,0, 128,4, 127,8, 126,6, 125,1, 124,6, 121,0, 112,9, 112,6, 108,3, 63,1, 53,2, 37,0, 35,6, 33,0, 32,9, 32,6.
ESI-МС [M+H+]+453,14.
(5) N-[2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил]-3-(1H-индол-3-ил)пропионамид
Реагенты: 3-индолпропионовая кислота (156 мг, 0,82 ммоль), 3 мл ТГФ, 1,1'-карбонилдиимидазол (141 мг, 0,87 ммоль) и 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этиламин (188 мг, 0,87 ммоль).
Условия: комнатная температура, в течение ночи. Очистка: колоночная хроматография на силикагеле, используя AcOEt/MeOH (1:0,1). Выход: 134,4 мг (42%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, (м.д.): (8,85, с, 1H), (7,52, д, 1H, J=8 Гц), (7,25-7,20, м, 6H), (7,13-7,10, м, 1H), (7,06-7,02, с, 1H), (6,84, с, 1H), (5,67, м, 1H, NHCO), (3,45, с, 2H), (3,14-3,04, м, 4H), (2,81-2,78, м, 2H), (2,51-2,47, м, 2H), (1,87-1,81, м, 2H), (1,50-1,47, м, 2H), (1,25-1,09, м, 5H). 13C-ЯМР (CDCl3): 172,3, 137,9, 136,4, 129,4, 128,2, 127,0, 121,9, 121,8, 119,0, 118,6, 114,5, 111,4, 63,4, 53,6, 37,5, 37,3, 36,2, 33,4, 32,0, 21,7.
ESI-МС [M+H+]+389,25.
(6) N-[2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-(1H-индол-3-ил)бутирамид
Реагенты: 3-индолмасляная кислота (175,1 мг, 0,86 ммоль), 3 мл ТГФ, 1,1'-карбонилдиимидазол (146,0 мг, 0,90 ммоль) и 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этиламин (200 мг, 0,92 ммоль).
Условия: комнатная температура, в течение ночи. Очистка: колоночная хроматография на силикагеле, используя AcOEt/MeOH (1:1). Выход: 95 мг (30%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, (м.д.): (8,65, с, 1H), (7,53, д, 1H, J=7,6 Гц), (7,28-7,21, м, 6H), (7,14-7,10, м, 1H), (7,06-7,10, м, 1H), (6,70, м, 1H), (5,58, м, 1H, NHCO), (3,44, с, 3H), (3,18-3,13, м, 2H), (2,84-2,81, с, 2H), (2,76-2,72, м, 2H), (2,16-2,13, м, 2H), (2,01-1,97, м, 2H), (1,90-1,85, м, 2H), (1,59-1,56, м, 2H), (1,34-1,18, м, 4H). 13C-ЯМР (CDCl3): 173,1, 137,8, 136,3, 129,2, 129,1, 128,0, 127,33, 126,9, 121,6, 118,8, 118,6, 115,1, 111,2, 63,2, 53,5, 37,1, 36,1, 33,2, 32,0, 26,0, 24,4.
ESI-МС [M+H+]+ 403,26.
Соединение (7) получают, как показано на схеме 2
Схема 2
(7) 2-(1H-индол-3-ил)этиловый эфир [2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]карбаминовой кислоты
К раствору 2-(1H-индол-3-ил)этанола (500 мг, 3,10 ммоль) в N-метилморфолине (627 мг, 62 ммоль) добавляли п-нитрофенилхлорформиат (1250 нмг, 6,2 ммоль), смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре, затем осадок промывали водой, экстрагировали дихлорметаном, и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь ДХМ/гексан (3:1). 2-(1-Бензилпиперидин-4-ил)этиламин (700 мг, 3,21 ммоль) растворяли в ДМФА и затем сочетали с активированным карбонатом (522 мг, 1,60 ммоль) в присутствии DMAP (диметиламинофенол), (40 мг, 3,21 ммоль). Смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Затем остаток промывали водой и экстрагировали дихлорметаном. Затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь ДХМ/MeOH (4:0,5), с получением соединения 7. Выход составлял 286 мг (44%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц, (м.д.): (8,26, ушир.с, 1H), (7,59, м, 1H), (7,31-7,21, м, 5H), (7,18-7,10, м, 1H), (7,09-7,02, м, 1H), (6,80, м, 1H), (4,46, м, 1H, NHCO), (3,48, с, 2H), (3,12-3,10, м, 2H), (3,08-3,0, м, 2H), (2,90-2,84, м, 4H), (1,99-1,80, м, 2H), (1,52-1,5, м, 2H), (1,49-1,20, м, 5H). 13C-ЯМР (CDCl3): 157,0, 136,5, 129,6, 128,4, 127,2, 122,3, 122,2, 119,5, 119,0, 112,4, 111,4, 65,1, 63,5, 53,8, 38,9, 36,8, 33,4, 32,2, 25,5.
ESI-МС [M+H+]+ 405,24.
Пример 2. Биологические анализы
Ингибирование бутирилхолинэстеразы (BuChE) (из сыворотки крови человека)
Ингибирующую активность по отношению к BuChE оценивали при 30°C с помощью колориметрического метода, описанного Ellman [Ellman G.L.; Courtney K.D.; Andres В.; Featherstone, R.M. Biochem. Pharmacol. 1961, 7, 88-95]. Анализируемый раствор состоял из 0,1 единиц/мл BuChE из сыворотки крови человека, 0,1M натрийфосфатного буфера с pH 8, 0,3 мМ 5,5'-дитиобис(2-нитробензойной кислоты) (DTNB, реагент Эллмана) и 0,5 мМ бутирилтиохолиниодида, в качестве субстрата ферментативной реакции. Ферментативную активность определяли, измеряя в течение 5 минут спектральную поглощательную способность при 405 нм с помощью микропланшет-ридера Digiscan 340T. Тестируемые соединения предварительно в течение 10 минут инкубировали с ферментом при 30°C. Скорость реакции вычисляли, по крайней мере, по трехкратным измерениям. «IC50» обозначает концентрацию каждого соединения, при которой ферментативная активность снижается на 50% по сравнению с ферментативной активностью, наблюдаемой при отсутствии ингибиторов. Результаты показаны в таблице 1.
Ингибирование ацетилхолинэстеразы (AChE) (из телячьих эритроцитов)
Ингибирующую активность по отношению к AChE оценивали при 30°C с помощью колориметрического метода, описанного Ellman [Ellman G.L.; Courtney K.D.; Andres В.; Featherstone, R.M.Biochem. Pharmacol. 1961, 7, 88-95]. Анализируемый раствор состоял из 0,1 M фосфатного буфера с pH 8, 0,3 мМ 5,5'-дитиобис(2-нитробензойной кислоты) (DTNB, реагент Эллмана), 0,2 единиц/мл AChE (из телячьих эритроцитов, от компании Sigma Chemical Co.) и 0,5 мМ ацетилтиохолиниодида, в качестве субстрата ферментативной реакции. Тестируемые соединения добавляли к анализируемому раствору и предварительно инкубировали с ферментом при 30°C в течение 5 мин. По завершении этого периода добавляли субстрат. Изменение спектральной поглощательной способности при 405 нм регистрировали в течение 5 мин с помощью микропланшет-ридера Digiscan 340T. Скорости реакций сравнивали и вычисляли процент ингибирования, обусловленного присутствием тестируемых соединений. Скорость реакции вычисляли, по крайней мере, по трехкратным измерениям, и процент ингибирования, обусловленный присутствием тестируемого соединения, вычисляли относительно контрольного соединения, не содержащего тестируемого соединения. Определяли концентрацию соединения, вызывающую 50% ингибирование AChE (IC50). Результаты приведены в таблице 1.
Измерение токсичности
Цитотоксичное действие молекул тестировали, используя клетки линии SH-SY5Y нейробластомы человека. Указанные клетки культивировали в 96-лунковых планшетах в 1:1 смеси Ham's F12 нутриентов и поддерживающей среды (MEM) с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки и 1% смеси пенициллин/стрептомицин и выращивали при 37°C в СО2-инкубаторе (5%) с увлажнением.
Клетки высевали, по крайней мере, за 48 часов до измерения токсичности, помещая 104 клеток в каждую лунку. Клетки подвергали действию различных концентраций соединений (от 10-5 до 10-9) в течение 24 часов. Количественную оценку гибели клеток получали, измеряя внутриклеточный фермент лактатдегидрогеназу (LDH) (набор Roche для определения цитотоксичности). Количество LDH измеряли и вычисляли при 492 и 620 нм на микропланшет-ридере Anthos 2010. За контроль была принята 100% жизнеспособность. Результаты показаны в таблице 1.
Определение конкурентного связывания по пропидию
Обнаруживают возрастание флуоресценции пропидия при связывании его с периферическим сайтом AChE, что делает его полезным в качестве зонда при определении конкурентного связывания лигандов с ферментом.
Флуоресценцию измеряли на планшет-ридере Fluostar optima (BMG). Измерения осуществляли в растворе объемом 100 мкл, в 96-лунковых планшетах. Используемый буфер представлял собой 1 мМ Tris/HCl с pH 8,0. 5 мкМ AchE инкубировали с молекулами при разных концентрациях, по крайней мере, в течение 6 часов. 20 мкМ пропидийиодида добавляли в течение 10 мин перед измерением флуоресценции. Длина волны возбуждающего света составляла 485 нм, и длина волны излучения составляла 620 нм. Результаты показаны в таблице 1.
| Таблица 1 | |||||
| Соединение | Структура | IC50 BuChE (нM) | IC50 AChE (нМ) |
Токсичность (нМ) | Конкурентное связывание по пропидию (мкМ) |
| 1 |
|
0,8 | 200 | >100 | 1 |
| 2 |
|
1 | 400 | >100 | 100 |
| 3 |
|
2 | 200 | >100 | 100 |
| 4 |
|
0,25 | 250 | >100 | 1 |
| 5 |
|
0,05 | 2000 | >100 | 100 |
| 6 |
|
5 | 300 | >100 | 100 |
| 7 |
|
30 | 1000 | >100 | 10 |
Как можно понять из таблицы, была достигнута очень высокая степень ингибирующей активности по отношению к BChE. Селективность по отношению к AChE составляет, по крайней мере, два порядка величины, в случае соединения 5, она составляет 5 порядков.
Claims (10)
1. Соединение формулы I
где А, В представляют собой С;
D выбирают из N;
Х выбирают из -CRaRb-, -O-;
Y выбирают из О;
Z1 и Z2 независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, имеющего от 1 до 8 атомов,
R1-R4 независимо выбирают из водорода или галогена;
R5-R16 независимо представляют собой водород;
где Ra и Rb независимо представляют собой водород;
n равен 1-3;
m равен 0 или 1;
k равен 2;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват;
при условии, что соединение не является (aR) 1H-индол-3-пропанамидом, N-[[1-[(4-хлорфенил)метил]-4-пиперидинил]метил]-а-[(3-этоксибензоил)амино].
где А, В представляют собой С;
D выбирают из N;
Х выбирают из -CRaRb-, -O-;
Y выбирают из О;
Z1 и Z2 независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, имеющего от 1 до 8 атомов,
R1-R4 независимо выбирают из водорода или галогена;
R5-R16 независимо представляют собой водород;
где Ra и Rb независимо представляют собой водород;
n равен 1-3;
m равен 0 или 1;
k равен 2;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват;
при условии, что соединение не является (aR) 1H-индол-3-пропанамидом, N-[[1-[(4-хлорфенил)метил]-4-пиперидинил]метил]-а-[(3-этоксибензоил)амино].
2. Соединение по п.1, где m равен 1, Х является -СН2- или -О-, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
3. Соединение по п.1, где m равен 0 и n равен 2, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
4. Фармацевтическая композиция, ингибирующая бутирилхолинэстеразу (BuChE), содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемые носитель, адъювант или наполнитель.
5. Фармацевтическая композиция по п.4 для перорального введения.
6. Применение соединения по любому из пп.1-3 при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания и состояния, опосредованного бутирилхолинэстеразой.
7. Применение по п.6, где лекарственное средство предназначено для лечения когнитивных расстройств, таких как старческое слабоумие, цереброваскулярное слабоумие, легкое расстройство восприятия, расстройство, связанное с дефицитом внимания, и/или нейродегенеративное слабоумие с отклоняющимися от нормы агрегациями белка, особенно болезнь или состояние Альцгеймера, или прионовое нейродегенеративное заболевание, такое как болезнь Крейтцфельдта-Якоба или болезнь Герстманна-Штраусслера-Шейнкера.
8. Применение по п.6, где лекарственное средство предназначено для лечения болезни или состояния Альцгеймера.
9. Применение соединений, по любому из пп.1-3, в качестве реактивов для биологических анализов для ингибирования бутирилхолинэстеразы.
10. Способ получения соединения по любому из пп.1-3, включающий взаимодействие двух соединений:
где А, В, D, Z1, Z2, X, Y, n, m, k и R1-R16 имеют значения, определенные в п.1, и W является уходящей группой.
где А, В, D, Z1, Z2, X, Y, n, m, k и R1-R16 имеют значения, определенные в п.1, и W является уходящей группой.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04076585A EP1600447A1 (en) | 2004-05-28 | 2004-05-28 | Butyrylcholinesterase selective inhibitors |
| EP04076585.1 | 2004-05-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006146946A RU2006146946A (ru) | 2008-07-10 |
| RU2386627C2 true RU2386627C2 (ru) | 2010-04-20 |
Family
ID=34928246
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006146946/04A RU2386627C2 (ru) | 2004-05-28 | 2005-05-27 | Селективные ингибиторы бутирилхолинэстеразы |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080119521A1 (ru) |
| EP (2) | EP1600447A1 (ru) |
| JP (1) | JP2008500985A (ru) |
| CN (1) | CN1960986A (ru) |
| AT (1) | ATE457984T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005250124B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0510865A (ru) |
| CA (1) | CA2566594A1 (ru) |
| DE (1) | DE602005019406D1 (ru) |
| DK (1) | DK1758888T3 (ru) |
| ES (1) | ES2340298T3 (ru) |
| IL (1) | IL179105A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA06013783A (ru) |
| PL (1) | PL1758888T3 (ru) |
| PT (1) | PT1758888E (ru) |
| RU (1) | RU2386627C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005118570A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200610127B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060135252A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-22 | Amaitis Lee M | System and method for betting on a subset of participants in an event according to multiple groups |
| US7435837B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-10-14 | Wyeth | Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same |
| TW201031665A (en) | 2009-02-04 | 2010-09-01 | Gruenenthal Gmbh | Substituted indole-compound |
| CN113387867B (zh) * | 2021-07-15 | 2023-03-14 | 南华大学 | 一种氨基甲酸酯类邻氨基苯甲酸色胺衍生物及其制备与应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0229391A1 (en) * | 1985-12-27 | 1987-07-22 | Eisai Co., Ltd. | Piperidine derivate, its use and pharmaceutical composition containing it |
| RU2184112C2 (ru) * | 1996-12-03 | 2002-06-27 | Ф.Хоффманн - Ля Рош АГ | Производные пиперидина и фармацевтический препарат на их основе |
| WO2003068220A1 (en) * | 2002-02-12 | 2003-08-21 | Akzo Nobel N.V. | 1-arylsulfonyl-3-substituted indole and indoline derivatives useful in the treatment of central nervous system disorders |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2644786B1 (fr) * | 1989-03-21 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5428043A (en) * | 1990-02-08 | 1995-06-27 | Pfizer Inc. | Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors |
| US5965574A (en) * | 1996-08-13 | 1999-10-12 | Chen; Yuhpyng Liang | Heteroaryl amines as novel acetylcholinesterase inhibitors |
| TW263504B (ru) * | 1991-10-03 | 1995-11-21 | Pfizer | |
| ID24475A (id) * | 1997-11-18 | 2000-07-20 | Teijin Limeted Cs | Turunan-turunan amina siklik dan penggunaannya sebagai obat |
| US6906083B2 (en) * | 2000-06-21 | 2005-06-14 | Eisai Co., Ltd. | 4-substituted piperidine compound |
-
2004
- 2004-05-28 EP EP04076585A patent/EP1600447A1/en not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-05-27 PT PT05748329T patent/PT1758888E/pt unknown
- 2005-05-27 DE DE602005019406T patent/DE602005019406D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-05-27 ZA ZA200610127A patent/ZA200610127B/en unknown
- 2005-05-27 AT AT05748329T patent/ATE457984T1/de active
- 2005-05-27 DK DK05748329.9T patent/DK1758888T3/da active
- 2005-05-27 AU AU2005250124A patent/AU2005250124B2/en not_active Ceased
- 2005-05-27 US US11/569,387 patent/US20080119521A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-27 BR BRPI0510865-9A patent/BRPI0510865A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-05-27 PL PL05748329T patent/PL1758888T3/pl unknown
- 2005-05-27 RU RU2006146946/04A patent/RU2386627C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-05-27 ES ES05748329T patent/ES2340298T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-05-27 EP EP05748329A patent/EP1758888B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-05-27 CA CA002566594A patent/CA2566594A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-27 MX MXPA06013783A patent/MXPA06013783A/es active IP Right Grant
- 2005-05-27 JP JP2007513831A patent/JP2008500985A/ja active Pending
- 2005-05-27 WO PCT/EP2005/005816 patent/WO2005118570A1/en not_active Ceased
- 2005-05-27 CN CNA2005800172810A patent/CN1960986A/zh active Pending
-
2006
- 2006-11-07 IL IL179105A patent/IL179105A0/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0229391A1 (en) * | 1985-12-27 | 1987-07-22 | Eisai Co., Ltd. | Piperidine derivate, its use and pharmaceutical composition containing it |
| RU2184112C2 (ru) * | 1996-12-03 | 2002-06-27 | Ф.Хоффманн - Ля Рош АГ | Производные пиперидина и фармацевтический препарат на их основе |
| WO2003068220A1 (en) * | 2002-02-12 | 2003-08-21 | Akzo Nobel N.V. | 1-arylsulfonyl-3-substituted indole and indoline derivatives useful in the treatment of central nervous system disorders |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2340298T3 (es) | 2010-06-01 |
| EP1758888A1 (en) | 2007-03-07 |
| DE602005019406D1 (de) | 2010-04-01 |
| BRPI0510865A (pt) | 2007-12-26 |
| CA2566594A1 (en) | 2005-12-15 |
| ZA200610127B (en) | 2008-07-30 |
| EP1758888B1 (en) | 2010-02-17 |
| WO2005118570A1 (en) | 2005-12-15 |
| PL1758888T3 (pl) | 2010-07-30 |
| EP1758888B8 (en) | 2010-04-07 |
| AU2005250124A1 (en) | 2005-12-15 |
| PT1758888E (pt) | 2010-04-29 |
| DK1758888T3 (da) | 2010-06-07 |
| JP2008500985A (ja) | 2008-01-17 |
| EP1600447A1 (en) | 2005-11-30 |
| MXPA06013783A (es) | 2007-08-14 |
| AU2005250124B2 (en) | 2011-01-06 |
| IL179105A0 (en) | 2007-03-08 |
| US20080119521A1 (en) | 2008-05-22 |
| CN1960986A (zh) | 2007-05-09 |
| ATE457984T1 (de) | 2010-03-15 |
| RU2006146946A (ru) | 2008-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3630755B1 (en) | 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl compounds | |
| ES2814229T3 (es) | Compuesto derivado de 1,3,4-oxadiazol amida como inhibidor de histona desacetilasa 6 y composición farmacéutica que lo contiene | |
| US20110144148A1 (en) | Acetylcholinesterase dual inhibitors | |
| Wang et al. | Novel multipotent phenylthiazole–tacrine hybrids for the inhibition of cholinesterase activity, β-amyloid aggregation and Ca2+ overload | |
| EP2382206B1 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases | |
| US20090286848A1 (en) | Novel n-(2-amino-phenyl)-acrylamides | |
| RU2386627C2 (ru) | Селективные ингибиторы бутирилхолинэстеразы | |
| KR101511056B1 (ko) | 신규한 ｓ-알릴 시스테인 유도체 및 그의 용도 | |
| CA2819106A1 (en) | Kat ii inhibitors | |
| EP4377295B1 (en) | Haloacethydrazides useful as aep inhibitors | |
| CN102391180B (zh) | 含巯基他克林衍生物及其制备方法和应用 | |
| KR20070031959A (ko) | 선택적 부티릴콜린에스테라제 저해제 | |
| HK1100442A (en) | Butyrylcholinesterase selective inhibitors | |
| RU2610274C2 (ru) | Производное глутаримидов, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способ его получения | |
| MXPA06000044A (en) | Tacrine derivatives as inhibitors of acetylcholinesterase | |
| RU2610276C1 (ru) | Производное глутаримидов, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способ его получения | |
| JP2006347940A (ja) | βアミロイド生成抑制剤 | |
| NZ754849A (en) | N-[4-fluoro-5-[[(2s,4s)-2-methyl-4-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy]-1-piperidyl]methyl]thiazol-2-yl]acetamide as oga inhibitor | |
| KR20080075922A (ko) | 칼슘 채널 차단제로서의 디벤젠 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120528 |