KR20080075922A - 칼슘 채널 차단제로서의 디벤젠 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 VDCC 차단 활성을 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물들은 일련의 인간 질환들 및 질병들, 특히 인지 또는 신경퇴행성 질환들 또는 질병들의 치료에 유용하다.
[화학식 I]
Description
본 발명은 신규 군의 합성 화합물들 및 그들의 인지 또는 신경 퇴행성 질환들, 장애들 및 질병들의 치료에서의 용도에 관한 것이다.
상이한 세포 내부 구조물들(subcompartments)에서의 칼슘 Ca2 + 농도 및 특히 그들의 변동은 일반적인 신호 체계, 즉 세포 사멸까지, 위축(contraction) 내지 유전자 발현에 이르는 대부분의 세포 기능들을 조절하는 것으로 보인다.
칼슘 이온은 세포들의 생리학적 평형에 있어서 가장 중요한 요소들 중 하나로, 신경전달물질로서 뿐만 아니라 이차 전달자(second messenger)로서도 작용한다. 세포 내부 및 외부의 칼슘 수준을 제어하기 위하여, 상이한 유형의 칼슘 채널들이 제공된다. 이들 채널들은 그들이 위치해 있는 막을 통한 칼슘 유입을 제어하고, 그들은 전압 변화에 의해 또는 리간드에 의해 조정될 수 있다. 전압-의존성 Ca2+ 채널들 (VDCCs)은 전자생리학적 활성을 갖는 세포들, 예컨대 뉴런 및 근섬유 세포들에서 매우 많은 칼슘 채널들의 중요한 한 유형이다. 이들은 상이한 군의 유전자들에 의해 암호화되는 5 개의 서브유닛들로 구성되며, 이들은 α1 (채널 형성 서브유닛), α2δ, β, γ로 명명된다. 이 복합체는 N-글리코실화 및 AMP-의존성 단백질 키나아제 인산화를 위한 몇몇 자리들을 제공한다. 칼슘이 세포질로 도입되면, 이는 상이한 조정 단백질들에 결합하여 차례로 상이한 생리학적 변화들을 이끄는 다양한 일련의 단계들을 유발한다. 칼슘 신호전달 경로들(calcium signaling pathways)은 예컨대 신경 자극 전달, 근위축, 호르몬 분비 및 혈관의 수축/이완과 같은 몇몇 중대한 기능들을 갖는다.
그러나, 제어되지 않은 수준의 칼슘은, 뉴런성 흥분독성 (excitotoxicity) 및 기타 형태의 세포 사멸과 같은, 다른 부정적인 효과들을 초래할 수 있다 (Mechanisms of calcium - related cell death , Orrenius 등, Adv Neurol . 1996;71:137-49). 흥분독성은 CNS의 세포들을 손상시키는, 신경전달물질의 과도한 방출로 (Inciting excitotoxic cytocide among central neurons, Olney J.W., Adv Exp Med Biol . 1986;203;631-45), 이는 종종 글루타메이트에 기인한다. 글루타메이트의 과도한 시냅스 방출은 Ca2 + 항상성의 조절이상을 초래할 수 있다. 글루타메이트는 시냅스후부의 이온주성(ionotropic) 수용체들, 예컨대 NMDA 또는 AMPA를 활성화하여, 그들의 관련 이온 채널들을 열어 Ca2 + 및 기타 이온들의 유입을 가능하게 한다. Ca2 +가 매개하는 흥분독성의 정확한 메커니즘은 완전히 확실하게 결정된 것 같지는 않으나, 일부 저자들은 시냅스들에서 Ca2 + 도입의 주요 지점들로부터다운스트림의 독특한 신호전달 캐스캐이드반응들의 활성화에 이어 발생된다는 것을 가정 하여 왔다 (Molecular mechanism of calcium - dependent neurodegeneration in excitotoxicity, Arundine M. and Tymianski M., Cell Calcium; 2003; 34(4-5):325-327).
흥분독성이 특정 신경병리학적 경과들(events), 예컨대 뇌졸중 및 허혈에서의 뉴런 사멸, 및 신경퇴행성 질환들, 예컨대 헌팅턴병 (HD), 파킨슨병 (PD) 또는 알츠하이머병 (AD)에서 어떤 역할을 할 것이라는 다수의 증거들이 있다 (The role of excitotoxicity in neurodegenerative disease ; implications for therapy, Doble A., Parmacol Ther. 1999;81(3):163-221; Glutamate - mediated excitotoxicity and neurodegeneration in Alzheimer's disease, Hynd MR, Scott HL, Dodd PR., Neurochem. Int. 2004;45(5):583-95). VDCCs의 수 및 구조에서의 변화들은 노화 과정 동안 뇌에서 일어나며, 이들 변화들은 세포들의 몇몇 발달 기능들과 밀접하게 관련된다. 따라서, VDCCs는 흥분독성에 대한 나이에 따른 CNS 세포들의 취약성의 증가에 연루될 수 있을 것이다 (Decreased G- Protein - Mediated Regulation and Shift in Calcium Channel Types with Age in Hippocampal Cultures, Landfield 등, J. Neurosci., 1999;19(19):8674-8684).
나아가, 뇌에서 아밀로이드-β-단백질(Aβ)의 축적은 알츠하이머병의 병리학에서의 특징적인 경과이다. 아밀로이드 단백질 전구체(APP)의 처리는 그 사슬 내에서 상이한 수의 아미노산들을 갖는 Aβ 펩티드들의 제조를 야기한다. 이들 펩티드들은 배양 중인 세포들에 독성인 것으로 나타났으며, 이는 그들이 인간 피질 뉴런들에서의 칼슘 항상성을 붕괴시키기 때문이고 (β- Amyloid peptides destabilize calcium homeostasis and render human cortical neurons vulnerable to excitotoxicity, Mattson MP 등, J Neurosci. 1992;12(2):376-89), 이 과정은 부분적으로는 특정 VDCCs의 개방에 의해 매개될 수 있다 (Amyloid beta protein potentiates Ca2 + influx through L- type voltage - sensitive Ca2 + channels ; a possible involvement of free radicals, Ueda K 등, J Neurochem. 1997;68(1):256-71). AD에서의 또다른 생리학적 변화는 아밀로이드 축적부 주변에서의 아세틸콜린에스테라제 (AchE) 활성에서의 증가로, 이는 뇌에서 콜린성 및 비콜린성 뉴런들 모두에서 효율의 손실을 일으킨다. 특정 VDCCs를 통한 칼슘의 유입은 AChE 발현에 어떠한 효과를 미치는 것으로 보이며, 이는 이들 Ca2+ 채널들의 차단제로서 작용하는 니페디핀(nifedipine)과 같은 약물들이 배양된 세포들에서 AChE 발현의 감소를 일으켰기 때문이다 (The amyloid beta - protein of Alzheimer's disease increases acetylcholinesterase expression by increasing intracellular calcium in embryonal carcinoma P19 cells, Sberna G 등, J Neurochem. 1997;69(3):1177-84).
기타 간행물들은 신경 세포들에서의 Ca2 + 수준에서의 장애들과 기타 질환들 및 장애들, 특히 인지 및 신경퇴행성 질환들 및 장애들을 관련지어 왔다. 이러한 예로서 WO2005/097779호가 있으며, 여기에서 세포들 중 Ca2 + 농도의 제어는 다음 질환들에 관련되었다: 뇌졸중, 불안 (예컨대 공황장애, 강박장애, 외상후 스트레스 증후군), 간질, 두부 외상, 편두통, 만성 통증 (예컨대 암 통증, 골관절염과 관련 된 염증성 통증, 류마티스성 관절염 및 섬유근육통), 신경병증성 통증 (당뇨성 말초 신경병증, 헤르페스후 신경통, 삼차신경통 (trigeminal neuralgia), 암 통증 및 AIDS 관련 신경병증) 및 급성 통증 (예컨대 통각수용성 통증 및 수술후 통증, 정신분열증, 우울, 정신병, 약물 및 알코올 중독, 및 신경퇴행성 장애들 (예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 신경병증들, 헌팅턴병 및 근위축성 측색 경화증(ALS)).
따라서, Ca2 + 가 일련의 중요한 인간 질환들 및 장애들, 특히 인지 및 신경퇴행성 장애들에 직접적으로 관련된 것으로 보인다는 점을 고려하여, 그러한 질환들 및 장애들의 치료에 효과적인 약제들을 수득하기 위하여, 신경 세포들 중에서 Ca2+ 의 수준을 제어하기 위한 효과적인 VDCCs 차단제들을 발견할 필요가 있다.
발명의 개요
VDCC 차단 활성을 갖는 화합물들의 새로운 군을 발견하였다. 첫 번째 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 및 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물 및 염들에 관련된 것이다:
식 중,
R1 및 R10은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -(CH2)m-(CO)-Ra, -(CH2)m-(CO)-O-Ra 또는 -(CH2)m-O-Ra로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 m 은 1 또는 2로부터 선택된 정수이고, Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R3 및 R8은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R11 및 R12는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아 르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R5 및 R6은 수소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 Br로부터 독립적으로 선택되고;
R2 및 R9는 수소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 Br로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R7은 수소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 Br로부터 독립적으로 선택되고;
L은 링커(linker)로, -(CH2)n-, -CO-, -O-, -S-, 치환 또는 비치환된 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클릴렌, 또는 -NH-로부터 선택된 단위들의 1-20 개의 선형 배열로 이루어지고;
n은 1-10이며;
단, L에서, 두 개의 -NH- 단위들은 인접할 수 없으며; L이 -(CH2)n- 군으로 이루어진 경우, n은 5-10이다.
VDCC 차단 활성으로 인해, 이들 화합물들은 일련의 인간 질환들 및 질병들, 특히 인지 또는 신경퇴행성 질환들 또는 질병들의 치료에 유용할 수 있으며; 따라서, 다른 측면에 따라, 본 발명은 상기 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물의, 인지 또는 신경퇴행성 질환 또는 질병들의 치료를 위한 약제 제조에의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 범위 내에서, '인지 또는 신경퇴행성 질환 또는 질병'이라는 표현은, 이에 제한되지는 않지만, 뇌졸중, 허혈, 불안, 간질, 두부 외상, 편두통, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 급성 통증, 정신분열증, 우울, 정신병, 약물 및 알코올 중독, 및 신경퇴행성 장애들, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 신경병증, 헌팅턴병 및 근위축성 측색 경화증(ALS)을 포함하는 것으로 해석되어져야 한다.
본 발명의 세 번째 측면은, 상기 정의된 것과 같은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들은 생물학적 분석에서 VDCC를 차단하기 위한 반응제들로서 사용될 수도 있다. 따라서, 본 발명의 추가 측면은 생물학적 분석을 위한 반응제들로서, 바람직하게는 VDCC 차단을 위한 반응제들로서의 화학식 I의 화합물들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 Ca2 + 항상성의 변경을 연루하는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법으로, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료유효량의 상기 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물들의 상기 정의에서, 하기 용어들은 나타낸 의미를 갖는다:
"알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 이중결합을 함유하는 2 내지 약 20 개의 선형, 분지된 또는 시클릭 탄화수소군을 의미하며, 예컨대 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, 옥테닐, 데세닐, 테트라데세닐, 헥사데세닐, 에이코세닐, 테트라코세닐 등이 있다. "치환된 알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 치환기들로 치환된 알케닐을 의미한다. "알케닐"이라는 용어는 선형, 분지된, 시클릭, 비치환, 치환 및/또는 헤테로원자 함유 알케닐을 포함한다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 의미하며, 여기에서 Ra는 하기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼로, 예로서 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등이다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자들로 이루어지고, 포화가 없으며, 1 내지 8 개의 탄소 원자들을 갖고, 단일결합에 의해 그 분자의 나머지에 부착되는, 직선 또는 분지된 탄화수소 사슬 라디칼을 의미하며, 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등이다. 알킬 라디칼들은 하나 이상의 치환기들에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"아르알킬"은 아릴 치환기를 갖는 알킬기를 의미하며, 여기에서 "알킬" 및 "아릴"은 상기 정의된 것과 같다. 일반적으로, 아르알킬기들은 여기에서 6 내지 24개의 탄소 원자들을 함유하는 한편, 바람직한 아르알킬 및 알카릴기들은 6 내지 16 개의 탄소 원자들을 함유하고, 특히 바람직한 군들은 6 내지 12 개의 탄소 원자들을 함유한다. 아르알킬기들의 예들은, 제한되지 않고, 벤질, 2-페닐-에틸, 3-페닐-프로필, 4-페닐-부틸, 5-페닐-펜틸, 4-페닐시클로헥실, 4-벤질시클로헥실, 4-페닐시클로헥실메틸, 4-벤질시클로헥실메틸, 등을 포함한다. 알카릴기들은, 예로서 p-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, p-시클로헥실페닐, 2,7-디메틸나프틸, 7-시클로옥틸나프틸, 3-에틸-시클로펜타-1,4-디에닐, 등을 포함하고, 바람직하게는 벤질 및 페네틸을 포함한다.
"아릴"은 일반적으로 5 내지 30 개의 탄소 원자들을 함유하고, 단일 방향족 고리 또는 직접 연결된 또는 간접적으로 연결되어 (상이한 방향족 고리들이 일반기들, 예컨대 메틸렌 또는 에틸렌 성분에 결합되는 방식으로) 함께 융합된 다수의 방향족 고리들을 함유하는 방향족 치환기를 의미한다. 바람직한 아릴기들은 5 내지 24 개의 탄소 원자들을 함유하며, 특히 바람직한 아릴기들은 5 내지 14 개의 탄소 원자들을 함유한다. 예시적인 아릴기들은 하나의 방향족 고리 또는 두개의 융합된 또는 연결된 방향족 고리들을 함유하며, 예로서 페닐, 나프틸, 비페닐, 디페닐에테르, 디페닐아민, 벤조페논, 인데닐, 페난트릴 또는 안트라실 등을 함유한다. "치환된 아릴"이라는 용어는 하나 이상의 치환기들로 치환된 아릴 성분을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "아릴"이라는 용어는 비치환, 치환 및/또는 헤테로원자 함유 방향족 치환기들을 포함한다.
"아릴렌"이라는 용어는 상기 정의된 것과 같은 아릴 또는 치환된 아릴로부터 유도된 디라디칼 (diradical)을 의미하는 것으로, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 1,2-나프틸렌 등에 의해 예시된다.
"아릴옥시"라는 용어는 아릴-O- 기를 의미하는 것으로, 여기에서 아릴기는 상기 정의된 것과 같으며, 상기 정의된 것과 같은 임의 치환된 아릴기들을 포함한다.
"시클로알킬"은 포화 또는 부분적으로 포화된 3- 내지 10-원 단환 또는 이환 라디칼로, 탄소 및 수소 원자들로만 이루어져 있다. 본 명세서에서 특별히 달리 언급되지 않는 경우, "시클로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 치환기들에 의해 임의 치환되는 시클로알킬 라디칼들을 포함하고자 하는 것이다.
"시클로알킬렌"은 상기 정의된 것과 같은 시클로알킬로부터 유래된, 임의 치환된 이라디칼을 의미한다.
"할로", "할라이드" 및 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도 치환기를 의미한다.
"헤테로사이클", "헤테로시클릴", 또는 "헤테로시클릭"이라는 용어들은 탄소 원자들 및 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자들로 이루어진, 안정한 3- 내지 15- 원 고리를 의미하고, 바람직하게는 하나 이상의 헤테로 원자들을 갖는 4- 내지 8-원 고리이고, 보다 바람직하게는 하나 이상의 헤테로원자들을 갖는 5- 또는 6-원 고리이다. 본 발명의 목적을 위해서는, 상기 헤테로사이클은 단환, 이환 또는 삼환 고리계일 수 있으며, 이는 융합 고리계를 포함할 수 있고; 그리고 상기 헤테로시클릴 라디칼 중 질소, 탄소 또는 황 원자들은 임의로 산화될 수 있고; 상기 질소 원자는 임의로 사차화될 수 있고; 상기 헤테로시클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 헤테로사이클들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 아제핀, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 푸란, 이소티아졸, 이미다졸, 인돌, 피페리딘, 피페라진, 퓨린, 퀴놀린, 티아디아졸, 테트라하이드로푸란을 포함한다.
"헤테로시클릴렌"은 상기 정의된 것과 같은 헤테로시클릴로부터 유래된 이라디칼을 의미한다; 이는 하나 이상의 치환기들에 의해 임의로 치환될 수 있다.
여기에서 본 발명의 화합물들 중의 치환기들이라 함은 하나 이상의 가능한 위치에서 하나 이상의 적합한 기들에 의해 치환될 수 있는 특정 부분을 의미하며, 예로서, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; C1-C6 알카노일기, 예컨대 아실 등과 같은 알카노일; 카르복사미도; 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들, 그리고 보다 바람직하게는 1-3 개의 탄소 원자들을 갖는 기들을 포함하는 알킬기들; 하나 이상의 불포화 연결 및 2 내지 약 12 개의 탄소 또는 2 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 기들을 포함하는 알케닐 및 알키닐 기들; 하나 이상의 산소 연결 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 알콕시기들; 페녹시와 같은 아릴옥시; 하나 이상의 티오에테르 연결 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 성분들을 포함하는 알킬티오기들' 하나 이상의 술피닐 연결을 갖고, 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 성분들을 포함하는 알킬술피닐기들; 하나 이상의 술포닐 연결 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 성분들을 포함하는 알킬술포닐기들; 하나 이상의 N 원자들을 갖고, 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 기들과 같은 아미노알킬기들; 6 개 이상의 탄소들을 갖는 카르보시클릭 아릴, 특히 페닐 또는 나프틸, 및 벤질과 같은 아르알킬이 있다. 달리 나타내지 않는 한, 임의 치환된 기는 그 기의 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있고, 각 치환은 서로 독립적이다.
상기에서 상세히 나타낸 화학식 I에서, R3 및 R8 은 바람직하게는 동일하거나 상이한, C1-C6 알킬이다. 보다 바람직하게는, R3 및 R8 은 모두 메틸이다.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 링커 L은 -(CH2)5-10 기로 이루어진다.
또다른 바람직한 구현예에 따라, 상기 링커 L은 치환된 또는 비치환된 아릴렌 단위에 이어 에테르 단위 (-O-)를 포함한다. 바람직하게는 상기 아릴렌 단위는 치환 또는 비치환된 벤질렌 단위이다.
화합물들의 바람직한 군은 상기 링커 L이 다음 화학식 II인 것들이다:
식 중, R13 은 수소 또는 할로겐이고, r 은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고; 그리고 p 및 q 는 1, 2, 3, 4 및 5로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
또한, R5 및 R6 이 모두 수소인 화학식 I의 화합물들이 바람직하다.
또다른 바람직한 구현예에 따르면, R11 및 R12 는 모두 수소이다.
다른 바람직한 화합물들의 군은 R2, R4, R7 및 R9 중 적어도 하나가 할로겐, 바람직하게는 Br인 것들이다.
바람직한 화합물들의 추가의 군은 R1이 R1O과 같고, R2가 R9와 같고, R3이 R8과 같고, R4가 R7과 같고, R5가 R6과 같은 것들이다.
바람직하게는, 또한 상기 링커 L이 대칭으로, 상기 화합물들이 대칭면을 갖는다.
바람직한 구현예에서, R4 는 C1-C6 알콕시이다.
다음은 본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물들이다:
달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물들은 하나 이상의 동위원소적으로 풍부화된 원자들의 존재 면에서만 상이한 화합물들을 포함하고자 하는 것이다. 예로서, 수소가 중수소 또는 삼중수소에 의해 교체되거나 또는 탄소가 13C- 또는 14C-풍부화 탄소 또는 15N-풍부화된 질소로의 교체를 제외하고는 본 구조들을 갖는 화합물들은 본 발명의 범주에 속한다.
"약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물들"이라는 표현은, 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 수령자에게 투여시, 여기 기재된 것과 같은 화합물을 제공할 수 있는 (직접적 또는 간접적으로) 임의의 기타 화합물을 의미한다. 그러나, 약학적으로 허용가능하지 않은 염들도 약학적으로 허용가능한 염들의 제조에 유용할 수 있기 때문에, 본 발명의 범주에 속한다는 것을 이해해야 할 것이다. 염들 및 유도체들의 제조는 본 기술 분야에 알려진 방법에 의해 실시될 수 있다.
예로서, 여기 제공된 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염들은 산성 또는 염기성 성분을 함유하는 부모 화합물로부터, 통상적인 화학 방법들에 의해 합성된다. 일반적으로, 그러한 염들은, 예로서 이들 화합물들의 자유 산 또는 염기 형태들을 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 함께, 물 또는 유기 용매 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 반응시킴에 의해 제조된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 산 부가 염들의 예들은, 예로서 염산염, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트와 같은 무기산 부가염들, 및 예로서 아세테이 트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트와 같은 유기산 부가염들을 포함한다. 알칼리 부가염들의 예들은, 예로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 마그네슘, 알루미늄 및 리튬 염들과 같은 무기염들, 및 예로서 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민, 글루카민 및 염기성 아미노산염들과 같은 유기 알칼리염들을 포함한다.
특히 선호되는 유도체들은, 환자에게 투여되는 경우 본 발명의 화합물들의 생물학적 이용가능성을 증가시키는 것들 (예로서, 경구 투여된 화합물이 혈액 내로 보다 쉽게 흡수되도록 함에 의해) 또는 부모 화합물 종들에 비해, 부모 화합물의 생물학적 구역 (예로서, 뇌 또는 림프계)으로의 송달을 향상시키는 것들이다.
본 발명의 화합물들은 자유 화합물들 또는 용매화물들 (예로서, 수화물) 중 하나로서 결정 형태일 수 있으며, 이는 두 형태 모두를 본 발명의 범주 내에 포함시키고자 하는 것이다. 용매화 방법들은 본 기술 분야에서 일반적으로 알려져 있다. 적합한 용매화물들은 약학적으로 허용가능한 용매화물들이다. 특정 구현예에서, 상기 용매화물은 수화물이다.
화학식 I의 화합물들 또는 그의 염들 또는 용매화물들은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 또는 실질적으로 순수한 형태이다. 약학적으로 허용가능한 형태라 함은, 특히 희석제 및 담체와 같은 정상의 약학적 첨가물들을 제외하고 약학적으로 허용가능한 수준의 순도를 갖고, 정상 투여량 수준에서 독성으로 여겨지는 물질들은 포함하지 않은 것을 의미한다. 약물 물질에 대한 순도 수준은 바람직하 게는 50% 초과, 보다 바람직하게는 70% 초과, 가장 바람직하게는 90% 초과이다. 바람직한 구현예에서, 이는 약 95%의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염들, 용매화물들 또는 전구약물들이다.
상기 기재된 화학식 I에 의해 표시되는 본 발명의 화합물들은 키랄 중심의 존재에 따른 거울상 이성질체들 또는 다중 결합들의 존재에 따른 이성질체들 (예로서, Z, E)을 포함할 수 있다. 단일 이성질체들, 거울상 이성질체들 또는 부분입체이성질체들 및 그들의 혼합물들은 본 발명의 범주 내에 속한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 약제로서의 용도를 위한 상기 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은, 인지 또는 신경퇴행성 질환, 장애 또는 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서의 상기 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 틀에서, 본 발명은 "인지 또는 신경퇴행성 질환 또는 질병"이라는 용어는, 이에 제한되지는 않지만, 뇌졸중, 허혈, 불안, 간질, 두부 외상, 편두통, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 급성 통증, 정신분열증, 우울, 정신병, 약물 및 알코올 중독 및 신경퇴행성 장애들, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 신경병증들, 헌팅턴병 및 근위축성 측색 경화증(ALS) 을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 불안은 이에 제한되지는 않지만, 공황장애, 강박장애 및 외상후 스트레스 증후군을 포함하고; 만성 통증은 이에 제한되지는 않지만, 암 통증, 골관절염과 관련된 염증성 통증, 류마티스성 관절염 및 섬유근육통을 포함하고; 신경병증성 통 증은 이에 제한되지는 않지만, 당뇨성 말초 신경병증, 헤르페스후 신경통, 삼차신경통, 암 통증 및 AIDS 관련 신경병증을 포함하고; 그리고 급성 통증은 이에 제한되지는 않지만, 통각수용성 통증 및 수술후 통증을 포함한다.
보다 바람직하게는, 인지 또는 신경퇴행성 질환, 장애 또는 질병은 알츠하이머병이다. 또다른 구현예에서, 상기 질환 또는 질병은 간질이다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 이는 상기 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
약학 조성물들의 예들은 임의의 고체 (정제, 알약, 캡슐, 과립 등) 또는 액체 (용액, 현탁액 또는 에멀션)의, 경구, 국소 또는 비경구 투여용 조성물을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 약학 조성물들은 경구 형태이다. 경구 투여를 위한 적당한 투여 형태는 정제 및 캡슐일 수 있으며, 본 기술 분야에 알려진 통상적인 약학 첨가제들, 예컨대 결합제, 예로서 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈; 충진제, 예로서 락토오스, 당, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 정제화 윤활제, 예로서 마그네슘 스테아레이트; 붕괴제, 예로서 전분, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 미세결정성 셀룰로오스; 또는 나트륨 라우릴 술페이트와 같이 약학적으로 허용가능한 습윤제들을 함유할 수 있다.
고체 경구 조성물들은 블렌딩, 충전 또는 정제화의 통상적인 방법들에 의해 제조될 수 있다. 반복된 블렌딩 작업들을 사용하여 다량의 충전제들을 사용하는 조성물들 전체에 걸쳐 활성 성분을 분포시킬 수 있다. 이러한 작업들은 본 기술분야에서 통상적이다. 상기 정제들은 예로서, 정상의 약학적 실행에서 공지된 방법들에 따라, 습식 또는 건식 과립화에 의해 제조 및 코팅될 수 있으며, 특히 장용 코팅될 수 있다.
약학 조성물들은 적절한 단위 투여량 형태의, 멸균 용액, 현탁액 또는 동결건조 제품과 같은 비경구투여용으로 적합화될 수 있다. 적절한 약학 첨가제들, 예컨대 벌크화제, 완충화제 또는 계면활성제가 사용될 수 있다.
언급된 제형들은 스페인 및 US 약전 및 유사한 참고서들에서 기재되거나 언급된 것들과 같은 표준 방법들을 사용하여 제조될 것이다.
본 발명의 화합물들 또는 조성물들의 투여는 정맥 주입, 경구 제제, 및 복강내 및 정맥 투여와 같은 임의의 적당한 방법에 의할 수 있다. 환자의 편의 및 치될 질환들의 다수의 만성적인 특징으로 인해, 경구 투여가 바람직하다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 유효 투여량은 선택된 화합물의 상대적인 효능, 치료되는 장애의 심각성 및 환자의 체중에 따라 달라질 것이다. 그러나, 활성 화합물들은 전형적으로 하루 1 회 이상, 예로서, 매일 1, 2, 3 또는 4 회, 전형적으로 0.1 내지 1000 mg/kg/일의 범위 내의 총 일일 투여량으로 투여될 것이다.
본 발명의 화합물들 및 조성물들은 기타 약물들과 함께 사용되어 병용 요법을 제공할 수 있다. 상기 기타 약물들은 동일한 조성물의 부분을 형성하거나 또는 동일 또는 상이한 시간에서의 투여를 위한 별개의 조성물로서 제공될 수 있다.
화학식 I의 화합물들이 VDCCs에 대한 저해 효과를 나타낸다는 것을 고려시, 상기 화합물은 생물학적 분석을 위한 반응제들, 특히 VDCCs의 차단을 위한 반응제들로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면은 상기 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의, 생물학적 분석용 반응제로서, 바람직하게는 VDCC 저해용 반응제로서의 용도이다.
본 발명의 추가의 측면은 Ca2 + 항상성의 변경을 포함하는 질환, 장애 또는 질병의 치료 또는 예방 방법으로, 이 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 임의의 염 또는 용매화물, 또는 그의 약학 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 최종 화합물들은 수렴성 경로 전략 (convergent pathway strategy)에 의해 수득될 수 있으며, 이는 편의적으로 치환된 벤조산 중간체를 대응 알킬성 또는 아릴성 아민에 커플링시키는 것으로 이루어지며, 이는 Padwa, A. 등, Synthesis, 1994, 9, 993-1004에 의해 이전에 기재된 방법을 사용한다. 상기 벤조산 중간체는 문헌에서 널리 보고된 합성 표준 절차들을 따라 수득되었다. 알킬성 디아민류는 Sigma-Aldrich로부터 상업적으로 구입가능한 반면, 상기 아릴성 아민류는 유사한 보고된 문헌의 절차들을 따라 타이라민 (tyramine)으로부터 수득되었다 (Schoenfeld, R. C; Conova, S.; Rittschof, D. 및 Ganem, B. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12, 823-825).
하기 실시예들은 본 발명의 추가의 예시로서 제공되며, 이들은 어떤 경우에 도, 본 발명의 제한을 한정하는 것으로 받아들여져서는 안된다.
화합물들의 제조
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들을 상기 상세히 설명된 일반 제조 전략에 따라 제조하였다. 구체적으로, 본 발명 중에서 화합물 1 내지 22로 명명된, 하기 표 1에서 상세히 나타낸 구조를 갖는 22 개의 화합물들을 합성하였다.
실시예
1-4
화합물 1, 2, 3, 4
의 제조
상기 화합물들 1- 4 를 다음의 일반 방법에 따라 제조하였다:
무수 THF 중의 2-(메톡시메톡시)-4-(메톡시) 벤조산 용액에, 1,1'-카르보닐디이미다졸을 N2 분위기 하에서 첨가하고, 결과의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, 무수 THF 중의 대응 디아민 (대응 디아민이 THF 중에 용해되지 않는 경우, DMF도 첨가하였다) 및 TEA (2 당량, 디아민이 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 사용된 경우)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 시간 더 교반하였다. 감압 하에서 용매의 증발 후, 물을 첨가하고 결과 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4 로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 잔사를 제공하고, 이를 각 경우에 대해 아래 나타낸 것과 같은 실리카 겔 플래쉬-컬럼 (flash-column) 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1-4를 제공하였다.
이러한 일반 절차에 필요한 중간체들은 다음과 같이 제조될 수 있다:
중간체인 2-(
메톡시메톡시
)-4-(
메톡시
)벤조산의 합성
MeOH (150 mL) 및 H2SO4 (2 mL) 중의 2-히드록시-4-메톡시-벤조산 (5.0 g, 29.3 밀리몰)을 48 시간 동안 환류시켰다. 감압하여 용매를 증발시킨 후, DCM (100 mL)을 첨가하고, 용매를 물 (100 mL), 10 % K2CO3 용액, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 이어서 건조시켜 (Na2SO4) 4.8g 의 2-히드록시-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 유도체 (89 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
0℃ 의 무수 THF (24 mL) 중 이 화합물의 (4.8 g, 26.2 밀리몰) 용액을 DIPEA (5.76 mL, 32.9 밀리몰)로 처리하고, 이어서 10 분의 시간 동안 걸쳐 염화 메톡시메틸 (2.47 mL, 32.9 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 더 교반시켰다. 디에틸 에테르 (200 mL)를 첨가하고, 결과의 용액을 물 (2 x 100 mL), 0.1 M HCl 용액 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 이어서 건조시켜 (Na2SO4) 잔류물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (사용된 용리액; 10:1 내지 5:1의 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 5.9 g (88 %)의 2-(메톡시메톡시)-4-(메톡시) 벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.
후자 (4.4 g, 19.6 밀리몰)를 물/THF 1:3 (150 mL) 중의 수산화리튬 일수화물 (4.1 g, 97.9 밀리몰)로 3 일 동안 처리하여 가수분해하였다. THF를 증발시키고, 얼음조 중에서 냉각시킨 수상을 0.1 M HCl 용액을 사용하여 pH 3-4로 중화시키고, DCM (4 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 3.5 g (85%)의 2-(메톡시메톡시)-4-(메톡시) 벤조산을 백색 고체로서 수득하였다.
아릴성
디아민
중간체들의 합성
3-[4-(2-
아미노에틸
)-
페녹실
-
프로필아민
디아세테이트염의
합성
무수 DCM (30 mL) 중의 타이라민 (4-(2-아미노에틸)-페놀) (2.0 g, 14.6 밀리몰)에, TEA (4.06 mL, 29.2 밀리몰)를 실온에서 첨가하였다. BOC 무수물 (1.9g, 8.76 밀리몰)을 0℃ 에서 서서히 첨가하고, 결과의 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. DCM (50 mL)을 첨가하고, 유기상을 0.1 M HCl (50 mL), 물 (3 x 100 mL), 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 이어서 건조시켰으며 (Na2SO4), 감압 하에서 용매를 증발시켜 2.15 g (61 %)의 [2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
아세토니트릴 중 상기 tert-부틸 에스테르 유도체 (15.6 g, 66.0 밀리몰), N-(3-브로모프로필)-프탈이미드 (12.7 g, 66.0 밀리몰), K2CO3 (22.8 g, 132 밀리몰) 및 KI (3.29 g, 19.8 밀리몰)를 24 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜 건조하고, 물을 첨가하고 (300 mL), 결과의 혼합물을 DCM (2 x 300 mL)으로 추출하였다. 조합된 추출물들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시켰으며 (Na2SO4), 용매를 제거하였다. 결과 생성물을 아세토니트릴 중에서 분쇄하고, 여과하여 20.2 g (72%)의 (2-{4-[3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)프로폭시]-페닐-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
MeOH (400) 중의 히드라진 일수화물 (6.8 mL, 140 밀리몰)과 상기 화합물 (20.2 g, 48 밀리몰)의 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 용매 증발 후, 수득된 백색 고체를 DCM 중에서 현탁시키고, 혼합물을 얼음조 중에서 냉각시켰다. 백색 침전물을 여과하여 11.53 g (86 %)의 3-[4-(2-아미노-프로폭시)-페닐아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
이 화합물 (1.9 g, 7.0 밀리몰)을 THF (75 mL) 중 실온에서 24 시간 동안 TFA (25 mL)로 처리하여 2.80 g (93 %)의 3-[4-(2-아미노에틸)-페녹시]-프로필아민을 디아세테이트염으로서 수득하였다.
3-[4-(2-
아미노에틸
)-2,6-
디브로모
-
페녹시
]-
프로필아민
디아세테이트염의
합성
상기 기재된 동일한 방법을 사용하여 4-(2,6-디브로모-2-아미노에틸)-페놀로부터 이를 합성하였다. 4-(2,6-디브로모-2-아미노에틸)-페놀을 4-(2-아미노에틸)-페놀의 브롬화에 의해 수득하였다. 따라서, CHCl3 (80 mL) 중의 4-(2-아미노에틸)-페놀 (2 g, 14.6 밀리몰)을 피리딘 (21 mL) 중에서 피리디늄 트리브로마이드 (9.3 g, 29.19 밀리몰)로 24 시간 동안 처리하고, 용매를 증발 건조시켰다. 수득된 갈색 고체를 수 중에 현탁시키고, 얼음조 내에서 냉각시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜 4.14 g (98 %)의 4-(2,6-디브로모-2-아미노에틸)-페놀을 수득하였다. 구조적 특징화 데이터는 문헌에서의 것과 일치하였다 (Scheuer, P. J. 및 Hamann, M. T., J. Org . Chem . 1993, 58, 6565-6569).
실시예
1
화합물 1
의 제조:
시약: 무수 THF (5 mL) 중 2-(메톡시메톡시)-4-(메톡시)-벤조산 (150 mg, 0.71 밀리몰); 1,1'-카르보닐디이미다졸 (120 mg, 0.74 밀리몰); THF (5 mL) 중 1,5-디아미노펜탄 (50 ㎕, 0.42 밀리몰).
정제: EtOAc:MeOH (20:1)를 사용하는 실리카 겔 플래쉬-크로마토그래피.
수율: 백색 고체로서 28 mg (16%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): (8.10, d, 2H, J=8.6 Hz), (7.71, brs, 2H, NH), (6.60, d, 2H, J=2.3 Hz), (6.64, dd, 2H, J=2.3 Hz, J=8.6 Hz), (5.24, s, 4H), (3.79, s, 6H), (3.46, s, 6H), (3.43, m, 4H), (1.64, m, 4H), (1.47, m, 2H).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm ): 165.1, 163.1, 156.5, 133.7, 115.3, 107.0, 101.3, 95.2, 56.8, 55.6, 39.6, 29.5, 24.6.
ESI-MS[M+H]+491.01.
실시예
2
화합물 2
의 제조
시약: 2-(메톡시메톡시)-4-(메톡시)-벤조산 (3.4 g, 15.8 밀리몰), 무수 THF (20 mL); 1,1'-카르보닐디이미다졸 (2.7 g, 16.6 밀리몰); 3-[4-(2-아미노에틸)-페녹시]-프로필아민 디아세테이트염 (4.0 g, 9.5 밀리몰) 및 THF/DMF (12 mL, 1:1) 중 TEA (4.6 mL, 5.17 밀리몰).
정제: 필요치 않음.
수율: 백색 고체로서 4.6 g (84%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): (8.14, t, 2H, J=5.4 Hz), (8.00, t, 2H, J=5.4 Hz), (7.79, d, 1H, J=8.8 Hz), (7.73, d, 1H, J=8.8 Hz), (7.17, d, 2H, J=8.0 Hz), (6.88, d, 2H, J=8.0 Hz), (6.69, t, 2H, J=5.2 Hz), (6.65, s, 2H), (5.29, s, 2H), (5.25, s, 2H), (4.01, d, 2H, J=5.6 Hz), (3.77, s, 6H), (3.50-3.46, m, 4H), (3.35, s, 3H), (3.30, s, 3H), (2.76, t, 2H, J=6.8 Hz), (1.94, m, 2H).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm ): 164.56, 164.2, 162.2, 162.1, 157.08, 155.9, 155.8, 132.2, 131.9, 131.3, 129.5, 116.6, 115.9, 114.4, 106.9, 106.8, 101.3, 101.2, 94.6, 94.4, 65.5, 56.0, 56.0, 55.4, 40.6, 36.2, 34.1, 30.6, 28.9.
ESI-MS[M]+ 582.9.
실시예
3
화합물 3
의 제조
시약: 무수 THF (10 mL) 중 2-(메톡시메톡시)-4-(메톡시)-벤조산 (500 mg, 2.3 밀리몰); 1,1'-카르보닐디이미다졸 (400 mg, 2.5 밀리몰); THF (4 mL) 중 1,6-디아미노헥산 (164 mg, 1.41 밀리몰).
정제: EtOAc:MeOH (100:1)를 이용한 실리카겔 플래쉬-크로마토그래피.
수율: 백색 고체로서 426 mg (72%)
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): (8.12, d, 2H, J=9.0 Hz), (7.69, brs, 2H, NH), (6.65, d, 2H, J=2.3 Hz), (6.61, dd, 2H, J=2.3 Hz, J=9.0 Hz), (5.27, s, 4H), (3.80, s, 6H), (3.49, s, 6H), (3.42, m, 4H), (1.68-1.58, m, 4H), (1.44-1.41, m, 4H).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm ): 165.1, 163.1, 156.5, 133.7, 115.6, 107.2, 101.5, 95.4, 56.8, 55.6, 39.7, 29.8, 26.9.
ESI-MS[M]+505.05.
실시예
4
화합물 4
의 제조
시약: 2-(메톡시메톡시)-4-(메톡시)-벤조산 (500 mg, 2.3 밀리몰), 무수 THF (10 mL); 1,1'-카르보닐디이미다졸 (400 mg, 2.5 밀리몰); 3-[4-(2-아미노에틸)-2,6-디브로모-페녹시]-프로필아민 디아세테이트염 (817 mg, 1.4 밀리몰) 및 THF/DMF (11 mL, 10:1) 중 TEA (0.7 mL, 5.17 밀리몰).
정제: EtOAc:헥산 (4:1).
수율: 백색 고체로서 547 mg (63%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): (8.15, d, 1H, J=6.3 Hz), (8.14, brs, 1H), (8.13, d, 1H, J=6.3 Hz), (7.73, brs, 1H), (7.40, s, 2H), (6.69, d, 1H, J=2.4 Hz), (6.66, d, 1H, J=2.4 Hz), (6.64-6.60, m, 2H), (5.17, s, 2H), (5.16, s, 2H), (4.12-4.07, m, 2H), (3.81, s, 6H), (3.78, q, 2H, J=6.2 Hz), (3.67, q, 2H, J=5.8 Hz), (3.38, s, 3H), (3.35, s, 3H), (2.84, t, 2H, J=6.8 Hz), (2.15, m, 2H).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm ): 171.1, 165.1, 165.0, 163.3, 163.0, 156.7, 156.5, 151.5, 138.5, 133.6, 133.0, 118.2, 115.3, 114.8, 107.1, 107.0, 101.4, 95.2, 95.0, 60.3, 56.5, 56.3, 55.5, 55.5, 40.5, 37.5, 34.6, 29.9, 14.2.
ESI-MS[M]+ 740.9.
화합물 5-7을, 하기 절차에 따라 화합물 1로부터 출발하여 제조하였다:
DCM (5 mL) 중 화합물 1 (176 mg, 0.4 밀리몰)을 0℃ 에서 피리딘 (2 mL) 중의 피리디늄 트리브로마이드 용액에 적가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하에 두었다. 결과의 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고 물 (50 mL), 3M HCl 용액 (50 mL) 및 포화 NaCl 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 플래쉬-컬럼 크로마토그래피 (용리액; DCM:MeOH, 200:1)로 정제하여 화합물 5-7의 혼합물을 함유하는 잔류물을 수득하였다. 화합물 5, 6 및 7을 분취용 HPLC에 의해 13 mg (7%), 23 mg (10%) 및 2 mg (0.7%)을 각각 성공적으로 분리하였다.
실시예
5
화합물 5
1H-NMR (아세톤-d6, 400MHz, δ ppm): (8.12, brs, 2H, NH), (7.94, s, 2H), (6.54, s, 2H), (3.91, s, 6H), (3.41, m, 4H), (1.69-1.66, m, 4H), (1.49-1.47, m, 2H).
13C-NMR (아세톤-d6, 100 MHz, δ ppm ): 169.2, 160.0, 130.6, 108.7, 101.2, 99.9, 56.1, 39.3, 29.9, 24.2.
ESI-MS[M]+561.
실시예
6
화합물 6
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): (7.59, s, 1H), (7.5o, s, 1H), (6.54, s, 2H), (6.20, brs, 2H, NH), (3.91, s, 3H), (3.88, s, 3H), (3.44, m, 4H), (1.69-1.66, m, 4H), (1.49-1.47, m, 2H),
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm ): 169.0, 168.2, 162.9, 160.1, 159.2, 158.5, 129.4, 128,4, 112.6, 108.7, 108.2, 106.1, 101.4, 100.6, 60.7, 56.4, 39.8, 39.4, 29.1, 28.9, 24.1.
ESI-MS[M]+640.
실시예
7
화합물 7
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): (7.49, s, 2H), (6.27, brs, 2H, NH), (3.85, s, 6H), (3.40, m, 4H), (1.69-1.66, m, 4H), (1.49-1.47, m, 2H).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm ):168.23, 1590.30, 158.7, 128., 112.6, 101.85, 106.2, 60.7, 39.7, 29.0, 24.0.
ESI-MS[M]+719.
실시예
8-11
화합물 8, 9, 10, 11
의 제조
화합물 8, 9, 10 및 11을, 다음 일반 방법에 따라 화합물 2로부터 출발하여 합성하였다:
MeOH (35 mL) 중 화합물 2 (1.38 g, 2.37 밀리몰)의 백색 현탁액에, p-TsOHxH2O (226 mg)를 첨가하고, 이 현탁액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 물 (25 mL)을 첨가하고, 백색 침전물을 여과하고 물로 수회 헹구어 0.99 g (84%)의 탈보호화된 화합물 2를 백색 고체로서 수득하였다. 이 화합물을 DMF 중에서 K2CO3 로 처리하고 결과의 혼합물을 45 분 동안 교반하였다. 대응 알킬화제를 그 후 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하에 두었다. 감압 하에 용매를 증발시킨 후, 물을 첨가하고 (100 mL) 결과의 혼합물을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 추출물들을 포화 NaCl 용액 (100 mL)으로 세척하고, 건조한 후 (Na2SO4), 감압 하에 용매를 증발시켜 잔류물을 얻었으며, 이는 각 경우에 대해 아래에서 더욱 상세히 나타낸 바와 같이 더 정제하였다.
실시예
8
화합물 8
의 제조
시약: 탈보호화된 화합물 2 (100 mg, 0.2 밀리몰), 탄산칼륨 (110 mg, 0.8 밀리몰), 무수 DMF (3 mL) 및 에틸 브로모아세테이트 (0.07 mL, 0.6 밀리몰).
정제: 필요치 않음.
수율: 백색 고체로서 130 mg (93%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): 8.51 (t, 1H, J=5.4 Hz), 8.38 (t, 1H, J=5.5 Hz), 8.22 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.15 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.63 (dd, 2H, J=2.2 Hz, J=8.8 Hz), 6.32 (dd, 1H, J=2.3 Hz, J=3.6 Hz), 4.61 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.28 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4.24 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4.05 (t, 2H, J=6.3 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.15 ( m, 2H, J=6.5 Hz), 1.30 (q, 2H, J=7.2 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 168.1, 168.0, 689.2, 165.0, 164.8, 163.3, 163.2, 157.8, 156.9, 156.9, 134.4, 134.4, 131.8, 129.9, 115.5, 115.5, 114.6, 106.3, 99.7, 66.0, 65.8, 62.1, 62.0, 55.8, 41.7, 37.2, 35.1, 29.5, 14.4.
ESI-MS[M]+ 667.
실시예
9
화합물 9
의 제조
시약: 탈보호화된 화합물 2 (150 mg, 0.3 밀리몰), 탄산칼륨 (166 mg, 1.2 밀리몰), 무수 DMF (4 mL) 및 요오도프로판 (0.09 mL, 0.9 밀리몰).
정제: 필요치 않음.
수율: 투명한 황색 고체로서 165 mg (94%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): 8.19 (d, 1H, J=6.2 Hz), 8.17 (d, 1H, J=6.2 Hz), 8.04 (t, 1H, J=5.3 Hz), 7.93 (t, 1H, J=5.4 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.83 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.59 (t, 1H, J=2.5,Hz), 6.57 (t, 1H, J=2.5 Hz), 6.44 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.41 (d, 1H, J=2.3 Hz), 4.03 (t, 2H, J=6.1 Hz), 3.99 (t, 2H, J=6.5 Hz), 3.92 (t, 3H, J=6.6 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (dd, 2H, J=7.1 Hz, J=12.9 Hz), 3.64 (dd, 2H, J=7.2 Hz, J=13.2 ), 2.84 (t, 3H, J=7.0 Hz), 2.09 (p, 2H, J=6.4 Hz), 1.79 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J=7.4 Hz), 0.91 (t, 3H, J=7.4 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 165.3, 165.1, 163.2, 163.1, 158.2, 157.5, 133.8, 133.7, 131.4, 129.6, 114.6, 114.5, 105.2, 105.1, 99.3, 70.5, 70.4, 65.6, 55.4, 40.9, 36.6, 34.9, 29.3, 22.4, 22.2, 10.5, 10.4.
ESI-MS[M]+ 579.
실시예
10
화합물 10
의 제조
시약: 탈보호화된 화합물 2 (150 mg, 0.3 밀리몰), 탄산칼륨 (165 mg, 1.2 밀리몰), 무수 DMF (4 mL) 및 브로모에틸메틸 에테르 (0.12 mL, 1.3 밀리몰).
정제: EtOAc:MeOH (200:1)를 이용한 실리카 겔 플래쉬-컬럼 크로마토그래피.
수율: 백색 고체로서 116 mg (63%).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, δ ppm): 8.16 (m, 4H), 7.14 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.83 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.61 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.44 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 4.13 (m, 4H), 4.04 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.83 (s, 6H), 3.69 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.85 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.09 (t, 2H, J=9.8 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 165.2, 165.0,163.0, 163.0, 158.0, 157.9, 157.4, 133.7, 131.7, 129.7, 115.2, 114.5, 105.8, 105.8, 99.9, 99.90, 70.3, 70.2, 67.9, 65.6, 58.9, 58.84, 55.5, 41.4, 36.8, 34.9, 29.3.
ESI-MS[M]+ 611.
실시예
11
화합물 11
의 제조
시약: 탈보호화된 화합물 2 (150 mg, 0.3 밀리몰), 탄산칼륨 (103 mg, 0.7 밀리몰), 무수 DMF (4 mL) 및 클로로아세톤 (0.07 mL, 0.9 밀리몰).
정제: EtOAc:MeOH (200:1)를 이용한 실리카 겔 플래쉬-컬럼 크로마토그래피.
수율: 백색 고체로서 98 mg (53%).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, δ ppm): 8.63 (brs, 1H), 8.43 (brs, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.15 (d, 2H, J=7.9 Hz), 6.80 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.62 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.29 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.06 (t, 2H, J=6.1 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 2.92 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.19 (m, 8H, J=6.9 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 201.2, 200.9, 164.8, 164.6, 163.0, 157.5, 156.7, 156.6, 134.2, 131.6, 129.7, 115.3, 114.4, 106.0, 105.9, 99.6, 72.9, 72.9, 65.9, 55.5, 41.4, 37.0, 34.7, 29.0, 26.0
ESI-MS[M]+ 607.
실시예
12
화합물 12
의 제조
무수 THF (4 mL) 중의 2,4-(디메톡시)-3-(메틸)벤조산 (392 mg, 2.0 밀리몰)의 용액에, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (340 mg, 2.1 밀리몰)을 N2 분위기 하에 첨가하고, 결과의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, DMF:THF (1:1, 6 mL) 혼합물 중의 1,5-디아미노펜탄 (122 mg, 1.2 밀리몰) 및 트리에틸아민 (242 mg, 2.4 밀리몰) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 20 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시킨 후, 물을 첨가하고, 결과 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬-컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 12를 수득하였다.
정제: EtOAc:헥산 (1:4 내지 1:1)을 이용한 실리카 겔 플래쉬-크로마토그래피
수율: 백색 고체로서 102 mg (18%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): (7.91, d, 2H, J=8.8 Hz), (7.84, brt, 2H, NH, J=5.2 Hz), (6.69, d, 2H, J=8.8 Hz), (3.84, s, 6H), (3.70, s, 6H), (3.45, q, 4H, J=5.2 Hz), (2.12, s, 6H), (1.67, m, 4H), (1.50, m, 2H).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm ): 165.4, 161.0, 157.2, 129.8, 119.4, 118.8, 106.3, 61.3, 55.6, 39.3, 29.4, 24.5, 8.8.
ESI-MS[M]+ 458.7.
실시예
13
화합물 13
의 제조
화합물 13 을 두 개의 연이은 단계들에서 제조하였다.
단계 1: 중간체인 [5-(2,4,5-
트리메톡시
-
벤조일아미노
)-
펜틸
]-
카르밤산
tert
-부틸 에스테르의 제조
무수 THF (4 mL) 중의 2,4,5-(트리메톡시) 벤조산 (414 mg, 2.0 밀리몰) 용액에, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (340 mg, 2.1 밀리몰)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 N2 하에 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후 무수 THF (3 mL)중의 5-(아미노펜틸) 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (405 mg, 2.0 밀리몰) 및 트리에틸아민 (202 mg, 2.0 밀리몰)의 용액을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 결과의 잔류물을 DCM으로 취하여, 이어서 1N HCl, 10% K2CO3, 물 및 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고 증발시켜, 550 mg (69% 수율)의 순수한 생성물을 무색의 오일로서 수득하였다.
단계 2:
화합물 13
의 제조
[5-(2,4,5-트리메톡시-벤조일아미노)-펜틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (530 mg, 1.3 밀리몰)를 실온에서 2 시간 동안 TFA:DCM (1:1, 20 mL)의 혼합물로 처리하고, 감압 하에 증발시키고, 고압 하 KOH 하에서 4 시간 동안 더욱 건조시켰다. 상이한 플라스크에서, 무수 THF (3 mL) 중의 2,4-(디메톡시)-3-(메틸) 벤조산 (284 mg, 1.4 밀리몰) 용액에, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (246 mg, 1.5 밀리몰)을 첨가하고, 그 혼합물을 N2 하 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 무수 THF (4 mL) 중의 탈보호화된 아민 및 트리에틸아민 (307 mg, 3 밀리몰)의 용액을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM 중에 재용해시키고, 1N HCl, 10% K2CO3, 물 및 포화 NaCl로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 으로 건조 및 증발시켰다. EtOAc/DCM (1:4 내지 1:1)을 사용한 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 252 mg (40% 수율)의 순수한 생성물을 무색의 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): (7.84, d, 1H, J=8.8 Hz), (7.83, brt, 1H, NH, J=5.2 Hz), (7.79, brt, 2H, NH, J=5.6 Hz), (7.65, s, 1H), (6.61, d, 2H, J=8.8 Hz), (7.65, s, 1H), (3.84, s, 3H), (3.83, s, 3H), (3.80, s, 3H), (3.76, s, 3H), (3.62, s, 3H), (3.39, m, 4H), (2.04, s, 3H), (1.59, m, 4H), (1.42, m, 2H).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm ): 165.2, 164.8, 160.8, 157.0, 152.2, 151.8, 143.0, 129.5, 119.2, 118.5, 113.8, 113.0, 106.1, 96.4, 61.1, 56.4, 56.0, 55.8, 55.4, 39.2, 39.1, 29.2, 29.1, 24.3, 8.6.
ESI-MS[M-CH3O]+ 444.8
실시예
14 - 15
화합물 14, 15
의 제조
무수 THF 중의 2,4-디메톡시-벤조산 용액에, 1,1'-카르보닐디이미다졸을 N2 분위기 하에 첨가하고, 결과 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, 무수 THF (대응 디아민이 THF 에 용해되지 않는 경우, DMF 도 첨가하였다) 중의 대응 디아민 및 TEA (2 당량, 디아민이 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 사용된 경우에만)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 20 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시킨 후, 물을 첨가하고, 결과 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 화합물 14 및 15를 수득하였다.
실시예
14
화합물 14
의 제조:
시약: 무수 THF (10 mL) 중 2,4-디메톡시-벤조산 (1000 mg, 5.5 밀리몰); 1,1'-카르보닐디이미다졸 (940.5 mg, 5.8 밀리몰); THF (10 mL) 중 1,6-디아미노헥산 (383.5mg, 3.3 밀리몰).
수율: 황색 고체로서 943mg (67%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): (8.17, d, 2H, J=8.4 Hz), (7.75, brs, 2H, NH), (6.58, dd, 2H, J=2.4, J=8.4 Hz), (6.46, dd, 2H, J=2.4 Hz), (3.92, s, 6H), (3.84, s, 6H), (3.46-3.41, m, 4H), (1.64-1.69, m, 4H), (1.46-1.42, m, 4H).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm ): 165.1, 163.2, 158.7.5, 133.8, 114.7, 105.2, 98.5, 55.9, 55.4, 39.5, 29.5, 26.7.
ESI-MS[M+H]+445.
실시예
15
화합물 15
의 제조:
시약: 무수 THF (10 mL) 중 2,4-디메톡시-벤조산 (1000 mg, 5.5 밀리몰); 1,1'-카르보닐디이미다졸 (940.5 mg, 5.8 밀리몰); 3-[4-(2-아미노에틸)-페녹시]-프로필아민 디아세테이트염 (1392.6mg, 3.3 밀리몰) [하기 합성 참조]; THF (10 mL) 중 TEA (1.22g, 12.1밀리몰) 및 DMF 1.6 ml.
수율: 황색 고체로서 1140mg (67%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): (8.11-8.10, brs 1H, NH), (7.98-7.95, brs, 1H, NH), (7.83-7.76, m, 2H), (7.17, d, 2H, J=8.8 Hz), (6.89, d, 2H, J=8.8 Hz), (6.61-6.60, m, 4H), (4.02-3.98, m, 2H), (3.83, s, 3H), (3.81, s, 3H), (3.80, s, 6H), (3.49-3.40, m, 4H), (2.76-2.73, m, 2H), (2.00-1.88, m, 2H).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm ): 166.0, 165.0, 164.0, 159.7, 158.0, 133.7, 132.0, 130.0, 116.0, 115.0, 106.0, 98.5, 66.0, 56.5, 56.0, 36.5, 34.0, 29.8.
ESI-MS[M+H]+523.
3-[4-(2-
아미노에틸
)-
페녹시
]-
프로필아민
디아세테이트염의
합성
무수 DCM (30 mL) 중의 타이라민 (4-(2-아미노에틸)-페놀) (2.0 g, 14.6 밀리몰) 용액에, TEA (4.06 mL, 29.2 밀리몰)를 실온에서 첨가하였다. BOC 무수물 (1.9g, 8.76 밀리몰)을 0℃ 에서 서서히 첨가하고, 결과의 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. DCM (50 mL)을 첨가하고, 유기상을 0.1 M HCl (50 mL), 물 (3 x 100 mL), 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 이어서 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 용매를 증발시켜 2.15 g (61 %)의 [2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
아세토니트릴 중 상기 tert-부틸 에스테르 유도체 (15.6 g, 66.0 밀리몰), N-(3-브로모프로필)-프탈이미드 (12.7 g, 66.0 밀리몰), K2CO3 (22.8 g, 132 밀리몰) 및 KI (3.29 g, 19.8 밀리몰)의 혼합물을 24 시간 동안 환류하였다. 용매를 건조될 때까지 증발시키고, 물을 첨가하고 (300 mL), 결과의 혼합물을 DCM (2 x 300 mL)으로 추출하였다. 조합된 추출물들을 포화 NaCl 용액으로 세척, 건조하고 (Na2SO4), 용매를 제거하였다. 결과의 생성물을 아세토니트릴 중에서 분쇄 및 여과하여 20.2 g (72%)의 (2-{4-[3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)프로폭시]-페닐-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
MeOH (400) 중의 상기 화합물 (20.2 g, 48 밀리몰)의 히드라진 일수화물 (6.8 mL, 140 밀리몰)과의 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 백색 고체를 DCM에 현탁하고, 그 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 백색 침전물을 여과하여 11.53 g (86 %)의 3-[4-(2-아미노-프로폭시)-페닐아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
이 화합물 (1.9 g, 7.0 밀리몰)을 THF (75 mL) 중 실온에서 TFA (25 mL)로 24 시간 동안 처리하여 2.80 g (93 %)의 3-[4-(2-아미노에틸)-페녹시]-프로필아민을 디아세테이트 염으로서 수득하였다.
실시예
16 - 19
화합물 16, 17, 18, 19
의 제조
화합물 16, 17, 18, 19 를 다음 일반 방법에 따라 화합물 2로부터 출발하여 합성하였다:
MeOH (35 mL) 중의 화합물 2 (1.38 g, 2.37 밀리몰)의 백색 현탁액에, p-TsOHxH2O (226 mg)를 첨가하고, 그 현탁액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 물 (25 mL)을 첨가하고 백색 침전물을 여과하고 물로 수회 헹구어 0.99 g (84%)의 탈보호화된 화합물 2 유도체를 백색 고체로서 수득하였다. 이 화합물을 DMF 중의 K2CO3 로 처리하고, 결과 혼합물을 45 분 동안 교반하였다. 대응 알킬화제를 그 후 첨가하고, 반응 혼합물을 화합물 17 및 18의 경우 실온에서 1 일 동안 교반되도록 두었으며, 화합물 16 및 19 의 경우 70℃ 에서 3 시간 동안 교반되도록 두었다. 감압 하에 용매를 증발시킨 후, 물을 첨가하고 (100 mL), 결과의 혼합물을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 추출물들을 포화 NaCl 용액 (100 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이는 하기에 각 경우에 대해 상세히 나타낸 것과 같이 더욱 정제되었다.
실시예
16
화합물 16
의 제조
시약: 탈보호화된 화합물 2 (150 mg, 0.3 밀리몰), 탄산칼륨 (165 mg, 1.2 밀리몰), 무수 DMF (4 mL) 및 1-요오도-2-메틸프로판 (0.3 mL, 2.7 밀리몰).
정제: EtOAc:MeOH (200:1)을 이용한 실리카 겔 플래쉬-컬럼 크로마토그래피.
수율: 백색 고체로서 132 mg (72%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): 8.20 (d, 1H, J=6.5 Hz), 8.17 (d, 1H, J=6.4 Hz), 8.04 (t, 1H, J=5.4 Hz), 7.94 (t, 1H, J=5.5 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.58 (d, 1H, J=9.8 Hz), 6.44 (d, 2H, J=2.3 Hz), 6.41 (d, 2H, J=2.3 Hz), 4.02 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (d, 2H, J=6.5 Hz), 3.75 (d, 2H, J=6.5 Hz), 3.66 (m, 4H), 2.85 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.08 (m, 3H), 1.90 (td, 1H, J=6.7 Hz, J=13.3 Hz), 1.00 (m, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 165.4, 165.2, 163.2, 163.1, 158.3, 157.5, 133.8, 131.4, 129.6, 114.5, 114.5, 105.2, 105.1, 99.3, 75.3, 65.5, 55.5, 41.1, 36.6, 35.0, 29.3, 28.2, 28.0, 19.3, 19.2.
ESI-MS[M]+ 607.
실시예
17
화합물 17
의 제조
시약: 탈보호화된 화합물 2 (150 mg, 0.3 밀리몰), 탄산칼륨 (165 mg, 1.2 밀리몰), 무수 DMF (4 mL) 및 3,3-디메틸알릴브로마이드 (0.18 mL, 1.8 밀리몰).
정제: 헥산:EtOAc (1:1)을 사용한 실리카 겔 플래쉬-컬럼 크로마토그래피.
수율: 백색 고체로서 140 mg (73%).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, δ ppm): 8.19 (d, 1H, J=3.5 Hz), 8.17 (d, 1H, J=3.5 Hz), 8.08 (t, 1H, J=5.3 Hz), 7.98 (t, 1H, J=5.2 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.83 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.59 (dd, 1H, J=2.4 Hz, J=3.3 Hz), 6.57 (dd, 1H, J=2.5 Hz, J=3.4 Hz), 6.47 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.43 (d, 1H, J=2.4 Hz), 5.43 (m, 1H), 5.29 (dt, 1H, J=2.0 Hz, J=6.7 Hz), 4.56 (d, 2H, J=6.9 Hz), 4.51 (d, 2H, J=6.8 Hz), 4.02 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (dd, 2H, J=5.9 Hz, J=11.6 Hz), 3.61 (dd, 2H, J=5.6 Hz, J=11.3 Hz), 2.82 (t, 2H, J=7.1 Hz), 2.06 ( p, 2H, J=6.5 Hz), 1.76 (s, 3H), 1.71 (s, 3H),1.69 (s, 3H).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 165.3, 165.1, 163.1, 163.0, 158.2, 158.1, 157.4, 140.0, 139.4, 133.7, 131.6, 129.7, 118.4, 118.2, 114.8, 114.5, 105.3, 105.2, 99.7, 65.8, 65.7, 65.6, 55.5, 41.1, 36.6, 34.9, 29.2, 25.7, 25.6, 18.22.
ESI-MS[M]+ 631.
실시예
18
화합물 18
의 제조
시약: 탈보호화된 화합물 2 (150 mg, 0.3 밀리몰), 탄산칼륨 (165 mg, 1.2 밀리몰), 무수 DMF (4 mL) 및 1-요오도부탄 (0.1 mL, 0.9 밀리몰).
정제: 헥산:EtOAc (1:1)을 이용한 실리카 겔 플래쉬-컬럼 크로마토그래피.
수율: 백색 고체로서 70 mg (38%).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, δ ppm): 8.18 (t, 2H, J=7.8 z), 8.04 (m, 1H), 7.94 (t, 1H, J=5.1 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.83 (d, 2H, J=7.9 Hz), 6.58 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.44 (d, 2H, J=13.2 Hz), 4.04 (dd, 4H, J=5.5Hz, J=9.8 Hz), 3.97 (t, 2H, J=6.5 Hz), 3.84 (m, 6H), 3.66 (m, 4H), 2.84 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.09 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.44 (dd, 2H, J=7.3 Hz, J=14.9 Hz), 1.35 (dd, 2H, J=7.9 Hz, J=14.3 Hz), 0.92 (t, 6H, J=7.3 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm):
ESI-MS[M]+ 607.
실시예
19
화합물 19
의 제조
시약: 탈보호화된 화합물 2 (100 mg, 0.2 밀리몰), 탄산칼륨 (110 mg, 0.8 밀리몰), 무수 DMF (3 mL) 및 2-브로모부탄 (0.09 mL, 0.9 밀리몰).
정제: 헥산:EtOAc (1:1)을 사용한 실리카 겔 플래쉬-컬럼 크로마토그래피.
수율: 백색 고체로서 95 mg (78%).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, δ ppm): 8.19 (d, 1H, J=5.5 Hz), 8.17 (d, 1H, J=5.5 Hz), 8.12 (t, 1H, J=5.5 Hz), 8.01 (t, 1H, J=5.4 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.6 Hz),6.83 (d, 2H, J=6.7 Hz), 6.56 (m, 2H), 6.44 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.40 (d, 1H, J=2.3 Hz), 4.42 (dd, 1H, J=6.0 Hz, J=12.1 Hz), 4.35 (dd, 1H, J=6.1 Hz, J=12.1 Hz), 4.02 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (dd, 2H, J=6.5 Hz, J=13.4 Hz), 3.62 (m, 2H), 2.84 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.08 ( p, 2H, J=6.5 Hz), 1.61 (m, 4H), 1.29 (d, 3H, J=6.1 Hz), 1.19 (d, 3H, J=6.1 Hz), 0.93 (t, 3H, J=7.5 Hz), 0.86 (t, 3H, J=7.5 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 165.7, 165.5, 163.3, 163.2, 157.7, 157.5, 134.1, 131.7, 129.8, 115.6, 114.8, 105.5, 105.4, 100.9, 100.7, 65.7, 55.7, 41.0, 36.7, 35.1, 29.5, 29.33, 29.10, 19.40, 19.22, 9.88.
ESI-MS[M]+ 607.
실시예
20
화합물 20
의 제조
화합물 20 을 세 개의 연이은 단계들에서 제조하였다:
단계 1: 2-
sec
-
부톡시
-4-
메톡시
-벤조산
메틸
에스테르 (
B
)의 합성
무수 DMF (17 mL) 중의 2-히드록시-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (A) (0.461 g, 2.53 밀리몰) 및 K2CO3 (0.7 g, 5.07 밀리몰)의 혼합물을 N2 분위기 하에서, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 2-브로모프로판 (0.41 mL, 3.80 밀리몰)을 첨가하고, 그 혼합물을 70℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다.
용매를 감압하여 증발시킨 후, 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 그 용액을 물로 (100 mL) 세척하였다. 조합된 유기 추출물들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시켜 0.30 g (50 %)의 2-sec-부톡시-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (B)를 백색 고체로서 수득하였다.
정제: 필요치 않음.
수율: 액체로서 0.30 g (50%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): 7.82 (dd, J = 7.78, 1.26 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.13 Hz, 1H), 4.33 ( sext., J = 6.02 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.94-1.59 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.09 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.45 Hz, 3H)
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm ): 166.46, 163.86, 159.99, 133.73, 113.80, 104.71, 101.60, 76.59, 55.41, 51.50, 29.18, 19.03, 9.59.
ESI-MS[M+-CH3] 223.81
단계 2: 중간체인 2-
sec
-
부톡시
-4-
메톡시
-벤조산 (
C
)의 합성
2-sec-부톡시-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (B) (0.11 g, 0.42 밀리몰)의 혼합물을 물/MeOH 1:1 (10 mL) 중에서 수산화리튬 일수화물 (0.18 g, 4.20 밀리몰)로 24 시간 동안 처리하여 가수분해하였다. 얼음 조에서 냉각된 수상을 0.1 M HCl 용액을 사용하여 pH 3-4 로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (4 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물들을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 0.09 g (92 %)의 2-sec-부톡시-4-메톡시-벤조산 (C)을 백색 고체로서 수득하였다.
정제: 필요치 않음.
수율: 백색 고체로서 0.09 g (92%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): 10.97 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.84, 2.31 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.29 Hz, 1H), 4.60 ( sext, J = 6.03 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.96-1.70 (m, 12H), 1.43 (d, J = 6.14 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.48 Hz, 3H)
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 165.37, 164.86, 157.97, 135.56, 111.40, 106.62, 100.68, 78.83, 55.69, 28.99, 19.16, 9.58.
ESI-MS[M]+ 225
단계 3:
화합물 20
의 합성
무수 THF (10 mL) 중의 2-sec-부톡시-4-메톡시-벤조산 (C) (81 mg, 0.391 밀리몰)의 용액에, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (66.4 mg, 0.410 밀리몰)을 N2 분위기 하에 첨가하고, 결과의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, 무수 THF (4 mL) 중의 1,6-디아미노헥산 (27.14 mg, 0.234 밀리몰) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 20 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시킨 후, 물을 첨가하고, 결과 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬-컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
정제: EtOAc:Hex (1:1)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬-크로마토그래피.
수율: 백색 고체로서 39 mg (19%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): (8.16, d, 2H, J=8.8 Hz), (7.98, brs, 2H, NH), (6.55, d, 2H, J=8.8 Hz), (6.43, brs, 2H), (4.46, sex, 4H, J=6.0 Hz), (3.81, s, 6H), (3.42, m, 4H), (1.79-1.70, m, 4H) (1.59, brs, 4H), (1.43, brs, 4H), (1.34, d, 6H, J=6.0 Hz), (0.99, t, 6H, J=7.4 Hz)
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm ): 165.2, 162.9, 157.2, 133.8, 115.5, 105.1, 100.5, 100.5, 76.6, 55.4, 39.4, 29.6, 29.1, 27.0, 19.2, 9.7.
ESI-MS[M]+=529.
실시예
21
화합물 21
의 제조
화합물 21을 세 개의 연이은 단계들에서 제조하였다:
단계 1: 4-
메톡시
-2-
펜틸옥시
-벤조산
메틸
에스테르 (
D
)의 합성
무수 DMF (25 mL) 중의 2-히드록시-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (A) (1.5 g, 8.23 밀리몰) 및 K2CO3 (2.2 g, 16.5 밀리몰)의 혼합물을 N2 분위기 하에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 요오도펜탄 (2.44 g, 12.3 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다.
용매를 감압하여 증발시킨 후, 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 그 용액을 물 (100 mL)로 세척하였다. 조합된 유기 추출물들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 1.62 g (78 %)의 4-메톡시-2-펜틸옥시-벤조산 메틸 에스테르 (D)를 황색을 띤 고체로서 수득하였다.
정제: 필요치 않음.
수율: 황색을 띤 고체로서 1.62 g (78%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): 7.81 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.46 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.97 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm ): 166.5, 164.3, 161.0, 133.9, 112.8, 104.7, 100.0, 69.1, 55.6, 51.7, 29, 28.3, 22.6, 14.2.
ESI-MS[M+H]+252.9
단계 2: 4-
메톡시
-2-
펜틸옥시
-벤조산 (
E
)의 합성
4-메톡시-2-펜틸옥시-벤조산 메틸 에스테르 (D) (1.5 g, 6.0 밀리몰)의 혼합물을 물/MeOH/ THF 1:1:1 (30 mL) 중에서 수산화리튬 일수화물 (2.5 g, 60.0 밀리몰)로 15 시간 동안 처리하여 가수분해하였다. THF를 증발시키고, 얼음조 내에서 냉각된 수상을 0.1 M HCl을 사용하여 pH 3-4로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (4 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물들을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 1.24 g (88 %)의 4-메톡시-2-펜틸옥시-벤조산 (E)을 백색 고체로서 수득하였다.
정제: 필요치 않음.
수율: 백색 고체로서 1.24 g (88%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): 8.02 (d, 1H, J=8.8Hz), 6.54 (d, 1H, J=8.9Hz), 6.44 (s, 1H), 4.05 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.80 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.40 (m, 4H), 0.92 (t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 166.0, 165.2, 159.4, 135.5, 110.6, 106.7, 99.5, 70.3, 55.9, 28.7, 28.1, 22.4, 14.0.
ESI-MS[M]+ 238.8
단계 3:
화합물 21
의 합성
무수 THF (20 mL) 중의 4-메톡시-2-펜틸옥시-벤조산 (E) (0.5 g, 2.0 밀리몰) 용액에, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.38 g, 2.20 밀리몰)을 N2 분위기 하에서 첨가하고, 결과의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, 무수 THF (5 mL) 중 대응 1,6-디아미노헥산 (0.15 g, 1.26 밀리몰)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시킨 후, 물을 첨가하고, 결과의 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬-컬럼 크로마토그래피 MeOH/에틸 아세테이트 (1:100)로 정제하여, 0.241 g (22 %)의 화합물 21을 백색 고체로서 수득하였다.
정제: EtOAc:MeOH (100:1)을 사용한 실리카 겔 플래쉬-크로마토그래피.
수율: 백색 고체로서 241 mg (22%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): 8.11 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.84-7.82 (m, 2H, br), 6.51 (dd, 2H, J=2.3Hz, J=8.8Hz), 6.38 (d, 2H, J=2.3Hz), 4.00 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.76 (s, 6H, CH3), 3.37 (dd, 2H, J=7.0Hz, J=12.6Hz),1.86-1.77 (m, 4H), 1.55 (m, 4H),1.42-1.30 (m, 4H), .0.86 (t, 3H, J=7.1Hz).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 165.3, 163.3, 158.8, 134.0, 114.9, 105.3, 99.4, 69.1, 55.6, 39.7, 29.8, 29.1, 28.5 , 27.1, 22.46.
ESI-MS[M]+ 557.08
실시예
22
화합물 22
의 제조
화합물 22를 3 개의 연이은 단계들에서 제조하였다:
단계 1: 2-
부톡시
-4-
메톡시
-벤조산
메틸
에스테르 (
F
)의 합성
무수 DMF (17 mL) 중의 2-히드록시-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (A) (0.461 g, 2.53 밀리몰) 및 K2CO3 (0.7 g, 5.07 밀리몰)의 혼합물을 N2 분위기 하, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 1-요오도부탄 (0.43 mL, 3.80 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다.
용매를 감압하여 증발시킨 후, 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 그 용액을 물 (100 mL)로 세척하였다. 조합된 유기 추출물들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 0.47 g (78 %)의 2-부톡시-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (F)를 백색 고체로서 수득하였다.
정제: 필요치 않음.
수율: 백색 고체로서 0.47 g (78%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): 7.84 (dd, J = 8.34, 0.58 Hz, 1H), 6.50-6.45 (m, 2H, H2), 4.01 (t, J = 6.49, 6.49 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.54 (qd, J = 14.75, 7.37 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.40 Hz, 3H)
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm ): 166.33, 164.07, 160.84, 133.76, 112.62, 104.54, 99.86, 68.59, 55.42, 51.56, 31.15, 19.18, 13.81
ESI-MS[M+H]+ 239
단계 2: 2-
부톡시
-4-
메톡시
-벤조산 (
G
)의 합성
2-부톡시-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (F) (0.39 g, 1.64 밀리몰)의 혼합물을 물/MeOH 1:1 (14 mL) 중에서 수산화리튬 일수화물 (069 g, 10.00 밀리몰)로 24 시간 동안 처리하여 가수분해하였다. 얼음조 중에서 냉각된 수상을 0.1 M HCl 용액을 사용하여 pH 3-4로 중화하고, 에틸 아세테이트(4 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물들을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 0.33 g (90 %)의 2-부톡시-4-메톡시-벤조산 (G)을 액체로서 수득하였다.
정제: 필요치 않음.
수율: 액체로서 0.33 g (90%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm): 8.12 (d, J = 8.81 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.82, 2.30 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.30 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.55 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.52 (ddt, J = 14.78, 8.43, 6.63 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.39 Hz, 3H)
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 165.2, 164.98, 158.91, 135.45, 110.46, 106.56, 99.38, 69.88, 55.70, 30.79, 19.10, 13.63.
ESI-MS[M]+ 225
단계 3:
화합물 22
의 합성
무수 THF (7 mL) 중의 2-부톡시-4-메톡시-벤조산 (G) (0.15 g, 0.7 밀리몰)의 용액에, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.11 g, 0.70 밀리몰)을 N2 분위기 하에서 첨가하고, 결과의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 무수 THF (2 mL) 중의 대응 1,6-디아미노헥산 (0.047 g, 0.40 밀리몰)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 20 시간 동안 더 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시킨 후, 물을 첨가하고, 결과의 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 MeOH/에틸 아세테이트 (1:100)를 이용한 실리카 겔 플래쉬-컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 0.20 g (54 %)의 화합물 22를 백색 고체로서 수득하였다.
정제: EtOAc:MeOH (100:1)를 이용한 실리카 겔 플래쉬-크로마토그래피.
수율: 백색 고체로서 200 mg (54%).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, δ ppm): 7,91 (d; J = 8,66 Hz; 1H; H5); 6,62 (dd; J = 8,67; 2,34 Hz; 1H); 6,59 (d; J = 2,27 Hz; 1H); 4,13 (t; J = 6,36 Hz; 2H); 3,84 (s; 3H); 3,42 (t; J = 6,86 Hz; 2H); 1,90-1,80 (m; 2H); 1,65 ( p; J = 6,69 Hz; 2H); 1,58-1,45 (m; 4H; H2); 1,00 (t; J = 7,40 Hz; 3H)
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 167,90; 165,25; 160,08; 133,89; 115,31; 106,80; 100,27; 70,08; 56,08; 40,63; 32,42; 30,55; 28,02; 20,58; 14,22.
ESI-MS[M]+ 528.6
화학식 I의 화합물들의 생물학적 활성
실시예
23: 상기 화합물들의
VDCC
저해
이 분석의 목적은 화합물들의 VDCC 차단제 활성을 결정하는 것이다: 이는 SH-SY5Y 신경아세포종 세포들을 사용하여 수행되었다. SH-SY5Y 세포들을, 처리하기 48 시간 전에, 웰 당 5×lO4 세포들로, Black/Clear Bottom 96-웰 배양 플레이트 내로 도말하였다. 세포들에 Fluo-4,5 μM 및 플루론산 0.1%를 37℃, 5% CO2에서 30 분 동안 부하하고, 이어서 Krebs-HEPES 용액 중에서 RT 15 분으로 인큐베이션하였다. 효능에 따라, 세포들을 상이한 농도의 샘플들에 10 분 동안 즉시 노출시켰다. 처리 후, 칼슘 도입을, 60 mM KCl을 사용한 탈분극에 반응하는, Fluostar Optima 플레이트 판독기 (BMG)에서의 형광으로서 측정하였다. 여기 파장은 485 nm이고, 방사 파장은 520nm 였다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들은 VDCC 차단 활성을 나타내었다. 결과들을 표 2에 나타내었다.
실시예
24: 독성 측정
분자들의 세포독성 효과를, 인간 신경모세포주 SH-SY5Y 에서 시험하였다. 이들 세포들을, 10% 우태혈청, 1% 글루타민 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된, 최소 필수 배지 (minimum essential medium)인 Ham's F12 배지 중의 96-웰 플레이트에서 배양하고, 37℃, 5% CO2 가습된 인큐베이터에서 생장시켰다. 세포들을, 적어도 처리하기 48 시간 전에, 각 웰에 대해 104 세포들로 도말하였다. 세포들을 상이한 농도의 상기 화합물들에 24 시간 동안 노출시키고, 세포 사멸의 정량 분석을, 세포내 효소 락테이트 탈수소화제 (LDH)의 측정에 의해 수행하였다 (세포독성 검출 키트, Roche). 측정된 LDH의 양을 마이크로플레이트 판독기 Dygiscan (Asys Hitech GmbH)를 492 및 620 nm에서 사용하여 평가하였다. 대조군들을 생존률 100% 으로 하였다. 화합물들 1 내지 22 모두를 10-5 내지 10-6 M 농도에서의 독성에 대해 평가하였으며, 결과는 비독성이었다.
Claims (22)
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 및 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물 및 염들:[화학식 I](식 중,R1 및 R10은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -(CH2)m-(CO)-Ra, -(CH2)m-(CO)-O-Ra 또는 -(CH2)m-O-Ra로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 m 은 1 또는 2로부터 선택된 정수이고, Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;R3 및 R8은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알 킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;R11 및 R12는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;R5 및 R6은 수소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 Br로부터 독립적으로 선택되고;R2 및 R9는 수소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 Br로부터 독립적으로 선택되고;R4 및 R7은 수소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 Br로부터 독립적으로 선택되고;L은 링커(linker)로, -(CH2)n-, -CO-, -O-, -S-, 치환 또는 비치환된 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클릴렌, 또는 -NH-으로부터 선택된 단위들의 1-20 개의 선형 배열로 이루어지고;n은 1-10이며;단, L에서, 두 개의 -NH- 단위들은 인접할 수 없으며; L이 -(CH2)n- 군으로 이루어진 경우, n은 5-10).
- 제 1 항에 있어서, R3 및 R8 이 독립적으로 C1-C6 알킬인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, R3 및 R8 이 모두 메틸인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 링커 L이 -(CH2)5-10- 기로 이루어지는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 링커 L이 치환 또는 비치환된 아릴렌 단위에 뒤이은 -O- 단위를 포함하는 화합물.
- 제 5 항에 있어서, 아릴렌 단위가 치환 또는 비치환된 벤질렌 단위인 화합물.
- 제 6 항에 있어서, 링커 L이 화학식 II를 갖는 화합물:[화학식 II](식 중, R13 은 수소 또는 할로겐이고; r 은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고; 그리고 p 및 q 는 1, 2, 3, 4 및 5로부터 독립적으로 선택된 정수).
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 이 모두 수소인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R11 및 R12 가 모두 수소인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R4, R7 및 R9 중 적어도 하나가 할로겐, 바람직하게는 Br인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 R1O과 같고, R2가 R9와 같고, R3이 R8과 같고, R4가 R7과 같고, R5가 R6과 같은 화합물.
- 제 11 항에 있어서, 링커 L이 대칭으로, 상기 화합물들이 대칭면을 갖는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R4 가 C1-C6 알콕시인 화합물.
- 다음으로부터 선택된 제 1 항에 정의된 것과 같은 화합물 또는 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 및 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물 및 염들:
- 약제로서의 용도를 위한 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물의, 인지 또는 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 약제 제조에서의 용도.
- 제 16 항에 있어서, 인지 또는 신경퇴행성 질환이 뇌졸중, 허혈, 불안, 간질, 두부 외상, 편두통, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 급성 통증, 정신분열증, 우울, 정신병, 약물 및 알코올 중독, 및 신경퇴행성 장애들, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 신경병증, 헌팅턴병 및 근위축성 측색 경화증(ALS)으로부터 선택되는 용도.
- 제 17 항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 알츠하이머병인 용도.
- 제 17 항에 있어서, 질환 또는 질병이 간질인 용도.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물의, 생물학적 분석을 위한 반응제, 바람직하게는 VDCC 차단을 위한 반응제로서의 용도.
- Ca2 + 항상성의 변경을 연루하는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법에 있어서, 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료유효량의 상기 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
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