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KR20070031959A - 선택적 부티릴콜린에스테라제 저해제 - Google Patents

선택적 부티릴콜린에스테라제 저해제 Download PDF

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KR20070031959A
KR20070031959A KR1020067027590A KR20067027590A KR20070031959A KR 20070031959 A KR20070031959 A KR 20070031959A KR 1020067027590 A KR1020067027590 A KR 1020067027590A KR 20067027590 A KR20067027590 A KR 20067027590A KR 20070031959 A KR20070031959 A KR 20070031959A
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KR
South Korea
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KR1020067027590A
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아나 마르띠네스 길
라우라 루비오 아리에따
삘라르 무노스 루이스
이사벨 도론소로 디아스
에스떼르 가르시아 빨로메로
마리아 델몬떼 밀란
미구엘 메디나 빠딜야
Original Assignee
뉴로파마 에스.에이.
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Publication date
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의, 헤테로시클릭 부분 및 4 피페리딘 부분과 그 사이의 링커(linker)를 함유하는, 부티릴콜린에스테라제(butyrylcholinesterase) 저해제를 제공한다. 본 화합물들은 BuChE에 대해 매우 높은 활성 및 선택성을 나타내어, 인지장애 (cognitive disorders) 및/또는 신경퇴행성 장애들의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
[화학식 I]

Description

선택적 부티릴콜린에스테라제 저해제 {BUTYRYLCHOLINESTERASE SELECTIVE INHIBITORS}
본 발명은 부티릴콜린에스테라제 (BuChE) 효소에 대해 선택적인 약리학적 활성을 갖는 인돌릴피페리딘 화합물들, 그러한 화합물들의 제조방법들, 그들을 함유하는 약학 조성물들, 및 치료에 있어서, 특히 BuChE 가 연루되는 질병, 예로서 인지(cognitive) 및 신경퇴행성 장애들의 치료 및/또는 예방을 위한 그들의 용도에 관한 것이다.
알츠하이머병(AD)은 기억력 및 보다 높은 인지기능의 상실을 수반하는 일반적인 진행성 치매이다. 이 병은 환자의 뇌에서의 아밀로이드 침적물(deposits)의 존재에 의해 특징지어진다. 이들 침적물들은 세포 외(아밀로이드 플라크(plaque)) 및 세포 내(신경섬유 농축체 (neurofibrillary tangle)) 모두에서 발견된다. 아밀로이드 플라크의 주요 구성성분은 아밀로이드 단백질(Aβ)로, 이는 아밀로이드 단백질 전구체 (APP)에 대한 단백분해성 분열에 의해 생성된다. 신경섬유 농축체의 주요 구성성분은 세포골격 단백질 tau이다.
아세틸콜린에스테라제 (EC 3.1.1.7; AChE) 및 부티릴콜린에스테라제 (EC 3.1.1.8; BuChE)는 두 개의 가까운 상동 단백질들이다. 이들 둘 모두 척추동물들 에서 존재하며, 이들 모두 신경전달물질인 아세틸콜린 (ACh)를 가수분해할 수 있다. 인간에서, 두 개의 기능적으로 상이하며, 높은 수준의 아미노산 서열 상동성 (>50%)을 공유하고 있는 콜린에스테라제들인 AChE 및 BuChE는, 두 개의 별개의 유전자들 AChE 및 BChE에 의해 각각 암호화된다. 상기 두 개의 유전자들은 유사한 엑손-인트론 구성을 가지나, 뉴클레오티드 조성은 완전히 달라서 AChE 는 G,C가 풍부한 한편 BChE 는 A,T가 풍부하다. 오늘날까지 연구된 모든 척추동물들에서 두 개의 상이한 ChE 유전자들의 존재는, 이들 모두의 단백질 생성물들이 이들 종들에서 생물학적으로 요구되고, 아마도 이들이 구분되는 상이한 역할들을 갖는다는 것을 나타낸다.
항콜린성 약물들이 AD의 진전 초기에서 관찰되는 것과 유사한 방식으로 건강한 사람의 기억력을 손상시킨다는 사실이 제안되었다. 따라서, 주요 경향의 AD 치료 접근방식이자, 단기간에서 가장 유망한 방식은 콜린성 계의 자극이다. 알츠하이머 병 (AD)의 "콜린성 가설"이 수립으로 인해, 이 장애에서 콜린성 메카니즘의 이해가 전개되어 왔다. 콜린에스테라제 (ChE) 저해제들은 현재 치료를 위한 주요 약리학적 접근방법으로, 증상 관리에 대해 이론적인 증거에 기초한 접근방식을 제공한다 (Giacobini E., Neurochem Res . 2003 Apr; 28(34):515-22. "Cholinesterases: new roles in brain function and in Alzheimer's Disease"). 그러나, 항-ChE 제인 피소스티그민 (physostigmine)은 인지 기능들에, 단기간의 적은 양성 효과를 갖는 것으로 나타났다. 전구체에 콜린 또는 포스파티딜 콜린을 부가시키는 것은 효과적이지 않다.
본래, 연구는 선택적 아세틸콜린에스테라제 (AChE) 저해제들에도 촛점을 맞추었다. 수 년간 간과되어 왔지만, 부티릴콜린에스테라제 (BuChE)도 아세틸콜린 (ACh)을 가수분해할 수 있어, AD의 병태생리학 및 증상학에서 중요한 역할을 할 것이다. (Greig NH, Lahiri DK, Sambamurti K, Int . Psychogeriatr . 2002, 14:77-91 "Butyrylcholinesterase: an important new target in Alzheimer's Disease therapy").
플라크가 그의 흩어진 양성 형태에서 병리학적 질병과 연관된 밀집된 (compact) 신경 독소형태로 성숙해지는 시점에서, BuChE가 플라크와 연관되기 시작한다는 관찰에서, BuChE가 이 과정에서 활발한 역할을 할 것이라는 제안이 도출되었다 (Saez-Valero J, 등, J Neurosci Res . 2003 72(4):520-6 "Glycosylation of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase changes as a function of the duration of Alzheimer's Disease").
뇌 속의 BuChE의 양은 나이에 따라 증가하는데 반하여, AChE의 양은 역의 경향을 나타낸다. 따라서, BuChE의 촉매 활성은 노화되는 뇌에서 ACh 가수분해에 있어서 더욱 두드러진 역할을 할 것이며, 이는 BuChE의 저해가 나이든 사람들에서 콜린성 신경전달에 보다 큰 영향을 미칠 것이라는 것을 제안하는 것이다. AD의 아밀로이드 플라크 및 신경섬유 농축체에서 BuChE의 존재는 다수의 연구자들에 의해 이제 확인되어 왔다. 이 효소가 아교(glial) 생성물이라는 것과, 플라크 및 농축체 내에서의 그의 소재가 AD 에 관련된 전체적인 염증성 과정들로 인할 수 있다는 것을 추정하는 것은 이치에 맞는 것으로 보인다. 이 효소의 활성(촉매적 또 는 비촉매적)을 조정하는 것은 AD에서 신경병리학적 과정들의 진행에 영향을 미치는 유망한 치료 전략을 의미한다 (Greig NH, Utsuki T, Yu Q, Zhu X, Holloway HW, Perry T, Lee B, Ingram DK, Lahiri DK. Curr Med Res Opin . 2001;17(3):159-65, "A new therapeutic target in Alzheimer's Disease treatment: attention to butyrylcholinesterase"; Giacobini E. Drugs Aging ., 2001, 18(12):891-8, "Selective inhibitors of butyrylcholinesterase: a valid alternative for therapy of Alzheimer's Disease?").
피페리딘 유도체들은 제약산업에서 관심의 대상이 되는 화합물들로, 이 부류의 많은 군들이, AChE 또는 히드록시트립타민 (HT) 수용체들의 저해와 같은, CNS 관련 각종 생물학적 활성들을 제공하여 왔다.
EP 229 391 호는 선택적 항-AChE 활성을 갖는 피페리딘 유도체들을 개시한다. 이들은 방향족 성분을 제공하며, 그 중 인돌이 개시되어 있다. EP 1 300 395 호는 AChE 저해 작용을 갖는 4-치환된 피페리딘 화합물들을 기재하고 있다.
CN 1345724 호는 알츠하이머 병의 치료를 위한 인돌릴피페리딘류를 개시하고 있으며, 상기 개시된 화합물들은 AChE 저해제 활성을 가지지만, BuChE 에 대해 선택적이지는 않다 (CN 1345724, 표 1 참조).
BuChE 의 길항제의 잠재적인 치료적 적용에도 불구하고, 오늘날까지 선택적 BuChE 저해 활성을 갖는 매우 적은 화합물들이 보고되어 왔으며, 예로서 에토프로파진 (10-(2-디에틸아미노프로필) 페노티아진 염산염), 단실아르기닌 N-(3-에틸-1,5-펜탄디일)아미드 (DAPA), 페네틸노르심세린 및 WO 9902154 호 또는 EP 1251131 호에 개시된 화합물들이 있다. 명백히, BuChE에 대해 약리학적 활성을 가지며, 매우 효과적이자 선택적이고, BuChE와 AChE를 구분할 수 있는 화합물들을 찾을 필요가 존재한다.
발명의 개요
본 발명자들은 BuChE의 매우 선택적인 저해제인, 구조적으로 구분되는 부류의 화합물들의 군을 이제 발견하였으며, 그들 중 일부는 나노몰 범위 이하에서도 활성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물들은 저독성이다.
상기 화합물들의 구조적으로 중요한 특징들은 헤테로시클릭 부분, N에서 아르알킬 치환기를 갖는 피페리딘 부분, 및 이들 두 부분들 사이의 링커 (linker)의 존재이며, 상기 링커는 아미드 유사 관능기를 함유한다. 본 발명자들은 선택성 및 활성이 링커의 성질 및 길이, 및 상기 언급된 부분들의 성질 및 치환기들에 따라 조정될 수 있다는 것을 발견하였다. 상기 헤테로사이클이 카르보닐 또는 헤테로원자를 통해 링커에 연결되지 않는 것이 선택성에 있어서 중요하다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112006097581831-PCT00001
식 중, A, B는 C 또는 N 으로부터 독립적으로 선택되며;
D는 C, O, S, N으로부터 선택되고;
단, A, B 및 D 중 적어도 하나는 헤테로원자이고;
X 는 -CRaRb-, -O-, -S-, -NRa- 로부터 선택되고;
Y 는 O, S, NRa 로부터 선택되고;
Z1 및 Z2는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, -CORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -C=NRa, -CN, -ORa, -OC(O)Ra, -S(O)t-Ra, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NO2, -N=CRaRb, 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 Z1 및 Z2는 A와 B 또는 B와 D와 함께 융합 고리계를 형성할 수 있거나, 또는 R1 또는 R4 와 함께 융합 고리계를 형성할 수 있고;
R1 내지 R16은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, -CORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -C=NRa, -CN, -ORa, -OC(O)Ra, -S(O)t-Ra, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NO2, -N=CRaRb 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
식 중, Ra 및 Rb는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치 환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시 또는 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n 은 1 내지 6;
m 은 0 또는 1;
k 는 1-8;
단, 상기 화합물은 (aR) 1H-인돌-3-프로판아미드, N-[[1-[(4클로로페닐)메틸]-4피페리디닐]메틸]-a-[(3-에톡시벤조일)아미노]는 아니다.
상기 화합물 (aR) 1H-인돌-3-프로판아미드, N-[[1-[(4클로로페닐)메틸]-4피페리디닐]메틸]-a-[(3-에톡시벤조일)아미노]는 WO 9925686 호에 개시되어 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물들에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 화합물들의, 바람직하게는 노인성 치매, 뇌혈관성 치매, 경미한 인지 손상, 주의력 결핍 장애, 및/또는 이상 단백질 응집을 수반한 신경퇴행성 치매질환, 특히 알츠하이머 병 또는 증상과 같은 인지 장애들, 또는 크로이츠펠트-야곱병 (Creutzfeld-Jakob disease) (인간광우병) 또는 게르스트만-슈트라우슬러-샤인커병 (Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)과 같은 프라이언 (prion) 병의 치료를 위한, 약제 제조에 있어서의 용도에도 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 화합물들의, 생물학적 분석을 위한 반응물질로서의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 헤테로사이클 부분을 함유하는 시약을 4-치환된 피페리딘 부분을 함유하는 아민으로 아미드화함에 의해 상기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 전형적인 화합물들은 부티릴콜린에스테라제를 선택적으로 저해하며, 이들은 실시예들에 나타낸 것과 같이 AChE의 저해에 있어서 10의 몇 자리수 단위로(some orders of magnitude) 명백한 차이를 갖는다.
화학식 I의 화합물들의 상기 정의에서, 하기 용어들은 나타낸 의미를 갖는다:
"알킬"은 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 포화를 함유하지 않고, 1 내지 8 개의 탄소 원자들을 가지며, 단일 결합에 의해 나머지 분자에 부착되는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬 라디칼을 의미하며, 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등이 있다. 알킬 라디칼들은 할로, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노, 니트로, 머캡토 및 알킬티오와 같은 하나 이상의 치환기들에 의해 임의 치환될 수 있다.
"아미노"는 화학식 -NH2, -NHRa 또는 -NRaRb의 라디칼을 나타내며, 식 중 Ra 및 Rb 는 상기 정의된 것과 같다.
"아릴"은 페닐, 나프틸, 인데닐, 페난트릴, 또는 안트라실 라디칼, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸 라디칼을 의미한다. 여기에서 정의된 바와 같은 아릴 라디칼은 히드록시, 머캡토, 할로, 알킬, 페닐, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 시아노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아실 및 알콕시카르보닐과 같은 하나 이상의 치환기들에 의해 임의 치환될 수 있다.
"아르알킬"은 알킬기에 연결된 아릴기를 의미한다. 바람직한 예들은 벤질 및 페네틸을 포함한다.
"아실"은 화학식 -C(O)-Rc, -C(O)-Rd의 라디칼을 의미하며, 식 중 Rc는 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이며, Rd는 상기 정의된 것과 같은 아릴 라디칼이고, 예로서 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등이 있다.
"시클로알킬"은 포화 또는 부분적으로 포화되고, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지는 안정한 3원 내지 10원 단환 또는 이환 라디칼을 의미한다. 본 명세서에서 특별히 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어 "시클로알킬"은 알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알콕시, 카르복시 및 알콕시카르보닐과 같은 하나 이상의 치환기들에 의해 임의 치환된 시클로알킬 라디칼들을 포함하고자 하는 것이다.
"융합 아릴"은 다른 고리에 융합된 아릴기, 특히 페닐 또는 헤테로아릴기를 의미한다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 의미하며, 식 중 Ra는 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이고, 예로서 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등이 있다.
"할로"는 브로모, 클로로, 요오도 또는 플루오로를 의미한다.
"헤테로시클릴"은 탄소 원자들 및 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자들로 이루어지는 안정한 3원 내지 15원 고리 라디칼을 의미하며, 바람직하게는 하나 이상의 헤테로원자들을 갖는 4원 내지 8원 고리이고, 보다 바람직하게는 하나 이상의 헤테로원자들을 갖는 5원 또는 6원 고리이다. 본 발명의 목적을 위해서는, 상기 헤테로사이클은 단환, 이환 또는 삼환 고리계일 수 있으며, 이는 융합 고리계들을 함유할 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자들은 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 사차화될 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 방향족일 수 있다. 이러한 헤테로사이클들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 아제핀류, 벤지미다졸, 벤조티아졸, 푸란, 이소티아졸, 이미다졸, 인돌, 피페리딘, 피페라진, 퓨린, 퀴놀린, 티아디아졸, 테트라하이드로푸란을 포함한다.
본 발명의 화합물 중의 치환된 기들에 대한 여기의 참조들은, 하기와 같은 하나 이상의 적당한 기들에 의해 하나 이상의 가능한 위치들에서 치환될 수 있는 특정 부분들을 의미한다: 예로서 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; 아실 등과 같은, C1~6의 알카노일기와 같은 알카노일; 카르복사미도; 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들을 갖는 기들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 기들 및 보다 바람직하게는 1~3 개의 탄소 원자들을 갖는 기들을 함유하는 알킬기; 하나 이상의 불포화된 연결들 및 2 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 2 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 기들을 함유하는 알케닐 및 알키닐기들; 하나 이상의 산소 연결들을 갖고, 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 알콕시기들; 페녹시와 같은 아릴옥시기; 하나 이상의 티오에티르 연결들 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 성분들을 함유하는 알킬티오기들; 하나 이상의 술피닐 연결들 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 부분들을 함유하는 알킬술피닐기들; 하나 이상의 술포닐 연결들 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 부분들을 포함하는 알킬술포닐기들; 하나 이상의 N 원자들을 갖고, 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 기들과 같은 아미노알킬기들; 6 개 이상의 탄소들을 갖는 카르보시클릭 아릴, 특히 페닐 또는 나프틸; 및 벤질과 같은 아르알킬. 달리 나타내지 않는 경우, 임의 치환된 기는 그 기의 각 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있으며, 각 치환은 서로 독립적이다.
본 발명자들은 화학식 I의 화합물들에서, 링커가 그 부분들 사이에서 알킬렌 단위들을 함유하는 것을 선호하며, 이는 다음 화학식 II의 화합물들에서와 같다:
Figure 112006097581831-PCT00002
식 중, A, B, D, Z1, Z2, X, Y, n, m, k, 및 R1 내지 R16 은 상기 정의된 것과 같다.
또 다른 구현예에서, 본 발명자들은 화학식 I의 화합물들에서, 링커가 아미드 관능기를 함유하는 것을 선호한다.
또 다른 구현예에서, 헤테로시클릭 부분은, 화학식 III에 의해 나타내어지는 화합물들에서와 같이, 인돌-유사 헤테로사이클이다:
Figure 112006097581831-PCT00003
식 중, A, B, Z1, Z2, X, n, m, k, 및 R1 내지 R16 은 정의된 것과 같다. 헤테로사이클의 N은 예로서, 알킬, 아르알킬 등으로 더 치환될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 피페리딘은 벤질기에 의해 N-치환된다. 이 경우, 화합물들은 바람직하게는 화학식 IV에 의해 나타내어진다:
Figure 112006097581831-PCT00004
식 중, Z1, Z2, X, n, m, k, 및 R1 내지 R4는 정의된 것과 같다.
이 경우, 인돌 헤테로사이클은 바람직하게는 3 위치에서 링커에 연결된다. 특히 양호한 선택성 및 활성을 나타내는 바람직한 변형체에서, m은 0이고, n은 2이 다.
또 다른 구현예에서, X는 바람직하게는 -CH2- 또는 -O-이다.
또 다른 구현예에서, k 는 바람직하게는 2 이다.
본 발명의 화합물들 일부가 실시예에서 제공되며, 이들 중 화합물 5가 그의 양호한 활성 및 선택성으로 인해 바람직하다.
달리 언급되지 않는 경우, 본 발명의 화합물들은 하나 이상의 동위원소적으로 풍부화된 원자들의 존재 면에서만 상이한 화합물들도 또한 포함하고자 한다. 예로서, 수소의 중수소 또는 삼중수소로의 치환, 또는 탄소의 13C- 또는 14C- 풍부화된 탄소에 의한 치환 또는 15N-풍부화된 질소로의 치환을 제외하고 제시된 구조들을 갖는 화합물들은 본 발명의 범주에 속한다.
"약학적으로 허용가능한 염들, 유도체들, 용매화물들, 전구약물들"이라는 표현은 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물 또는 수용자에게 투여시 여기 기재된 것과 같은 화합물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물을 의미하는 것이다. 그러나, 비-약학적으로 허용가능한 염들도, 이들이 약학적으로 허용가능한 염들의 제조에 유용할 수 있으므로, 본 발명의 범주 내에 속한다는 것을 이해해야 할 것이다. 염들, 전구약물들 및 유도체들의 제조는 본 기술 분야에서 알려진 방법들에 의해 실시될 수 있다.
예로서, 여기 제공된 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염들은 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 부모 화합물로부터, 기존의 화학적 방법들에 의해 합성된다. 일반적으로, 그러한 염들은, 예로서, 이들 화합물들의 유리 산 또는 염기 형태들을 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 함께, 물 또는 유기용매 중 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 반응시킴에 의해 제조된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질들이 바람직하다. 산 부가 염들의 예들은 예로서, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트와 같은 무기산 부가염들, 및 예로서 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트와 같은 유기산 부가염들을 포함한다. 알칼리 부가염들의 예들은 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 마그네슘, 알루미늄 및 리튬 염들과 같은 무기염들, 및 예로서 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민, 글루카민 및 염기성 아미노산 염들과 같은 유기 알칼리 염들을 포함한다.
특히 선호되는 유도체들 또는 전구약물들은, 본 발명의 화합물들이 환자에게 투여되었을 때 이러한 화합물들의 생체이용성을 증가시키는 것들이거나 (예로서, 경구 투여된 화합물이 혈액 내로 보다 쉽게 흡수되어지도록 함으로써), 또는 다른 부모 화합물 종들에 비해, 그 부모 화합물의 생물학적 구역 (예로서, 뇌 또는 림프계)으로의 전달을 향상시키는 것들이다.
화학식 I의 화합물의 전구약물인 임의의 화합물은 본 발명의 범주에 속한다. "전구약물"이라는 용어는 그의 가장 넓은 의미로 사용되며, 생체 내에서 본 발명의 화합물들로 전환되는 유도체들을 포괄한다. 이러한 유도체들은 본 기술 분야 의 당업자에게 있어서 쉽게 생각할 수 있는 것이며, 분자 중에 존재하는 관능기들에 따라, 제한됨이 없이, 본 화합물들의 하기 유도체들을 포함한다: 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스페이트 에스테르, 금속 염 술포네이트 에스테르, 카르바메이트 및 아미드.
본 발명의 화합물들은 자유 화합물들로서 또는 용매화물들로서 결정 형태일 수 있으며, 이들 두 형태들 모두 본 발명의 범주 내에 포함시키고자 의도하는 바이다. 용매화 방법들은 본 기술 분야에서 일반적으로 알려져 있다. 적당한 용매화물들은 약학적으로 허용가능한 용매화물들이다. 특정 구현예에서 용매화물은 수화물이다.
화학식 I 의 화합물들 또는 그들의 염들 또는 용매화물들은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 형태 또는 실질적으로 순수한 형태이다. 약학적으로 허용가능한 형태란, 특히, 희석제 및 담체들과 같이 일반적인 약학 첨가제들을 제외하고, 약학적으로 허용가능한 수준의 순도를 갖는 것이며, 정상 투여 수준에서 독성이 있는 것으로 여겨지는 물질을 함유하지 않는 것을 의미한다. 약 물질의 경우 순도는 바람직하게는 50% 초과이며, 보다 바람직하게는 70% 초과, 가장 바람직하게는 90% 초과이다. 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염들, 용매화물들 또는 전구약물은 95% 초과이다.
상기 기재된 화학식 I로 나타내어지는 본 발명의 화합물들은 키랄 중심들의 존재에 따른 거울상이성질체들 또는 다중 결합들의 존재에 따른 이성질체들 (예로서, Z, E)을 포함할 수 있다. 이성질체들, 거울상 이성질체들 또는 부분입체이성 질체 및 이들의 혼합물들 하나하나가 본 발명의 범주에 속한다.
상기 정의된 화학식 I의 화합물들은 이용가능한 합성 절차들에 의해, 헤테로사이클 및 피페리딘 부분들을 함유하는 단편들 및 그들을 연결하여 그들 사이에 바람직한 링커를 형성함에 의해 다음과 같이 수득될 수 있다:
Figure 112006097581831-PCT00005
식 중, 치환기들은 상기 정의된 것과 같으며, W는 이탈기이다.
예로서, 이들 화합물들은 인돌 카르복시산 유도체들을 아미노 피페리딘 화합물들의 아미드화에 의해, Padwa. A. 등, Synthesis, 9, 1994, 993-1004 에 기재된 것과 같이 제조될 수 있다. 카르바메이트 합성을 위한 일반적인 방법들은 예로서 Bruce, A.; Spangle, L. A.; Kaldor, S. W.; Tetrahedron Letters, 1996, 7, 937-940에 기재되어 있다.
반응 생성물들은, 바람직한 경우, 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 기존 방법들에 의해 정제될 수 있다. 본 발명의 화합물들의 제조를 위해 상기 기재된 방법들이 입체이성질체들의 혼합물들을 생성하는 경우, 이들 이성질체들은 분취용 크로마토그래피 (preparative chromatography)와 같은 기존 기술들에 의해 분리될 수 있다. 키랄 중심들이 있는 경우, 그 화합물들은 라세미체로 제조될 수 있거나, 또는 개별적인 거울상 이성질체들이 거울상이성질체 특이적 합성 또는 분해 (resolution) 중 한 방법에 의해 제조될 수 있다.
한 바람직한 약학적으로 허용가능한 형태는 결정 형태로, 약학적 조성물 중의 이러한 형태를 포함한다. 염들 및 용매화물들의 경우, 부가적인 이온성 및 용매 부분들 또한 비독성이어야만 한다. 본 발명의 화합물들은 상이한 다형적 형태를 제공할 수 있으며, 본 발명은 그러한 모든 형태를 포괄하고자 하는 것이다.
본 발명의 상기 언급된 화학식 I로 표시되는 화합물들, 그의 염, 그들의 용매화물 또는 전구약물은 뛰어난 부티릴콜린에스테라제 저해 작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면은 BuChE 관련 질병 또는 증상을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 그러한 치료가 필요한 환자에게 치료적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 치료될 수 있는 질병들 중에는, 노인성 치매, 뇌혈관성 치매, 경미한 인지 손상, 주의력 결핍 장애, 및/또는 이상 단백질 응집을 수반한 신경퇴행성 치매질환, 특히 알츠하이머 병 또는 증상과 같은 인지 장애들, 또는 크로이츠펠트-야곱병 또는 게르스트만-슈트라우슬러-샤인커병과 같은 프라이언 병이 있다.
본 발명은, 환자에의 투여를 위해, 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 전구약물 또는 입체이성질체를 함유하고, 그와 더불어 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물을 더 제공한다.
약학 조성물들의 예들은, 경구용, 국소용 또는 비경구 투여용의 임의의 고체 (정제, 알약, 캡슐, 과립 등), 또는 액체 조성물(용액, 현탁액 또는 에멀션)을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 상기 약학 조성물들은 경구 형태로, 고체 또는 액체이다. 경구 투여를 위한 적당한 투여 형태들은 정제, 캡슐, 시럽 또는 용액일 수 있으며, 본 기술 분야에서 알려진 다음과 같은 기존의 첨가제들을 함유할 수 있다: 예로서, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제들; 예로서 락토오스, 당, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신과 같은 충진제들; 예로서 마그네슘 스테아레이트와 같은 정제화 윤활제들; 예로서 전분, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 미세결정질 셀룰로오스와 같은 붕괴제들; 또는 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 약학적으로 허용가능한 습윤제들.
고체의 경구 조성물들은 혼합, 충진 또는 정제화의 기존 방법들에 의해 제조될 수 있다. 반복된 혼합 조작들을 사용하여 유효 성분을, 다량의 충진제들을 사용하는 조성물들 전체에 걸쳐 분포시킬 수 있다. 이러한 조작들은 본 기술분야에서 통상적인 것이다. 예로서, 정제들은 습식 또는 건식 과립화에 의해 제조될 수 있으며, 임의로, 통상적인 약학적 실시에 있어서 공지된 방법들에 따라, 구체적으로는 장용 코팅제로, 코팅될 수 있다.
상기 약학 조성물들은, 적절한 단위 투여 형태의 멸균 용액, 현탁액 또는 동결건조 생성물들과 같은 비경구 투여용으로 조절될 수도 있다. 적절한 첨가제들이 사용될 수 있으며, 예로서 벌크화제들 (bulking agent), 완충제들 또는 계면활성제들이 있다.
언급된 제형들은 스페인 및 미국 약전 및 유사한 참조서들에 기재되어 있거 나 또는 참조되는 것들과 같은 표준 방법들을 사용하여 제조될 것이다.
본 발명의 화합물들 또는 조성물들의 투여는, 정맥내 주입, 경구 제제, 및 복강내 및 정맥내 투여와 같은 임의의 적합한 방법에 의할 수 있다. 경구 투여가 바람직하며, 이는 환자의 편의 및 치료될 질병들의 만성적 특성 때문이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 유효 투여량은 선택된 화합물의 상대적 효능, 치료될 장애의 심각성 및 환자의 체중에 따라 달라질 것이다. 그러나, 유효 화합물들은 전형적으로 하루에 일 회 이상, 예로서 하루에 1, 2, 3 또는 4 회로 투여될 것이며, 전형적인 총 일일 투여량은 0.1 내지 1000 mg/kg/일 의 범위이다.
본 발명의 화합물들 및 조성물들은 복합요법을 제공하기 위해 기타 약물들과 함께 사용될 수 있다. 상기 기타 약물들은 동일 조성물의 일부를 형성할 수 있거나, 또는 동시에 또는 다른 시점에서의 투여를 위한 별개의 조성물로서 제공될 수 있다.
하기 실시예들이 본 발명의 추가의 설명으로 제공되며, 이들이 본 발명의 한계를 정의하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1: 화합물들의 제조
화합물들 1-6을 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조하였다:
[반응식 1]
Figure 112006097581831-PCT00006
THF 중의 인돌-카르복시산 유도체들의 용액에, 1,1'-카르보닐디이미다졸을 N2 하에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였으며, 상기 시간 후에 아민을 첨가하고, 결과의 용액을 20 시간 동안 교반하였으며, 상기 시간 후에 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을, 각각의 구체적인 경우에 대해 나타낸 비율의 용매 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
(1) N-[2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-에틸]-2-(1H-인돌-3-일)- 아세트아미드
시약: 인돌-3-아세트산 (152.4mg, 0.87 밀리몰), THF 3ml, 1,1'카르보닐디이미다졸 (149.2mg, 0.92 밀리몰), 및 2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-에틸아민 (200mg, 0.92 밀리몰).
조건: 실온, 하룻밤. 정제: AcOEt/MeOH (2:1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피. 수율: 110mg (35%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δppm): (8.53, br, 1H) (7.50, d, 1H, J=7.6 Hz), (7.35, d, 1H, J=7.6), (7.26-7.17, m, 6H), (7.11-7.08, m, 2H), (5.65, m, 1H, NHCO), (3.70, s, 2H), (3.43, s, 2H), (3.16, c, 2H, J=6.8), (2.77-2.74, m, 2H), (1.81-1.75, m, 2H), (1.48-1.45, m, 2H), (1.25-1.20, m, 2H), (1.31-1.06, m, 3H).
13C-NMR (CDCl3): 171.4, 138.0, 136.4, 129.3, 128.1, 127.0, 126.39, 123.7, 122.6, 120.0, 118.7, 111.4, 109.0, 63.3, 53.5, 37.2, 36.0, 33.4, 33.2, 32.0.
ESI-MS[M+H+]+375.23
(2) N-[2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-에틸]-2-(1- 메틸 -1H-인돌-3-일)- 아세트아 미드
시약: 1-메틸인돌-3-카르복시산 (165mg, 0.87밀리몰), THF 3 ml, 1,1'카르보닐디이미다졸 (149.2 mg, 0.92 밀리몰), 및 2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-에틸아민 (200mg, 0.92 밀리몰).
조건: 실온, 하룻밤. 정제: AcOEt/ MeOH (3:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피. 수율: 40mg (12%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δppm): (7.42, d, 1H, J=7.6 Hz), (7.25-7.13, m, 7H), (7.11-7.08, m, 1H), (6.70, s, 1H), (5.48, m, 1H, NHCO), (3.70, s, 3H), (3.60, s, 2H), (3.37, s, 2H), (3.16, m, 2H), (2.75-2.68, m, 2H), (1.70-1.80, m, 2H), (1.40-1.48, m, 2H), (1.43-1.10, m, 2H), (1.10-1.01, m, 3H).
13C-NMR (CDCl3): 171.4, 137.0, 129.3, 129.2, 128.3, 128.1, 127.35, 126.9, 122.1, 119.5, 118.8, 109.4, 107.4, 63.3, 53.5, 37.1, 36.0, 33.2, 32.3, 32.0.
ESI-MS[M+H+]+389.25
(3) N-[2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-에틸]-2-(2- 메틸 -1H-인돌-3-일)- 아세트아 미드
시약: 2-메틸인돌-3-카르복시산 (165mg, 0.87 밀리몰), THF 3ml, 1,1'카르보닐디이미다졸 (149.2 mg, 0.92 밀리몰), 및 2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-에틸아민 (200mg, 0.92 밀리몰).
조건: 실온, 하룻밤. 정제: AcOEt/ MeOH (5:.O2)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피. 수율: 153mg (46%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δppm): (8.53, br, 1H), (7.42, d, 1H, J=7.6 Hz), (7.25-7.20, m, 5H), (7.18-7.01, m, 3H), (5.62, m, 1H, NHCO), (3.62, s, 2H), (3.42, s, 2H), (3.20-3.10, m, 2H), (2.80-2.72, m, 2H), (2.32, s, 3H), (1.82-1.75, m, 2H), (1.5-1.44, m, 2H), (1.15-1.10, m, 2H) (1.20-1.05, m, 3H).
13C-NMR (CDCl3): 171.5, 137.2, 129.2, 128.0, 126.9, 122.4, 119.7, 117.6, 110.5, 104.3, 63.3, 53.5, 37.0, 35.8, 33.2, 32.1, 31.9, 11.4.
ESI-MS[M+H+]+389.25
(4) N-[2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-에틸]-2-(5- 브로모 -1H-인돌-3-일)- 아세트 아미드
시약: 5-브로모인돌-3-아세트산 (221mg, 0.87 밀리몰), THF 3ml, 1,1'카르보닐디이미다졸 (149.2mg, 0.92 밀리몰), 및 2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-에틸아민 (200mg, 0.92 밀리몰).
조건: 실온, 하룻밤. 정제: AcOEt/MeOH (5:0.1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피. 수율: 60mg (15%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δppm): (9.3, bs, 1H), (7.65, s, 1H), (7.29-7.20, m, 7H), (7.10, s, 1H), (5.71, m, 1H, NHCO), (3.65, s, 2H), (3.46, s, 2H), (3.25-3.17, m, 2H), (2.85-2.76, m, 2H), (1.88-1.80, m, 2H), (1.56-1.48, m, 2H ), (1.32-1.48, m, 2H), (1.10-1.01, m, 3H).
13C-NMR (CDCl3): 170.6, 137.8, 134.7, 129.0, 128.4, 127.8, 126.6, 125.1, 124.6, 121.0, 112.9, 112.6, 108.3, 63.1, 53.2, 37.0, 35.6, 33.0, 32.9, 32.6.
ESI-MS[M+H+]+453.14.
(5) N-[2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-에틸]-3-(1H-인돌-3-일)- 프로피온아미드
시약: 3-인돌프로피온산 (156mg, 0.82 밀리몰), THF 3ml, 1,1'카르보닐디이 미다졸 (141mg, 0.87 밀리몰), 및 2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-에틸아민 (188mg, 0.87 밀리몰).
조건: 실온, 하룻밤. 정제: AcOEt/MeOH (1:0.1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피. 수율: 134.4mg (42%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δppm): (8.85, s, 1H), (7.52, d, 1H, J=8 Hz), (7.25-7.20, m, 6H), (7.13-7.10, m, 1H), (7.06-7.02, s, 1H), (6.84, s, 1H), (5.67, m, 1H, NHCO), (3.45, s, 2H), (3.14-3.04, m, 4H), (2.81-2.78, m, 2H), (2.51-2.47, m, 2H), (1.87-1.81, m, 2H), (1.50-1.47, m, 2H), (1.25-1.09, m, 5H).
13C-NMR (CDCl3): 172.3, 137.9, 136.4, 129.4, 128.2, 127.0, 121.9, 121.8, 119.0, 118.6, 114.5, 111.4, 63.4, 53.6, 37.5, 37.3, 36.2, 33.4, 32.0, 21.7.
ESI-MS[M+H+]+389.25
(6) N-[2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-에틸]-4-(1H-인돌-3-일)- 부티르아미드
시약: 3-인돌부티르산 (175.1 mg, 0.86 밀리몰), THF 3ml, 1,1'카르보닐디이미다졸 (146.0 mg, 0.90 밀리몰), 및 2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-에틸아민 (200mg, 0.92 밀리몰).
조건: 실온, 하룻밤. 정제: AcOEt/MeOH (1:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피. 수율: 95mg (30%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δppm): (8.65, s, 1H), (7.53, d, 1H, J=7.6 Hz), (7.28-7.21, m, 6H), (7.14-7.10, m, 1H), (7.06-7.10, m, 1H), (6.70, m, 1H), (5.58, m, 1H, NHCO), (3.44, s, 3H), (3.18-3.13, m, 2H), (2.84-2.81, s, 2H), (2.76-2.72, m, 2H), (2.16-2.13, m, 2H), (2.01-1.97, m, 2H), (1.90-1.85, m, 2H), (1.59-1.56, m, 2H), (1.34-1.18, m, 4H).
13C-NMR (CDCl3): 173.1, 137.8, 136.3, 129.2, 129.1, 128.0, 127.33, 126.9, 121.6, 118.8, 118.6, 115.1, 111.2, 63.2, 53.5, 37.1, 36.1, 33.2, 32.0, 26.0, 24.4.
ESI-MS[M+H+]+403.26
화합물 (7)을 반응식 2에 기재된 바와 같이 제조하였다:
[반응식 2]
Figure 112006097581831-PCT00007
(7) [2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-에틸]- 카르밤산 2-(1H-인돌-3-일)-에틸 에스테르
N-메틸 모르폴린 (627mg, 62 밀리몰) 중의 2-(1H-인돌-3-일)-에탄올 (500mg, 3.10 밀리몰)의 용액에 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (1250 nmg, 6.2 밀리몰)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였으며, 이 시간 후에 잔류물을 물로 세척하고, 그 잔류물을 DCM/Hx (3:1)의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다.
2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-에틸아민 (700 mg, 3.21 밀리몰)을 DMF에 용해시킨 후, DMAP (40 mg, 3.21 밀리몰) 존재 하에서 활성 카르보네이트 (522 mg, 1.60 밀리몰)와 커플링시키고, 그 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 그 후 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이 후, 잔류물을 물로 세척하고, DCM/MeOH (4:0.5) 의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 디클로로메탄으로 추출하여 화합물 7을 수득하였다. 수율: 286 mg (44%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δppm): (8.26, bs, 1H), (7.59, m, 1H), (7.31-7.21, m, 5H), (7.18-7.10, m, 1H), (7.09-7.02, m, 1H), (6.80, m, 1H), (4.46, m, 1H, NHCO), (3.48, s, 2H), (3.12-3.10, m, 2H), (3.08-3.0, m, 2H), (2.90-2.84, m, 4H), (1.99-1.80, m, 2H), (1.52-1.5, m, 2H), (1.49-1.20, m, 5H).
13C-NMR (CDCl3): 157.0, 136.5, 129.6, 128.4, 127.2, 122.3, 122.2, 119.5, 119.0, 112.4, 111.4, 65.1, 63.5, 53.8, 38.9, 36.8, 33.4, 32.2, 25.5.
ESI-MS[M+H+]+405.24
실시예 2: 생물학적 분석
부티릴콜린에스테라제 (BuChE) 저해 (인간 혈청 유래)
BuChE 저해 활성을 엘만 [Ellman, G.L.; Courtney, K.D.; Andres, B.; Featherstone, R.M. Biochem . Pharmacol . 1961, 7, 88-95]에 의해 보고된 비색정량법에 의해 30℃에서 평가하였다. 분석 용액은 0.1 유닛/ 인간 혈청 유래의 ml BuChE, pH 8의 0.1 M 인산나트륨 버퍼, 0.3 mM 5,5'-디티오비스 (2-니트로벤조산) (DTNB, 엘만씨 시약 (Ellman's reagent)), 및 효소 반응의 기질로서 0.5 mM 부티릴티오콜린 요오다이드로 이루어졌다. 효소 활성은, 5 분 동안, 마이크로플레이트 판독기 Digiscan 340T 를 사용하여 405 nm 흡광도를 측정함에 의해 결정하였다. 시험된 화합물들을 효소와 함께 10 분 동안 30℃에서 예비인큐베이션 하였다. 반응 속도를 적어도 3 회 측정으로 계산하였다. IC50 은 저해제가 없는 것에 비하여 효소 활성이 50% 감소하는 각 화합물의 농도로서 정의된다. 결과들을 표 1 에 나타내었다.
아세틸콜린에스테라제 ( AChE ) 저해 (소 적혈구 유래)
AChE 저해 활성을 엘만 [Ellman, G.L.; Courtney, K.D.; Andres, B.; Featherstone, R.M. Biochem . Pharmacol . 1961, 7, 88-95]에 의해 보고된 비색정량법에 의해 30℃에서 평가하였다. 분석 용액은 pH 8의 0.1 M 인산염 버퍼, 0.3 mM 5,5'-디티오비스 (2-니트로벤조산) (DTNB, 엘만씨 시약), 0.2 유닛/ml AChE (Sigma Chemical Co. 의 소 적혈구 유래) 및 효소 반응의 기질로서 0.5 mM 아세틸티오콜린 요오다이드로 이루어졌다. 시험된 화합물들을 분석 용액에 첨가하고, 30 ℃ 에서 5 분 동안 효소와 함께 예비인큐베이션 하였다. 이 기간 후, 기질을 첨가하였다. 405 nm에서의 흡광도 변화를 마이크로플레이트 판독기 Digiscan 340T 를 사용하여 5 분 동안 기록하였으며, 반응 속도들을 비교하고, 시험 화합물들의 존재로 인한 저해 백분율을 계산하였다.
반응 속도를 적어도 3 회 측정으로 계산하였고, 시험 화합물의 존재로 인한 저해 백분율을 그 화합물이 없는 대조군에 비하여 계산하였다. 50% 의 AChE 저해를 생성하는 화합물 농도(IC50)를 결정하였다. 결과들을 표 1 에 나타내었다.
독성 측정
분자들의 세포독성 효과를 인간 신경모세포종 세포주 SH-SY5Y에서 시험하였다 이들 세포들을 96-웰 플레이트들에서, 10% 태아 소 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된, 햄(Ham)의 F12 영양소 및 필수 배지 (MEM)의 1:1 혼합물 중에서 배양하였으며, 5% CO2 의 습윤된 인큐베이터 내에서 37℃에서 생장시켰다.
독성 측정 적어도 48시간 전에, 세포들을 각 웰에 대해 104 개의 세포들로 플레이팅하였다. 세포들을 상이한 농도들의 (10-5 내지 10-9) 화합물들에 24 시간 동안 노출시키고, 세포내 효소 락테이트 탈수소효소 (LDH)의 측정에 의해 세포 사멸의 정량 분석을 하였다 (세포독성 검출 키트, Roche 사). LDH 양을 마이크로플레이트 판독기 Anthos 2010에서, 492 및 620 nm에서 측정 및 평가하였다. 대조군은 생존율 100%로서 설정하였다. 결과들을 표 1에 나타내었다.
프로피듐 경쟁
프로피듐은 AChE 말초 위치에 결합시 형광성의 증가를 나타내어, 효소에 대해 경쟁적인 리간드 결합에 대해 탐침자로서 유용하다.
Fluostar optima 플레이트 판독기 (BMG)에서 형광성을 측정하였다. 100 ㎕ 용액 부피로, 96-웰 플레이트들에서 측정을 수행하였다. 사용된 버퍼는 1 mM Tris/HCl, pH 8.0 이었다. 상이한 농도의 분자들과 함께, 5μM AchE를 적어도 6 시간 인큐베이션하였다. 20μM 프로피듐 요오다이드를 형광 측정 10 분 전에 첨가하였다. 여기 파장은 485nm 였으며, 방출 파장은 620nm 였다. 결과들을 표 1 에 나타내었다.
Figure 112006097581831-PCT00008
상기 결과들로부터, 매우 높은 BuChE 저해 활성이 달성되었다는 것을 이해할 수 있을 것이다. AChE에 대한 선택성은 적어도 10의 2승, 즉 두 자릿수 (two orders of magnitude)이며, 화합물 5의 경우에는 5이다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure 112006097581831-PCT00009
    [식 중, A, B는 C 또는 N 으로부터 독립적으로 선택되며;
    D는 C, O, S, N으로부터 선택되고;
    단, A, B 및 D 중 적어도 하나는 헤테로원자이고;
    X 는 -CRaRb-, -O-, -S-, -NRa- 로부터 선택되고;
    Y 는 O, S, NRa 로부터 선택되고;
    Z1 및 Z2는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, -CORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -C=NRa, -CN, -ORa, -OC(O)Ra, -S(O)t-Ra, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NO2, -N=CRaRb, 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 Z1 및 Z2는 A와 B 또는 B와 D와 함께 융합 고리계를 형성할 수 있거나, 또는 R1 또는 R4 와 함께 융합 고리계를 형성할 수 있고;
    R1 내지 R16은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, -CORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -C=NRa, -CN, -ORa, -OC(O)Ra, -S(O)t-Ra, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NO2, -N=CRaRb 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    식 중, Ra 및 Rb는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시 또는 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    n 은 1 내지 6;
    m 은 0 또는 1;
    k 는 1-8;
    단, 상기 화합물은 (aR) 1H-인돌-3-프로판아미드, N-[[1-[(4클로로페닐)메틸]-4피페리디닐]메틸]-a-[(3-에톡시벤조일)아미노]는 아님].
  2. 제 1 항에 있어서, 다음 화학식 II를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물:
    [화학식 II]
    Figure 112006097581831-PCT00010
    [식 중, A, B, D, Z1, Z2, X, Y, n, m, k, 및 R1 내지 R16 은 제 1 항에 정의된 것과 같음].
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 III을 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물:
    [화학식 III]
    Figure 112006097581831-PCT00011
    [식 중, A, B, Z1, Z2, X, n, m, k, 및 R1 내지 R16 은 제 1 항에 정의된 것과 같음].
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 IV를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물:
    [화학식 IV]
    Figure 112006097581831-PCT00012
    [식 중, Z1, Z2, X, n, m, k, 및 R1 내지 R4는 제 1 항에 정의된 것과 같음].
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, m 이 1 이고, X 가 -CH2- 또는 -O-인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, k 가 2 인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, m 이 0 이고, n 이 2 인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에서 청구된 것과 같은, 화학식 I 에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 경구 투여용인 약학 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 화합물의, 약제 제조에서의 용도.
  11. 제 10 항에 있어서, 약제가 노인성 치매, 뇌혈관성 치매, 경미한 인지 손상, 주의력 결핍 장애, 및/또는 이상 단백질 응집을 수반한 신경퇴행성 치매질환, 특히 알츠하이머 병 또는 증상과 같은 인지 장애, 또는 크로이츠펠트-야곱병 (Creutzfeld-Jakob disease) 또는 게르스트만-슈트라우슬러-샤인커병 (Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)과 같은 프라이언 (prion) 병의 치료를 위한 것인 용도.
  12. 제 10 항에 있어서, 약제가 알츠하이머 병 또는 증상의 치료용인 용도.
  13. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 화합물들의, 생물학적 분석용 반응 물질로서의 용도.
  14. 다음의 두 화합물들의 반응을 포함하는, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 화합물의 제조방법:
    Figure 112006097581831-PCT00013
    [식 중, A, B, D, Z1, Z2, X, Y,n, m, k, 및 R1 내지 R6 은 제 1항에 정의된 바와 같으며, W는 이탈기이다].
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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