RU2367457C2 - Фармацевтическая композиция для наружного и местного применения, обладающая антибактериальным и некролитическим действием, на основе лизоамидазы - Google Patents
Фармацевтическая композиция для наружного и местного применения, обладающая антибактериальным и некролитическим действием, на основе лизоамидазы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2367457C2 RU2367457C2 RU2007118975/15A RU2007118975A RU2367457C2 RU 2367457 C2 RU2367457 C2 RU 2367457C2 RU 2007118975/15 A RU2007118975/15 A RU 2007118975/15A RU 2007118975 A RU2007118975 A RU 2007118975A RU 2367457 C2 RU2367457 C2 RU 2367457C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- substance
- pharmaceutical composition
- mixture
- wound
- peo
- Prior art date
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 230000003282 necrolytic effect Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 54
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims abstract description 31
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 24
- 230000001420 bacteriolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 42
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 108010013286 lysoamidase Proteins 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 24
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 24
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 19
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 14
- -1 acemine Chemical compound 0.000 claims description 14
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 12
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 12
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 11
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 claims description 11
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims description 10
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims description 10
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 10
- XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N methyluracil Natural products CN1C=CC(=O)NC1=O XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 6
- 229950002569 trimecaine Drugs 0.000 claims description 6
- GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N trimecaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=C(C)C=C1C GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CRWIVQWPUFWSCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-amino-7h-purin-8-yl)amino]ethanol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1NC(NCCO)=N2 CRWIVQWPUFWSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 claims description 5
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 4
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 claims description 4
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 claims description 4
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 4
- VEPZOLKTNZOTTQ-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-n-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCC1C(=O)NC1=C(C)C=C(C)C=C1C VEPZOLKTNZOTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YUXPJMWDDQCARU-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;2-(2-methylphenoxy)acetic acid Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CC1=CC=CC=C1OCC(O)=O YUXPJMWDDQCARU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 claims 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 claims 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 claims 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 abstract description 67
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract description 67
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 21
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 abstract description 10
- 230000035876 healing Effects 0.000 abstract description 6
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 abstract description 5
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 39
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 29
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 21
- 150000004812 organic fluorine compounds Chemical class 0.000 description 15
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 14
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 13
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 12
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 9
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 9
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 9
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 9
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 8
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 7
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 6
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 5
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 2
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- IYVCXLAGSZWAEQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,4a,5,5,6,6,7,7,8,8,8a-octadecafluoronaphthalene;1-[1,2,2,3,3,4,5,5,6,6-decafluoro-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-decafluoropiperidine Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C2(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C21F.FC1(F)C(F)(F)C(C(F)(F)F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)N1C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F IYVCXLAGSZWAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJVXBRUGKLCUMY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenoxy)acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCC(O)=O QJVXBRUGKLCUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000246067 Deinococcales Species 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000757 Microbial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003160 anti-catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037358 bacterial metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003918 blood extract Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001736 capillary Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000002816 chronic venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical class FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000030414 genetic transfer Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000001719 hemosorption Effects 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000008752 local inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000013435 necrotic lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000007745 plasma electrolytic oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical class FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical class OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к фармакологическим препаратам, применяемым при лечении гнойных ран и ожогов, гнойно-воспалительных заболеваний кожи, а также для ускорения заживления и улучшения условий заживления ран. Изобретение представляет собой фармацевтическую композицию для наружного и местного применения, обладающую антибактериальным и некролитическим действием, характеризующуюся тем, что она содержит активный комплекс бактериолитических и протеолитических ферментов - лизоамидазу, основу и, по крайней мере, одну целевую добавку, выбранную из ряда: вещество, нарушающее структуру мембран грамотрицательных микроорганизмов, антибиотик, анестетик, стимулятор репаративных процессов, при этом в качестве основы она содержит гидрофильные вещества и эмульсию перфторорганических соединений или их физиологически приемлемую смесь или их физиологически приемлемую смесь, при определенном массовом соотношении компонентов в композиции. Изобретение обеспечивает повышение терапевтической активности, улучшение удобства использования, снижение расхода активного вещества, получение анестезирующего эффекта, дополнительное стимулирование репаративных процессов, улучшение микроциркуляции, снижение вторичного некроза тканей в окружности раны, связанного с избыточным свободнорадикальным окислением, 6 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к фармакологическим препаратам, применяемым при лечении гнойных ран и ожогов, гнойно-воспалительных заболеваний кожи, для ускорения и улучшения условий заживления.
Известны комплексы бактериолитических ферментов, лизирующие грамположительные микроорганизмы, устойчивые к антибиотикам (патенты RU 1549227, C12N 9/00, 1984.10.04; RU 2193063, C12N 9/00,2000.11.29).
Комплекс бактериолитических ферментов (патент RU 1549227, C12N 9/00, 1984.10.04), используемый в медицине под названием лизоамидаза, а ветеринарии - лизомаст (патент RU 2064299, A61K 35/74, 1993.12.13), состоит из трех бактериолитических ферментов, иммобилизованных на полисахариде, что повышает их стабильность. Полисахарид обеспечивает длительное (в течение нескольких лет) сохранение высокой активности входящих в него ферментов, а также иммуностимулирующие свойства препарата лизоамидаза.
На основе данного комплекса разработан фармакологический препарат, обладающий антибактериальным и некролитическим действием, выпускаемый в виде лиофилизированного порошка, упакованного в 10 мл флаконы по 50 ПЕ, 100 ПЕ с герметично укупоренными резиновыми пробками. При этом в комплект поставки входит растворитель в ампулах по 5 мл из расчета 1 ампула на 50 ПЕ. (фармакопейные статьи ФС 42-3329-96 и ФС 42-3332-96). Препарат применяется в жидком виде в фосфатном буферном растворе с концентрацией 5 ПЕ (50 ЛЕ) в 1 мл; 10 ПЕ (100 ЛЕ) в 1 мл; 25 ПЕ (250 ЛЕ) в 1 мл.
Бактериолитические ферменты, входящие в активный комплекс препарата, разрушают клетки широкого спектра грамположительных патогенных микроорганизмов, таких как стафилококки и стрептококки, в том числе имеющих множественную резистентность к антибиотикам, радиоустойчивые микрококки, менингококки, гонококки, грамположительные бациллы. Благодаря наличию в комплексе протеазы и ферментов, обладающих одновременно и протеолитической активностью, препарат хорошо очищает раны от некротических масс. Фрагменты разрушенных клеток обладают иммуностимулирующим действием.
Клинические исследования препарата показали, что лизоамидаза при лечении гнойных ран мягких тканей ускоряет по сравнению с другими традиционными и нетрадиционными средствами течение раневого процесса. Быстрее снижается содержание микрофлоры, быстрее нормализуется цитограмма, быстрее идет отторжение некротических масс, быстрее происходит грануляция и даже эпителизация тканей. Сроки лечения больных с гнойными ранами мягких тканей сокращались во многих случаях в 2 раза. Лизоамидаза стимулирует репаративные процессы, оказывая, помимо некролитического и бактериолитического действия, влияние на течение 2-ой фазы воспаления, причем не только за счет сокращения 1-ой фазы, что характерно для всех ферментных препаратов, используемых для лечения в подобных случаях, но и за счет непосредственно стимулирующего влияния на клетки грануляционной ткани, воздействуя непосредственно на клетки пролиферата.
Однако указанные бактерио- и протеолитические комплексы оказывают слабое действие или не действуют на грамотрицательную микрофлору, так как поверхностные структуры грамотрицательных бактерий являются барьером на пути литического действия лизоамидазы, и поэтому процесс лизиса либо удлиняется, либо не происходит вовсе.
Применение известного препарата в виде жидких растворов обладает рядом недостатков, а именно: препарат плохо фиксируется и удерживается на раневой поверхности, что приводит к повышенному расходу активного вещества при лечении; требует предварительного разведения в буферном растворе и специальных мер по предотвращению быстрого высыхания, что не удобно при лечебном процессе. Все это снижает приверженность (мотивацию) пациента к лечению.
Известен препарат для лизиса клеток грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, содержащий бактерио- и протеолитический комплекс лизоамидазу с полимиксином В (патент RU 2139348, C12N 9/00, 1997.10.06) и буферный раствор, при следующем соотношении компонентов, мкг/мл (%): лизоамидаза 1000-3000 (0,1-0,3), полимиксин В 20-50 (0,002-0,005), буферный раствор остальное.
В известном препарате вместе с лизоамидазой использована целевая добавка - полимиксин В. Этот антибиотик, дезорганизует клеточную мембрану грамотрицательных микроорганизмов, что приводит к гибели их клеток. Это вещество электростатически связывается вместо двухвалентных катионов с отрицательно заряженными мембранами многих грамотрицательных бактерий. Гидрофобная жирнокислотная цепочка полимиксина входит в гидрофобную область мембраны, резко повышая ее проницаемость, что обуславливает нарушение целостности мембраны.
Недостатком данного препарата является то, что при длительном применении полимиксина в составе препарата для лизиса клеток грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов может наступить резистентность микроорганизмов к действию данного антибиотика.
Применение известного препарата в виде жидких растворов обладает рядом недостатков, а именно: препарат плохо фиксируется и удерживается на раневой поверхности, что приводит к повышенному расходу активного вещества при лечении; требует предварительного разведения в буферном растворе и специальных мер по предотвращению быстрого высыхания, что не удобно в лечебном процессе. Все это снижает приверженность пациента к лечению. Недостатками данного препарата является также то, что он не обладает местным анестезирующим действием, не улучшает микроциркуляцию при воспалительном процессе, не обладает антиоксидантным действием.
Задачей предлагаемого изобретения является создание фармакологического препарата на основе комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов в виде мягких лекарственных форм.
Технические результаты, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения: повышение терапевтической активности; улучшение удобства использования; снижение расхода активного вещества; получение анестезирующего эффекта; дополнительное стимулирование репаративных процессов; улучшение микроциркуляции; снижение вторичного некроза тканей в окружности раны, связанного с избыточным свободнорадикальным окислением.
Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается фармакологический препарат для местного применения в виде мягкой лекарственной формы, состоящий из активного комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов, например, лизоамидазы (далее «активный комплекс»), а также совместимых с активным комплексом целевых добавок и основы, обеспечивающей мягкую лекарственную форму препарата, при соотношении компонентов (мас.%):
| активный комплекс | 0,1-5,0; |
| целевая добавка | 0,002-12,0; |
| основа | остальное. |
В качестве целевой добавки может быть использовано вещество, нарушающее структуру мембран грамотрицательных микроорганизмов. В этом случае препарат содержит указанные компоненты при их следующем соотношении (мас.%):
| активный комплекс | 0,1-5,0 |
| вещество, нарушающее структуру | |
| мембран грамотрицательных микроорганизмов | 0,002-2,0 |
| основа | остальное |
В качестве вещества, нарушающего структуру мембран грамотрицательных микроорганизмов, могут быть использованы, например, трилон Б, этилдиаминтетрауксусная кислота или их смесь.
Предлагаемый фармакологический препарат, содержащий активный комплекс, целевую добавку, в виде вещества, нарушающего структуру мембран грамотрицательных микроорганизмов, и основу, кроме того, может дополнительно содержать в качестве целевой добавки местноанестезирующее вещество при следующем соотношении компонентов (мас.%):
| активный комплекс | - 0,1-5,0 |
| вещество, нарушающее структуру | |
| мембран грамотрицательных микроорганизмов | 0,002-2,0 |
| местноанестезирующее вещество | 0,5-5,0 |
| основа | остальное |
При этом местноанестезирующим веществом может быть, например, хиноксикаин, тримекаин, пиромекаин, лидокаин, анестезин, дибукаин или их смесь.
Предлагаемый фармакологический препарат, содержащий активный комплекс, Основу и целевую добавку в виде вещества, нарушающего структуру мембран грамотрицательных микроорганизмов, в качестве целевой добавки может дополнительно содержать стимулятор репаративных процессов при следующем соотношении компонентов (мас.%):
| активный комплекс | 0,1-5,0 |
вещество, нарушающее структуру
| мембран грамотрицательных микроорганизмов | 0,002-2,0 |
| стимулятор репаративных процессов | 0,5-5,0 |
| основа | остальное |
Предлагаемый фармакологический препарат, содержащий активный комплекс, основу и целевые добавки в виде вещества, нарушающего структуру мембран грамотрицательных микроорганизмов, и местноанестезирующее вещество, может дополнительно содержать в качестве целевой добавки стимулятор репаративных процессов при следующем соотношении компонентов (мас.%):
| активный комплекс | 0,1-5,0 |
| вещество, нарушающее структуру | |
| мембран грамотрицательных микроорганизмов | 0,002-2,0 |
| местноанестезирующее вещество | 0,5-5,0 |
| стимулятор репаративных процессов | 0,5-5,0 |
| основа | остальное |
При этом стимулятором репаративных процессов может быть, например, метилурацил, ацемин, этаден, кальция пантотенат, солкосерил, трекрезан или их смесь.
В соответствии с предлагаемым изобретением мягкими лекарственными формами на основе комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов, типа лизоамидаза, являются мазеобразные мягкие лекарственные формы - мази, гели, кремы, и формируемая мягкая лекарственная форма - желатиновые капсулы для ректального применения.
В предложенном фармакологическом препарате основа содержит термически стойкую эмульсию перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами и смесь гиперосмолярных веществ при следующем соотношении компонентов (мас.%):
| эмульсия перфторогранических соединений | 5,0-70,0 |
| смесь гиперосмолярных веществ | остальное |
Гиперосмолярные вещества содержатся в составе смеси, например, при следующих соотношениях компонентов:
Смесь №1 (мас.%):
| проксанол-268 или полиэтиленоксид-1500 | 15,0-50,0 |
| 1,2-пропиленгликоль | 5,0-50,0 |
| полиэтиленоксид ПЭО-400 | остальное |
Смесь №2 (мас.%):
| проксанол-268 или полиэтиленоксид-1500 | 15,0-40,0 |
| 1,2-пропиленгликоль | 20,0-50,0 |
| полиэтиленоксид ПЭО-400 | 5,0-30,0 |
| фосфатный буферный раствор или очищенная вода | остальное |
Смесь №3 (мас.%):
| проксанол-268 или полиэтиленоксид-1500 | 15,0-40,0 |
| 1,2-пропиленгликоль | 20,0-50,0 |
| полиэтиленоксид ПЭО-400 | 10,0-30,0 |
| димексид | 0,5-3,0 |
| фосфатный буферный раствор или очищенная вода | остальное |
Смесь №4 (мас.%):
| полиэтиленоксид-15 00 или проксанол-268 | 15,0-60,0 |
| полиэтиленоксид ПЭО-400 | остальное |
Смесь №5 (мас.%):
| полиэтиленоксид-15 00 или проксанол-268 | 15,0-60,0 |
| полиэтиленоксид ПЭО-400 | 20,0-80,0 |
| фосфатный буферный раствор или очищенная вода | остальное |
Смесь №6 (мас.%):
| полиэтиленоксид-15 00 или проксанол-268 | 15,0-60,0 |
| полиэтиленоксид ПЭО-400 | 20,0-80,0 |
| димексид | 0,5-3,0 |
| фосфатный буферный раствор или очищенная вода | остальное |
Смесь №7 (мас.%):
| полиэтиленоксид ПЭО-1500 или проксанол-268 | 10,0-80,0 |
| гиалуроновая кислота или гиалуронат натрия | 0,01-3,0 |
| фосфатный буферный раствор или очищенная вода | остальное |
Смесь №8 (мас.%):
| полиэтиленоксид ПЭО-1500 или проксанол-268 | 10,0-50,0 |
| полиэтиленоксид ПЭО-400 | 40,0-10,0 |
| гиалуроновая килота или гиалуронат натрия | 0,01-3,0 |
| фосфатный буферный раствор или очищенная вода | остальное |
Смесь №9 (мас.%):
| полиэтиленоксид ПЭО-1500 или проксанол-268 | 10,0-50,0 |
| полиэтиленоксид ПЭО-400 | 30,0-5,0 |
| 1,2-пропиленгликоль | 10,0-40,0 |
| гиалуроновая кислота или гиалуронат натрия | 0,01-3,0 |
| фосфатный буферный раствор или очищенная вода | остальное |
Смесь №10
| проксанол-268 | 5,0-50,0 |
| 1,2-пропиленгликоль | 1,0-20,0 |
| глицерин | 1,0-10,0 |
| сорбит | 2,0-5,0 |
| фосфатный буферный раствор или очищенная вода | остальное |
Смесь №11
| 1,2-пропиленгликоль | 1,0-40,0 |
| глицерин | 1,0-40,0 |
| фосфатный буферный раствор или очищенная вода | остальное |
Смесь №12
| глицерин или 1,2-пропиленгликоль | 10,0-50,0 |
| аэросил | 5,0-20,0 |
| фосфатный буферный раствор или очищенная вода | остальное |
В качестве вещества нарушающего структуру мембран грамотрицательных микроорганизмов в предлагаемом решении использованы этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), ее динатриевая соль (трилон Б) или их смесь.
ЭДТА снижает резистентность бактерий к антибиотикам и другим антибактериальным веществам, особенно для которых ионы кальция и магния являются антагонистами проявления их антимикробного действия, например, полимиксинов и аминогликозидов. Поэтому ЭДТА можно применять совместно с полимиксинами в предлагаемом препарате, например полимексином В, для снижения резистентности микроорганизмов к ним. При длительном контакте раствора ЭДТА с различными видами микроорганизмов в клетках последних происходит разрушение нуклеиновых кислот, что ведет к их лизису. Кроме влияния на клеточную мембрану и метаболизм бактерий, ЭДТА индуцирует потерю плазмид у штаммов-трансдуктантов стафилококка, а также препятствует генетическому переносу R-плазмид у стафилококков, что ингибирует трансдукцию устойчивости, например, к эритромицину в 200 раз.
Трилон Б оказывает выраженное повреждающее действие на микробную клетку, так как является хелатообразующим веществом, связывающим ионы двухвалентных металлов, что обуславливает потерю мембраной липополисахаридного комплекса. В результате этого клеточная стенка становится хрупкой, увеличивается ее проницаемость для различных веществ, в том числе антимикробного действия. Трилон Б проявляет бактериостатическое действие по отношению к штаммам грамотрицательных и грамположительных гноеродных бактерий: стафилококку и палочке сине-зеленого гноя - в концентрации 0,075%; протею и кишечной палочке - 0,15% («Теория и практика местного лечения гнойных ран» / Под ред. проф. Б.М.Доценко. Киев, «Здоровье», 1995 г.). Трилон Б может применяться для консервации лекарственных препаратов.
В предложенном препарате трилон Б используется с комплексом бактериолитических и протеолитических ферментов для лечения ран с поливалентной микрофлорой, в состав которой входят грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы.
Поскольку механизмы действия полимиксина В, ЭДТА и трилона Б на грамотрицательные микроорганизмы различны, то для усиления лизиса грамотрицательных микроорганизмов целесообразно совместное применение этих веществ в одном лекарственном средстве, например, в виде комплексов: полимиксин В (0,001-0,005%) и ЭДТА (0,001%-0,02%); ЭДТА (0,001-0,02%) и трилон Б (0,002-0,08%); полимексин В (0,001-0,005%), ЭДТА (0,001-0,02%) и трилон Б (0,002-0,08%). Совместное применение комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов с веществом, нарушающим структуру мембран микроорганизмов, в виде монокомпонента или в виде смеси компонентов, значительно усиливает антибактериальное действие предложенного препарата.
Нарушение микроциркуляций является одним из основных факторов патогенеза воспалительного процесса. Она включает в себя не только ток крови по артериолам, капиллярам и венулам, но и транскапиллярный обмен, обеспечивающий необходимый для жизни тканевый гомеостаз. Расстройства микроцикуляции делятся на внутрисосудистые изменения, нарушения самих сосудов и внесосудистые изменения. Лечебный спектр препаратов, применяемых с целью улучшения процессов микроциркуляции в тканях раны, в значительной мере может быть реализован за счет их антигистаминного, противовоспалительного и дегидратирующего действия.
Применение трилона Б в предложенном препарате обеспечивает улучшение микроциркуляции в тканях раны, поскольку трилон Б снижает активность гистамина. Кроме того, применение гиперосмолярной основы, совместимой с комплексом бактерио- и протеолитических ферментов, также улучшает микроциркуляцию в тканях раны за счет ее дегидратирующего действия. При этом применяемая основа, состоящая из гиперосмолярных веществ, обладает косвенным противовоспалительным действием за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей раны.
Вторичный некроз тканей в окружности раны частично связан с избыточным свободнорадикальным окислением.
Поскольку трилон Б является водорастворимым антиоксидантом, то применение его в предложенном препарате уменьшает вторичный некроз тканей в окружности раны.
Одной из главных задач местного лечения ран и ожогов является проблема подавления болевого синдрома. Для решения этой задачи в предложенном препарате применено местноанестезирующее вещество, в качестве которого могут быть использованы хиноксикаин (производное хинолина), обладающий бактериальной и антиоксидантной активностью; лидокаин; тримекаин, сохраняющий свою активность в кислой среде, которой характеризуется гнойная рана; пиромекаин; анестезин; дибукаин. Лидокаин, тримекаин и пиромекаин наиболее перспективны в составе предлагаемого препарата на гидрофильной основе. Для предлагаемого препарата на жировой основе должны использоваться, например, анестезин (бензокаин) и дибукаин.
Для обеспечения дополнительного стимулирования процессов репарации в ране предложенный препарат на основе комплекса бактерио- и протеолитических ферментов содержит вещество ранозаживляющего действия: метилурацил, ацемин, этаден, кальция пантотенат, солкосерил, трекрезан или их смесь.
Метилурацил, являясь производным пиримидина, обладает анаболической и антикатаболической активностью. Вещество не оказывает местного раздражающего действия; ускоряет процессы клеточной регенерации, сокращая сроки заживления ран; стимулирует клеточные и гуморальные факторы защиты; оказывает противовоспалительное действие; стимулирует эритро- и лейкопоэз.
Ацемин ускоряет регенерацию тканей и процессы эпителизации. Применяется для лечения длительно незаживающих ран и ожогов.
Этаден стимулирует репаративные процессы в эпителиальной и кроветворной тканях, активируя метаболизм нуклеиновых кислот. Показан для лечения термических и лучевых поражений кожи, слизистой оболочки прямой кишки, длительно незаживающих гранулирующих ран и т.д.
Кальция пантотенат является перспективным ранозаживляющим средством. Применяется для лечения ожогов и вяло заживающих ран.
Солкосерил - экстракт крови крупного рогатого скота, освобожденный от протеинов и не обладающий антигенной активностью. Вещество ускоряет рост грануляций и эпителизацию ран, улучшает обменные процессы в тканях.
Трекрезан - триэтаноламмониевая соль 2-метилфеноксиуксусной кислоты. Стимулирует пролиферативно-репаративные процессы, что делает перспективным его применение в хирургической практике для ускорения заживления гнойно-некротических повреждений и послеоперационных ран («Химико-фармацевтический журнал», том 41, №1, 2007 г., стр.3-7).
Аэросил - коллоидная двуокись кремния. Высокодисперсный, микронизированный порошок с размером частиц от 4 до 40 мкм (в основном 10-30 мкм), плотностью 2,2 г/см3, имеет большую удельную поверхность от 50 до 400 м2/г. В воде и спирте в концентрации 1-3% образует мутные взвеси, с жидкостями, имеющими показатель преломления около 1,45 образует прозрачные студнеобразныне системы (глицерин, вазелиновое масло и т.д.). При наружном применении не вызывает раздражения кожи, не нарушает кожный обмен.
С микробиологической точки зрения в связи с наличием внешних полисахаридных оболочек и гидрофильных капсул у грамотрицательных и грамположительных бактерий, которые препятствуют проникновению в микробные клетки гидрофобных антибактериальных веществ, гидрофильные основы предпочтительнее, так как служат проводниками лекарственных средств в микробную клетку.
Гидрофильные основы, которые могут быть применены с комплексом бактериолитических и протеолитических ферментов, например, лизоамидазой в предлагаемом препарате разделены на две группы:
- водорастворимые основы, которые, как правило, содержат воду очищенную, гидрофильные неводные растворители: полиэтиленоксид, например, ПЭО-400; 1,2-пропиленгликоль; глицерин; этилцеллозольв; димексид, - и водорастворимые полимеры: полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол, например проксанол-268;
- водосмываемые основы, которые, кроме водорастворимых полимеров и гидрофильных неводных растворителей, содержат липофильные вещества: высшие жирные спирты; вазелин; вазелиновое масло, ланолин, воски (эти основы, как правило, представляют эмульсии типа масло/вода и требуют присутствия эмульгатора типа масло/вода).
Основы с гиперосмолярными свойствами играют важную роль при местной терапии гнойных ран. Они обеспечивают отток гнойного экссудата из раны, оказывают противовоспалительное действие за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей раны, а также предохраняют ткани от гипергидратации. Часто они способствуют усилению действия антибактериальных веществ.
К веществам, обладающим высокими гиперосмолярными свойствами относятся полиэтиленоксиды - водорастворимые продукты полимеризации окиси этилена, которые являются физиологически индифферентными соединениями. В это класс веществ входят гидрофильные неводные растворители (полиэтиленоксид, например, ПЭО-400; 1,2-пропиленгликоль; глицерин; этилцеллозольв; димексид) и полимеры (полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол-268). Они легко наносятся на раневую поверхность и равномерно по ней распределяются, улучшая контакт мази с тканями и содержимым раны, хорошо смешиваются с раневым экссудатом и сохраняют при этом свою однородность, малотоксичны и не оказывают раздражающего действия на ткани, не нарушают их физиологических функций.
В гнойной ране ПЭО разной молекулярной массы ведут себя по-разному. Так, молекулы ПЭО-1500 стабильно сохраняют первичную локализацию: они остаются в полости раны и активно связывают воспалительный экссудат, отдавая его в повязку, с которой жидкость испаряется. Освободившиеся молекулы ПЭО-1500 вновь присоединяют к себе воду, и процесс повторяется. Более мелкие молекулы ПЭО-400 обладают способностью проникать вглубь тканей и уже через 2 часа определяются в дне и стенках раны. Образуя комплексы с антибактериальными веществами. ПЭО-400 проводит их в ткани раны, где локализуются микробы. Способность полиэтиленоксидов обеспечивать антимикробному препарату внутритканевое действие принципиально отличает эту мазевую основу от жировых основ или растворов антибиотиков (антисептиков), противомикробное действие которых ограничивается только поверхностью раны, хотя именно глубинная микрофлора определяет выраженность и направленность течения гнойного процесса.
Основное свойство ПЭО состоит в том, что они обладают выраженным дегидратирующим (влагопоглощающим) действием на ткани. Благодаря высокой способности гидратироваться, эти полимеры активно абсорбируют раневой экссудат, а вместе с ним и микробные токсины, продукты распада тканей, а также различные биологически активные вещества - лизосомальные ферменты и другие медиаторы воспалительного процесса, прерывая тем самым его прогрессирующее течение. Принципиальное значение имеет тот факт, что в гнойной ране дегидратирующее действие ПЭО распространяется не только на ткани, образующие дно и стенки раневой полости, но и на содержащиеся в ране микробные клетки.
Обезвоживание микробных клеток ведет к существенному снижению ее биологической активности и, в том числе, устойчивости к действию тех или иных лекарственных средств. Поэтому в присутствии ПЭО в десятки раз повышается антимикробное действие антибиотиков. Имеет также значение то, что растворение антибиотиков, сульфаниламидов и других веществ в ПЭО приводит к повышению их дисперсности с увеличением терапевтической активности, чему также способствует более быстрое высвобождение из основы антимикробных веществ. ПЭО является активным проводником лекарственных средств через кожный барьер. Важно то, что эта пенетрирующая без повреждения клеток способность ПЭО усиливается в условиях воспаления.
Гидрофильные основы на полиэтиленоксидах способны растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождать лекарственные вещества, не раздражать слизистую, имеют большой срок годности, высокую физиологическую индифферентность, что способствует их применению в мазеобразных и формируемых мягких лекарственных формах.
Важным медико-биологическим требованием, предъявляемым к мазевым мягким лекарственным формам, является способность смачивать раневую поверхность и растекаться по ней, что обусловлено поверхностно-активными свойствами растворителей, полимеров, поверхностно-активных веществ (ПАВ) и основы в целом. Наиболее выраженную поверхностную активность имеют спирты и этилцеллозольв, которые непригодны для включения в состав основы в больших концентрациях. Из гликолей предпочтительно применение 1,2-пропиленгликоля и ПЭО-400 по сравнению с глицерином, обладающим слабыми поверхностно-активными свойствами.
В Государственном реестре лекарственных средств зарегистрировано 5 полиэтиленоксидов (ПЭО) с различной молекулярной массой: ПЭО-400; ПЭО-1000; ПЭО-1500; ПЭО-2000 и ПЭО-4000.
При смешивании растворителя ПЭО-400 с полимером ПЭО-1500 последний выступает в роли загустителя, который в зависимости от количества в общей массе обеспечивает требуемую консистенцию создаваемой лекарственной формы. Кроме того, ПЭО-1500 является осмотически активным веществом, поглощающим гнойный экссудат за счет связывания молекул воды с гидроксильными и простыми эфирными группами. Данная основа рекомендована для мазевых лекарственных форм, применяемых при местном лечении ран в I фазе раневого процесса.
Проксанол-268 - блоксополимер окисей пропилена и этилена. Проксанол-268 как осмотически активное вещество обеспечивает более равномерный характер абсорбции и обладает более длительным периодом осмотического действия. Общая масса абсорбируемой воды растворами проксанола-268 за 24 часа существенно превосходит таковую в случае применения ПЭО-1500. Это связано с более высокой массой проксанола-268 (в 8,7 раза больше, чем у ПЭО-1500).
Кинетика абсорбции воды растворителями и полимерами зависит от их молекулярной массы, концентрации и строения молекул. Так ПЭО-400 абсорбирует больше воды, чем 1,2-полиэтиленгликоль, и обладает более длительным периодом осмотического действия. Сорбционная активность 1,2-пропиленгликоля сохраняется в течение 4-6 часов. Это обусловлено как более низкой его молекулярной массой по сравнению с ПЭО-400, так и более низким гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ), который для пропиленгликоля составляет 9,38. Величина гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) тем больше, чем большей гидрофильностью обладает вещество. Поэтому, чем выше ГЛБ и молекулярная масса, тем сильнее и длительное будет проявляться осмотическое действие вещества при данной концентрации. Значения ГЛБ для некоторых веществ: 1,2-пропиленгликоль -9,375; глицерин - 11,275; этилцеллозольв - 8,3; ПЭО-400 - 12,49; ПЭО-1500 -20,74.
1,2-пропиленгликоль, ПЭО-400, ПЭО-1500, проксанол-268 могут быть консервантами в разрабатываемых мягких лекарственных формах.
Димексид - 30% раствор диметилсульфоксида (ДМСО) применяется как противовоспалительный препарат для наружного применения, инактивирующий гидроксильные радикалы и улучшающий течение метаболических процессов в очаге воспаления. Оказывает также местноанестезирующее, анальгезирующее и противомикробное действие; обладает умеренной фибринолитической активностью. Проникает через кожу, слизистые, оболочку микробных клеток (повышает их чувствительность к антибиотикам) и другие биологические мембраны, не повреждая их, и может проводить разнообразные лекарственные средства в глубину раны. К отрицательным характеристикам димексида следует отнести то, что он быстро сохнет.
Гиалуроновая килота - полисахарид из семейства глюкозаминогликанов, обладает способностью связывать в 1000 раз больше воды, чем весит сама. Гиалуроновая кислота имеет самую высокую гигроскопичность по сравнению с другими увлажняющими агентами, такими как глицерин и сорбитол. При этом поглощенная вода удерживается внутри геля и не испаряется даже при понижении относительной влажности окружающего воздуха. В силу своей высокой гидрофильности гиалуроновая кислота образует с водой высоковязкие гели, которые увлажняют кожу и слизистые оболочки. Гиалуроновая кислота нетоксична.
В составе гелей гиалуроновая кислота оказывает антимикробное, ранозаживляющее и противовоспалительное действие, способствует регенерации эпителия, предотвращает образование грануляционных тканей, спаек, рубцов, нормализирует кровообращение, не вызывает клинических осложнений. Гиалуроновая кислота положительно влияет на течение местных воспалительных процессов, связывает микрофлору, а также продукты ее распада и жизнедеятельности, обладает выраженным противовоспалительным действием и местноанестезирующим эффектом.
В то же время гиалуроновая кислота осуществляет и механическую защиту ран, так как образует тонкую пленку, которая препятствует проникновению в рану факторов внешней среды - болезнетворных агентов. Гели на основе гиалуроновой кислоты используют для лечения местных и общих гнойно-воспалительных процессов, термических и химических ожогов, трофических язв при хронической венозной недостаточности, лучевых поражений кожи, трещин, ссадин, а также для лечения длительно незаживающих ран различной этиологии (патент RU №2195262, A61K 9/06, 1999.08.13).
Гиалуронат натрия - натриевая соль гиалуроновой кислоты, хорошо растворима в воде с образованием вязкого бесцветного геля с pH 6,0 -7,5 (0,1% раствор). По своей активности гиалуронат натрия полный аналог гиалуроновой кислоты, способствует регенерации тканей без образования шрамов, обладает способностью стимулировать клеточную миграцию и пролиферацию. Используется в концентрациях, начиная от 0,01
до 0,5%.
Известно, что перфторорганические эмульсии с газотранспортными свойствами, типа перфторана, использовались при комплексном лечении ран и раневой инфекции (Крылов Н.Л. и др. Гемосорбция и инфузия перфторана в комплексном лечении ран и раневой инфекции. Проблемы интенсивной терапии в клинике. Тезисы научной конференции. 12-13 декабря 1985 г. - М., 1985 г., стр.12-13). Кроме того, известно, что перфторуглеродные соединения являются перспективными противовоспалительными средствами для лечения кожных болезней и могут применяться в дерматологии и лечебной косметологии (Умеров Ж.Г., Филипов Е.А. Перфторуглеродные соединения - перспективные противовоспалительные средства для лечения кожных болезней. IX Всесоюзный съезд дерматовенерологов. Алма-Ата, 23-27 сентября 1991 г. Тезисы докладов. - М., 1991. - стр.354).
Перфторорганические эмульсии с газотранспортными свойствами обладают ранозаживляющим эффектом, что связано с их влиянием на газообмен прилежащих тканей, поскольку раневое поражение сопровождается нарастающей гипоксией клеток тканей и усиливающимся ацидозом (патент RU №2033163, A61K 33/16, 1995.04.20).
Известны перфторорганические эмульсии с газотранспортными свойствами (например, патент RU №2088217, A61K 9/10, 1993.05.07), которые могут храниться при комнатной температуре не менее 1 года.
Вышеприведенный анализ известных свойств гиперосмолярных веществ позволил разработать указанные выше основы с гиперосмолярными свойствами для предлагаемого фармакологического препарата, содержащего комплекс бактериолитических и протеолитических ферментов.
Вид лекарственной формы предлагаемого фармакологического препарата зависит от молекулярной массы используемых гиперосмолярных веществ, их соотношения в составе смеси, а также количественного соотношения гиперосмолярной основы с другими компонентами фармакологического препарата. Исходя из этих количественных соотношений лекарственная форма предлагаемого фармакологического препарата может быть мазью, кремом или гелем.
Наиболее предпочтительной для внешнего применения является мазевая форма, так как она хорошо фиксируется и удерживается на раневой поверхности, дольше обладает терапевтической активностью, дешевле в изготовлении, удобна в использовании, что усиливает мотивацию больного к лечению.
Гидрофильные мази являются гиперосмолярными, вследствие чего при применении могут абсорбировать значительное количество экссудата.
Гидрофильные кремы приготовлены на основе эмульсии вода/масло или вода/масло/вода, стабилизированной подходящими эмульгаторами. К ним также относятся коллоидные дисперсные системы, состоящие из диспергированных в воде или смешанных водно-гликолевых растворителей высших жирных спиртов или кислот, стабилизированные гидрофильными ПАВ. Кремы представляют собой двух- или многофазные дисперсные системы, дисперсионная среда которых при установленной температуре хранения, как правило, имеет ньютоновсий тип течения и низкие значения реологических параметров.
Гидрофильные гели (гидрогели) приготовлены на основах, состоящих из воды, гидрофильного смешанного или неводного растворителя (глицерин, 1,2-пропиленгликоль, полиэтиленоксид ПЭО-400) и гидрофильного гелеобразователя (карбомеры, производные целлюлозы, трагакант, гиалуронат натрия, гиалуроновая кислота и др.). Гели представляют собой одно-, двух- или многофазные дисперсные системы с жидкой дисперсной средой, реологические свойства которых обусловлены присутствием гелеобразователей в сравнительно небольших концентрациях. В этой лекарственной форме гелеобразователи дополнительно могут выполнять роль стабилизаторов дисперсных систем: суспензий или эмульсий.
Желатиновые капсулы для ректального применения наиболее перспективны с технологической, биофармацевтической и экономической точки зрения. Желатиновая оболочка предохраняет лекарственные вещества от воздействия факторов внешней среды и имеет преимущества перед суппозиториями, так как в ней могут капсулироваться вещества в виде мази, линимента, крема, геля, эмульсии, суспензии и др. Высвобождение лекарственного вещества происходит быстрее и легче, чем у суппозиториев, так как под влиянием слабо-щелочной среды (pH 7,3-7,6) содержимого прямой кишки, желатиновые оболочки набухают, и в таком состоянии даже слабая перистальтика стенки прямой кишки достаточна для ее разрыва и высвобождения содержимого.
Количество лекарственного вещества в капсуле, оказывающее необходимый терапевтический эффект, составляет двойную дозу суппозиториев. Таким образом, производство ректальных средств в желатиновой оболочке позволяет экономить дорогостоящие биологически активные ингредиенты и уменьшить себестоимость препаратов. Ректальные желатиновые капсулы с предлагаемым фармакологическим препаратом отвечают всем требованиям к идеальным суппозиториям и могут применяться в медицине для лечения проктологических заболеваний.
Комплекс бактериолитических и протеолитических ферментов, типа лизоамидаза, в предлагаемом фармакологическом препарате лизирует грамположительные микроорганизмы, в том числе устойчивые к антибиотикам, а также за счет своей протеолитической активности очищает раны от некротических масс, оказывая при этом иммуностимулирующее действие. Кроме этого, лизоамидаза стимулирует репаративные процессы за счет стимулирующего влияния на клетки грануляционной ткани.
Применение в предлагаемом препарате вещества широкого спектра действия, нарушающего структуру мембран грамотрицательных микроорганизмов, обеспечивает лизис грамотрицательных микроорганизмов. При этом, как варианты, предложено вещество, как в виде монокомпонента, так и в виде смеси компонентов, каждый из которых имеет свой механизм лизиса грамотрицательных микроорганизмов, что значительно усиливает гибель их клеток. Совместное применение комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов с веществом, нарушающим структуру мембран микроорганизмов, в виде монокомпонента или в виде смеси компонентов, значительно усиливает антибактериальное действие предложенного препарата. Кроме того, вещество широкого спектра действия - трилон Б обеспечивает улучшение микроциркуляции в тканях раны за счет снижения активности гистамина, а также, являясь водорастворимым антиоксидантом, уменьшает вторичный некроз тканей в окружности раны.
Применение в предлагаемом препарате местноанестезирующего вещества, как монокомпонента, так и в виде смеси компонентов, значительно подавляет болевой синдром при лечении ран и ожогов. При этом применение местноанестезирующего вещества, обладающего антибактериальной и антиоксидантной активностью, например хиноксикаина, усиливает лечебное действие предложенного фармакологического препарата.
Для обеспечения дополнительного стимулирования процессов репарации в ране, в предложенном фармакологическом средстве применено, как в виде монокомпонента, так и смеси компонентов с разным механизмом и спектром действия, вещество, стимулирующее репаративные процессы в ране.
Использование гидрофильной основы, состоящей из смеси полиэтиленоксидов и проксанола, в предлагаемом фармакологическом препарате обеспечивает быструю доставку активных веществ, как к микробным клеткам, так и к клеткам ткани, что повышает терапевтическую активность предложенного препарата. Кроме того, дегидратация гидрофильной основой клеток грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов снижает их сопротивляемость разрушающему воздействию комплекса бактерио- и протеолитических ферментов, а также веществу, нарушающему структуру мембран клеток. Это также повышает терапевтическую активность предлагаемого препарата.
Применение гиперосмолярной основы дополнительно улучшает микроциркуляцию в тканях раны за счет ее дегидратирующего действия, а также оказывает дополнительное противовоспалительное действие за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей раны. Гиперосмолярная основа обеспечивает отток гнойного экссудата из раны и предохраняет ткани от гипергидратации. Она легко наносится на раневую поверхность, хорошо на ней удерживается, равномерно по ней распределяется, улучшая контакт мази с тканями и содержимым раны, хорошо проникает под струп, хорошо смешивается с раневым экссудатом, сохраняя при этом свою однородность, малотоксична и не оказывает раздражающего действия на ткани, не нарушает их физиологических функций.
Растворение активных веществ в полиэтиленоксидной основе повышает их дисперсность и способность к более быстрому высвобождению из основы, что также увеличивает терапевтическую активность предлагаемого препарата. Данная основа является проводником активных веществ через кожный барьер, при этом такая пенетрирующая без повреждения клеток способность усиливается в условиях воспаления. Гидрофильная основа на полиэтиленоксидах способна растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождая лекарственные вещества, не раздражая при этом слизистую, имеет большой срок годности и высокую физиологическую индифферентность.
Реализация предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.
Пример 1. Мазь.
В 100 г мази содержится, г:
| лизоамидаза | 1,0 |
| трилон Б | 0,02 |
| эмульсия перфторорганических соединений | 50,0 |
смесь №1:
| проксанол-268 | 20,0 |
| 1,2-пропиленгликоль | 20,0 |
| полиэтиленоксид ПЭО-400 | 8,98 |
Пример 2. Мазь.
В 100 г мази содержится, г:
| лизоамидаза | 2,0 |
| трилон Б | 0,005 |
| ЭДТА | 0,005 |
| полимиксин В | 0,002 |
| тримекаин | 2,0 |
| этаден | 4,0 |
| эмульсия перфторорганических соединений | 45,0 |
смесь №2:
| проксанол-268 | 25,0 |
| 1,2-пропиленгликоль | 10,0 |
| полиэтиленоксид ПЭО-400 | 5,0 |
| фосфатный буферный раствор (0,01М), pH 8,0 | 6,988 |
Пример 3. Мазь.
В 100 г мази содержится, г:
| лизоамидаза | 4,0 |
| трилон Б | 0,01 |
| ЭДТА | 0,01 |
| хиноксикаин | 1,0 |
| метилурацил | 3,0 |
| ацемин | 1,0 |
| эмульсия перфторорганических соединений | 45,0 |
смесь №3:
| проксанол-268 | 21,0 |
| 1,2-пропиленгликоль | 11,0 |
| полиэтиленоксид ПЭО-400 | 6,0 |
| димексид | 1,6 |
| фосфатный буферный раствор (0,01М), pH 8,0 | 6,38 |
Пример 4. Мазь.
В 100 г мази содержится, г:
| лизоамидаза | 2,5 |
| трилон Б | 0,02 |
| метилурацил | 4,0 |
| эмульсия перфторорганических соединений | 60,0 |
смесь №4:
| проксанол-268 | 20,0 |
| полиэтиленоксид ПЭО-400 | 13,48 |
Пример 5. Мазь.
В 100 г мази содержится, г:
| лизоамидаза | 4,0 |
| ЭДТА | 0,04 |
| пиромекаин | 2,0 |
| эмульсия перфторорганических соединений | 50,0 |
смесь №5
| проксанол - 268 | 26,0 |
| полиэтиленоксид ПЭО-400 | 8,0 |
| фосфатный буферный раствор (0,01М), pH 8,0 | 9,96 |
Пример 6. Мазь.
В 100 г мази содержится, г:
| лизоамидаза | 4,0 |
| трилон Б | 0,08 |
| тримекаин | 3,0 |
| эмульсия перфторорганических соединений | 45,0 |
смесь №6:
| проксанол-268 | 25,0 |
| полиэтиленоксид ПЭО-400 | 10,0 |
| димексид | 2,0 |
| фосфатный буферный раствор (0,01 М), pH 8,0 | 10,92 |
Пример 7. Гель.
В 100 г геля содержится, г:
| лизоамидаза | 2,5 |
| трилон Б | 0,02 |
| эмульсия перфторорганических соединений | 30,0 |
смесь №7:
| полиэтиленоксид ПЭО-1500 | - 30,0; |
| гиалуронат натрия | - 0,5; |
| очищенная вода | - 36,98. |
Пример 8. Гель.
В 100 г геля содержится, г:
| лизоамидаза | 4,0 |
| трилон Б | 0,04 |
| эмульсия перфторорганических соединений | 20,0 |
смесь №8:
| проксанол-268 | 30,0 |
| полиэтиленоксид ПЭО-400 | 15,0 |
| гиалуронат натрия | 0,3 |
| фосфатный буферный раствор (0,01 М), pH 8,0 | 30,66 |
Пример 9. Гель.
В 100 г геля содержится, г:
| лизоамидаза | 2,0 |
| трилон Б | 0,04 |
| тимекаин | 4,0 |
| метилурацил | 2,0 |
| эмульсия перфтороганических соединений | 25,0 |
смесь №9:
| проксанол-268 | 30,0 |
| полиэтиленоксид ПЭО-400 | 7,0 |
| 1,2-пропиленгликоль | 12,0 |
| гиалуронат натрия | 0,5 |
| очищенная вода | 17,46 |
Пример 10. Гель.
В 100 г геля содержится, г:
| лизоамидаза | 2,0 |
| полимиксин В | 0,005 |
| эмульсия перфторорганических соединений | 50,0 |
смесь №10:
| проксанол-268 | 23,0 |
| 1,2-пропиленгликоль | 9,0 |
| глицерин | 4,0 |
| сорбит | 2,0 |
| фосфатный буферный раствор (0,01 М), pH 8,0 | 9,995 |
Пример 11. Гель.
В 100 г геля содержится, г:
| лизоамидаза | 2,0 |
| полимиксин В | 0,005 |
| эмульсия перфторорганических соединений | 60,0 |
смесь №11:
| 1,2-пропиленгликоль | 15,0 |
| глицерин | 10,0 |
| фосфатный буферный раствор (0,01 М), pH 8,0 | 12,995 |
Пример 12. Гель.
В 100 г геля содержится, г:
| лизоамидаза | 2,5 |
| полимиксин В | 0,005 |
| метилурацил | 4,0 |
| эмульсия перфторорганических соединений | 40,0 |
смесь №12:
| 1,2-пропиленгликоль | 26,0 |
| аэросил | 10,0 |
| фосфатный буферный раствор (0,01М), pH 8,0 | 17,495 |
Пример 13. Капсулы.
Мазью из примера 2 заполнено 500 шт. желатиновых капсул №00, объемом 0,95 мл. Распадаемость полученных капсул менее 20 мин, что отвечает требованиям ГФ XI (ст. Капсулы, стр.143).
Бактериолитическая активность лизоамидазы на полиэтиленоксидной основе в условиях хранения при температуре +4 ÷ +8°С (в герметичной посуде) снижается не более чем на 10% в течение 1 года.
На базе предложенного решения может быть создан ряд новых лекарственных препаратов в виде мягких лекарственных форм, таких как мазевые и формируемые, содержащих комплекс бактериолитических и протеолитических ферментов, типа лизоамидаза.
Предлагаемый препарат лизирует как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы, в том числе резистентные к антибиотикам; имеет высокую терапевтическую активность; улучшает удобство использования; снижает расход активного вещества; дает анестезирующий эффект; дополнительно стимулирует репаративные процессы в ране; улучшает микроциркуляцию.
В предлагаемом препарате в качестве компонента основы использована термоустойчивая перфторорганическая эмульсия, которая усиливает ранозаживляющий эффект предлагаемого препарата.
Проведенный поиск патентных документов не выявил идентичных и сходных технических решений.
Вышеуказанная совокупность признаков предлагаемого фармакологического препарата (состав препарата, его лекарственная форма и количественные соотношения компонентов) ранее не была известна, что говорит о новизне предложенного решения. Совокупность существенных признаков заявляемого фармакологического препарата для наружного применения на основе комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов не следует явным образом из изученного уровня техники, имеет существенные отличия от рассмотренных аналогов. До сих пор аналогичного решения не было предложено, хотя препарат лизоамидаза известен с 1989 г (ВФС 42-1916-89 на лизоамидазу, введенная в действие в сентябре 1989 г). Поэтому заявитель считает, что заявляемый фармакологический препарат для местного применения на основе комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов имеет изобретательский уровень.
Заявляемый фармакологический препарат может быть рекомендован при лечении гнойных ран и ожогов, гнойно-воспалительных заболеваний кожи, маститов и эндометритов, проктологических заболеваний и др.
Предлагаемый фармакологический препарат для местного применения на основе комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов может быть использован для промышленного серийного выпуска мазеобразных мягких форм, таких как мази, кремы, гели, линименты, а также для промышленного выпуска формируемых мягких лекарственных форм: желатиновых капсул для ректального применения.
Claims (7)
1. Фармацевтическая композиция для наружного и местного применения, обладающая антибактериальным и некролитическим действием, характеризующаяся тем, что она содержит активный комплекс бактериолитических и протеолитических ферментов - лизоамидазу, основу и, по крайней мере, одну целевую добавку, выбранную из ряда: вещество, нарушающее структуру мембран грамотрицательных микроорганизмов, антибиотик, анестетик, стимулятор репаративных процессов, или их физиологически приемлемую смесь при следующем соотношении компонентов, (мас.%):
лизоамидаза 0,1-5,0
целевая добавка 0,001-12,0
основа остальное
при этом в качестве основы она содержит гидрофильные вещества и эмульсию перфторорганических соединений или их физиологически приемлемую смесь.
при этом в качестве основы она содержит гидрофильные вещества и эмульсию перфторорганических соединений или их физиологически приемлемую смесь.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве вещества, нарушающего структуру мембран микроорганизмов она содержит вещество, выбранное из ряда: трилон Б, этилдиаминтетрауксусная кислота или их физиологически приемлемую смесь.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве антибиотика она содержит вещество, выбранное из ряда: полимиксин, эритромицин или их смесь.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве анестетика она содержит вещества, выбранные из ряда: хиноксикаин, тримекаин, пиромекаин, лидокаин, анестезин, дибукаин или их смесь.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве стимулятора репаративных процессов она содержит вещества, выбранные из ряда: метилурацил, ацемин, этаден, кальция пантотенат, солкосерил, трекрезан или их смесь.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве компонентов основы она содержит эмульсию перфторорганических соединений и гидрофильные вещества, выбранные из ряда: проксанол, полиэтиленоксид, пропиленгликоль, димексид, глицерин, гиалуроновая кислота, гиалуронат натрия в различных их сочетаниях и в случае необходимости фосфатный буферный раствор и/или очищенную воду, а также вазелин и эмульгатор.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде мягкой лекарственной формы: мази, геля, крема или формируемой мягкой лекарственной формы: капсул для ректального применения.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007118975/15A RU2367457C2 (ru) | 2007-05-23 | 2007-05-23 | Фармацевтическая композиция для наружного и местного применения, обладающая антибактериальным и некролитическим действием, на основе лизоамидазы |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007118975/15A RU2367457C2 (ru) | 2007-05-23 | 2007-05-23 | Фармацевтическая композиция для наружного и местного применения, обладающая антибактериальным и некролитическим действием, на основе лизоамидазы |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007118975A RU2007118975A (ru) | 2008-11-27 |
| RU2367457C2 true RU2367457C2 (ru) | 2009-09-20 |
Family
ID=41168133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007118975/15A RU2367457C2 (ru) | 2007-05-23 | 2007-05-23 | Фармацевтическая композиция для наружного и местного применения, обладающая антибактериальным и некролитическим действием, на основе лизоамидазы |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2367457C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2655808C2 (ru) * | 2016-10-11 | 2018-05-29 | Закрытое Акционерное Общество "Биологические Исследования И Системы" (Зао "Бис") | Фармацевтическая комбинированная композиция для местного и наружного применения на основе бактериолитического и протеолитического комплекса ферментов |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2033163C1 (ru) * | 1992-07-20 | 1995-04-20 | Акционерное общество "НИЗАР" | Средство, стимулирующее ранозаживление и/или улучшающее обмен веществ в покровных тканях |
| RU2139348C1 (ru) * | 1997-10-06 | 1999-10-10 | Институт биохимии и физиологии микроорганизмов им.Г.К.Скрябина РАН | Средство для лизиса клеток грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов |
| RU2161959C2 (ru) * | 1996-11-01 | 2001-01-20 | Далгатов Гимат Далгатович | Средство для профилактики соединительно-тканных сращений |
| RU2195262C2 (ru) * | 1999-08-13 | 2002-12-27 | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" | Фармакологическое средство на основе гиалуроновой кислоты, обладающее антимикробным, ранозаживляющим и противовоспалительным действием |
| RU2255760C2 (ru) * | 2003-03-11 | 2005-07-10 | Общество с ограниченной ответственностью фирма "Фермент" | Средство, обладающее иммуномодулирующим, противомикробным, антиоксидантным и регенерирующим действием (варианты) |
-
2007
- 2007-05-23 RU RU2007118975/15A patent/RU2367457C2/ru active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2033163C1 (ru) * | 1992-07-20 | 1995-04-20 | Акционерное общество "НИЗАР" | Средство, стимулирующее ранозаживление и/или улучшающее обмен веществ в покровных тканях |
| RU2161959C2 (ru) * | 1996-11-01 | 2001-01-20 | Далгатов Гимат Далгатович | Средство для профилактики соединительно-тканных сращений |
| RU2139348C1 (ru) * | 1997-10-06 | 1999-10-10 | Институт биохимии и физиологии микроорганизмов им.Г.К.Скрябина РАН | Средство для лизиса клеток грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов |
| RU2195262C2 (ru) * | 1999-08-13 | 2002-12-27 | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" | Фармакологическое средство на основе гиалуроновой кислоты, обладающее антимикробным, ранозаживляющим и противовоспалительным действием |
| RU2255760C2 (ru) * | 2003-03-11 | 2005-07-10 | Общество с ограниченной ответственностью фирма "Фермент" | Средство, обладающее иммуномодулирующим, противомикробным, антиоксидантным и регенерирующим действием (варианты) |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ажгихин И.С. Технология лекарств. - М.: Медицина, 1975, с.270-282. * |
| Теория и практика местного лечения гнойных ран. /Под. ред. проф. Б.М.Даценко. - Киев: Здоровье, 1995, с.132-191, 99-202, 218-264. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2655808C2 (ru) * | 2016-10-11 | 2018-05-29 | Закрытое Акционерное Общество "Биологические Исследования И Системы" (Зао "Бис") | Фармацевтическая комбинированная композиция для местного и наружного применения на основе бактериолитического и протеолитического комплекса ферментов |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2007118975A (ru) | 2008-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2408372C2 (ru) | Применение октенидина дигидрохлорида в полутвердых препаратах | |
| US20030017207A1 (en) | Compositions and methods for treating vulvovaginitis and vaginosis | |
| ES2860578T3 (es) | Composición para su uso en la reducción de la formación de costras y la promoción de la cicatrización. | |
| RU2667974C2 (ru) | Фармацевтическая комбинированная композиция для местного и наружного применения на основе диоксидина | |
| EA014391B1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения ожогов и способ ее получения | |
| EA011952B1 (ru) | Противовагинитные композиции, содержащие триазол | |
| KR20150013280A (ko) | 박테리아 균막을 제거하기 위한 세아프로제의 용도 | |
| RU2655808C2 (ru) | Фармацевтическая комбинированная композиция для местного и наружного применения на основе бактериолитического и протеолитического комплекса ферментов | |
| Cui et al. | A carrier-free, injectable, and self-assembling hydrogel based on carvacrol and glycyrrhizin exhibits high antibacterial activity and enhances healing of MRSA-infected wounds | |
| RU2146136C1 (ru) | Антисептическое средство "катацел" | |
| RU2367469C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для местного применения, обладающая антибактериальным и некролитическим действием, на основе лизоамидазы | |
| RU2367456C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для местного применения, обладающая антибактериальным и некролитическим действием | |
| RU2367455C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для наружного и местного применения, обладающая антибактериальным и некролитическим действием | |
| RU2367457C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для наружного и местного применения, обладающая антибактериальным и некролитическим действием, на основе лизоамидазы | |
| RU2636530C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения ран и ожогов | |
| RU2489147C2 (ru) | Фармацевтическая антибактериальная композиция для местного применения на основе активных биометаллокомплексов | |
| US20030064103A1 (en) | Compositions and methods for treating vulvovaginitis and vaginosis | |
| RU2348400C1 (ru) | Фармацевтический препарат для местного и наружного применения на основе низкомолекулярного индуктора интерферона | |
| KR20190099338A (ko) | 폴리비닐피롤리돈 및 유니티올을 포함하는 방부제 조성물 및 조성물의 용도 | |
| WO2016063265A2 (pt) | Formulação tópica para o tratamento de infeções na pele ou mucosas, método de preparação e seus usos | |
| RU2601897C1 (ru) | Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов мягких тканей и слизистых оболочек | |
| RU2603490C1 (ru) | Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов мягких тканей и слизистых оболочек | |
| Tarasenko et al. | Pharmaceutical development of complex wound-healing ointment for the needs of military medicine | |
| RU2605343C1 (ru) | Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов мягких тканей и слизистых оболочек | |
| CN102349920A (zh) | 一种用于创面的磺胺类药物组合物 |