RU2364589C2 - Ингибиторы гистондезацетилазы из новых производных бензамида с сильной дифференцировочной и антипролиферативной активностью - Google Patents
Ингибиторы гистондезацетилазы из новых производных бензамида с сильной дифференцировочной и антипролиферативной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2364589C2 RU2364589C2 RU2005128550/04A RU2005128550A RU2364589C2 RU 2364589 C2 RU2364589 C2 RU 2364589C2 RU 2005128550/04 A RU2005128550/04 A RU 2005128550/04A RU 2005128550 A RU2005128550 A RU 2005128550A RU 2364589 C2 RU2364589 C2 RU 2364589C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- disorders
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 5
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 claims 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 63
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 29
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 29
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 14
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 14
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 12
- -1 diastereomers Chemical class 0.000 description 11
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 10
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 10
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 102000003893 Histone acetyltransferases Human genes 0.000 description 7
- 108090000246 Histone acetyltransferases Proteins 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 6
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 5
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102100033417 Glucocorticoid receptor Human genes 0.000 description 4
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 4
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- SZMJVTADHFNAIS-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-4-fluorophenyl)-4-[(3-pyridin-3-ylprop-2-enoylamino)methyl]benzamide Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)C=CC1=CC=CN=C1 SZMJVTADHFNAIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 4
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008169 Co-Repressor Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010060434 Co-Repressor Proteins Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- GNYCTMYOHGBSBI-SVZOTFJBSA-N (3s,6r,9s,12r)-6,9-dimethyl-3-[6-[(2s)-oxiran-2-yl]-6-oxohexyl]-1,4,7,10-tetrazabicyclo[10.3.0]pentadecane-2,5,8,11-tetrone Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C)C(=O)N1)=O)C)CCCCC(=O)[C@@H]1CO1 GNYCTMYOHGBSBI-SVZOTFJBSA-N 0.000 description 2
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPANRMPAQAZKLZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-phenylprop-2-enoylamino)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CNC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 XPANRMPAQAZKLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDAAAEOIOXECHP-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-pyridin-3-ylprop-2-enoylamino)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CNC(=O)C=CC1=CC=CN=C1 QDAAAEOIOXECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWEWNOOZQVJONF-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1N KWEWNOOZQVJONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029951 Estrogen receptor beta Human genes 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030569 Nuclear receptor corepressor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710153660 Nuclear receptor corepressor 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108010037522 Promyelocytic Leukemia Protein Proteins 0.000 description 2
- 102000010876 Promyelocytic Leukemia Protein Human genes 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 230000006197 histone deacetylation Effects 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 2
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000001623 nucleosome Anatomy 0.000 description 2
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 2
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 231100000462 teratogen Toxicity 0.000 description 2
- 239000003439 teratogenic agent Substances 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 2
- JWOGUUIOCYMBPV-GMFLJSBRSA-N (3S,6S,9S,12R)-3-[(2S)-Butan-2-yl]-6-[(1-methoxyindol-3-yl)methyl]-9-(6-oxooctyl)-1,4,7,10-tetrazabicyclo[10.4.0]hexadecane-2,5,8,11-tetrone Chemical compound N1C(=O)[C@H](CCCCCC(=O)CC)NC(=O)[C@H]2CCCCN2C(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CC1=CN(OC)C2=CC=CC=C12 JWOGUUIOCYMBPV-GMFLJSBRSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUVORVXMOLQFMO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-ylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CN=C1 VUVORVXMOLQFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100421779 Arabidopsis thaliana SNL3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102000005636 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010045171 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Proteins 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010041356 Estrogen Receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- 108010051041 HC toxin Proteins 0.000 description 1
- 102100039869 Histone H2B type F-S Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001010910 Homo sapiens Estrogen receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101001035372 Homo sapiens Histone H2B type F-S Proteins 0.000 description 1
- 101000602930 Homo sapiens Nuclear receptor coactivator 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001093899 Homo sapiens Retinoic acid receptor RXR-alpha Proteins 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091036060 Linker DNA Proteins 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102100037226 Nuclear receptor coactivator 2 Human genes 0.000 description 1
- JWOGUUIOCYMBPV-UHFFFAOYSA-N OT-Key 11219 Natural products N1C(=O)C(CCCCCC(=O)CC)NC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CN(OC)C2=CC=CC=C12 JWOGUUIOCYMBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018779 Replication Protein C Human genes 0.000 description 1
- 108010027647 Replication Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102100035178 Retinoic acid receptor RXR-alpha Human genes 0.000 description 1
- 101100042631 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SIN3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012338 Therapeutic targeting Methods 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 229930189037 Trapoxin Natural products 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 102000005421 acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108020002494 acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 108010082820 apicidin Proteins 0.000 description 1
- 229930186608 apicidin Natural products 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 208000005980 beta thalassemia Diseases 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000010983 breast ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 150000001656 butanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008995 epigenetic change Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000017533 genetic nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- GNYCTMYOHGBSBI-UHFFFAOYSA-N helminthsporium carbonum toxin Natural products N1C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C1CCCCCC(=O)C1CO1 GNYCTMYOHGBSBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006195 histone acetylation Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000031635 methyl-CpG binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091009877 methyl-CpG binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- ROCSVJSPJGRGIX-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-4-fluorophenyl)-4-[(3-phenylprop-2-enoylamino)methyl]benzamide Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 ROCSVJSPJGRGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 1
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 108010060597 trapoxin A Proteins 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения настоящего изобретения могут найти применение в качестве лекарственного средства для лечения расстройств, связанных с пролиферацией клеток или опосредованных ядерными рецепторами. В общей формуле (I)
А представляет собой фенильную или ненасыщенную моноциклическую 6-членную группу, содержащую атом азота в качестве гетероатома; В представляет собой фенильную группу; Z представляет собой связь; Y представляет собой группу -CO-NH-CH2-; R1, R2, R3 независимо представляют собой водород; R4 представляет собой аминогруппу; и один из Х1, X2, X3 или X4 представляет собой атом галогена, тогда как другие из X1, X2, X3 или X4 независимо представляют собой атом водорода. Изобретение также относится к способу получения, фармацевтическим композициям, к применению соединений изобретения, а также к соединению формулы IV. 8 н. и 14 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил.
Description
Приоритет указан в данной заявке из предварительной заявки США Сер. №. 60/447915, опубликованной 14 февраля 2003.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к получению и применению новых производных бензамида в качестве ингибиторов гистондезацетилазы для лечения расстройств, связанных с дифференцировкой и/или пролиферацией, таких как рак и псориаз.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Нарушенная экспрессия генов играет значительную роль в патогенезе или патологических нарушениях при раке, эндокринных расстройствах, иммунных/воспалительных расстройствах, генетических расстройствах и неврологических расстройствах. Геном человека упакован в хроматин, который состоит из ДНК, гистонов и негистоновых белков. Структура хроматина является важным фактором, определяющим то, будет ли экспрессироваться тот или иной ген или нет. В общем, конденсированный хроматин опосредует подавление транскрипции, тогда как транскрипционно активные гены находятся в областях открытого хроматина. Нуклеосомы образуют основной повторяющийся элемент хроматина и состоят из ДНК, обернутой вокруг октамера гистонов, который образован четырьмя блоками гистонов, а именно тетрамером H3-H4 и двумя димерами H2A-H2B. Гистон H1 действует наподобие линкера пространственной стабилизации упаковки более высокого порядка путем электростатической нейтрализации линкерных сегментов ДНК посредством положительно заряженного карбоксиконцевого домена. Следовательно, динамическая структура нуклеосом более высокого порядка определяет различные уровни организации хроматина и, следовательно, активацию генов. Ricky W. Johnstone, "Histone deacetylase inhibitors: novel drugs for the treatment of cancer", Nature Reviews Drug Discovery 2002, 1: 287. На способность октомера гистонов компактизировать ДНК влияет ряд посттранскрипционных модификаций, которые проявляются в N-концевых частях гистонов. Одна модификация включает в себя обратимое ацетилирование и дезацетилирование эпсилон-аминогрупп лизиновых компонентов, обнаруженных в концевых участках гистонов. Суммарный уровень ацетилирования N-терминальных концевых фрагментов гистонов регулируется активностью двух семейств ферментов, гистонацетилтрансфераз (HAT) и гистондезацетилаз (HDAC). В добавление к HAT и HDAC другие факторы также участвуют в определении структуры хроматина, включая метил-CpG-связывающий белок и аденозинтрифосфатзависимые комплексы, ремоделирующие хроматин, которые могут непосредственно укреплять HDAC, что приводит к подавлению активации генов (см. обзор Current Opinion in Oncology 2001, 13:477-483).
Определение комплексов коактиваторов, которые обладают внутренней активностью HAT, сильно поддерживает связь между ацетилированием гистона и активацией транскрипции. Подобным образом, было показано, как комплексы, подавляющие транскрипцию, привлекают HDAC к промотору генов-мишеней (Bioassays 1998, 20:615). Специфические в отношении последовательности транскрипционные факторы, такие как суперсемейство ядерных рецепторов гормонов, белок, связывающий энхансер, связанный с циклическим аденозин-3',5'-монофосфатом (CREB), преобразователь сигнала и активатор транскрипции-1 (STAT-1) взаимодействуют с определенными коактиваторами и корепрессорами внутри комплекса аппарата транскрипции селективным образом в окружении ДНК и ткани, приводя к селективной регуляции сети экспрессии гена. Такая регуляторная сеть управляет гомеостазом физиологических функций нашего организма, и расстройство такой сети вызывает расстройства и/или глубоко влияет на прогрессирование заболевания. Следовательно, комплексные взаимодействия аппарата транскрипции обеспечивают новые стратегии вмешательства для лечения рака, эндокринных расстройств, иммунных/воспалительных расстройств, генетических заболеваний и нейродегенерации (Korzus, E., et al., Transcription Factor-specific Requirements for Coactivator and Their Acetyltransferase Functions. Science 1998, 279: 703-707; McKenna, N.J. and B.W. O'Malley, Combinatorial Control of Gene Expression by Nuclear Receptors and Coregulators. Cell 2002, 108(4):465-474; Pazin, M.J. and J.T. Kadonaga, What's Up and Down with Histone Deacetylation and Transcription? Cell 1997, 89(3):325-328; Zhong, H., R.E. Voll, and S. Ghosh, Phosphorylation of NF-B p65 by PKA Stimulates Transcriptional Activity by Promoting a Novel Bivalent Interaction with the Coactivator CBP/p300. Molecular Cell 1998, 1(5):661-671; Steffan JS. et al., Histone deacetylase inhibitors arrest polyglutamine-dependent neurodegeneration in Drosophila, Nature 2001, 413:691-694; HDAC inhibitor VX-563 from Vertex Pharmaceuticals proceeds for genetic disorders, 2002 EDGAR online News, US20020115716A1, WO0056153A1).
Например, развитие и дифференцировка клеток управляется иерархическим порядком последовательной активации генов, который регулируется на уровне структуры хроматина. Генетические нарушения или мутации, которые вызывают нерегулируемую активацию онкопротеинов, таких как RAS, или инактивацию супрессоров опухоли, таких как p53, влияют на большое число молекулярных программ, включая транскрипцию. Кроме того, генетические нарушения, которые приводят к неправильному нацеливанию HAT и HDAC на определенные локусы, функциональная инактивация HAT, повышенная экспрессия HDAC или эпигенетические изменения из-за гипер- или гипометилирования ДНК могут сместить баланс между программами клеточного развития и дифференцировки, что часто приводит к развитию и прогрессированию опухоли (см. обзор Current Opinion Genet. Development 1999, 9: 40-48 и 175-184). Некоторые виды человеческого рака ассоциированы с нарушением активности HAT и HDAC. Одним примером является транслокация хромосом 15 и 17, наблюдаемая у большинства пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ). При ОПЛ хромосомные транслокации вызывают образование слитых белков, которые содержат RARальфа, PML (белок промиелоцитарного лейкоза) и PLZF (промиелоцитарный цинковый палец). Такие аберрантные белки связываются с чувствительными к ретиноевой кислоте элементами, привлекают HDAC с высокой афинностью посредством усиленного связывания с корепрессором SMRT и не отвечают на ретиноиды, приводя к конститутивному подавлению генов, целевых для RAR (Oncogene 2001, 20:7204-7215). Рецептор ретиноевой кислоты (RAR) представляет собой лиганд-активируемый транскрипционный модулятор, который важен для миелоидной дифференцировки. RAR, гетеродимеризованный со своим партнером RXR, связывается с элементом, чувствительным к ретиноевой кислоте, расположенным в участке промотора целевых генов, и, в отсутствие ретиноидов, подавляет транскрипцию привлечением SIN3/HDAC посредством корепрессоров NCOR и SMRT. Добавление лиганда высвобождает комплексы HDAC из RAR/RXR и позволяет последующему связыванию HAT, таких как TIF2 и CBP, активировать транскрипцию. Следовательно, согласованная активация и подавление генов, которые содержат функциональные чувствительные к ретиноевой кислоте элементы, являются необходимыми для дифференцировки миелоидных клеток. Кроме того, добавление ингибиторов HDAC может восстановить чувствительность клеток ОПЛ к дифференцировке миелоидных клеток, индуцированной ретиноидами, показывая, что нарушенное дезацетилирование гистонов является ключевым процессом развития лейкозов.
Существуют сообщения, что гистондезацетилазы при повышенной экспрессии подавляют экспрессию генов, подавляющих опухоль, которые являются естественным препятствием для роста опухоли. Например, p53, критический регулятор пролиферации клеток, передает сигналы генам, которые регулируют клеточный цикл и апоптоз, когда клетки находятся в состоянии стресса. Функции являются преимущественно регулируемыми способностью p53 связываться с ДНК со специфичностью к последовательности и активировать транскрипцию. Инактивация этого свойства p53, по большей части мутациями, которые появляются в центральном ДНК-связывающем домене, часто приводит к злокачественному новообразованию. Было продемонстрировано, что CBP/p300 может потенцировать p53 посредством ацетилирования ядра гистонов и ацетилирования p53. (W. Gu и R.G. Roeder, Activation of p53 Sequence-Specific DNA Binding by Acetylation of the p53 C-Terminal Domain. Cell 1997, 90(4): 595-606.) Напротив, показано, что HDAC-1, HDAC-2 и HDAC-3 млекопитающих способны ингибировать функцию p53 дезацетилированием и ядерного гистона, и p53 (Juan, L.-J., et al., Histone Deacetylases Specifically Down-regulate p53-dependent Gene Activation. The Journal of Biological Chemistry 2000, 275(27): 20436-20443).
Эти данные показывают, что несоответствующее подавление транскрипции, опосредованное HDAC, является одним из обычных молекулярных механизмов, которые используется онкобелками, и нарушения в структуре хроматина могут вторгаться в нормальную дифференцировку, что приводит к образованию опухоли и другим гиперпролиферативным расстройствам. Следовательно, ингибирование активности HDAC, видимо, является рациональной терапевтической возможностью для рака и других гиперпорлиферативных расстройств.
Было идентифицировано несколько классов ингибиторов HDAC, включая (1) короткоцепочечные жирные кислоты, например бутират и фенилбутират; (2) органические гидроксамовые кислоты, например субероиланилидгидроксамовая кислота (SAHA) и трихостатин A (TSA); (3) циклические тетрапептиды, содержащие 2-амино-8-оксо-9,10-экспоксидеканоиловый компонент (AOE), например трапоксин и HC-токсин; (4) циклические пептиды без AOE-компонента, например апицидин и FK228; и (5) бензамиды, например MS-275 (EP 0847992 A1, US 2002/0103192 A1, WO 02/26696 A1, WO 01/70675 A2, WO 01/18171 A2).
Сложные эфиры масляной кислоты действуют как ингибиторы пролиферации клеток и индукторы клеточной дифференцировки, главным образом, посредством их активности ингибирования гистондезацетилазы (A. Nudelman and A. Rephaeli, Novel Mutual Prodrug of Retinoic и Butyric Acids with Enhanced Anticancer Activity. J. Med. Chem. 2000, 43(15): 2962-2966.) Фенилбутират используется в качестве единственного агента в лечении β-талассемии, токсоплазмоза и малярии. Также сообщают, что он полезен в лечении резистентного ОПЛ в комбинации с РК (ретиноевой кислотой) (R.P. Warrell. et al., Therapeutic targeting of transcription in acute promyelocytic leukemia by use of an inhibitor of histone deacetylase. J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90(21): 1621-1625). Другая жирная кислота, вальпроевая кислота, которая является сильным противосудорожным средством, стабилизатором настроения и тератогеном, также является прямым ингибитором гистондезацетилазы (C.J. Phiel et al., Histone Deacetylase Is a Direct Target of Valproic Acid, a Potent Anticonvulsant, Mood Stabilizer, и Teratogen. The Journal of Biological Chemistry 2001,276(39): 36734-36741; EP1170008A1).
Было обнаружено, что группа бензамидов имеет ингибирующую HDAC активность в низком микромолярном диапазоне. Было исследовано ведущее вещество из этой группы бензамидов, MS-275, Mitsui Chemicals, Inc., и оно является первым ингибитором HDAC, который продемонстрировал пероральную противораковую активность в моделях на животных с отсутствием тяжелых побочных эффектов (A. Saito et al., A synthetic inhibitor of histone deacetylase, MS-27-275, with marked in vivo antitumor activity against human tumors. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1999, 96(8): 4592-4597; EP 0847992 Al). В настоящее время MS-275 проходит стадию клинических исследований в Центре Рака Greenebaum для больных с лейкозами Университета штата Мэриленд и Национальном институте рака США для запущенных опухолей (E.B. Levit, Clinical Trials in Leukemia focus on New Treatment Approaches. 2001 Release - University of Maryland Medical News 2001 Maryland http://www.umm.edu/news/releases/karp.html, A Phase I Study of an Oral Histone Deacetylase Inhibitor, MS-275, in Refractory Solid Tumors и Lymphomas. 2001, National Cancer Institute). Однако до настоящего времени все еще остается необходимость в открытии новых соединений с улучшенными профилями, такими как более сильная активность ингибирования HDAC.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые проявляют эффекты индуцирования дифференцировки и ингибирования пролиферации и применимы в качестве терапевтического лечения или улучшающих агентов для расстройств, связанных с дифференцировкой и/или пролиферацией, таких как рак и псориаз. В частности, они являются высокоэффективными против гематологических злокачественных новообразований и солидных карцином.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На чертеже графически показана активация транскрипции различных ядерных рецепторов гормонов на примере ингибиторов HDAC, т.е. трихостатина A, MS-275, а также на примере соединения согласно изобретению.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В описании настоящей заявки цитированы различные публикации. Содержание этих публикаций и содержание документов, цитированных в этих публикациях, включены в данное описание в виде ссылки.
Настоящее изобретение обеспечивает соединения, представленные формулой (I), или их стереоизомеры, энантиомеры, диастереомеры, гидраты или фармацевтически приемлемые соли:
где A представляет собой фенильную или гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, аминоалкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, алкиламиногруппы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, ацильной группы, имеющей от 2 до 4 атомов углерода, ациламиногруппы, имеющей от 2 до 4 атомов углерода, алкитиогруппы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, перфторалкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, перфторалкилоксигруппы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, фенильной группы и гетероциклической группы;
В представляет собой фенильную или гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, аминоалкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, алкиламиногруппы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, ацильной группы, имеющей от 2 до 4 атомов углерода, ациламиногруппы, имеющей от 2 до 4 атомов углерода, алкитиогруппы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, перфторалкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, перфторалкилоксигруппы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, фенильной группы и гетероциклической группы;
Z представляет собой связь, необязательно замещенный алкилен, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, или фрагмент, имеющий -O-, -S-, -NH-, -СО-, -CS-, -SO- или -SO2-, который является линейным, циклическим или их комбинацией;
Y представляет собой фрагмент, имеющий -СО-, -CS-, -SO- или -SO2-, который является линейным, циклическим или их комбинацией; и в котором расстояния между центром тяжести цикла В (W1), центром тяжести цикла A (W2) и атомом кислорода или серы, в качестве акцептора водородной связи во фрагменте Y (W3) может, например, быть следующим: W1-W2=6,0-12,0 Å, W1-W3=3,0-6.0 Å и W2-W3=4,0-8,0 Å; предпочтительно W1-W2=8,0-10,0 Å, W1-W3=3,0-5,0 Å, W2-W3=5,0-8,0 Å (соединения согласно изобретению, описанные в настоящем описании, однако, необязательно ограничены этими размерами);
R1 и R2 являются независимо водородом или необязательно замещенным алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода; или R1 и R2 могут образовывать связь;
R3 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода; R4 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, аминоалкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, алкиламиногруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, ацильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, ациламиногруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, перфторалкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, перфторалкилоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, карбоксильную группу или алкоксикарбонильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода.
Один из X1, X2, X3 или X4 является атомом галогена, гидроксильной группой, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, аминоалкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, алкиламиногруппой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, ацильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, ациламиногруппой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, алкилтиогруппой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, перфторалкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, перфторалкилоксигруппой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, карбоксильной группы или алкоксикарбонильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, тогда как другие из X1, X2, X3 или X4 независимо являются атомом водорода, атомом галогена, гидроксильной группой, аминогруппой, нитрогруппой, цианогруппой, алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, аминоалкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, алкиламиногруппой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, ацильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, ациламиногруппой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, алкилтиогруппой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, перфторалкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, перфторалкилоксигруппой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, карбоксильной группой или алкоксикарбонильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода.
В вышеуказанной структурной формуле (I) и на протяжении настоящего описания следующие термины имеют указанные значения.
Термин "гетероциклил" в данном описании означает одновалентную насыщенную или ненасыщенную группу, являющуюся моноциклической и содержащую один или более гетероатомов, такую как пирролидин, пирролин, пиразолин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, морфолин и подобные.
Термин "галоген" в данном описании означает фтор, хлор, бром или йод.
Термин "алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода" в данном описании включает в себя метил, этил, н-пропил, изо-пропил, бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил.
Термин "алкокси, имеющий от 1 до 4 атомов углерода" в данном описании включает в себя метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и подобные.
Термин "аминоалкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода" в данном описании включает в себя аминометил, 1-аминопропил, 2-аминопропил и подобные.
Термин "алкиламино, имеющий от 1 до 4 атомов углерода" в данном описании включает в себя N-метиламино, N-этиламино, N-изопропиламино и подобные.
Термин "ацил, имеющий от 2 до 4 атомов углерода" в данном описании включает в себя ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и подобные.
Термин "ациламино, имеющий от 2 до 4 атомов углерода" в данном описании включает в себя ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино и подобные.
Термин "алкилтио, имеющий от 2 до 4 атомов углерода" в данном описании включает в себя метилтио, этилтио, пропилтио и подобные.
Термин "перфторалкил, имеющий от 2 до 4 атомов углерода" в данном описании включает в себя трифторметил, пентафторэтил и подобные.
Термин "перфторалкилокси, имеющий от 2 до 4 атомов углерода" в данном описании включает в себя трифторметокси, пентафторэтокси и подобные.
Термин "алкилен, имеющий от 1 до 4 атомов углерода" в данном описании включает в себя метилен, этилен и подобные.
Термин "центр тяжести цикла", используемый в определении пространственной конфигурации, может быть определен как среднее из осей X, Y и Z атомов, образующих цикл.
Соединения согласно изобретению получали, как описано ниже.
(а) Соединение, представленное формулой (II), конденсировали с соединением, представленным формулой (III), для получения соединения, представленного формулой (IV)
где А, Z, Y, В, R1 и R2 соответствуют тому, как определено выше; R5 представляет собой фрагмент, имеющий -C(=Q)OH (Q представляет собой атом кислорода или серы), или фрагмент, имеющий -NH2; R6 представляет собой фрагмент, имеющий -NH2, когда R5 представляет собой фрагмент, имеющий -C(=Q)OH (Q представляет собой атом кислорода или серы) и фрагмент, имеющий -С(=Q)ОН (Q представляет собой атом кислорода или серы), когда R5 представляет собой фрагмент, имеющий -NH2.
(b) Соединение, представленное формулой (IV), конденсировали с соединением, представленным формулой (V), для получения соединения согласно изобретению.
где R3, R4, X1, X2, X3 и X4 соответствуют тому, как определено выше.
Вышеуказанные реакции конденсации (а) и (b) проводили с использованием пептидного конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, N,N'-карбонилдиимидазол, дифенилфосфорный азид, диэтилфосфорилцианид и др.
Реакцию можно было проводить при 0-80°С в течение 4-72 часов. Растворителями, которые могут быть использованы, являются обычные растворители, такие как бензол, толуол, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид и др. Если необходимо, основание, такое как гидроксид натрия, триэтиламин и пиридин, или кислота, такая как соляная кислота, уксусная кислота и трифторуксусная кислота, могут быть добавлены в реакционную систему.
Соединение согласно изобретению и промежуточные продукты, представленные формулой (I), могут быть очищены или выделены обычными методами разделения, такими как экстракция, рекристаллизация, колоночная хроматография.
Новые соединения согласно изобретению имеют эффекты, индуцирующие дифференцировку, и, следовательно, применимы в качестве терапевтического лечения или улучшающих агентов, относящихся к расстройствам, связанным с дифференцировкой и/или пролиферацией, таким как рак и псориаз. В частности, они являются высокоэффективными в качестве канцеростатических агентов для гематологических злокачественных новообразований и солидных карцином.
Активный ингредиент согласно изобретению, применимый в качестве лекарственного средства, может быть применимым в виде обычной фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция может быть в форме, обычно применяемой, такой как таблетки, капсулы, порошки, сиропы, растворы, аэрозоли и пр., может содержать ароматизаторы, подсластители и др. в подходящих твердых или жидких носителях или разбавителях или в подходящей стерильной среде для создания инъекционных растворов или суспензий. Такие композиции обычно содержат от 1 до 70%, предпочтительно от 5 до 50% по массе активного соединения, остальной частью композиции являются фармацевтически приемлемые носители, разбавители или растворители, или солевые растворы.
Соединения согласно изобретению являются клинически вводимыми млекопитающим, включая человека и животных, посредством перорального, назального, трансдермального, легочного или парентерального путей. Введение пероральным путем предпочтительно является более обычным и позволяет избежать возможной боли и раздражения от инъекции. При любом пути введения доза составляет в диапазоне примерно от 0,0001 до 200 мг/кг массы тела в день, вводимых однократно, или в виде разделенной дозы. Однако оптимальная доза для отдельного субъекта, получающего лечение, будет определяться человеком, ответственным за лечение, обычно начинают с меньших доз, а затем их увеличивают, подбирая наиболее подходящую дозу.
Следующие примеры даны в качестве специфических иллюстраций изобретения. Необходимо понимать, однако, что изобретение не ограничено специфическими деталями, указанными в примерах. Все части и процентные отношения в примерах, а также в остальной части описания, представлены по массе, если не указано иначе.
Кроме того, любой диапазон чисел, представленный в описании или в разделах настоящего описания ниже, связан с описанием различных аспектов изобретения, представляющих собой определенный ряд свойств, единиц измерения, условий, физических состояний или процентных отношений, и предназначен для включения в данное описание в виде ссылки или, иначе, любого числа, попадающего в такой диапазон, включая любую подгруппу чисел или диапазонов, включенных в любой диапазон, таким образом указанный. Термин "примерно", когда используется в качестве модификатора в связи с переменной, предназначен для передачи того, что числа и диапазоны, описанные в данном описании, являются гибкими и что применение настоящего изобретения специалистом в области техники с использованием температуры, концентраций, количеств, содержания, количества атомов углерода и свойств, которые находятся вне диапазона или отличаются от отдельного значения, позволит достичь желаемого результата.
Пример 1
Получение 4-[N-(Пиридин-3-илакрилоил)аминометил]бензойной кислоты
К суспензии 0,33 г (2,01 ммоль) N,N'-карбонилдиимидазола в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям раствор 0,30 г (2,01 ммоль) 3-пиридинакриловой кислоты при 0°C. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и добавляли по каплям к отдельно приготовленным 2,0 мл (2,00 ммоль) 1Н водного раствора гидроксида натрия, включающего 0,30 г (2,00 ммоль) 4-аминометилбензойной кислоты, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь выпаривали в вакууме. К остатку добавляли насыщенный раствор хлорида натрия (2 мл), затем смесь нейтрализовали концентрированной соляной кислотой до pH 5. Осажденное белое твердое вещество собирали фильтрацией, промывали ледяной водой и затем сушили для получения указанного в заголовке соединения (0,46 г, 82%). МСВР рассчит. для C16H14N2O3: 282,2988. Обнаружено: 282,2990. MA рассчит. для: C16H14N2O3: C, 68,07%; H, 5,00%; N, 9,92%. Обнаружено: C, 68,21%; H, 5,03%; N, 9,90%.
Пример 2
Получение N-(2-амино-4-фторфенил)-4-[N-(пиридин-3-илакрилоил)аминометил]бензамида
К суспензии 0,29 г (1,78 ммоль) N,N'-карбонилдиимидазола в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли 0,50 г (1,78 ммоль) 4-[N-(пиридин-3-илакрилоил)аминометил]бензойной кислоты, затем перемешивали при 45°С в течение 1 часа. После охлаждения реакционную смесь добавляли к отдельно полученному раствору тетрагидрофурана (10 мл), включающему 0,28 г (2,22 ммоль) 4-фтор-1,2-фенилендиамина и 0,20 г (1,78 ммоль) трифторуксусной кислоты при комнатной температуре. После реакции при комнатной температуре в течение 24 часов осажденное белое твердое вещество собирали фильтрацией, промывали тетрагидрофураном и затем сушили для получения указанного в заголовке соединения (0,40 г, 57%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ ч/млн: 4,49 (2Н, д), 4,84 (2Н, шир.с), 6,60 (1Н, т), 6,80 (2Н, м), 6,96 (1Н, т), 7,18 (1Н, д), 7,42 (2Н, д), 7,52 (1Н, д), 7,95 (2Н, д), 8,02 (1Н, д), 8,56 (1Н, д), 8,72 (1Н, шир.т), 8,78 (1Н, с), 9,60 (1Н, шир.с). ИК (КВr) см-1: 3310, 1655, 1631, 1524, 1305, 750. МСВР рассчит. для C22H19N4O2F: 390,4170. Обнаружено: 390,4172. МА рассчит. для C22H19N4O2F: С, 67,68%; Н, 4,40%; N, 14,35%. Обнаружено: С, 67,52%; Н, 4,38%; N, 14,42%.
Пример 3
Получение 4-[N-циннамоиламинометил]бензойной кислоты
К суспензии 0,33 г (2,01 ммоль) N,N'-карбонилдиимидазола в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям раствор 0,30 г (2,01 ммоль) коричной кислоты при 0°C. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и добавляли по каплям к отдельно полученным 2,0 мл (2,00 ммоль) 1Н водного раствора гидроксида натрия, включающего 0,30 г (2,00 ммоль) 4-аминометилбензойной кислоты, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь выпаривали в вакууме. К остатку добавляли насыщенный раствор хлорида натрия (2 мл), затем смесь нейтрализовали концентрированной соляной кислотой до pH 7. Осажденное белое твердое вещество собирали фильтрацией, промывали ледяной водой и затем сушили для получения указанного в заголовке соединения (0,51 г, 91%). МСВР рассчит. для C17H15NO3: 281,3242. Обнаружено: 281,3240. MA рассчит. для C17H15NO3: C, 72,58%; H, 5,38%; N, 4,98%. Обнаружено: C, 72,42%; H, 5,37%; N, 4,87%.
Пример 4
Получение N-(2-амино-4-фторфенил)-4-[N-циннамоиламинометил]бензамида
К суспензии 0,29 г (1,78 ммоль) N,N'-карбонилдиимидазола в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли 0,50 г (1,78 ммоль) 4-[N-циннамоиламинометил]бензойной кислоты, затем перемешивали при 45°С в течение 1 часа. После охлаждения реакционную смесь добавляли к отдельно полученному раствору тетрагидрофурана (10 мл), включающему 0,28 г (2,22 ммоль) 4-фтор-1,2-фенилендиамина и 0,20 г (1,78 ммоль) трифторуксусной кислоты при комнатной температуре. После реакции при комнатной температуре в течение 16 часов осажденное белое твердое вещество собирали фильтрацией, промывали тетрагидрофураном и затем сушили для получения указанного в заголовке соединения (0,45 г, 64%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ ч/млн: 4,42 (2Н, д), 4,92 (2Н, шир.с), 6,62 (1Н, т), 6,78 (2Н, м), 7,01 (1Н, т), 7,32 (5Н, м), 7,54 (5Н, м), 8,76 (1Н, шир.т), 9,58 (1Н, шир.с). ИК (КВr) см-1: 3306, 1618, 1517, 1308, 745. МСВР рассчит. для С23Н20N3O2F: 389,4292. Обнаружено: 389,4294. МА рассчит. для С23Н20N3O2F: С, 70,94%; Н, 5,18%; N, 10,79%. Обнаружено: С, 70,72%; Н, 5,18%; N, 10,88%.
Пример 5
Ингибирование in vitro ферментативной активности HDAC N-(2-амино-4-фторфенил)-4-[N-(пиридин-3-илакрилоил)аминометил]бензамидом (соединение CS02100055), N-(2-аминофенил)-4-[N-(4-фторфенил)аминометил]бензамидом (соединение CS02100019) и N-(2-аминофенил)-4-[N-(пиридин-3-илметоксикарбонил)аминометил]бензамидом (MS-275, EP 0847992).
Ингибирующие эффекты MS-275 и соединений CS02100055 и CS 02100019 на HDAC исследовали посредством набора для исследования колориметрической активности HDAC (BIOMOL Research Laboratories, PA, USA) в соответствии с инструкциями производителя. Коротко, тестируемые соединения в различных концентрациях добавляли в 96-луночные планшеты, затем смешивали с экстрактом клеток HeLa, содержащим ферментную активность HDAC, обеспеченную производителем. Реакции HDAC инициировали добавлением субстрата. Через 10 минут реакции останавливали добавлением Color De Lys Developer. Микропланшеты считывали в спектрофотометре для прочтения планшетов при 405 нм. Ингибирование активности HDAC рассчитывали, следуя инструкциям. Результаты тестирования перечислены в таблице 1.
| Таблица 1 Ингибирование активности HDAC in vitro MS-275, CS02100055 и CS02100019 |
|||||
| Соединение | % ингибирования активности HDAC в различных концентрациях | ИК50 (мкМ) | |||
| 1 мкМ | 5 мкМ | 10 мкМ | 50 мкМ | ||
| MS-275 | 14,7 | 19,1 | 64,1 | 82,3 | 8,4 |
| CS02100055 | 17,5 | 37,3 | 62,1 | 78,4 | 7,2 |
| CS02100019 | 11,3 | 24,9 | 28,4 | 29,8 | >50,0 |
Пример 6
Эффект ингибирования роста N-(2-амино-4-фторфенил)-4-[N-(пиридин-3-илакрилоил)аминометил]бензамида (соединение CS02100055), N-(2-аминофенил)-4-[N-(4-фторфенил)аминометил]бензамида (соединение CS02100019) и N-(2-аминофенил)-4-[N-(пиридин-3-илметоксикарбонил)аминометил]бензамида (MS-275, EP 0847992) на различные опухолевые клеточные линии in vitro.
Тесты ингибирования роста проводили методом MTS. Приблизительно за 72 часа до анализа выживаемости клетки высевали в 96-луночные планшеты в концентрации 5-10×103 клеток/ячейку (в соответствии со скоростью роста отдельных используемых клеточных линий). Через 24 часа добавляли тестируемые соединения в различных концентрациях, и клетки культивировали в течение 48 часов, затем добавляли 20 мкл/ячейку раствора реагента CellTiter 96 AQueous One, содержащего соединение тетразолия (Promega), в каждую ячейку. MTS последовательно добавляли к культуральной среде. После инкубации планшетов в течение 2 часов примерно при 37°С записывали поглощение при 490 нм при помощи спектрофотометра для считывания 96-луночных планшетов. Выживаемость клеток рассчитывали по Алечение/Аконтроль × 100% (А представляет собой поглощение при 490 нм). Концентрацию, которая ингибировала рост клеток на 50% больше контроля, определяли как GI50. Все соединения растворяли в ДМСО и добавляли в культуру в разведении 1:1000 для получения конечной концентрации ДМСО ≤0,1%. Все образцы исследовали в двойном экземпляре, и каждый эксперимент повторяли по меньшей мере три раза. Результаты исследования суммированы в таблице 2.
| Таблица 2 Ингибирование роста опухолевых клеточных линий MS-275, CS02100055 и CS02100019 |
|||||||||
| Соединение | GI50 (мкМ) относительно различных опухолевых клеточных линий* | ||||||||
| U2OS | HeLa | DU-145 | SMMC-7721 | HepG2 | 293 | MCF-7 | 231 | ||
| MS-275 | 1,0 | 25 | 13 | 20 | 3,2 | 16 | 6,3 | 5,0 | |
| CS02100055 | 2,0 | 40 | 25 | 16 | 4,0 | 50 | 5,0 | 7,9 | |
| CS02100019 | 2,5 | 50 | 50 | 50 | 3,2 | 25 | 5,0 | 7,9 | |
| Соединение | GI50 (мкМ) относительно различных опухолевых клеточных линий* | ||||||||
| LNCaP | SK-N-SH | PANC-1 | SK-OV-3 | SGC-7901 | Raji | HL-60 | 28SC | ||
| MS-275 | 2,5 | 50 | 5,0 | 50 | 50 | 6,3 | 0,32 | 4,0 | |
| CS02100055 | 4,0 | 50 | 6,3 | 50 | 50 | 4,0 | 0,4 | 5,8 | |
| CS02100019 | 10 | 50 | 5,0 | 50 | 50 | 2,0 | 0,5 | 2,0 | |
| *Происхождение клеточных линий: | |||||||||
| U2OS, человеческая остеокарцинома | HeLa, человеческая карцинома шейки матки | ||||||||
| DU-145, рак предстательной железы человека | SGC-7901, аденокарцинома желудка человека | ||||||||
| SMMC-7721, человеческая гепатома | HepG2, человеческая гепатобластома | ||||||||
| 293, человеческая эмбриональная почка | MCF-7, аденокарцинома молочной железы человека | ||||||||
| MDA-MB-231, аденокарцинома молочной железы человека | Н292, человеческий рак легких | ||||||||
| LNCaP, рак предстательной железы человека | SK-N-SH, человеческая нейробластома | ||||||||
| PANC-1, карцинома протоков поджелудочной железы человека | SK-OV-3, человеческая аденокарцинома яичника | ||||||||
| 28SC, человеческие макрофаги | Raji, человеческая лимфома Беркитта | ||||||||
| HL-60,человеческий миелолейкоз | Jurkat, человеческий Т-клеточный лейкоз | ||||||||
Пример 7
Активация транскрипции ядерных рецепторов гормонов под действием N-(2-амино-4-фторфенил)-4-[N-(пиридин-3-илакрилоил)аминометил]бензамидом (соединение CS02100055), N-(2-аминофенил)-4-[N-(пиридин-3-илметоксикарбонил)аминометил]бензамидом (MS-275, EP 0847992) и трихостатина A (TSA).
Активацию транскрипции некоторых ядерных рецепторов гормонов тестируемыми соединениями, как показано на чертеже, проводили в экспериментах по исследованию гена-репортера. Коротко, клетки U2OS высевали в 96-луночные планшеты за день до трансфекции для получения слияния 50-80%. Клетки трансфицировали одной из плазмид экспрессии, содержащей кДНК, кодирующие рецептор глюкокортикоидов (GR), активированный рецептор пролифератора пероксисом γ (PPARγ), рецептор эстрогенов α (ER α) или рецептор эстрогенов β (ER β), в комбинации с рецептором ретиноида X α (RXR α), и их соответствующими плазмидами гена-репортера люциферазы с использованием реагента трансфекции FuGene6, в соответствии с инструкциями производителя (Roche). Клеткам давали возможность экспрессировать белок в течение 24 часов, затем добавляли отдельные соединения или растворитель (ДМСО). Через 24 часа клетки собирали и проводили люциферазный анализ с использованием набора для люциферазного анализа в соответствии с инструкциями производителя (Promega). Для нормализации данных люциферазных анализов измеряли β-галактозидазную активность трансфицированных клеток с использованием набора (Promega), как указано производителем. Чувствительными элементами для отдельного неясного рецептора были следующие:
GR (5'-GATCTTGTACAGGATGTTCTCTAGCGATGTACAGGATGTTCTCTAGCGATGTACAGGATGTTCTCTAG-3') (SEQ ID No. 1), PPAR (5'-CGCGTTCCTTTCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTTTTGCT-3') (SEQ ID No. 2), и ER (5'-TCGAGTCAGGTCACAGTGACCTGATC-3') (SEQ ID No. 3). Результаты исследования суммированы на чертеже. На чертеже показана активация транскрипции ядерных рецепторов гормонов различными ингибиторами HDAC трихостатином A, MS-275 и CS02100055. Эксперименты проводили, как описано выше. LD относится к соответствующим лигандам для каждого рецептора, а CS55 - для CS02100055 в каждой панели фигуры. Концентрации тестируемых соединений во всех экспериментах составляли для TSA 0,2 мкM, MS-275 1 мкM и CS55 1 мкM. Дексаметазон (0,1 мкM), Росиглитазон (10 мкM) и E2 (0,01 мкM) использовали в качестве лигандов для GR, PPARγ и ER соответственно. Проводили три независимых эксперимента, и результаты репрезентативного эксперимента показаны на чертеже.
Claims (22)
1. Соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль;
где А представляет собой фенильную или ненасыщенную моноциклическую 6-членную группу, содержащую атом азота в качестве гетероатома;
В представляет собой фенильную группу;
Z представляет собой связь;
Y представляет собой группу -CO-NH-CH2-;
R1, R2, R3 независимо представляют собой водород;
R4 представляет собой аминогруппу; и
один из X1, X2, X3 или X4 представляет собой атом галогена, тогда как другие из X1, X2, X3 или X4 независимо представляют собой атом водорода.
или его фармацевтически приемлемая соль;
где А представляет собой фенильную или ненасыщенную моноциклическую 6-членную группу, содержащую атом азота в качестве гетероатома;
В представляет собой фенильную группу;
Z представляет собой связь;
Y представляет собой группу -CO-NH-CH2-;
R1, R2, R3 независимо представляют собой водород;
R4 представляет собой аминогруппу; и
один из X1, X2, X3 или X4 представляет собой атом галогена, тогда как другие из X1, X2, X3 или X4 независимо представляют собой атом водорода.
2. Соединение формулы IV:
или его фармацевтически приемлемая соль;
где А представляет собой фенильную или ненасыщенную моноциклическую 6-членную группу, содержащую атом азота в качестве гетероатома;
В представляет собой фенильную группу;
Z представляет собой связь;
Y представляет собой группу -CO-NH-CH2-; и R1 и R2 независимо являются водородом.
или его фармацевтически приемлемая соль;
где А представляет собой фенильную или ненасыщенную моноциклическую 6-членную группу, содержащую атом азота в качестве гетероатома;
В представляет собой фенильную группу;
Z представляет собой связь;
Y представляет собой группу -CO-NH-CH2-; и R1 и R2 независимо являются водородом.
3. Способ получения соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий в себя стадии
(a) конденсирования соединения, представленного формулой (II), с соединением, представленным формулой (III), с получением соединения, представленного формулой (IV):
R5 представляет собой группу -C(=Q)OH, где Q представляет собой атом кислорода;
R6 представляет собой группу -CH2-NH2; и
(b) конденсирование соединения, представленного формулой (IV), с соединением, представленным формулой (V), с получением соединения формулы (I)
где один из X1, X2, X3 или X4 представляет собой атом галогена, тогда как другие из Х1, X2, X3 или X4 независимо представляют собой атом водорода;
R3 представляет собой атом водорода; и
R4 представляет собой аминогруппу.
(a) конденсирования соединения, представленного формулой (II), с соединением, представленным формулой (III), с получением соединения, представленного формулой (IV):
R5 представляет собой группу -C(=Q)OH, где Q представляет собой атом кислорода;
R6 представляет собой группу -CH2-NH2; и
(b) конденсирование соединения, представленного формулой (IV), с соединением, представленным формулой (V), с получением соединения формулы (I)
где один из X1, X2, X3 или X4 представляет собой атом галогена, тогда как другие из Х1, X2, X3 или X4 независимо представляют собой атом водорода;
R3 представляет собой атом водорода; и
R4 представляет собой аминогруппу.
4. Способ по п.3, где реакции конденсации на стадиях (а) и (b) проводят с использованием пептидного конденсирующего агента.
5. Способ по п.4, где указанным пептидным конденсирующим агентом является дициклогексилкарбодиимид, N,N'-карбонилдиимидазол, дифенилфосфорный азид, или диэтилфосфорилцианид.
6. Способ по п.3, где указанные реакции конденсации на стадиях (а) и (b) проводят при температуре примерно от 0 до 80°С.
7. Фармацевтическая композиция для лечения расстройств, связанных с пролиферацией клеток, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, где указанное расстройство, связанное с пролиферацией, выбрано из группы, состоящей из псориаза, гематологического злокачественного заболевания и солидной карциномы.
9. Фармацевтическая композиция по п.7 в виде дозированной формы, содержащей примерно от 0,0001 до около 200 мг указанного соединения по п.1.
10. Фармацевтическая композиция по п.7 для введения пероральным, назальным, трансдермальным, легочным или парентеральным путем.
11. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения клеточных пролиферативных заболеваний,
12. Применение по п.11, где указанное клеточное пролиферативное заболевание выбрано из группы, состоящей из злокачественной опухоли и псориаза.
13. Применение по п.11, где указанное лекарственное средство содержит примерно от 0,0001 до 200 мг указанного соединения по п.1.
14. Фармацевтическая композиция для активации ядерных рецепторов, включающая в себя эффективное количество соединения по п.1 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель.
15. Фармацевтическая композиция по п.14 в виде дозированной формы, содержащей примерно от 0,0001 до 200 мг указанного соединения по п.1.
16. Фармацевтическая композиция по п.14 для введения пероральным, назальным, трансдермальным, легочным или парентеральным путем.
17. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения состояния, опосредованного ядерными рецепторами.
18. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения состояния, опосредованного аномально низкой активностью ядерного рецептора.
19. Применение по п.17, где состояние выбрано из группы, состоящей из эндокринных расстройств, расстройств иммунной системы или воспалительных расстройств, генетических расстройств и нейродегенерации.
20. Применение по п.18, где состояние выбрано из группы, состоящей из эндокринных расстройств, расстройств иммунной системы или воспалительных расстройств, генетических расстройств и нейродегенерации.
21. Применение по п.17, где указанное лекарственное средство содержит примерно от 0,0001 до 200 мг указанного соединения по п.1.
22. Применение по п.18, где указанное лекарственное средство содержит примерно от 0,0001 до 200 мг указанного соединения по п.1.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44791503P | 2003-02-14 | 2003-02-14 | |
| US60/447,915 | 2003-02-14 | ||
| US10/770,035 US7244751B2 (en) | 2003-02-14 | 2004-02-02 | Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity |
| US10/770,035 | 2004-02-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005128550A RU2005128550A (ru) | 2006-01-20 |
| RU2364589C2 true RU2364589C2 (ru) | 2009-08-20 |
Family
ID=32872046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005128550/04A RU2364589C2 (ru) | 2003-02-14 | 2004-02-09 | Ингибиторы гистондезацетилазы из новых производных бензамида с сильной дифференцировочной и антипролиферативной активностью |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7244751B2 (ru) |
| EP (3) | EP3336078A1 (ru) |
| JP (1) | JP4637821B2 (ru) |
| AU (1) | AU2004212345B2 (ru) |
| CA (1) | CA2511479C (ru) |
| CY (1) | CY1120141T1 (ru) |
| DK (1) | DK2860174T3 (ru) |
| ES (1) | ES2663274T3 (ru) |
| HK (1) | HK1257248A1 (ru) |
| HU (1) | HUE036127T2 (ru) |
| PT (1) | PT2860174T (ru) |
| RU (1) | RU2364589C2 (ru) |
| SI (1) | SI2860174T1 (ru) |
| WO (1) | WO2004071400A2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2603138C1 (ru) * | 2012-11-27 | 2016-11-20 | Шэньчжэнь Чипскрин Байосайенсиз, Лтд. | Кристаллическая форма хидамида, способ ее получения и применение |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1429765A2 (en) | 2001-09-14 | 2004-06-23 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US6897220B2 (en) | 2001-09-14 | 2005-05-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US7868204B2 (en) | 2001-09-14 | 2011-01-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| JP4725945B2 (ja) | 2002-03-13 | 2011-07-13 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのスルホニルアミノ誘導体 |
| HRP20040804A2 (en) | 2002-03-13 | 2005-02-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
| DK1485348T3 (da) | 2002-03-13 | 2008-09-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Carbonylamino-derivater som nye inhibitorer af histandeacetylase |
| IL164004A0 (en) | 2002-03-13 | 2005-12-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Piperazinyl-,pipertifinyl-and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
| US7154002B1 (en) | 2002-10-08 | 2006-12-26 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US7250514B1 (en) | 2002-10-21 | 2007-07-31 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| JP2006520796A (ja) | 2003-03-17 | 2006-09-14 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼインヒビター |
| KR101153335B1 (ko) | 2003-09-24 | 2012-07-05 | 메틸진 인코포레이티드 | 히스톤 데아세틸라제의 억제제 |
| US7253204B2 (en) | 2004-03-26 | 2007-08-07 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| HRP20120327T1 (hr) | 2004-07-28 | 2012-05-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Supstituirani indolil alkil amino derivati kao novi inhibitori histonske deacetilaze |
| WO2006066133A2 (en) | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| NZ599464A (en) | 2005-02-03 | 2014-03-28 | Topotarget Uk Ltd | Combination therapies using hdac inhibitors |
| US20100087328A1 (en) * | 2005-03-01 | 2010-04-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Brm expression and related diagnostics |
| WO2006094068A2 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Hdac inhibitors that promote brm expression and brm related diagnostics |
| GB0509225D0 (en) | 2005-05-05 | 2005-06-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Inhibitors of enzymatic activity |
| WO2006122319A2 (en) | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| PT1901729E (pt) | 2005-05-13 | 2012-04-30 | Topotarget Uk Ltd | Formulações farmacêuticas de inibidores de hdac |
| ES2553178T3 (es) | 2005-05-18 | 2015-12-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivados sustituidos de aminopropenil piperidina o morfolina como nuevos inhibidores de histona deacetilasa |
| KR20080032188A (ko) | 2005-07-14 | 2008-04-14 | 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 | 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제 |
| US8828392B2 (en) | 2005-11-10 | 2014-09-09 | Topotarget Uk Limited | Histone deacetylase (HDAC) inhibitors (PXD101) for the treatment of cancer alone or in combination with chemotherapeutic agent |
| ES2396986T3 (es) | 2006-01-19 | 2013-03-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de histona desacetilasa |
| ES2402213T3 (es) | 2006-01-19 | 2013-04-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de histona desacetilasa |
| ES2327972T3 (es) | 2006-01-19 | 2009-11-05 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivados de aminofenil como nuevos inhibidores de histona deacetilasa. |
| JP5137849B2 (ja) | 2006-01-19 | 2013-02-06 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしての置換インドリル−アルキル−アミノ−誘導体 |
| WO2007082873A1 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclylalkyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
| AU2007206944B2 (en) | 2006-01-19 | 2012-08-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
| ES2452820T3 (es) | 2006-04-07 | 2014-04-02 | Methylgene, Inc. | Derivados de benzamida como inhibidores de histona desacetilasa |
| MX2010003230A (es) | 2007-09-25 | 2010-04-07 | Topotarget Uk Ltd | Metodos para la sintesis de ciertos compuestos de acido hidroxamico. |
| EP2205563A4 (en) | 2007-10-10 | 2012-01-25 | Orchid Res Lab Ltd | NEW HISTONDEACETYLASE INHIBITORS |
| EP2209765A4 (en) * | 2007-10-22 | 2010-12-01 | Orchid Res Lab Ltd | HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS |
| WO2009067808A1 (en) * | 2007-11-27 | 2009-06-04 | Ottawa Health Research Institute | Amplification of cancer-specific oncolytic viral infection by histone deacetylase inhibitors |
| WO2009076206A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-18 | University Of Maryland, Baltimore | Synthesis methods of histone deacetylase inhibitors (hdacis) |
| EP2231596A4 (en) * | 2007-12-14 | 2012-06-06 | Univ Georgetown | INHIBITORS OF HISTONATE ACETYLASE |
| US9156792B2 (en) * | 2008-05-09 | 2015-10-13 | University Of Maryland, Baltimore | Retinamide and uses thereof |
| JP2011520891A (ja) * | 2008-05-16 | 2011-07-21 | チップスクリーン バイオサイエンシーズ エルティーディー． | 強力かつ選択的なヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としての６−アミノニコチンアミド誘導体 |
| WO2010011700A2 (en) | 2008-07-23 | 2010-01-28 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Treatment of cancers characterized by chromosomal rearrangement of the nut gene |
| EP2330894B8 (en) | 2008-09-03 | 2017-04-19 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors |
| IT1392908B1 (it) | 2008-09-29 | 2012-04-02 | Italfarmaco Spa | Uso degli inibitori delle istone-deacetilasi per la cura di sindromi mieloproliferative philadelphia-negative |
| CN102421754B (zh) * | 2009-05-12 | 2013-11-27 | 北京世桥生物制药有限公司 | 丙烯酰胺类衍生物及其制备药物的用途 |
| US8217079B2 (en) | 2010-03-26 | 2012-07-10 | Italfarmaco Spa | Method for treating Philadelphia-negative myeloproliferative syndromes |
| CN102249958B (zh) * | 2010-11-29 | 2014-06-04 | 江苏先声药物研究有限公司 | 苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂 |
| US10059723B2 (en) | 2011-02-28 | 2018-08-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| CA3061239A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US8957066B2 (en) | 2011-02-28 | 2015-02-17 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| WO2012149540A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | The Broad Institute Inc | Inhibitors of histone deacetylase |
| US9790184B2 (en) | 2012-07-27 | 2017-10-17 | The Broad Institute, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| WO2014100438A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | The Broad Institute, Inc. | Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors |
| CN105121415B (zh) | 2013-03-15 | 2018-10-12 | 生物马林药物股份有限公司 | Hdac抑制剂 |
| ES2862126T3 (es) * | 2013-10-10 | 2021-10-07 | Acetylon Pharmaceuticals Inc | Compuestos de pirimidín-hidroxiamida como inhibidores de histona desacetilasa |
| WO2015069693A1 (en) * | 2013-11-05 | 2015-05-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| CN104771363A (zh) * | 2014-01-14 | 2015-07-15 | 深圳微芯生物科技有限责任公司 | 一种西达本胺固体分散体及其制备方法与应用 |
| CN103880736B (zh) * | 2014-04-04 | 2017-05-17 | 深圳微芯生物科技有限责任公司 | 一种e构型苯甲酰胺类化合物及其药用制剂与应用 |
| CN107205988A (zh) | 2014-07-07 | 2017-09-26 | 埃斯泰隆制药公司 | 利用组蛋白脱乙酰酶抑制剂治疗白血病 |
| JP6655249B2 (ja) | 2015-01-23 | 2020-02-26 | 国立大学法人 鹿児島大学 | Ｈｉｖ−１感染細胞殺傷剤及びその用途 |
| ITUB20155193A1 (it) | 2015-11-03 | 2017-05-03 | Italfarmaco Spa | Sospensioni orali di Givinostat fisicamente e chimicamente stabili |
| WO2017079476A1 (en) | 2015-11-05 | 2017-05-11 | Mirati Therapeutics, Inc. | Lsd1 inhibitors |
| SG11201805645QA (en) | 2015-12-29 | 2018-07-30 | Mirati Therapeutics Inc | Lsd1 inhibitors |
| TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療 |
| TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
| WO2018054960A1 (en) | 2016-09-21 | 2018-03-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting and treating resistance to chemotherapy in npm-alk(+) alcl |
| CN107337671A (zh) * | 2016-12-31 | 2017-11-10 | 陕西科技大学 | 一类具有抗肿瘤活性的橙皮素氮杂肉桂酸酯化合物及其制备方法 |
| US20190046513A1 (en) | 2017-08-10 | 2019-02-14 | Huya Bioscience International, Llc | Combination therapies of hdac inhibitors and tubulin inhibitors |
| CN112135610A (zh) | 2018-01-12 | 2020-12-25 | KDAc治疗股份有限公司 | 用于治疗癌症的选择性组蛋白去乙酰酶3(hdac3)抑制剂及免疫治疗剂的组合 |
| US11878009B2 (en) | 2019-09-10 | 2024-01-23 | Great Novel Therapeutics Biotech & Medicals Corporation | Anticancer combination of chidamide and celecoxib salts |
| US20220110924A1 (en) * | 2020-08-25 | 2022-04-14 | Huyabio International, Llc | Methods and compositions for genetic modulation of tumor microenvironments |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU563120A3 (ru) * | 1972-05-24 | 1977-06-25 | Касселла Фарбверке Майнкур, Аг (Фирма) | Способ получени производных 1-фенокси-3-аминопропан2-ола или их солей |
| EP0847992A1 (en) * | 1996-09-30 | 1998-06-17 | Mitsui Chemicals, Inc. | Benzamide derivatives, useful as cell differentiation inducers |
| WO2001016106A1 (en) * | 1999-08-30 | 2001-03-08 | Schering Aktiengesellschaft | Benzamide formulation with histone deacetylase inhibitor activity |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4719232A (en) * | 1985-12-20 | 1988-01-12 | Warner-Lambert Company | Benzoic acid and benzoic acid ester derivatives to treat headaches |
| US5958792A (en) * | 1995-06-07 | 1999-09-28 | Chiron Corporation | Combinatorial libraries of substrate-bound cyclic organic compounds |
| JP3354090B2 (ja) * | 1996-09-30 | 2002-12-09 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 分化誘導剤 |
| JPH10330254A (ja) * | 1997-04-01 | 1998-12-15 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 翼状片の進行および術後の再発抑制剤 |
| AU737018B2 (en) * | 1997-07-25 | 2001-08-09 | Tsumura & Co. | Pyridylacrylamide derivatives and nephritis remedies and TGF-beta inhibitors containing the same |
| JP4405602B2 (ja) * | 1998-04-16 | 2010-01-27 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 |
| JP2000256194A (ja) * | 1999-01-06 | 2000-09-19 | Mitsui Chemicals Inc | 核内レセプタ作動薬およびその効果増強剤 |
| WO2000056153A1 (en) | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Oral low dose butyrate compositions |
| CN1378450A (zh) | 1999-09-08 | 2002-11-06 | 斯隆-凯特林癌症研究院 | 新型细胞分化剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂及其使用方法 |
| US7288567B2 (en) | 2000-03-24 | 2007-10-30 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| EP1170008A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-09 | Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus | Valproic acid and derivatives thereof as histone deacetylase inhibitors |
| EP1335898B1 (en) | 2000-09-29 | 2005-11-23 | TopoTarget UK Limited | Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors |
| US20020103192A1 (en) | 2000-10-26 | 2002-08-01 | Curtin Michael L. | Inhibitors of histone deacetylase |
-
2004
- 2004-02-02 US US10/770,035 patent/US7244751B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-09 AU AU2004212345A patent/AU2004212345B2/en not_active Expired
- 2004-02-09 JP JP2006502441A patent/JP4637821B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-09 CA CA2511479A patent/CA2511479C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-09 SI SI200432428T patent/SI2860174T1/en unknown
- 2004-02-09 RU RU2005128550/04A patent/RU2364589C2/ru active
- 2004-02-09 DK DK14166931.7T patent/DK2860174T3/en active
- 2004-02-09 PT PT141669317T patent/PT2860174T/pt unknown
- 2004-02-09 EP EP17200696.7A patent/EP3336078A1/en not_active Withdrawn
- 2004-02-09 HU HUE14166931A patent/HUE036127T2/hu unknown
- 2004-02-09 EP EP14166931.7A patent/EP2860174B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-09 WO PCT/IB2004/000401 patent/WO2004071400A2/en not_active Ceased
- 2004-02-09 EP EP04709299A patent/EP1592665A4/en not_active Ceased
- 2004-02-09 ES ES14166931.7T patent/ES2663274T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-07-11 US US11/776,477 patent/US7550490B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2018
- 2018-02-27 CY CY20181100243T patent/CY1120141T1/el unknown
- 2018-12-19 HK HK18116307.4A patent/HK1257248A1/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU563120A3 (ru) * | 1972-05-24 | 1977-06-25 | Касселла Фарбверке Майнкур, Аг (Фирма) | Способ получени производных 1-фенокси-3-аминопропан2-ола или их солей |
| EP0847992A1 (en) * | 1996-09-30 | 1998-06-17 | Mitsui Chemicals, Inc. | Benzamide derivatives, useful as cell differentiation inducers |
| WO2001016106A1 (en) * | 1999-08-30 | 2001-03-08 | Schering Aktiengesellschaft | Benzamide formulation with histone deacetylase inhibitor activity |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2603138C1 (ru) * | 2012-11-27 | 2016-11-20 | Шэньчжэнь Чипскрин Байосайенсиз, Лтд. | Кристаллическая форма хидамида, способ ее получения и применение |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2860174A2 (en) | 2015-04-15 |
| CA2511479A1 (en) | 2004-08-26 |
| JP2007527362A (ja) | 2007-09-27 |
| PT2860174T (pt) | 2018-03-06 |
| HUE036127T2 (hu) | 2018-06-28 |
| EP3336078A1 (en) | 2018-06-20 |
| AU2004212345A1 (en) | 2004-08-26 |
| US20040224991A1 (en) | 2004-11-11 |
| ES2663274T3 (es) | 2018-04-11 |
| US7550490B2 (en) | 2009-06-23 |
| EP1592665A2 (en) | 2005-11-09 |
| CY1120141T1 (el) | 2018-12-12 |
| DK2860174T3 (en) | 2018-03-12 |
| CA2511479C (en) | 2012-04-24 |
| SI2860174T1 (en) | 2018-04-30 |
| AU2004212345B2 (en) | 2009-07-23 |
| EP2860174B1 (en) | 2017-11-29 |
| EP1592665A4 (en) | 2007-07-18 |
| US7244751B2 (en) | 2007-07-17 |
| RU2005128550A (ru) | 2006-01-20 |
| HK1257248A1 (en) | 2019-10-18 |
| EP2860174A3 (en) | 2015-07-08 |
| WO2004071400A2 (en) | 2004-08-26 |
| US20080039509A1 (en) | 2008-02-14 |
| WO2004071400A3 (en) | 2005-06-16 |
| JP4637821B2 (ja) | 2011-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2364589C2 (ru) | Ингибиторы гистондезацетилазы из новых производных бензамида с сильной дифференцировочной и антипролиферативной активностью | |
| EP1696898B1 (en) | Zn 2+ -chelating motif-tethered short-chain fatty acids as a novel class of histone deacetylase inhibitors | |
| JP4405602B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 | |
| EP4011454B1 (en) | Dual function molecules for histone deacetylase inhibition and ataxia telangiectasia mutated activation | |
| TW200524869A (en) | Benzamide kind histon deacetylase inhibiting agent having dissociation and antibred activity and its medicinal preparation | |
| WO2011097712A1 (en) | Hybrid molecule having mixed retinoic acid receptor agonism and histone deacetylase inhibitory properties | |
| CN103113274B (zh) | Ras和HDAC双重抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN100455564C (zh) | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂的制备和应用 | |
| CN114671900B (zh) | 硼酸类化合物及其应用 | |
| CN103450062B (zh) | 一种治疗肿瘤的双靶点药物化合物及其制备方法和用途 | |
| CN102020588B (zh) | 具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的三环化合物、其制备方法及应用 | |
| US8178577B2 (en) | Tricyclic derivatives as potent and selective histone deacetylase inhibitors | |
| HK40075631A (en) | Dual function molecules for histone deacetylase inhibition and ataxia telangiectasia mutated activation | |
| EP2285376A1 (en) | 6-aminonicotinamide derivatives as potent and selective histone deacetylase inhibitors | |
| HK1250474B (en) | Dual function molecules for histone deacetylase inhibition and ataxia telangiectasia mutated activation and methods of use thereof |