RU2351587C2 - Способ получения монатина - Google Patents
Способ получения монатина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2351587C2 RU2351587C2 RU2006134276/04A RU2006134276A RU2351587C2 RU 2351587 C2 RU2351587 C2 RU 2351587C2 RU 2006134276/04 A RU2006134276/04 A RU 2006134276/04A RU 2006134276 A RU2006134276 A RU 2006134276A RU 2351587 C2 RU2351587 C2 RU 2351587C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- monatin
- salt
- crystallization
- solution
- reaction
- Prior art date
Links
- RMLYXMMBIZLGAQ-UHFFFAOYSA-N (-)-monatin Natural products C1=CC=C2C(CC(O)(CC(N)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 RMLYXMMBIZLGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 134
- RMLYXMMBIZLGAQ-HZMBPMFUSA-N (2s,4s)-4-amino-2-hydroxy-2-(1h-indol-3-ylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@](O)(C[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 RMLYXMMBIZLGAQ-HZMBPMFUSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 43
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims abstract 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- RMLYXMMBIZLGAQ-YGRLFVJLSA-N (2s,4r)-4-amino-2-hydroxy-2-(1h-indol-3-ylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@](O)(C[C@@H](N)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 RMLYXMMBIZLGAQ-YGRLFVJLSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- RMLYXMMBIZLGAQ-IINYFYTJSA-N (2r,4s)-4-amino-2-hydroxy-2-(1h-indol-3-ylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@](O)(C[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 RMLYXMMBIZLGAQ-IINYFYTJSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 11
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- WDEFNCASYWIAKD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-hydroxyimino-2-(1h-indol-3-ylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(O)(CC(=NO)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 WDEFNCASYWIAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RSTKLPZEZYGQPY-UHFFFAOYSA-N 3-(indol-3-yl)pyruvic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)C(=O)O)=CNC2=C1 RSTKLPZEZYGQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- -1 aliphatic aldehyde Chemical class 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- SLWQCDYJBNGHQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(1h-indol-3-ylmethyl)-4-oxopentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(O)(CC(=O)C(=O)O)C(O)=O)=CNC2=C1 SLWQCDYJBNGHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 5
- WDEFNCASYWIAKD-CQSZACIVSA-N (2r)-2-hydroxy-4-hydroxyimino-2-(1h-indol-3-ylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@](O)(CC(=NO)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 WDEFNCASYWIAKD-CQSZACIVSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- WDEFNCASYWIAKD-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-hydroxy-4-hydroxyimino-2-(1h-indol-3-ylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@](O)(CC(=NO)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 WDEFNCASYWIAKD-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N hexanal Chemical compound CCCCCC=O JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N ortho-vanillin Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1O JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- CBMBKBCANUJSBK-HQGDCIDMSA-N (2R)-2-hydroxy-4-hydroxyimino-2-(1H-indol-3-ylmethyl)pentanedioic acid (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@H](C)N.O[C@](CC(C(=O)O)=NO)(C(=O)O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 CBMBKBCANUJSBK-HQGDCIDMSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 C*(c1ccccc1C)=C Chemical compound C*(c1ccccc1C)=C 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 1
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 1
- FCHXJFJNDJXENQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O FCHXJFJNDJXENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
- A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
- A23L27/30—Artificial sweetening agents
- A23L27/31—Artificial sweetening agents containing amino acids, nucleotides, peptides or derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения оптически активного монатина с одинаковыми конфигурациями в положении 2 и 4, который может быть применен в качестве подсластителя. Способ изомеризации состоит в том, что монатин, имеющий разные конфигурации в положении 2 и 4, подвергают изомеризации во 2-м положении монатина в присутствии альдегида в смешанном растворителе из воды и органического растворителя при рН от 4 до 11 с одновременной кристаллизацией монатина, конфигурации в 2-положении и 4-положении которого идентичны друг другу. Технический результат - разработка эффективного способа получения оптически активных изомеров монатина. 7 н. и 5 з.п. ф-лы.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к способу получения монатина, применимого в качестве подсластителя. В частности, данное изобретение относится к способу эффективного получения оптически активного монатина.
Уровень техники
4-Гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-аминоглутаровая кислота (иногда в дальнейшем упоминаемая как "монатин") в форме (2S, 4S), представленная формулой (5), содержится в кожице корней растения Schlerochitom ilicifolius, встречающегося в природе в Северном районе Южной Африки, а именно Северном Трансваале. Известно, что соединение в данной форме имеет уровень сладости в несколько сотен раз больший, чем уровень сладости сахарозы, и представляет собой производное аминокислоты, применимое в качестве подсластителя (см. официальный бюллетень - JP-A-64-25757).
Монатин имеет два асимметрических углеродных атома в положениях 2 и 4 и, поэтому включает наличие четырех типов оптических изомеров.
(2S, 4R)-монатин (2R, 4R)-монатин
(2R, 4S)-монатин (2S, 4S)-монатин
В различных публикациях сообщается о способах получения монатина (см., например, Tetrahedron Letters, 2001, Vol.42, No. 39, p. 6793-6796; Organic Letters, 2000, Vol.2, No. 19, p. 2967-2970; Описание патента США 5994559; Synthetic Communication, 1994, Vol.24, No.22, p. 3197-3211). Некоторые примеры сообщают об исследовании способов получения оптически активного монатина. Однако нельзя не отметить, что эти способы требуют такого большого числа стадий для получения, что делает их неподходящими для промышленного производства.
Альтернативно заявитель недавно обнаружил и сообщил о способе получения конкретного оптически активного монатина, включающем стадию синтеза предшественника монатина из индол-3-пировиноградной кислоты с образованием диастереомерной соли с конкретным оптически активным амином и в заключение стадию получения конкретного оптически активного монатина путем оптического разделения (см. описание международной заявки WO 03/059865). Например, упоминается (2R, 4R)-монатин. Данный способ представлен нижеследующей схемой.
Данный способ получения требует меньшего числа стадий по сравнению с традиционными способами, и с его помощью может быть эффективно получен оптически активный монатин, поэтому данный способ является подходящим с точки зрения промышленного производства. Однако во время стадии кристаллизации в маточный раствор выделяется его нежелаемый оптический изомер в положении 2. Если бы данный оптический изомер мог быть изомеризован и превращен в предполагаемый оптически активный монатин, эффективность способа была бы дополнительно увеличена.
В качестве способов рацемизации оптически активных аминокислот были известны, например, способы рацемизации обработкой сильными кислотами или сильными щелочами или в условиях более высокой температуры или способы рацемизации при относительно умеренных условиях в присутствии альдегидов. Согласно этим способам максимальные выходы составляют около 50%. Поэтому об этих способах нельзя говорить как об эффективных способах рацемизации. Был известен способ рацемизации и осаждения для получения предполагаемого оптического изомера с более высоким выходом в комбинации с конкретным оптическим изомером (см. Tetrahedron, 1997, Vol. 53, No. 28, p. 9417-9476). Огромное число проб и ошибок было совершено при обнаружении такой комбинации.
Раскрытие изобретения
Целью изобретения является разработка способа эффективного получения монатина с одинаковыми конфигурациями в положениях 2 и 4 или его соли.
В результате проведения тщательных исследований и их анализа авторами было обнаружено, что путем осуществления реакции изомеризации в положении 2 монатина с различными конфигурациями в положениях 2 и 4 в присутствии альдегида в присутствии конкретного растворителя и при конкретном рН и при одновременном селективном осаждении только требуемого монатина с одинаковыми конфигурациями в положениях 2 и 4 равновесие реакции изомеризации значительно смещается в сторону требуемого оптически активного монатина, так что монатин может быть получен эффективным способом. Таким образом было осуществлено изобретение.
В частности, настоящее изобретение включает следующие аспекты.
[1] Способ получения монатина, имеющего одинаковые конфигурации в положениях 2 и 4, или его соли, включающий стадию реакции изомеризации в положении 2 монатина, имеющего различные конфигурации в положениях 2 и 4, в смешанном растворителе из воды и органического растворителя в присутствии альдегида при значении рН от 4 до 11 и одновременную кристаллизацию монатина, имеющего одинаковые конфигурации в положениях 2 и 4, или его соли.
[2] Способ получения монатина в конфигурации (2R, 4R) или его соли, включающий стадию реакции изомеризации в положении 2 монатина в конфигурации (2S, 4R) в смешанном растворителе из воды и органического растворителя в присутствии альдегида при значении рН от 4 до 11 и одновременную кристаллизацию монатина в конфигурации (2R, 4R) или его соли.
[3] Способ получения монатина в конфигурации (2S, 4S) или его соли, включающий стадию реакции изомеризации в положении 2 монатина в конфигурации (2R, 4S) в смешанном растворителе из воды и органического растворителя в присутствии альдегида при значении рН от 4 до 11 и одновременную кристаллизацию монатина в конфигурации (2S, 4S) или его соли.
[4] Способ получения (2R, 4R)-монатина, представленного формулой (2), или его соли, включающий стадию реакции изомеризации в положении 2 (2S, 4R)-монатина, представленного формулой (1), в смешанном растворителе из воды и органического растворителя в присутствии альдегида при значении рН от 4 до 11 и одновременную кристаллизацию (2R, 4R)-монатина или его соли:
[5] Способ получения (2S, 4S)-монатина, представленного формулой (4), или его соли, включающий стадию реакции изомеризации в положении 2 (2R, 4S)-монатина, представленного формулой (3), в смешанном растворителе из воды и органического растворителя в присутствии альдегида при значении рН от 4 до 11 и одновременную кристаллизацию (2S, 4S)-монатина или его соли:
[6] Способ получения (2R, 4R)-монатина, представленного формулой (2), или его соли, включающий стадию реакции изомеризации в положении 2 (2S, 4R)-монатина, представленного формулой (1), в смеси (2S, 4R)-монатина и (2R, 4R)-монатина в смешанном растворителе из воды и органического растворителя в присутствии альдегида при значении рН от 4 до 11 и одновременную кристаллизацию (2R, 4R)-монатина или его соли:
[7] Способ получения (2S, 4S)-монатина, представленного формулой (4), или его соли, включающий стадию реакции изомеризации в положении 2 (2R, 4S)-монатина, представленного формулой (3), в смеси (2R, 4S)-монатина и (2S, 4S)-монатина в смешанном растворителе из воды и органического растворителя в присутствии альдегида при значении рН от 4 до 11 и одновременную кристаллизацию (2S, 4S)-монатина или его соли:
[8] Способ, описанный выше в п.п. 1-7, где органическим растворителем является спирт.
[9] Способ, описанный выше в п.п. 1-8, где реакцию изомеризации и кристаллизацию проводят при значении рН от 4,5 до 10.
[10] Способ, описанный выше в п.п. 1-8, где реакцию изомеризации и кристаллизацию проводят при значении рН от 5 до 9.
Согласно изобретению в дальнейшем фраза “одинаковые конфигурации в положениях 1 и 2” означает, что конфигурации в положениях 2 и 4 представляют собой обе конфигурации R или обе конфигурации S, если конфигурации выражают в виде R/S. Фраза "различные конфигурации в положениях 2 и 4" означает, что любая одна из конфигураций в положениях 2 и 4 является конфигурацией S, в то время как другая оставшаяся конфигурация представляет собой R, когда конфигурации выражают в виде R/S.
Наилучший способ осуществления данного изобретения
Способ получения (2R, 4R)-монатина или (2S, 4S)-монатина по данному изобретению включает стадию осуществления одновременно реакции изомеризации в положении 2 (2S, 4R)-монатина или (2R, 4S)-монатина и кристаллизации (2R, 4R)-монатина или (2S, 4S)-монатина в присутствии альдегида в смешанном растворителе из воды и органического растворителя, причем рН находится в диапазоне от 4 до 11.
Монатин, подлежащий использованию в способе по данному изобретению, включает не только (2S, 4R)-монатин или (2R, 4S)-монатин, взятые отдельно, но также смеси (2S, 4R)-монатина и (2R, 4R)-монатина при соответствующих соотношениях и смеси (2R, 4S)-монатина или (2S, 4S)-монатина при соответствующих соотношениях.
Способ по изобретению, в частности, предпочтительно используют при необходимости получения селективного выхода (2R, 4R)-монатина из монатина, оптически активного в положении 4, где (2S, 4R)-монатин и (2R, 4R)-монатин находятся в соответствующем соотношении или при необходимости получения селективного выхода (2S, 4S)-монатина из монатина, оптически активного в положении 4, где (2R, 4S)-монатин и (2S, 4S)-монатин находятся при соответствующем соотношении.
Монатин, подлежащий использованию в качестве исходного вещества для способа по изобретению, может быть в любой форме различных солей, такой как соль натрия, соль калия и соль аммония. Равно как и (2R, 4R)-монатин и (2S, 4S)-монатин, полученные способом по изобретению, могут быть также в любой форме различных солей.
Ниже иллюстрируется способ получения оптически активного монатина, описанный в описании международной публикации WO 03/059865. Например, (4S)-4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-гидроксииминоглутаровую кислоту, представленную формулой (6), гидрируют в присутствии катализатора, такого как родий на углероде, получая реакционную смесь, содержащую (2R, 4S)-монатин и (2S, 4S)-монатин:
Путем отфильтровывания катализатора от реакционной смеси и затем кристаллизации продукта в смешанном растворителе из воды и спирта можно селективно получить (2S, 4S)-монатин.
В этом случае (2R, 4S)-монатин, содержащийся в реакционной смеси, выделяется в маточный раствор. Однако, осуществляя одновременно кристаллизацию и реакцию изомеризации в конкретных условиях в соответствии с предлагаемым способом, (2R, 4S)-монатин превращают в (2S, 4S)-монатин, тем самым получая (2S, 4S)-монатин более эффективным способом.
Маточный раствор, оставшийся после кристаллизации, после выделения (2S, 4S)-монатина из реакционной смеси (2R, 4S)-монатина и (2S, 4S)-монатина, содержит (2R, 4S)-монатин в виде оптического изомера в положении 2 предполагаемого (2S, 4S)-монатина при более высоком отношении, чем предполагаемый монатин. Способ по данному изобретению может быть также применен к маточному раствору, чтобы изомеризовать (2R, 4S)-монатин в (2S, 4S)-монатин, который затем выделяют из маточного раствора. Учитывая эффективность реакции изомеризации, данное изобретение предпочтительно применяют не к реакционной смеси до кристаллизации, а к маточному раствору, содержащему предполагаемый изомер при более высоком отношении после кристаллизации. Как описано выше, кристалл (2S, 4S)-монатина, полученный из маточного раствора после кристаллизации способом по изобретению, рециркулируют на любой одной из стадий ряда обработок монатина, чтобы повысить продуктивность. Например, кристалл монатина добавляют к реакционной смеси на стадии кристаллизации (2S, 4S)-монатина из реакционной смеси (2R, 4S)-монатина и (2S, 4S)-монатина, чтобы более эффективно получить (2S, 4S)-монатин. Когда чистота (2S, 4S)-монатина высока, как получено из маточного раствора после кристаллизации, кристалл может быть смешан фактически с кристаллом (2S, 4S)-монатина, полученного кристаллизацией из реакционной смеси.
Случай получения (2S, 4S)-монатина иллюстрирован и описан выше. Это же справедливо и в случае получения (2R, 4R)-монатина.
Согласно способу по изобретению для реакции изомеризации используют альдегид. В качестве альдегида подходят алифатический или ароматический альдегид.
В качестве алифатического альдегида могут быть использованы насыщенные или ненасыщенные альдегиды с 1-7 углеродных атомов, например, формальдегид, ацетоальдегид, пропиональдегид, н-бутилальдегид, 1-бутилальдегид, н-валеральдегид, капрональдегид, н-гептилальдегид, акролеин и метакролеин.
В качестве ароматического альдегида могут быть использованы, например, бензальдегид, салицилальдегид м-гидроксибензальдегид, п-гидроксибензальдегид, о-нитробензальдегид, п-нитробензальдегид, 5-нитросалицилальдегид, анисовый альдегид, о-ванилин, ванилин, фурфураль и пиридоксаль.
В качестве альдегида особенно предпочтительны салицилальдегид, пиридоксаль и о-ванилин.
Такой альдегид может быть использован в диапазоне от 0,01 до 1 молярного эквивалента, предпочтительно от 0,05 до 0,5 молярного эквивалента по отношению к монатину, имеющемуся в системе.
Реакцию изомеризации и кристаллизацию согласно способу по изобретению осуществляют одновременно в присутствии альдегида, в то время как в качестве растворителей (растворитель для реакции и растворители для кристаллизации) используют смешанный растворитель из воды и органического растворителя. В качестве органического растворителя используют органический растворитель, смешивающийся с водой. В частности, предпочтительными являются спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и изопропанол. В качестве органического растворителя можно смешать вместе и использовать два различных типа органических растворителей. Отношение органического растворителя и воды предпочтительно устанавливают в пределах от 1:0,01 до 1:1, более предпочтительно от 1:0,1 до 1:0,5, в виде объемного отношения органический растворитель:вода. Когда доля воды выше, кристаллизация, вероятно, происходит с большими трудностями. Если доля органического растворителя выше, это также неблагоприятно, поскольку исходный монатин хуже растворяется в таком растворителе.
Температуру реакции изомеризации и кристаллизации устанавливают в диапазоне предпочтительно от 0 до 100°C, более предпочтительно от 40 до 80°C. Продолжительность реакции изомеризации и кристаллизации находится в диапазоне предпочтительно от 10 часов до 2 недель, более предпочтительно от 15 часов до 10 дней.
pH устанавливают в диапазоне от 4 до 13, предпочтительно от 4,5 до 10, более предпочтительно от 5 до 9. pH можно регулировать, используя кислоту или щелочь. Кислота включает, но не ограничиваясь ими, органические кислоты, такую как уксусная кислота, или неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота и серная кислота. Щелочь включает, например, но не ограничиваясь ими, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия, или органические основания, такие как аммиак и амин. Когда значение pH слишком низкое, повышается вероятность кристаллизации (2R, 4S)-монатина или (2S, 4R)-монатина. Если значение pH слишком высокое, это невыгодно, поскольку кристаллы почти не осаждаются.
Далее изобретение подробно иллюстрируется нижеследующими примерами. Однако примеры никоим образом не ограничивают данное изобретение. В Примерах оптическую чистоту определяют методом ВЭЖХ при нижеследующих условиях.
<Колонка для выделения оптического изомера>
SUMICHIRAL OA-7100, производимая SUMIKA ANALYSIS CENTER
<Элюэнт>
20 мМ фосфатный буфер (pH 2,8) : ацетонитрил - 7:3
<Температура колонки>
10°C
<Скорость потока>
0,6 мл/мин
<Ссылочный пример 1>
Получение 4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-кетоглутаровой кислоты
Индолпировиноградную кислоту (12,30 г; 58,7 моль, с чистотой 97,0 %, по массе (в дальнейшем аббревиатура - мас.%)) добавляют к и растворяют в 2,45 г гидроксида натрия, растворенного в 209 ммоль воды. К полученному раствору в атмосфере азота при 35°C на протяжении 2 часов добавляют 47,61 г 25 мас.% водного раствора гидроксида натрия и раствор смеси 25,85 г (293,5 ммоль) пировиноградной кислоты и 25,85 г воды, в то время как реакционную систему поддерживают при рН 11,0. Затем полученную смесь перемешивают в течение 14 часов. Таким образом получают реакционный раствор, содержащий 4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-кетоглутаровую кислоту (выход по отношению к индолпировиноградной кислоте составлял 44,1%). К реакционному раствору для нейтрализации (рН 6,91) добавляют 3,60 г 1N хлористоводородной кислоты, получая 275 мл нейтрализованного реакционного раствора.
168 мл полученного таким образом нейтрализованного реакционного раствора загружают в колонку (диаметром 4,8 см) с полимером, содержащую 840 мл синтетического адсорбирующего агента (DIAION-SP207, изготовленного Mitsubishi Chemical), и элюируют чистой водой при скорости потока 23,5 мл/мин, выделяя от 1,7 до 2,9 L/L-R и получая 4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-кетоглутаровую кислоту с выходом 66,3%.
(ЯМР-спектр)
1Н-ЯМР (400 МГц, D2O) δ: 3,03 (д, 1Н, J=14,6 Гц), 3,11 (д, 1Н, J=14,6 Гц), 3,21 (д, 1Н, J=18,1 Гц), 3,40 (д, 1Н, J=18,1 Гц), 7,06-7,15 (м, 3Н), 7,39 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,66 (д, 1Н, J=7,8 Гц).
13С-ЯМР (400 МГц, D2O) δ: 35,43, 47,91, 77,28, 109,49, 112,05, 119,44, 119,67, 121,91, 125,42, 128,41, 136,21, 169,78, 181,43, 203,58.
(Масс-спектр)
ЭРИ-МС (масс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией; ESI-MS;) теоретическое значение: C14H13N06 = 291,07
ЭРИ-МС экспериментальное значение: 290,02 [M-H]-
<Ссылочный пример 2>
Получение 4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-гидроксииминоглутаровой кислоты
1,0 г (4,92 ммоль) Индол-3-пировиноградной кислоты добавляют к и растворяют в 10 мл водного насыщенного раствора карбоната натрия. Затем полученный раствор доводят до рН 12,55, используя 25% водный раствор гидроксида натрия. После добавления к раствору 1,3 г (14,8 ммоль) пировиноградной кислоты полученный раствор доводят до pH 12,6, используя 25% водный раствор гидроксида натрия и подвергают взаимодействию при температуре окружающей среды в течение 2 часов, получая реакционный раствор, содержащий 4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-кетоглутаровую кислоту. В то время как раствор поддерживают около нейтрального рН, используя 25% водный раствор гидроксида натрия, к раствору добавляют 1,37 г (19,7 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Используя концентрированную хлористоводородную кислоту, реакционный раствор доводят до кислого рН и экстрагируют органические вещества этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным хлоридом натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Затем полученный слой концентрируют, получая остаток. Остаток перекристаллизовывают из 28% водного аммиака и этанола, получая кристаллическую соль аммония (0,52 г; 1,5 ммоль) 4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-гидроксииминоглутаровой кислоты (при выходе 31% против индол-3-пировиноградной кислоты).
(ЯМР-спектр)
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,66 (с, 2Н), 2,89 (д, 1Н, J=14,4 Гц), 3,04 (д, 1Н, J=14,4 Гц), 6,89-6,94 (м, 1Н), 6,97-7,03 (м, 1Н), 7,11 (д, 1Н, J=2,8 Гц), 7,27 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,53 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 10,71 (шир.с, 1Н).
(Масс-спектр)
ЭРИ-МС теретическое значение: C14H14N2О6=306,28
ЭРИ-МС экспериметальное значение: 305,17 [M-H]-
<Ссылочный пример 3>
Получение 4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-гидроксииминоглутаровой кислоты
10,0 г (49,2 ммоль) Индол-3-пировиноградной кислоты добавляют к и растворяют в 98 мл водного насыщенного раствора карбоната натрия. Затем полученный раствор доводят до pH 12,4, используя 25% водный раствор гидроксида натрия. После добавления к раствору 16,3 г (147,6 ммоль) пирувата натрия полученную смесь подвергают взаимодействию при температуре окружающей среды в течение 2 часов, получая реакционный раствор, содержащий 4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-кетоглутаровую кислоту. В то время как раствор поддерживают около нейтрального pH, используя 25% водный раствор гидроксида натрия, к раствору добавляют 13,7 г (197 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Используя концентрированную хлористоводородную кислоту, реакционный раствор доводят до кислого pH и экстрагируют органические вещества в этилацетате. Органический слой промывают насыщенным водным хлоридом натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Затем полученный слой концентрируют, получая остаток. Остаток перекристаллизовывают из 28% водного аммиака и этанола, получая кристаллическую соль диаммония (5,51 г; 16,2 ммоль) 4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-гидроксииминоглутаровой кислоты (при выходе 32% против индол-3-пировиноградной кислоты).
<Ссылочный пример 4>
Получение 4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-гидроксииминоглутаровой кислоты
73,8 г (352 ммоль) Индол-3-пировиноградной кислоты добавляют к и растворяют в 917 мл 1,6 мас.% водного раствора гидроксида натрия. Затем полученный реакционный раствор доводят до 35°C. В то время как раствор поддерживают при pH 11,1, используя 30% водный раствор гидроксида натрия, к смеси по каплям на протяжении 2 часов добавляют 310,2 г (1761 ммоль) 50% водного раствора пировиноградной кислоты. После протекания реакции в течение еще 4,5 часов получают реакционный раствор, содержащий 4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-кетоглутаровую кислоту. В то время как раствор поддерживают при pH 7, используя 30% водный раствор гидроксида натрия, к раствору добавляют 367,2 г (2114 ммоль) 40% раствора гидрохлорида гидроксиламина и перемешивают при 5°C в течение 17,5 часов. Используя концентрированную хлористоводородную кислоту, реакционный раствор доводят до pH 2 и экстрагируют органические вещества этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным хлоридом натрия и концентрируют, получая остаток. Остаток перекристаллизовывают из 60 мл 28% водного аммиака и 1350 мл 2-пропанола, получая кристаллическую соль диаммония (43,4 г; 142 ммоль) 4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-гидроксииминоглутаровой кислоты (при выходе 40% против индол-3-пировиноградной кислоты).
<Ссылочный пример 5>
Получение соли (R)-(+)-1-фенилэтиламина (4S)-4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-гидроксииминоглутаровой кислоты
44,7 г (0,131 моль) аммонийной соли 4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-гидроксииминоглутаровой кислоты растворяют в 500 мл воды при 25°C. Полученный водный раствор доводят до pH 2, используя 25,5 г 36% хлористоводородной кислоты. Кислый раствор экстрагируют в 1300 мл этилацетата. Этилацетатный раствор промывают 200 мл водного насыщенного хлорида натрия. К полученному этилацетатному раствору добавляют 500 мл водного раствора карбоната натрия (13,9 г (0,131 моль) карбоната натрия) и перемешивают, чтобы разделить водный щелочной раствор от этилацетата. К полученному водному щелочному раствору добавляют 23,1 г 36% хлористоводородной кислоты, чтобы довести рН раствора до 2. К полученному кислому раствору по каплям добавляют 6,99 г (57,6 ммоль) (R)-(+)-1-фенилэтиламина, перемешивают при 25°C в течение одного часа. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и сушат при пониженном давлении, получая соль (R)-(+)-1-фенилэтиламина и (4S)-4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-гидроксиминоглутаровой кислоты (21,8 г; 47,8 ммоль) (с выходом 72,7% и оптической чистотой 87,4%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 1,48 (д, 3Н, J=6,8 Гц), 2,63 (д, 1Н, J=14,0 Гц), 2,70 (д, 1Н, J=14,0 Гц), 2,90 (д, 1Н, J=14,1 Гц), 3,06 (д, 1Н, J=14,1 Гц), 4,40 (кв, 1Н, J=6,8 Гц), 6,91-7,54 (м, 10Н).
<Ссылочный пример 6>
Получение соли (S)-(-)-1-фенилэтиламина (4R)-4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-гидроксииминоглутаровой кислоты
После отделения кристаллов, полученных в Примере 5, к фильтрату далее по каплям добавляют 7,12 г (58,7 моль) (S)-(-)-1-фенилэтиламина и перемешивают при 25°C в течение одного часа. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и сушат при пониженном давлении, получая (23,8 г; 53,3 ммоль) соль (S)-(-)-1-фенилэтиламина и (4R)-4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-гидроксииминоглутаровой кислоты (с выходом 81,1% и оптической чистотой 92,1%).
<Ссылочный пример 7а>
Получение аммонийной соли (4S)-4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-гидроксииминоглутаровой кислоты
200 мл воды и 18,5 г 28% водного аммиака добавляют к 21,8 г (51,0 моль) соли (R)-(+)-1-фенилэтиламина (4S)-4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-гидроксииминоглутаровой кислоты для растворения кислоты и к этому раствору добавляют 200 мл толуола и перемешивают. Водный слой после экстракции нагревают до 60°C. К полученному водному раствору по каплям добавляют 900 мл 2-пропанола на протяжении 2 часов. Полученный водный раствор 2-пропанола охлаждают до 10°С на протяжении 5 часов. Затем перемешивание проводят при 10°C в течение 10 часов. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и сушат при пониженном давлении, получая 14,75 г аммонийной соли (4S)-4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-гидроксииминоглутаровой кислоты (с выходом 85,1% и оптической чистотой 99,0%).
Температура плавления: 205°C (разложение)
Удельное вращение; [α]20 D+13,4 (c=1,00, H2О)
<Ссылочный пример 7b>
Получение аммонийной соли (4R)-4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-гидроксииминоглутаровой кислоты
Как описано выше в Ссылочном примере, 16,2 г аммонийной соли (4R)-4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-гидроксииминоглутаровой кислоты получают из 23,8 г (53,3 ммоль) соли (R)-(+)-1-фенилэтиламина (4R)-4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-гидроксииминоглутаровой кислоты (с выходом 89,3% и оптической чистотой 99,9%).
Удельное вращение: [α]20 D-13,6 (c=1,00, H2О)
<Ссылочный пример 8>
Получение (2R, 4R)-монатина
13,2 г (38,7 ммоль) аммонийной соли (4R)-4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-гидроксииминоглутаровой кислоты, полученной в Ссылочном примере 7, добавляют к и растворяют в 135 мл 28% водного аммиака и к этому раствору добавляют 6,93 г 5% родия на углероде (50%-влажный продукт) и подвергают взаимодействию при давлении водорода 1 МПа и 25°C. Через 24 часа катализатор отфильтровывают (при помощи 0,2-микронного фильтра). В полученном фильтрате растворяют 2,54 г (18,4 ммоль) карбоната калия. Раствор концентрируют. К 32,7 г полученного концентрата добавляют 20 мл воды и 45 мл этанола, перемешивают при 25°C, и к этому по каплям добавляют 60 мл этанола на протяжении 3 часов. Затем перемешивание проводят при 25°C в течение 20 часов для кристаллизации. 9,78 г образовавшихся влажных кристаллов растворяют в 12 мл воды и к этому раствору добавляют 24 мл этанола и дополнительно по каплям добавляют 51 мл этанола на протяжении 3 часов. Этанольный раствор охлаждают до 15°C на протяжении 4 часов и перемешивают при 15°C в течение 10 часов. 7,08 г полученного влажного кристаллического вещества сушат при пониженном давлении, получая 5,7 г калиевой соли предполагаемого (2R, 4R)-монатина.
1Н-ЯМР (400 МГц, D2О) δ: 2,06 (дд, 1Н, J=11,8, 15,3 Гц), 2,67 (дд, 1Н, J=2,0, 15,2 Гц), 3,08 (д, 1Н, J=14,4 Гц), 3,28 (д, 1Н, J=14,4 Гц), 3,63 (дд, 1Н, J=2,2, 12,2 Гц), 7,12-7,16 (м, 1Н), 7,20-7,24 (м, 2Н), 7,48-7,49 (м, 1Н), 7,71-7,73 (м, 1Н).
ЭРИ-МС теоретическое значение: C14H16N2О5=292,29
ЭРИ-МС экспериментальное значение: 291,28 [M-H]-
<Пример 1>
170 г маточного раствора для кристаллизации, полученного в Ссылочном примере 8, концентрируют до 25 г (содержащий 6,65 г (19,1 ммоль) монатина; (2S, 4R):(2R, 4R)=74:26), который затем доводят до рН 6,6, используя 0,69 г 35% хлористоводородной кислоты. К полученному раствору добавляют 0,467 г (3,82 ммоль) салицилальдегида и к этому добавляют 25 мл этанола и перемешивают при продувке азотом при 65°C в течение 189 часов, подвергая осуществлению одновременно реакции изомеризации и кристаллизации. Во время протекания реакции реакционный раствор периодически доводят до рН 6,6, используя 35% хлористоводородную кислоту. Соотношение изомеров монатина в реакционном растворе, в суспензии, составляло (2S, 4R):(2R, 4R)=11:89. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрацией (5,14 г влажных кристаллов) и сушат при пониженном давлении, получая калиевую соль (3,98 г; 11,0 ммоль) требуемого (2R, 4R)-монатина (чистота 99,3% согласно ВЭЖХ).
<Пример 2>
Используя 0,788 г (3,82 ммоль) гидрохлорида пиридоксаля вместо салицилальдегида, используемого в Примере 1, перемешивание проводят при 65°C в течение 18 часов, для одновременного протекания реакции изомеризации и кристаллизации. Соотношение изомеров монатина в реакционном растворе, в суспензии, составляло (2S, 4R):(2R, 4R)=34:66. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрацией, получая 19 г влажного кристаллического вещества. Соотношение изомеров монатина во влажном кристаллическом веществе составляло (2S, 4R):(2R, 4R)=27:73.
<Ссылочный пример 9>
Получение смеси (2R, 4R)-монатина и (2S, 4S)-монатина
Соль аммония (7,0 г; 20,6 ммоль) 4-гидрокси-4-(3-индолилметил)-2-гидроксииминоглутаровой кислоты, полученную в Ссылочном примере 4, растворяют в 60 мл 28% водного аммиака и к этому раствору добавляют 3,69 г 5% родия на углероде (50%-влажный продукт) и подвергают взаимодействию при давлении водорода 1 МПа и 25°C. Через 24 часа катализатор отфильтровывают (при помощи 0,2-микронного фильтра). Полученный раствор концентрируют. К 28,2 г полученного концентрата добавляют 28,8 мл воды и 1,18 г уксусной кислоты и перемешивают при 25°C в течение 1,5 часов для кристаллизации. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и отделяют, получая 7,77 г влажных кристаллов. Влажные кристаллы сушат при пониженном давлении, получая свободную форму (5,45 г) предполагаемой смеси (2R, 4R)-монатина и (2S, 4S)-монатина (чистота 87,3%).
1Н-ЯМР (400 МГц, D2О) δ: 2,06 (дд, 1Н, J=11,8, 15,3 Гц), 2,67 (дд, 1Н, J=2,0, 15,2 Гц), 3,08 (д, 1Н, J=14,4 Гц), 3,28 (д, 1Н, J=14,4 Гц), 3,63 (дд, 1Н, J=2,2, 12,2 Гц), 7,12-7,16 (м, 1Н), 7,20-7,24 (м, 2Н), 7,48-7,49 (м, 1Н), 7,71-7,73 (м, 1Н).
ЭРИ-МС теоретическое значение: C14H16N2О5=292,29
ЭРИ-МС экспериментальное значение: 291,28 [M-H]-
<Пример 3>
55,2 г Маточного раствора для кристаллизации, полученного в Ссылочном примере 9, концентрируют до 7,7 г (содержащий 2,00 г (5,77 ммоль) монатина; (2S, 4R):(2R, 4S):(2R, 4R):(2S, 4S)=84,6: 84,6:15,4:15,4), который затем доводят до pH 5, используя 1,17 г уксусной кислоты. Добавляют 0,141 г (1,15 ммоль) салицилальдегида и затем добавляют 17,5 мл метанола и полученную смесь перемешивают в потоке азота при 65°C в течение 143 часов для одновременного осуществления реакции изомеризации и кристаллизации. Во время протекания реакции, реакционный раствор периодически доводят до pH 5, используя уксусную кислоту. Соотношение изомеров монатина в реакционном растворе, в суспензии, составляло (2S, 4R):(2R, 4S):(2R, 4R):(2S, 4S)=18,6:18,6:81,4:81,4. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрацией (1,95 г влажных кристаллов) и сушат при пониженном давлении, получая кристаллы (1,31 г) свободной формы смеси монатина (с выходом 69,8%). Соотношение изомеров монатина составляло (2S, 4R):(2R, 4S):(2R, 4R):(2S, 4S)=13,0:13,0:87,0: 87,0.
Затем 1,31 г полученного выше кристаллического вещества смешивают с 5,45 г кристаллического вещества, полученного в Ссылочном примере 9. Затем смесь диспергируют в 15 мл воды и к этому добавляют 2,42 мл 8N водного раствора гидроксида натрия для растворения. К полученному раствору при 35°C добавляют 15 мл метанола и к этому дополнительно по каплям добавляют 70 мл метанола на протяжении 2 часов. После завершения капельного добавления метанольный раствор охлаждают до 10°C на протяжении 2,5 часов и перемешивают при 10°C в течение 30 минут для кристаллизации. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и отделяют (5,47 г влажных кристаллов), сушат при пониженном давлении, получая натриевую соль (4,24 г) предполагаемой смеси (2R, 4R)-монатина и (2S, 4S)-монатина (с чистотой 99,1%).
1Н-ЯМР (400 МГц, D2О) δ: 2,06 (дд, 1Н, J=11,8, 15,3 Гц), 2,67 (дд, 1Н, J=2,0, 15,2 Гц), 3,08 (д, 1Н, J=14,4 Гц), 3,28 (д, 1Н, J=14,4 Гц), 3,63 (дд, 1Н, J=2,2, 12,2 Гц), 7,12-7,12 (м, 1Н), 7,20-7,24 (м, 2Н), 7,48-7,49 (м, 1Н), 7,71-7,73 (м, 1Н).
ЭРИ-МС теоретическое значение: C14H16N2О5 = 292,29
ЭРИ-МС экспериментальное значение; 291,28 [M-H]-
Сравнительный пример 1
170 г Маточного раствора для кристаллизации, полученного в Ссылочном примере 8, концентрируют до 25 г (содержащий 6,65 г (19,1 ммоль) монатина; (2S, 4R):(2R, 4R)=74:26), который затем доводят до pH 14, используя 1,75 г 50% гидроксида калия. К полученному раствору добавляют 0,467 г (3,82 ммоль) салицилальдегида и к этому добавляют 25 мл этанола и перемешивают при 65°C в течение 64 часов. Однако никаких кристаллов не осаждается. Соотношение изомеров монатина в реакционном растворе составляло (2S, 4R):(2R, 4R)=45:55.
Промышленная применимость
Согласно данному изобретению монатин с различными конфигурациями в положениях 2 и 4 может быть превращен эффективным способом в требуемый монатин с одинаковыми конфигурациями в положениях 2 и 4 посредством реакции изомеризации. Таким образом, (2R, 4R)-монатин и (2S, 4S)-монатин могут быть получены эффективным способом, что является полезным в промышленном отношении.
Настоящая заявка основана на японской патентной заявке 2004-053717, поданной в Японии, содержание которой в полном объеме включено в данное описание.
Claims (12)
1. Способ получения монатина, имеющего одинаковые конфигурации в положениях 2 и 4, или его соли, включающий стадию реакции изомеризации в положении 2 монатина, имеющего различные конфигурации в положениях 2 и 4, в смешанном растворителе из воды и органического растворителя в присутствии альдегида при значении рН от 4 до 11 и одновременную кристаллизацию монатина, имеющего одинаковые конфигурации в положениях 2 и 4, или его соли.
2. Способ получения монатина в конфигурации (2R, 4R) или его соли, включающий стадию реакции изомеризации в положении 2 монатина в конфигурации (2S, 4R) в смешанном растворителе из воды и органического растворителя в присутствии альдегида при значении рН от 4 до 11 и одновременную кристаллизацию монатина в конфигурации (2R, 4R) или его соли.
3. Способ получения монатина в конфигурации (2S, 4S) или его соли, включающий стадию реакции изомеризации в положении 2 монатина в конфигурации (2R, 4S) в смешанном растворителе из воды и органического растворителя в присутствии альдегида при значении рН от 4 до 11 и одновременную кристаллизацию монатина в конфигурации (2S, 4S) или его соли.
4. Способ получения (2R, 4R)-монатина, представленного формулой (2), или его соли, включающий стадию реакции изомеризации в положении 2 (2S,4R)-монатина, представленного формулой (1), в смешанном растворителе из воды и органического растворителя в присутствии альдегида при значении рН от 4 до 11 и одновременную кристаллизацию (2R,4R)-монатина или его соли:
5. Способ получения (2S,4S)-монатина, представленного формулой (4), или его соли, включающий стадию реакции изомеризации в положении 2 (2R,4S)-монатина, представленного формулой (3), в смешанном растворителе из воды и органического растворителя в присутствии альдегида при значении рН от 4 до 11 и одновременную кристаллизацию (2S,4S)-монатина или его соли:
6. Способ получения (2R,4R)-монатина, представленного формулой (2), или его соли, включающий стадию реакции изомеризации в положении 2 (2S,4R)-монатина, представленного формулой (1), в смеси (2S,4R)-монатина и (2R,4R)-монатина в смешанном растворителе из воды и органического растворителя в присутствии альдегида при значении рН от 4 до 11 и одновременную кристаллизацию (2R,4R)-монатина или его соли:
7. Способ получения (2S,4S)-монатина, представленного формулой (4), или его соли, включающий стадию реакции изомеризации в положении 2 (2R,4S)-монатина, представленного формулой (3), в смеси (2R, 4S)-монатина и (2S,4S)-монатина в смешанном растворителе из воды и органического растворителя в присутствии альдегида при значении рН от 4 до 11 и одновременную кристаллизацию (2S,4S)-монатина или его соли:
8. Способ по любому из пп.1-7, где органическим растворителем является спирт.
9. Способ по любому из пп.1-7, где реакцию изомеризации и кристаллизацию проводят при значении рН от 4,5 до 10.
10. Способ по п.8, где реакцию изомеризации и кристаллизацию проводят при значении рН от 4,5 до 10.
11. Способ по любому из пп.1-7, где реакцию изомеризации и кристаллизацию проводят при значении рН от 5 до 9.
12. Способ по п.8, где реакцию изомеризации и кристаллизацию проводят при значении рН от 5 до 9.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004-053717 | 2004-02-27 | ||
| JP2004053717 | 2004-02-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006134276A RU2006134276A (ru) | 2008-04-10 |
| RU2351587C2 true RU2351587C2 (ru) | 2009-04-10 |
Family
ID=34908757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006134276/04A RU2351587C2 (ru) | 2004-02-27 | 2005-01-18 | Способ получения монатина |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7396941B2 (ru) |
| EP (1) | EP1719758B1 (ru) |
| JP (2) | JP5319885B2 (ru) |
| KR (1) | KR101070183B1 (ru) |
| CN (1) | CN1922140B (ru) |
| CA (1) | CA2557274C (ru) |
| RU (1) | RU2351587C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005082850A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2505606C2 (ru) * | 2010-10-14 | 2014-01-27 | Адзиномото Ко., Инк. | Способ получения монатина |
| US8771997B2 (en) | 2011-04-20 | 2014-07-08 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for producing monatin using an L-amino acid aminotransferase |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2409968A1 (en) * | 2001-11-30 | 2012-01-25 | Ajinomoto Co., Inc. | Crystals of non-natural-type stereoisomer salt of monatin and use thereof |
| CN100465156C (zh) * | 2001-12-27 | 2009-03-04 | 味之素株式会社 | 谷氨酸化合物及其制备中间体的制造方法与为此所用的新型中间体 |
| US7297800B2 (en) * | 2001-12-27 | 2007-11-20 | Ajinomoto Co., Inc. | Process of producing glutamate derivatives |
| US8372989B2 (en) | 2002-04-23 | 2013-02-12 | Cargill, Incorporated | Polypeptides and biosynthetic pathways for the production of monatin and its precursors |
| US7572607B2 (en) | 2002-04-23 | 2009-08-11 | Cargill, Incorporated | Polypeptides and biosynthetic pathways for the production of monatin and its precursors |
| RU2307871C2 (ru) | 2002-08-26 | 2007-10-10 | Адзиномото Ко., Инк. | НОВАЯ АЛЬДОЛАЗА И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ α-КЕТОКИСЛОТ |
| EP2050821A3 (en) * | 2002-12-09 | 2009-05-13 | Ajinomoto Co., Inc. | Mutated D-aminotransferase and method for producing optically active glutamic acid derivatives using the same |
| KR20060061811A (ko) * | 2003-08-01 | 2006-06-08 | 카아길, 인코포레이팃드 | 모나틴 식탁용 감미제 조성물 및 이의 제조 방법 |
| EP1653810B1 (en) * | 2003-08-14 | 2007-04-25 | Cargill, Incorporated | Chewing gum compositions comprising monatin and methods of making same |
| EP1657985A1 (en) * | 2003-08-25 | 2006-05-24 | Cargill Inc. | Beverage compositions comprising monatin and methods of making same |
| ATE498691T1 (de) | 2003-10-21 | 2011-03-15 | Cargill Inc | Herstellung von monatin und monatinvorstufen |
| EP1719758B1 (en) * | 2004-02-27 | 2012-02-22 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing monatin |
| US7935377B2 (en) * | 2004-06-04 | 2011-05-03 | Ajinomoto Co., Inc. | Crystals of free (2R, 4R)-monatin and use thereof |
| CA2506247C (en) * | 2004-06-07 | 2012-02-21 | Ajinomoto Co., Inc. | Novel aldolase, and method for producing optically active ihog and monatin |
| KR101216575B1 (ko) * | 2004-07-14 | 2012-12-31 | 아지노모토 가부시키가이샤 | (2ｒ,4ｒ)-모나틴 칼륨 염 결정 및 이를 함유하는 감미료조성물 |
| ATE554178T1 (de) * | 2004-10-05 | 2012-05-15 | Ajinomoto Kk | Verfahren zur herstellung von aminosäurederivaten aus hydroxyiminosäuren |
| US8158389B2 (en) | 2005-04-20 | 2012-04-17 | Cargill, Incorporated | Products and methods for in vivo secretion of monatin |
| JP5059746B2 (ja) | 2005-04-20 | 2012-10-31 | カーギル，インコーポレイティド | モナチンの生体内分泌のための生成物及び方法 |
| US8076108B2 (en) | 2005-04-26 | 2011-12-13 | Cargill, Incorporated | Polypeptides and biosynthetic pathways for the production of stereoisomers of monatin and their precursors |
| US7582455B2 (en) | 2005-04-26 | 2009-09-01 | Cargill, Incorporated | Polypeptides and biosynthetic pathways for the production of stereoisomers of monatin and their precursors |
| US9101160B2 (en) | 2005-11-23 | 2015-08-11 | The Coca-Cola Company | Condiments with high-potency sweetener |
| ES2416104T3 (es) | 2006-03-07 | 2013-07-30 | Cargill, Incorporated | Aldolasas, ácidos nucleicos que las codifican y métodos para producir y usar las mismas |
| US20090198072A1 (en) * | 2006-05-24 | 2009-08-06 | Cargill, Incorporated | Methods and systems for increasing production of equilibrium reactions |
| AU2007267618B2 (en) | 2006-05-24 | 2013-07-18 | Cargill, Incorporated | Methods and systems for increasing production of equilibrium reactions |
| JP2008074729A (ja) * | 2006-09-19 | 2008-04-03 | Sekisui Chem Co Ltd | アミノ酸の製造方法 |
| US8017168B2 (en) | 2006-11-02 | 2011-09-13 | The Coca-Cola Company | High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith |
| CN101239941B (zh) * | 2007-02-08 | 2012-02-29 | 味之素株式会社 | 光学活性化合物的制造方法 |
| US8076107B2 (en) * | 2007-10-01 | 2011-12-13 | Cargill, Incorporated | Production of monatin stereoisomers |
| US8003361B2 (en) | 2007-10-01 | 2011-08-23 | Cargill Incorporated | Production of monatin enantiomers |
| US8367847B2 (en) | 2007-10-01 | 2013-02-05 | Cargill, Incorporated | Production of monatin enantiomers |
| EP2107053A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-10-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Hydrate crystals of (2R,4R)-Monatin monosodium salt |
| US20120208244A1 (en) * | 2010-10-15 | 2012-08-16 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for producing monatin |
| WO2013073679A1 (ja) * | 2011-11-17 | 2013-05-23 | 味の素株式会社 | （２ｒ，４ｒ）モナティン多価金属塩結晶の製造方法 |
| EP3524675A1 (en) | 2018-02-13 | 2019-08-14 | ETH Zürich | Preparation of tertiary alcohols, resolution of tertiary alcohols and stereoselective deuteration or tritiation by retroaldolases |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5810544A (ja) * | 1981-07-09 | 1983-01-21 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 光学活性ｐ−ヒドロキシフエニルグリシン塩の製法 |
| JPS59128364A (ja) * | 1983-01-08 | 1984-07-24 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 光学活性アラニンの製法 |
| JPH04266864A (ja) * | 1991-02-20 | 1992-09-22 | Masakuni Matsuoka | Ｌ−ドーパの製造法 |
| EP2409968A1 (en) * | 2001-11-30 | 2012-01-25 | Ajinomoto Co., Inc. | Crystals of non-natural-type stereoisomer salt of monatin and use thereof |
| JP2003171365A (ja) * | 2001-11-30 | 2003-06-20 | Ajinomoto Co Inc | モナティン類及びその製造中間体の製造方法並びに新規中間体 |
| CN100465156C (zh) * | 2001-12-27 | 2009-03-04 | 味之素株式会社 | 谷氨酸化合物及其制备中间体的制造方法与为此所用的新型中间体 |
| JP2003292484A (ja) * | 2002-04-01 | 2003-10-15 | Ajinomoto Co Inc | γ−ヒドロキシアミノ酸誘導体及びモナティン類の製造方法 |
| JP4239600B2 (ja) * | 2003-01-24 | 2009-03-18 | 味の素株式会社 | ２ｒ−モナティンの製造方法 |
| JP5113978B2 (ja) * | 2003-11-21 | 2013-01-09 | 味の素株式会社 | グルタミン酸誘導体の有機アミン塩及びその利用 |
| EP1719758B1 (en) * | 2004-02-27 | 2012-02-22 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing monatin |
| US7935377B2 (en) * | 2004-06-04 | 2011-05-03 | Ajinomoto Co., Inc. | Crystals of free (2R, 4R)-monatin and use thereof |
| JP2007284349A (ja) * | 2004-07-27 | 2007-11-01 | Ajinomoto Co Inc | モナティンまたはその塩の製造方法 |
-
2005
- 2005-01-18 EP EP05704032A patent/EP1719758B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-01-18 JP JP2006510379A patent/JP5319885B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-18 CA CA2557274A patent/CA2557274C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-18 WO PCT/JP2005/000821 patent/WO2005082850A1/ja not_active Ceased
- 2005-01-18 KR KR1020067017284A patent/KR101070183B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-18 RU RU2006134276/04A patent/RU2351587C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-01-18 CN CN2005800057691A patent/CN1922140B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-08-18 US US11/505,997 patent/US7396941B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-01-24 JP JP2012012032A patent/JP2012082223A/ja active Pending
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| EELCO J. EBBERS ET ALL, Tetrahedron, Vol.53, 1997, 9417-9476. * |
| КРУГОШИКОВА. А. И ДР. Подслащивающие вещества в пищевой промышленности, - МВО «Агропромиздат», 1988, с.5-8, 54-56, 145, 146. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2505606C2 (ru) * | 2010-10-14 | 2014-01-27 | Адзиномото Ко., Инк. | Способ получения монатина |
| US8771997B2 (en) | 2011-04-20 | 2014-07-08 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for producing monatin using an L-amino acid aminotransferase |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5319885B2 (ja) | 2013-10-16 |
| US7396941B2 (en) | 2008-07-08 |
| JP2012082223A (ja) | 2012-04-26 |
| EP1719758A1 (en) | 2006-11-08 |
| KR20060134086A (ko) | 2006-12-27 |
| JPWO2005082850A1 (ja) | 2007-08-02 |
| CA2557274C (en) | 2012-12-04 |
| RU2006134276A (ru) | 2008-04-10 |
| CN1922140B (zh) | 2010-06-16 |
| WO2005082850A1 (ja) | 2005-09-09 |
| CA2557274A1 (en) | 2005-09-09 |
| US20070066832A1 (en) | 2007-03-22 |
| EP1719758A4 (en) | 2009-07-15 |
| CN1922140A (zh) | 2007-02-28 |
| EP1719758B1 (en) | 2012-02-22 |
| KR101070183B1 (ko) | 2011-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2351587C2 (ru) | Способ получения монатина | |
| KR100906947B1 (ko) | 글루탐산 화합물 및 이의 제조 중간체의 제조방법 및 이를 위한 신규 중간체 | |
| US7534898B2 (en) | Process for producing monatin or salt thereof | |
| KR100382633B1 (ko) | 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필유도체의제조방법 | |
| JP2009120611A (ja) | エナンチオマーとして純粋なアゼチジン−２−カルボン酸の改良された製造方法 | |
| CA2672268A1 (en) | Bisulfite purification of an alpha-keto amide | |
| FR2547816A1 (fr) | Procede de synthese de l'aspartame | |
| RU2305677C2 (ru) | Способы получения производных глутаминовой кислоты, способы получения промежуточных соединений и новое промежуточное соединение для данных способов | |
| US5900503A (en) | Process for producing optically active cyanohydrins | |
| CN108707086B (zh) | 一种(1s，4s)-n-（4-羟基四氢萘-1-基）叔丁氧基碳酰胺的纯化工艺 | |
| AU2005327440A1 (en) | Improved process for preparation of highly pure trandolapril | |
| JPH09278734A (ja) | 光学活性シアンヒドリンの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160119 |