WO2005082850A1

WO2005082850A1 - モナティンの製造方法

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Publication number: WO2005082850A1
Application number: PCT/JP2005/000821
Authority: WO
Inventors: Kenichi Mori; Tadashi Takemoto
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 2004-02-27
Filing date: 2005-01-18
Publication date: 2005-09-09
Anticipated expiration: 2006-08-27
Also published as: JP5319885B2; US7396941B2; JP2012082223A; EP1719758A1; KR20060134086A; JPWO2005082850A1; RU2351587C2; CA2557274C; RU2006134276A; CN1922140B; CA2557274A1; US20070066832A1; EP1719758A4; CN1922140A; EP1719758B1; KR101070183B1

Abstract

アルデヒド存在下、水と有機溶媒の混合溶媒中、ｐＨ４～１１の条件で、２位と４位の立体配置が異なるモナティンの２位の異性化反応と同時に、２位と４位の立体配置が同じモナティン又はその塩を晶析することにより、甘味料として有用なモナティン、特に光学活性モナティンを効率的に製造する。

Description

モナティンの製造方法技術分野

本発明は甘味料として有用なモナティンの製造方法に関し、特に光学活性モナティンを効率的に製造するための製造方法に関する。背景技術

下記式（5) で表される 4—ヒドロキ明シー 4— (3—インドリルメチル）ー2—ァミノグルタル酸（以下「モナティン」と称するこ田とがある）の（2 S, 4 S) 体は、南ァフリ力北部トランスバール（Morthern Transvaal) 地書方に自生する植物シユレ口チ卜ンィリシホリアス（Schlerochitom ilicifolius)の根皮に含まれ、ショ糖のの数百倍の甘味を有し、甘味料として有用なアミノ酸誘導体であることが知られている（特開昭 64-25757 号公報参照)。

モナティンは 2位と 4位に不斉炭素原子を有し、以下の 4種の光学異性体が存在する。

4 R) モナティン（2 R, 4 R) モナティン

(2 R, 4 S) モナティン（2 S, 4 S) モナティン

モナティンの製造方法については、種々の報告がなされており（例えば、テトラへドロンレターズ（Tetrahedron Letters), 2001年， 42巻， 39号， p 6793— 67 96、オーガニックレターズ（Organic Letters), 2000年， 2巻， 1 9号， p 29 67 - 2970, 米国特許第 5994559号明細書、シンセティックコミュニケーシヨン（Synthetic Communication), 1 994年， 24巻， 22号， p 3 1 97— 32 1 1 等参照)、光学活性なモナティンの製造方法についてもいくつか検討された例はあるが、製造に非常に多くの工程を必要とし工業的に適した製造方法とは言えなかつた。

—方本出願人は、最近、インド一ルー 3—ピルビン酸からモナティン前駆体を合成し、特定の光学活性ァミンとジァステレオマー塩を形成させて光学分割する工程を経て、最終的に特定の光学活性モナティンを製造する方法を見出し、報告している（国際公開第 0 3 / 0 5 9 8 6 5号パンフレツ卜参照）。例えば、（2 R， 4 R ) モナティンを例にとると、該方法は以下のスキームで表すことができる。

本製造方法は、従来の方法と比較し工程数が少なく、効率的に光学活性モナティンを製造でき、工業的にも適した製造方法である。しかし、晶析工程で目的外の 2位光学異性体は母液側に淘汰され、例えばこれを異性化して目的とする光学活性モナティンに変換できれば効率性は更に向上することになる。

アミノ酸などの光学活性体のラセミ化方法としては、強酸性、強アルカリ性条件又は高温にて処理する方法、アルデヒド存在下比較的温和な条件でラセミ化させる方法などが知られているが、これらの方法では最大収率が 5 0 %程度であり効率的なラセミ方法とは言い難い。また特定の光学活性体と組み合わせて目的の光学異性体を高収率で生成させる異性化析出法も知られているが（テトラへドロン（Tet rahedron) , 1 9 9 7年， 5 3巻， 2 8号， p 9 4 1 7— 9 4 7 6参照）、その組み合わせを見出すには膨大な試行錯誤を必要となる。発明の開示

本発明は、 2位と 4位の立体配置が同じモナティン又はその塩を効率的に製造する方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、 2位と 4位の立体配置が異なるモナティンを、アルデヒド存在下、特定の溶媒及び P H条件で 2位異性化反応を行うと同時に、目的とする 2位と 4位の立体配置が同一のモナティンのみを選択的に結晶として析出させることに TJP2005/000821

より、異性化反応の平衡が目的とする光学活性モナティン側に大きく傾き、該モナティンを効率的に製造することができることを見出し、本発明を完成させるに至つた。

すなわち、本発明は、以下の内容を含むものである。

C 1 ] アルデヒド存在下、水と有機溶媒の混合溶媒中、 p H 4 ~ 1 1の条件で、 2位と 4位の立体配置が異なるモナティンの 2位の異性化反応と同時に、 2位と 4位の立体配置が同じモナティン又はその塩を晶析する工程を含むことを特徵とする、 2位と 4位の立体配置が同じモナティン又はその塩の製造方法。

[2] アルデヒド存在下、水と有機溶媒の混合溶媒中、 pH4~1 1の条件で、 2位の立体配置が S及び 4位の立体配置が Rであるモナティンの 2位の異性化反応と同時に、 2 位の立体配置が R及び 4位の立体配置が Rであるモナティン又はその塩を晶析する工程を含むことを特徵とする、 2位の立体配置が R及び 4位の立体配置が Rであるモナティン又はその塩の製造方法。

[ 3 ] アルデヒド存在下、水と有機溶媒の混合溶媒中、 p H 4 ~ 1 1の条件で、 2位の立体配置が R及び 4位の立体配置が Sであるモナティンの 2位の異性化反応と同時に、 2 位の立体配置が S及び 4位の立体配置が Sであるモナティン又はその塩を晶析する工程を含むことを特徴とする、 2位の立体配置が S及び 4位の立体配置が Sであるモナティン又はその塩の製造方法。

[4] アルデヒド存在下、水と有機溶媒の混合溶媒中、 P H 4~ 1 1の条件で、式（ 1 ) ：

で表される（2 S， 4 R) モナティンの 2位の異性化反応と同時に、式（2) :

で表される（2 R, 4 R)モナティン又はその塩を晶析する工程を含むことを特徴とする、 (2 R, 4 R) モナティン又はその塩の製造方法。

[5] アルデヒド存在下、水と有機溶媒の混合溶媒中、 P H 4~ 1 1の条件で、式（ 3 ) ：

で表される（2 R, 4 S) モナティンの 2位の異性化反応と同時に、式（4) ： (4)

で表される（2 S， 4 S)モナティン又はその塩を晶析する工程を含むことを特徴とする、 (2 S, 4 S) モナティン又はその塩の製造方法。

[6] 式（1 ) ：

ティン及び式（2)

で表される（2 R, 4 R) モナティンを含む混合物を、アルデヒド存在下、水と有機溶媒の混合溶媒中、 p H 4 ~ 1 1の条件で、（ 2 S , 4 R) モナティンの 2位の異性化反応と同時に、（2 R, 4 R) モナティン又はその塩の晶析を行う工程を含むことを特徴とする（2 R, 4 R) モナティン又はその塩の製造方法。

[7] 式（3) ：

で表される（2 R, 4 S) モナティン及び式（4)

で表される（2 S, 4 S) モナティンを含む混合物を、アルデヒド存在下、水と有機溶媒の混合溶媒中、 pH4〜1 1の条件で、（2 R, 4 S) モナティンの 2位の異性化反応と同時に、（2 S, 4 S) モナティン又はその塩の晶析を行う工程を含むことを特徴とする（2 S, 4 S) モナティン又はその塩の製造方法。

[8] 有機溶媒がアルコールである上記 [1 ] ~ [7] 記載の製造方法。

[9] pH4. 5-1 0の条件の条件で、異性化反応と晶析が行われる上記 [ 1 ] ~ [ 8 ] 記載の製造方法。

[1 0] p H 5-9の条件の条件で、異性化反応と晶析が行われる上記 [1 ] ~ [ 8 ] 記載の製造方法。

なお、本発明において、 Γ 2位と 4位の立体配置が同じ J とは、 R/S表示法で立体配置を表示した場合に 2位と 4位の立体配置が双方とも R配置又は S配置となることを意味し、 Γ 2位と 4位の立体配置が異なる」とは、同様に R/S表示法で立体配置を表示した場合に 2位と 4位の立体配置の一方が Sで他方が Rとなることを意味する。発明を実施するための最良の形態

本発明の（2 R, 4 R) モナティン又は（2 S, 4 S) モナティン製造方法においては、アルデヒド存在下、水と有機溶媒の混合溶媒中、 p H 4~ 1 1の条件で、（2 S， 4 R) モナティン又は（2 R, 4 S) モナティンの 2位の異性化反応と（2 R, 4 R) モナティン又は（2 S, 4 S) モナティンの晶析が同時に行われる工程を含む。

本発明の製造方法に使用されるモナティンは、（2 S， 4 R) モナティン又は（2 R, 4 S) モナティンが単独で存在する場合のみならず、（2 S, 4 R) モナティンと（2 R, 4 R) モナティンが任意の割合で存在する混合物及び（2 R、 4 S) モナティンと（2 S、 4 S) モナティンが任意の割合で存在する混合物なども挙げることができる。

本発明の製造方法は、（2 S, 4 R) モナティン及び（2 R， 4 R) モナティンが任意の割合で存在する 4位光学活性モナティンにおいて（2 R， 4 R) モナティンを選択的に取得した場合、又は（2 R, 4 S) モナティン及び（2 S， 4 S) モナティンが任意の割合で存在する 4位光学活性モナティンにおいて（2 S、 4 S) モナティンを選択的に取得した、場合に特に好適に用いることができる。

本発明の製造方法に出発原料として用いられるモナティンは、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニゥ厶塩等の各種塩の形態であってもよい。また本発明の製造方法で得られる (2 R, 4 R) モナティン及び（2 S, 4 S) モナティンも、同様に各種塩の形態であつてもよい。

国際公開第 03/059865号パンフレツ卜に記載された光学活性モナティンの製造方法を例にとると、例えば、式（6)：

で表される（4 S) — 4ーヒドロキシ一 4— (3—インドリルメチル）一 2—ヒドロキシィミノグルタミン酸をロジウム炭素等の触媒で水素添加反応を行い（2 R、 4 S) モナテインと（2 S、 4 S) モナティンが含まれる反応混合物を得る。反応混合物中の触媒を濾過し、水とアルコールの混合溶媒で晶析を行うことで、（2 S、 4 S) モナティンを選択的に得ることができる。

この場合、反応混合物中に含まれる（2 R、 4 S) モナティンは母液側に淘汰されることになる。しかしながら、本発明の製造方法に従って特定の条件で晶析と同時に異性化反応を行い、（2 R、 4 S) モナティンを（2 S, 4 S) モナティンへに変換することで、より効率的に（2 S、 4 S) モナティンを取得することができる。

また、（2 R， 4 S) モナティンと（2 S， 4 S) モナティンの反応混合物から晶析によリ（2 S， 4 S) モナティンを取得した後の晶析母液には、目的物である（2 S, 4 S) モナテインよりもその 2位光学異性体である（2 R， 4 S) モナティンが高比率で含まれる。該母液に本発明の製造方法を適用し、（2 R, 4 S) モナティンを（2 S、 4 S) モナティンに異性化され、母液から（2 S、 4 S) モナティンを回収するために用いることもできる。異性化反応の効率を考えると、晶析前の反応混合物ではなく、目的物の異性体がより高い比率で含まれる晶析母液に本発明を適用する方が好ましいと言える。このように晶析母液から本発明の方法により得られた（2 S, 4 S) モナティン結晶は、一連のモナティン製造プロセスのいずれか一つの工程に循環することで、生産性を高めることができる。例えぱ該モナティン結晶を（2 R, 4 S) モナティンと（2 S, 4 S) モナティンの反応混合物から（2 S, 4 S) モナティンを晶析する工程における反応混合物に加えることで、より効率的に（2 S， 4 S) モナティンを製造することが可能である。晶析母液から得られた、（2 S, 4 S) モナティン結晶の純度が高ければ、そのまま該結晶を、反応混合物から晶析して得られた（2 S, 4 S) モナティンの結晶と混合することもできる。以上、（2 S, 4 S) モナティンを取得する場合を例にとり説明したが、（2 R， 4 R) モナティンを取得する場合も全く同様である。

本発明の製造方法においては、異性化反応のためにアルデヒドが使用される。アルデヒドは脂肪族アルデヒド又は芳香族アルデヒドのいずれを使用してもよい。

脂肪族アルデヒドとしては、例えばホルムアルデヒド、ァセ卜アルデヒド、プロピ才ンアルデヒド、 π—ブチルアルデヒド、 1 一ブチルアルデヒド、 n—バレルアルデヒド、力ブロンアルデヒド、 n—へプチルアルデヒド、ァクロレイン、メタクロレイン等の炭素数 1 ~ 7の飽和又は不飽和アルデヒドを用いることができる。

芳香族アルデヒドとしては、例えばべンズアルデヒド、サリチルアルデヒド、 m—ヒドロキシアルデヒド、 p—ヒドロキシアルデヒド、 0—ニトロべンズアルデヒド、 p—二卜口べンズアルデヒド、 5—二トロサリチルアルデヒド、ァニスアルデヒド、 0—バニリン、バニリン、フルフラール、ピルドキサール等を用いることができる。

アルデヒドとしては、特に、サリチルアルデヒド、ピルドキサール、 0 —バニリンが好ましい。

アルデヒドは、系に存在するモナティンに対して 0. 0 1 ~1モル当量、より好ましくは 0. 05~0. 5モル当量の範囲で使用することができる。

本発明の製造方法における異性化反応及び晶析は、アルデヒドの存在下に同時に行われ、溶媒（反応溶媒及び晶析溶媒）としては水と有機溶媒との混合溶媒が使用される。有機溶媒としては、水と混和する有機溶媒が使用されるが、特にメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコールが好ましい、有機溶媒は異なる 2種以上のものを混合して用いてもよい。有機溶媒と水の比率は好ましくは体積比で有機溶媒：水 = 1 ： 0. 01 -1 : 1、更に好ましくは 1 : 0. 1 ~1 : 0. 5の範囲で設定される。水の割合が多いと、晶析が困難となる傾向にあり、有機溶媒の割合が多いと、原料のモナティンが溶解し難くなる傾向となるため好ましくない。

異性化反応及び晶析の温度は好ましくは 0 ~ 1 00 °C、更に好ましくは 40 ~ 80での範囲で設定される。異性化反応及び晶析を行う時間は、好ましくは 1 0時間から 2週間、更に好ましくは 1 5時間から 1 0日の範囲で設定される。

p Hは 4~1 3、好ましくは 4. 5-1 0、更に好ましくは 5 ~ 9の範囲で設定される。 p Hの調整は酸及びアル力リを用いて行うことができる。用いられる酸は特に限定されず、酢酸などの有機酸、又は塩酸、硫酸などの無機酸を使用することができる。アルカリも特に限定されず、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、アンモニァ、ァミン等の有機塩基を使用することができる。 PHが低すぎると、（2 R、 4 S) モナティン又は（2 S、 4 R) モナティンが晶析される傾向にあり、 pHが高すぎると結晶が析出しない傾向となるため好ましくない。

以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明は当該実施例に何等限定されるものではない。なお実施例中、光学純度測定は下記条件で H P LCにて行った。

<光学異性体分離用カラ厶> (株）住化分析センター製 S UM I CH I RAL OA— 71 00

<溶離液 >2 OmM燐酸緩衝液（pH = 2. 8) :ァセ卜二卜リル =7 ： 3

<カラム温度 >1 0°C

<流速 >0. 6m I Zm i π

<参考例 1 >

4—ヒドロキシー 4一（3—インドリルメチル） —2—ケトグルタル酸の製造

水酸化ナトリウム 2. 45gを溶解した水 209ミリリットルに、インドールピルビン酸 1 2. 30 g (58. 7ミリモル、純度 97. 0重量％) を加えて溶解させた。この溶液に対して、 25重量％水酸化ナトリウム水溶液 47. 6 1 g及び、ピルビン酸 25. 8 5 g (293. 5ミリモル）と水 25. 85 gとの混合液を、反応系を p H 1 1. 0に保ちながら 35 °Cにて窒素雰囲気下で 2時間かけて添加し、その後 1 4時間攪拌した。このようにして 4—ヒドロキシー 4— (3—インドリルメチル）一2—ケトグルタル酸を含有する反応溶液を得た（インドールピルビン酸に対する収率 44. 1 %)。これに、 1 N—塩酸 3. 60 gを加えて中和（p H = 6. 9 1 ) し、 275ミリリットルの反応中和液を得た。

ここで得られた反応中和液のうち 1 68ミリリツトルを、合成吸着剤（三菱化学製 D I P T/JP2005/000821

A I ON-S P 207) が 840ミリリツ卜ル充填された樹脂塔（直径 4. 8 cm) に通し、流速 23.. 5ミリリッ卜ル毎分にて純水を通液し、 1. 7〜2. 9 (L/L-R)を収集することにより、 4ーヒドロキシ一 4— (3—インドリルメチル）一 2—ケトグル夕ル酸を収率 66. 3%にて得た。

(NMRスぺク卜ル）

1H-NMR (400MHz, D20) δ ： 3.03 (d, 1H, J=14.6Hz) , 3.11 (d, 1H, J=14.6 Hz), 3.21 (d, 1H, J=18.1Hz), 3.40 (d, 1H, J=18.1Hz), 7.06-7.15 (m, 3H)， 7.39 (d, 1H, J=7.8Hz) , 7.66 (d, 1H, J=7.8Hz)。

13C-NMR (400MHz, D20) <5 ： 35.43, 47.91, 77.28, 109.49, 112.05, 119.44, 119.67, 121.91, 125.42, 128.41, 136,21， 169.78, 181.43， 203.58。

(質量分析）

ESI -MS計算値 C14H13N06=291.07, 分析値 290· 02 [M-H]-₀

<参考例 2 >

4ーヒドロキシ一 4一（3—インドリルメチル）一2—ヒドロキシイミノグルタル酸の製造

炭酸ナ卜リゥ厶飽和水溶液 1 0ミリリツトルに対し、ィンドール— 3—ピルビン酸 1. 0 g (4. 92ミリモル）を加えて溶解させた後に、 25 %水酸化ナ卜リウ厶水溶液を用いて pH値を 1 2. 55に調節した。ピルビン酸 1. 3 g (1 4. 8ミリモル）を加えた後に、 25%水酸化ナトリウム水溶液を用いて pH値を 1 2. 6に調節し、室温にて 2時間反応させて、 4ーヒドロキシー4一（3—インドリルメチル）一 2—ケ卜ダルタル酸を含有する反応溶液を得た。これに、 25 %水酸化ナ卜リゥ厶水溶液にて p H値を中性付近に保ちながら、ヒドロキシルァミン塩酸塩 1 · 37 _g (1 9· 7ミリモル）を加え、室温にて 4時間攪拌した。濃塩酸を用いて反応液の P H値を酸性にし、有機物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥を行った後に、濃縮して残渣を得た。残渣を 28%アンモニア水とエタノールから再結晶を行い、 4—ヒドロキシ—4— (3—インドリルメチル） —2—ヒドロキシイミノグルタル酸のアンモニゥ厶塩 0. 52 g (1. 5ミリモル：収率 3 1 % 対インドール— 3—ピルビン酸）を結晶として得た。

(NMRスぺクトル）

1HNMR (D S0-d6) δ ： 2.66 (s, 2H), 2.89 (d, J=14.4Hz, 1H), 3.04 (d, J=14.4Hz, 1H),

6.89-6.94 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 1H), 7.11 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.8Hz, 1H),

7.53 (d, J=7.8Hz, 1H), 10.71 (br s, 11

(質量分析）

ESI -MS計算値 C14H14N206 = 306.28, 分析値 305.17 [M- H] -。

<参考例 3>

4ーヒドロキシー 4— (3—インドリルメチル）一 2—ヒドロキシィミノダルタル酸の P T/JP2005/000821

製造

炭酸ナ卜リゥ厶飽和水溶液 98ミリリットルに対し、インドールー 3—ピルビン酸 1 0. 0 g (49. 2ミリモル）を加えて溶解させた後に、 25%水酸化ナトリウム水溶液を用いて pH値を 1 2. 4に調節した。ピルビン酸ナトリウム 1 6. 3 g (1 47. 6ミリモル）を加え、室温にて 2時間反応させて、 4ーヒドロキシー 4一（3—インドリルメチル）一 2—ケトグルタル酸を含有する反応溶液を得た。これに、 25%水酸化ナ卜リウム水溶液にて PH値を中性付近に保ちながら、ヒドロキシルァミン塩酸塩 1 3. 7 g (1 97ミリモル）を加え、室温にて 4時間攪拌した。濃塩酸を用いて反応液の p H値を酸性にし、有機物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥を行った後に、濃縮して残渣を得た。残渣を 28%アンモニア水とエタノールから再結晶を行い、 4ーヒドロキシ一4— (3—インドリルメチル）一2—ヒドロキシィミノグルタル酸の 2アンモニゥ厶塩 5. 5 1 (1 6. 2ミリモル：収率 32% 対インド一ルー 3—ピルビン酸）を結晶として得た。

ぐ参考例 4 >

4ーヒドロキシ一 4— (3—インドリルメチル）一 2—ヒドロキシィミノダルタル酸の製造

1. 6 w t %水酸化ナ卜リゥ厶水溶液 9 1 7 gに、インドール一 3 -ピルビン酸 73. 8 g ( 352ミリモル）を加えて溶解した。反応溶液を 35 °Cとし、 30 %水酸化ナ卜リゥ厶水溶液を用いて p H値を 1 1. 1 に保ちながら、 50%ピルビン酸水溶液 3 1 0. 2 g (1 76 1 ミリモル）を 2時間かけて滴下した。更に 4. 5時間反応させて、 4ーヒド口キシー 4一（3—インドリルメチル）—2—ケトグルタル酸を含有する反応溶液を得た。これに、 30%水酸化ナトリウム水溶液にて p H値を 7に保ちながら、 40%ヒドロキシルァミン塩酸塩水溶液 367. 2 g (21 1 4ミリモル）を加え、 5 °Cにて 1 7 · 5時間攪拌した。濃塩酸を用いて反応液の P H値を 2にし、有機物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮して残渣を得た。残渣に 28%アンモニア水 6 Om I と 2—プロパノール 1 35 Om Iから再結晶を行い、 4ーヒドロキシ一 4一（3—インドリルメチル）一2—ヒドロキシイミノグルタル酸の 2アンモニゥ厶塩 43. 4 g (1 42ミリモル：収率 40 % 対インドール一 3―ピルビン酸）を結晶として得た。

<参考例 5 >

(4 S) 一 4ーヒドロキシー 4一（3—インドリルメチル）一2—ヒドロキシイミノグル夕ル酸の（R) — （ + ) — 1—フエニルェチルァミン塩の製造

4—ヒドロキシー 4一（3—インドリルメチル）一2—ヒドロキシィミノダルタル酸のアンモニゥ厶塩 44. 7 g (0. 1 3 1モル）を 25°Cで水 50 Om I に溶解後、 36 %塩酸 25. 5 gにてその水溶液の p Hを 2にした。酸性溶液を酢酸ェチル 1 300 m Iで抽出し、その酢酸ェチル溶液を飽和食塩水 200m lで洗浄した。得られた酢酸ェチル溶液に炭酸ナトリウム水溶液 50 Om I (炭酸ナトリウム 1 3. 9 _g 0. 1 3 1モル）を加え攪拌し、アルカリ水溶液と酢酸ェチルを分離した。得られたアルカリ水溶液に 3 6 %塩酸 23. 1 gを添加し液の p Hを 2にした。この酸性水溶液に（R) — （ + ) — 1 —フエニルェチルァミン 6. 9 9 g (57. 6ミリモル）を滴下し 25 °Cにて 1時間攪拌する。得られた結晶を濾過し、減圧乾燥して（4 S) —4—ヒドロキシ一 4一（3—インドリルメチル）一2—ヒドロキシィミノダルタル酸の（R) — （ + ) — 1 —フエニルェチルアミン塩 2 1 . 8 g (47. 8ミリモル）を得た（収率 72. 7 %、光学純度 87. 4%)。

1H-N R (400MHz, D S0-d6) 6 1.48 (d, 3H, J=6.8Hz) , 2.63 (d, 1H, J =14.0Hz), 2.70 (d, 1H, J=14.0Hz), 2.90 (d, 1H, J=141Hz), 3.06 (d, 1H, J=14.1Hz), 4.40 (q, 1H, J=6.8Hz) , 6.91-7.54 (m, 10H)。

<参考例 6 >

(4 R) ー4ーヒドロキシ _4一（3—インドリルメチル）ー2—ヒドロキシイミノグル夕ル酸の（S) — （一）一 1 一フエニルェチルァミン塩の製造

参考例 5で得られた結晶濾過液に、更に（S) — （一） — 1 一フエニルェチルァミン 7. 1 2 g (58. 7ミリモレ）を滴下し 25°Cにて 1時間攪拌した。得られた結晶を濾過し、減圧乾燥して（4 R) —4—ヒドロキシー 4一（3—インドリルメチル）一 2—ヒドロキシィミノグルタル酸の（S) — （一）一 1 一フエニルェチルァミン塩 23. 8 g (5 3. 3モル）を得た（収率 8 1 . 1 %、光学純度 92. 1 %)o

<参考例 7>

(4 S) 一 4ーヒドロキシ一4— (3—インドリルメチル）一 2—ヒドロキシイミノグルタル酸のアンモニゥ厶塩の製造

25°Cにて、（4 S) — 4ーヒドロキシー 4一（3—インドリルメチル）ー2—ヒドロキシィミノグルタル酸の（R) - ( + ) — 1 —フエニルェチルァミン塩 2 1 . 8 g (5 1. 0ミリモル）に水 20 Om I及び 28%アンモニア水 1 8. 5 gを加えて溶解させた後、さらにトルエン 2 O Om lを加えて攪拌した。分層して得られた水層を 60°Cに加温し、その水溶液に 2—プロパノール 9 O Om lを 2時間かけて滴下した。この 2—プロパノ一ル水溶液を 1 0°Cまで 5時間かけて冷却した後、 1 0°Cで 1 0時間攪拌した。得られた結晶を濾過し、減圧乾燥して（4 S) — 4ーヒドロキシー 4一（3—インドリルメチル）一 2—ヒドロキシイミノグルタル酸のアンモニゥ厶塩 1 4. 75 gを得た（収率 85. 1 %、光学純度 99. 0%)₀

融点； 205°C (分解）

比旋光度 [a]20 D + 1 3. 4 (c = 1 . 00, H 2 O)

<参考例 7 >

(4 R) —4—ヒドロキシー 4一（3—インドリルメチル）一2—ヒドロキシイミノグルタル酸のァンモニゥ厶塩の製造

上記参考例と同様に、（4 R) — 4—ヒドロキシ一 4一（3—インドリルメチル）ー2— ヒドロキシィミノダルタル酸の（R) — （ + ) — 1 —フエニルェチルァミン塩 23. 8 g (53. 3ミリモル）から（4 R) — 4ーヒドロキシー 4一（3—インドリルメチル）一 2—ヒドロキシイミノグルタル酸のアンモニゥ厶塩 1 6. 2 gを得た（収率 89. 3%、光学純度 99. 9%)。

比旋光度 [a]20 D — 1 3. 6 (c = 1. 00， H 2 O)

<参考例 8 >

(2 R, 4 R) モナティンの製造

参考例 7で得た（4 R) — 4ーヒドロキシ— 4一（3—インドリルメチル）一2—ヒドロキシイミノグルタル酸のアンモニゥ厶塩 1 3. 2 g (38. 7ミリモル）を 28%アンモニァ水 1 35 m I に溶解し、 5%ロジウム炭素（50%含水品） 6. 93 gを加えて 2 5 °Cにて 1 M P aの水素圧で反応を行った。 24時間後に触媒を濾過し（ 0. 2ミクロンフィル夕一）、その濾過液に炭酸カリウム 2. 54 g (1 8. 4ミリモル）を溶解した。その溶解液を濃縮し、得られた濃縮物 32. 7 _gに水 20 m I及びエタノール 45 m Iを加え 25 °Cで撹拌し、更にエタノール 60 m Iを 3時間かけて滴下した後、 25 °Cで 20時間攪拌し晶析を行った。得られた湿結晶 9. 78 gを水 1 2m l に溶解し、エタノール 2 4m Iを添加した後、更にエタノール 5 1 m Iを 3時間かけて滴下した。このエタノール溶液を 1 5 °Cまで 4時間かけて冷却した後、 1 5°Cで 1 0時間攪拌した。得られた湿結晶 7. 08 gを減圧乾燥し、目的とする（2 R, 4 R) モナティンのカリウム塩 5. 7 gを得た。

1HNMR (400MHz, D20) δ ： 2.06 (dd, J=11.8, 15.3Hz, 1H), 2.67 (dd, J=2.0, 15.2Hz, 1H)， 3.08 (d, J=14.4Hz, 1H), 3.28 (d, J=14.4Hz, 1H), 3.63 (dd, J=2.2, 12.2Hz, 1H), 7.12—7.16(ni, 1H)， 7.20-7.24 (m, 2H), 7.48-7.49 (m, 1H)， 7.71-7.73 (m, 1H)。

ESI -MS 計算値 C14H16N205 = 292.29, 分析値 291.28 [ -H]-

〈実施例 1〉

参考例 8で得られた晶析母液 1 70 _gを 25 _gまで濃縮し（モナティン 6 · 65 g、 1 9. 1 ミリモル含有、（2 S, 4 R) ： (2 R, 4 R) =74 ： 26)、 35 %塩酸 0. 69 gを用いて溶液の pHを 6. 6に調整した。サリチルアルデヒド 0. 467 _g (3. 82 ミリモル）を添加し、更にエタノール 25 m Iを加えて、窒素気流下、 65°Cで 1 89時間撹拌し、異性化反応と同時に晶析を行った。反応中、反応溶液の PHは 35%塩酸を用いて定期的に pH 6. 6に調整した。得られたスラリー状の反応溶液におけるモナティンの組成比は（2 S, 4 R) ： (2 R, 4 R) = 1 1 ： 89であった。得られた結晶を濾過により分離し（湿結晶 5· 1 4 g)、減圧乾燥後、目的とする（2 R, 4 R) モナティンのカリゥ厶塩 3. 98 g (1 1. 0ミリモル）を得た（H P LCエリア純度： 99. 3 )₀ く実施例 2 >

実施例 1で用いたサリチルアルデヒドの変わりにピルドキサール塩酸塩 0. 788 g (3. 82ミリモル）を使用し、 65¾で1 8時間撹拌し、異性化反応と同時に晶析を行った。得られたスラリー状の反応溶液におけるモナティンの組成は（2 S, 4 R) ： (2 R, 4 R) =34 ： 66であった。得られた結晶を濾過により分離し、湿結晶 1 9 gを得た。湿結晶におけるモナティンの組成比は（2 S, 4 R) ： (2 R, 4 R) =27 : 73であった。

<参考例 9 >

(2 R, 4 R) モナティン及び（2 S， 4 S) モナティンの混合物の製造

参考例 4で得た 4—ヒドロキシー 4— (3—インドリルメチル）一2—ヒドロキシイミノグルタル酸のアンモニゥム塩 7. 0 g (20. 6ミリモル）を 28%アンモニア水 60 m I に溶解し、 5 %ロジウム炭素（50%含水品） 3. 6 9 gを加えて 25°Cにて 1 M P aの水素圧で反応を行った。 24時間後に触媒を濾過し（0. 2ミクロンフィルター）、その溶解液を濃縮した。得られた濃縮物 28. 2 gに水 28. 8 m I及び酢酸 1. 1 8 _gを加え 25°Cで 1 . 5時間撹拌し晶析した。得られた結晶を濾過により分離し湿結晶 7. 77 gを得た。湿結晶を減圧乾燥し、目的とする（2 R， 4 R) モナティン及び（2 S, 4 S) モナティン混合物の遊離体（5. 45 g) を得た（純度 87· 3%)o

1HN R (400MHz, D20) δ 2.06 (dd, J=11.8, 15.3Hz, 1H)， 2.67 (dd, J=2.0, 15.2Hz, 1H),

3.08 (d, J=14.4Hz, 1H), 3.28 (d, J=14.4Hz, 1H), 3.63 (dd, J=2.2, 12.2Hz, 1H)， 7.12-7.16(m, 1H)， 7.20-7.24 (m, 2H)， 7.48-7.49 (m, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H)。

ESI -MS 計算値 C14H16N205 = 292.29, 分析値 291.28 [M-H]- く実施例 3 >

参考例 9で得られた晶析母液 55. 2 gを 7· 7 gまで濃縮し（モナティン 2. O O _g、 5. 77ミリモル含有、（2 S, 4 R)： (2 R, 4 S) ： (2 R, 4 R) ： (2 S, 4 S) =8

4. 6 ： 84. 6 ： 1 5. 4 ： 1 5. 4)、酢酸 1. 1 7 gを用いて溶液の p Hを 5に調整した。サリチルアルデヒド 0. 1 4 1 g (1 . 1 5ミリモル）を添加し、更にメタノール 1 7. 5m lを加えて、窒素気流下、 65°Cで 1 43時間撹拌し、異性化反応と同時に晶析を行った。反応中、反応溶液の p Hは酢酸を用いて定期的に p H 5に調整した。得られたスラリ一状の反応溶液におけるモナティンの組成比は（2 S， 4 R)： (2 R, 4 S)： (2 R, 4 R ) ： ( 2 S , 4 S) = 1 8. 6 : 1 8. 6 : 8 1. 4 : 8 1 . 4であった。得られた結晶を濾過により分離し（湿結晶 1 . 95 g)、減圧乾燥後、モナティン混合物の遊離体の結晶 1 . 3 1 gを得た（収率 6 9. 8%)。モナティンの組成比は、（2 S， 4 R) ： (2 R, 4 S) ： (2 R, 4 R) ： (2 S, 4 S ) = 1 3. 0 ： 1 3. 0 ： 87. 0 ： 8 7. 0であった。

更に参考例 9で得られた結晶 5. 45 gと上記で得られた結晶 1 . 3 1 gを合わせて水 1 5m l に分散し、 8 N水酸化ナ卜リウ厶水溶液 2. 42m lを添加して溶解した。 3 5°Cにて、得られた溶解液にメタノール 1 5m Iを添加し、更にメタノール 70 m Iを 2 時間かけて滴下した。滴下終了後、メタノール溶液を 1 0°Cまで 2. 5時間かけて冷却し、更に 1 0°Cで 30分撹拌しながら晶析した。得られた結晶を濾過により分離し（湿結晶 5. 47 g)、減圧乾燥後、目的とする（2 R, 4 R) モナティン及び（2 S, 4 S) モナティン混合物のナトリウム塩 4. 24 gを得た（純度 99. 1 %)₀

1HNMR (400MHz, D20) δ ： 2.06 (dd, J=11.8, 15.3Hz, 1H), 2.67 (dd, J=2.0, 15.2Hz, 1H), 3.08 (d, J=14.4Hz, 1H), 3.28 (d, J=14.4Hz, 1H), 3.63 (dd, J=2.2, 12.2Hz, 1H)， 7.12-7.16 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.48- 7.49 (m, 1H), 7.71-7.73 (tn, 1H)

ESI -MS 計算値 C14H16N205 = 292.29, 分析値 291.28 [ -H]- 比較例 1

参考例 8で得られた晶析母液 1 70 gを 25 _gまで濃縮し（モナティン 6. 65 _g、 1 9. 1 ミリモル含有、（2 S, 4 R) ： (2 R, 4 R) =74 : 26)、 50 %水酸化カリゥ厶 1. 75 gを用いて溶液の p Hを 1 4に調整した。サリチルアルデヒド 0. 467 g (3. 82ミリモル）を添加し、更にエタノール 25m Iを加えて、 65 °Cで 64時間撹拌したが、結晶は析出しなかった。反応溶液のモナティンの組成比は（2 S， 4 R) ： (2 R, 4 R) =45 ： 55であった。産業上の利用可能性

本発明によれば、 2位と 4位の立体配置の異なるモナティンを、異性化反応により効率的に目的とする 2位と 4位の立体配置が同一であるモナティンへ誘導することができるため、（2 R, 4 R) モナティン及び（2 S, 4 S) モナティンを効率よく製造することができ、工業的規模の生産に有利である。本出願は日本で出願された特願 2004-0537 1 7を基礎とし、その内容は本明細書中に全て包含される。

Claims

請求の範囲

1. ' アルデヒド存在下、水と有機溶媒の混合溶媒中、 p H 4~ 1 1の条件で、 2位と 4 位の立体配置が異なるモナティンの 2位の異性化反応と同時に、 2位と 4位の立体配置が同じモナティン又はその塩を晶析する工程を含むことを特徵とする、 2位と 4位の立体配置が同じモナティン又はその塩の製造方法。

2. アルデヒド存在下、水と有機溶媒の混合溶媒中、 pH 4~1 1の条件で、 2位の立体配置が S及び 4位の立体配置が Rであるモナティンの 2位の異性化反応と同時に、 2位の立体配置が R及び 4位の立体配置が Rであるモナティン又はその塩を晶析する工程を含むことを特徴とする、 2位の立体配置が R及び 4位の立体配置が Rであるモナティン又はその塩の製造方法。

3. アルデヒド存在下、水と有機溶媒の混合溶媒中、 p H 4~1 1の条件で、 2位の立体配置が R及び 4位の立体配置が Sであるモナティンの 2位の異性化反応と同時に、 2位の立体配置が S及び 4位の立体配置が Sであるモナティン又はその塩を晶析する工程を含むことを特徴とする、 2位の立体配置が S及び 4位の立体配置が Sであるモナティン又はその塩の製造方法。

4. アルデヒド存在下、水と有機溶媒の混合溶媒中、 p H 4~ 1 1の条件で、式（ 1 )：

で表される（2S, 4 R) モナティンの 2位の異性化反応と同時に、式（2) ：

で表される（2 R, 4 R) モナティン又はその塩を晶析する工程を含むことを特徴とする、（2 R, 4 R) モナティン又はその塩の製造方法。

5. アルデヒド存在下、水と有機溶媒の混合溶媒中、 pH4~1 1の条件で、式（3) :

で表される（2 R, 4 S) モナティンの 2位の異性化反応と同時に、式（4) :

で表される（2 S, 4 S) モナティン又はその塩を晶析する工程を含むことを特徴とする、（2 S， 4 S) モナティン又はその塩の製造方法。

6. 式（1 ) ：

で表される（2 S， 4 R) モナティン及び式（2)

で表される（2 R, 4 R) モナティンを含む混合物を、アルデヒド存在下、水と有機溶媒の混合溶媒中、 p H 4 ~ 1 1の条件で、（ 2 S， 4 R ) モナティンの 2位の異性化反応と同時に、（2 R, 4 R)モナティン又はその塩の晶析を行う工程を含むことを特徵とする（2 R, 4 R) モナティン又はその塩の製造方法。

7. 式（3)：

で表される（2 R， 4 S) モナティン及び式（4) :

で表される（2 S, 4 S) モナティンを含む混合物を、アルデヒド存在下、水と有機溶媒の混合溶媒中、 pH4~1 1の条件で、（2 R, 4 S) モナティンの 2位の異性化反応と同時に、（2 S, 4 S)モナティン又はその塩の晶析を行う工程を含むことを特徵とする（2 S, 4 S) モナティン又はその塩の製造方法。

8. 有機溶媒がアルコールである請求項 1 ~ 7記載の製造方法。

9. p H 4. 5-1 0の条件の条件で、異性化反応と晶析が行われる請求項 1〜 8記載の製造方法。

1 0. p H 5-9の条件の条件で、異性化反応と晶析が行われる請求項 1 ~ 8記載の製造方法。